• -Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline (E 460), silice colloïdale anhydre (E 551), croscarmellose sodique (E 468) 65 mg (Xtandi 80 mg) ou 32.5 mg (Xtandi 40 mg) [sodium: max. 6 mg (Xtandi 80 mg) ou max. 3 mg (Xtandi 40 mg)], stéarate de magnésium (E572), hypromellose (E464), talc, macrogol 8000, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E172).
• +Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468) 65 mg (XTANDI 80 mg) ou 32.5 mg (XTANDI 40 mg) [sodium: max. 6 mg (XTANDI 80 mg) ou max. 3 mg (XTANDI 40 mg)], stéarate de magnésium (E572), hypromellose (E464), talc, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
• -·En association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• -·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer non métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes présentant un risque élevé de développement de métastases (en particulier PSADT ≤10 mois, voir Efficacité clinique).
• +·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement des adultes atteints de cancer de la prostate hormonosensible non métastatique (nmHSPC) et de récidive biochimique (BCR) à haut risque de métastases (PSA-DT ≤9 mois) et qui ne sont pas admissibles à une radiothérapie de secours (voir « Efficacité clinique »).
• +·En association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) (voir « Efficacité clinique »).
• +·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer non métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes présentant un risque élevé de développement de métastases (en particulier PSADT ≤10 mois, voir « Efficacité clinique »).
• -La dose recommandée de Xtandi est de 160 mg d'enzalutamide (quatre comprimés filmés à 40 mg ou deux comprimés filmés à 80 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.
• +La dose recommandée de XTANDI est de 160 mg (quatre comprimés filmés à 40 mg ou deux comprimés filmés à 80 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.
• +Les patients atteints de nmHSPC à haut risque de BCR doivent être traités par XTANDI en association avec un agoniste de la LHRH. Chez les patients recevant XTANDI en association avec un agoniste de la LHRH, le traitement peut être suspendu en l'absence de PSA détectable (< 0,2 ng/ml) après 36 semaines de traitement. Le traitement par XTANDI et agoniste de la LHRH doit être repris après une nouvelle détection de PSA (≥2,0 ng/ml chez les patients ayant subi une prostatectomie radicale ou ≥5,0 ng/ml chez les patients ayant subi une radiothérapie) (voir « Propriétés/Effets »). Dans l'étude EMBARK, 241 des 355 patients (67,9%) traités par XTANDI et agonistes de la LHRH ont vu leur traitement interrompu et finalement repris. 231 des 241 (95,9%) patients ayant repris le traitement par XTANDI et agoniste de la LHRH ont présenté un nouveau taux de PSA < 0,2 ng/ml au cours de leur évolution suite à la reprise du traitement.
• +Il n'existe pas de données permettant de savoir si, en cas de nouveau taux de PSA < 0,2 ng/ml, le traitement peut être également à nouveau interrompu.
• +
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Pharmacocinétique »). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de sept études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 41,9% chez les patients de moins de 65 ans, de 45,4% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 53,8% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 63,1% chez les patients de ≥85 ans.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de huit études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 40,1% chez les patients de moins de 65 ans, de 46,0% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 54,9% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 63,4% chez les patients de ≥85 ans.
• -Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
• +Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de XTANDI à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de XTANDI pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
• -Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,5%. Le mécanisme par lequel Xtandi pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque Xtandi est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par Xtandi chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.
• +Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,6%. Le mécanisme par lequel XTANDI pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque XTANDI est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par XTANDI chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.
• -Rares sont les rapports sur le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) chez les patients traités par Xtandi (voir rubrique «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible qui peut survenir avec des symptômes apparaissant rapidement, tels que convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques avec ou sans hypertonie associée. Pour pouvoir affirmer qu'il s'agit d'un diagnostic de SEPR, il faut réaliser un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Il est recommandé d'interrompre le traitement par Xtandi chez les patients développant un SEPR.
• +Rares sont les rapports sur le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) chez les patients traités par XTANDI (voir rubrique « Effets indésirables »). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible qui peut survenir avec des symptômes apparaissant rapidement, tels que convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques avec ou sans hypertonie associée. Pour pouvoir affirmer qu'il s'agit d'un diagnostic de SEPR, il faut réaliser un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Il est recommandé d'interrompre le traitement par XTANDI chez les patients développant un SEPR.
• -Des cas de seconds cancers primitifs ont été rapportés chez des patients traités par l'enzalutamide dans les études cliniques. Dans les études cliniques de phase III, les événements les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'enzalutamide, et plus fréquemment qu'avec le placebo, ont été le cancer de la vessie (0,3 %), l'adénocarcinome du côlon (0,2 %), le carcinome à cellules transitionnelles (0,2 %) et le carcinome à cellules transitionnelles de la vessie (0,1 %).
• +Des cas de seconds cancers primitifs ont été rapportés chez des patients traités par l'enzalutamide dans les études cliniques. Dans les études cliniques de phase III, les événements les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'enzalutamide, et plus fréquemment qu'avec le placebo, ont été le cancer de la vessie (0,3 %), l'adénocarcinome du côlon (0,2 %), le carcinome à cellules transitionnelles (0,2 %) et le mélanome malin (0,2 %).
• -Lors d'une étude clinique à double insu, contrôlée versus placebo, avec enregistrements électrocardiographiques comparatifs avant et après l'administration de la dose, le traitement par Xtandi de patients atteints d'un cancer de la prostate a été associé à un allongement de l'intervalle QTc de 3,0 à 6,5 ms au cours des semaines 5 à 25 (modification moyenne par rapport à la valeur initiale, corrigée selon la valeur sous placebo).
• +Lors d'une étude clinique à double insu, contrôlée versus placebo, avec enregistrements électrocardiographiques comparatifs avant et après l'administration de la dose, le traitement par XTANDI de patients atteints d'un cancer de la prostate a été associé à un allongement de l'intervalle QTc de 3,0 à 6,5 ms au cours des semaines 5 à 25 (modification moyenne par rapport à la valeur initiale, corrigée selon la valeur sous placebo).
• -Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,9% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 1,5% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.
• +Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,5% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 2,0% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.
• -Des réactions d'hypersensibilité ont été observées sous Enzalutamide, qui se manifestent notamment par des symptômes tels que démangeaisons ou œdèmes du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (voir Effets indésirables). Il est recommandé aux patients ayant des réactions d'hypersensibilité d'interrompre Enzalutamide et de chercher immédiatement de l'aide auprès d'un médecin.
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été observées sous enzalutamide, qui se manifestent notamment par des symptômes tels que démangeaisons ou œdèmes du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (voir « Effets indésirables »). Il est recommandé aux patients ayant des réactions d'hypersensibilité d'interrompre enzalutamide et de chercher immédiatement de l'aide auprès d'un médecin.
• -La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement en cas de rapport sexuel.
• +La présence de XTANDI ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement en cas de rapport sexuel.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• -L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante de Xtandi (160 mg une fois par jour) et de doses orales uniques de substrats des CYP sensibles à des patients atteints de cancer de la prostate a conduit à une diminution de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 86%, de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) de 56% et de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 70%. L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).
• -Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l'administration d'un traitement par Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a montré aucun effet significatif sur le plan clinique concernant la pharmacocinétique de docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m2 par injection, toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué d'environ 12% (Rapport de la moyenne géométique (Geometric Mean Ratio - GMR) = 0.882 [IC à 90%: 0.767; 1.02]), tandis que la Cmax a diminué d'environ 4% (GMR = 0.963 [IC à 90%: 0.834; 1.11]).
• -Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante à Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les substrats en question comprennent, entre autres, les substances suivantes:
• +L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante de XTANDI (160 mg une fois par jour) et de doses orales uniques de substrats des CYP sensibles à des patients atteints de cancer de la prostate a conduit à une diminution de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 86%, de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) de 56% et de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 70%. L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).
• +Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l'administration d'un traitement par XTANDI (160 mg une fois par jour) n'a montré aucun effet significatif sur le plan clinique concernant la pharmacocinétique de docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m2 par injection, toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué d'environ 12% (Rapport de la moyenne géométrique (Geometric Mean Ratio - GMR) = 0,882 [IC à 90%: 0,767; 1,02]), tandis que la Cmax a diminué d'environ 4% (GMR = 0,963 [IC à 90%: 0,834; 1,11]).
• +Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante à XTANDI. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les substrats en question comprennent, entre autres, les substances suivantes:
• -La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, voir «Pharmacocinétique»), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement.
• +La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, voir « Pharmacocinétique »), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement.
• -Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmax de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone avait augmenté d'environ 20% et la Cmax avait diminué d'environ 18%. L'ASC de la caféine avait diminué d'environ 11% et la Cmax d'environ 4%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8.
• +XTANDI (160 mg une fois par jour) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmax de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone avait augmenté d'environ 20% et la Cmax avait diminué d'environ 18%. L'ASC de la caféine avait diminué d'environ 11% et la Cmax d'environ 4%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de XTANDI et d'un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8.
• -Un léger effet inhibiteur de l'enzalutamide, à l'état d'équilibre, sur la P-gp a été observé dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de digoxine, un substrat de la P-gp, avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par 7 jour). L'ASC et la Cmax de la digoxine ont augmenté de 33 % et 17 % respectivement. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.
• +Un léger effet inhibiteur de l'enzalutamide, à l'état d'équilibre, sur la P-gp a été observé dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de digoxine, un substrat de la P-gp, avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par 7 jour). L'ASC et la Cmax de la digoxine ont augmenté de 33% et 17% respectivement. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que XTANDI. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.
• -À l'état d'équilibre, l'enzalutamide n'a causé aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (breast cancer resistant protein BCRP), chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de rosuvastatine avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC de la rosuvastatine a diminué de 14 % tandis que sa Cmax a augmenté de 6 %. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un substrat de la BCRP avec Xtandi.
• +À l'état d'équilibre, l'enzalutamide n'a causé aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (breast cancer resistant protein BCRP), chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de rosuvastatine avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC de la rosuvastatine a diminué de 14% tandis que sa Cmax a augmenté de 6%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un substrat de la BCRP avec XTANDI.
• -Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, Xtandi pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la MRP2. Les effets de Xtandi sur les substrats de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.
• +Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, XTANDI pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la MRP2. Les effets de XTANDI sur les substrats de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec XTANDI. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.
• -Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la Cmax est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.
• +Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la Cmax est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de XTANDI et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.
• -Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4.26, tandis que sa Cmax a diminué de 18%. L'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par Xtandi.
• +Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4,26, tandis que sa Cmax a diminué de 18%. L'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par XTANDI.
• -Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1.41, tandis que sa Cmax est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1.21, tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• +Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1,41, tandis que sa Cmax est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1,21, tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque XTANDI est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• -Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. Xtandi ne doit en aucun cas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l'être. En cas de rapport sexuel, l'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'enzalutamide chez la femme enceinte. Etant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs aux androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement fœtal ou d'entraîner la mort de l'enfant à naître. Des études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +XTANDI n'est pas indiqué chez la femme. XTANDI ne doit en aucun cas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l'être. En cas de rapport sexuel, l'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'enzalutamide chez la femme enceinte. Etant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs aux androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement fœtal ou d'entraîner la mort de l'enfant à naître. Des études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir « Données précliniques »).
• -Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si Xtandi ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'enzalutamide et ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques» ou «Distribution»).
• +XTANDI n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si XTANDI ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'enzalutamide et ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes (voir « Données précliniques » ou « Distribution »).
• -Des études expérimentales menées chez les animaux ont démontré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et chiens mâles (voir «Données précliniques»).
• +Des études expérimentales menées chez les animaux ont démontré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et chiens mâles (voir « Données précliniques »).
• -Xtandi peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, comme l'ont montré des observations psychiatriques et neurologiques (incluant des convulsions) (voir Effets indésirables). Les patients présentant de tels symptômes ou ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants doivent être informés du risque affectant l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer les effets de Xtandi sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +XTANDI peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, comme l'ont montré des observations psychiatriques et neurologiques (incluant des convulsions) (voir « Effets indésirables »). Les patients présentant de tels symptômes ou ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants doivent être informés du risque affectant l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer les effets de XTANDI sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Sur les 4403 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 3451 patients (78,3%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1540 patients (35%) d'au moins 75 ans.
• -Les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques sont listés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Sur les 5 110 patients ayant reçu XTANDI dans des études cliniques contrôlées, 3 988 patients (78%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1 703 patients (33,3%) d'au moins 75 ans.
• +Les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques sont listés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1 000), «rares» (< 1/1 000, ≥1/10 000), « très rares » (< 1/10 000), « fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -1 Durant toutes les études de phase 3, la fréquence sous Xtandi (infections modérées et graves incluses) était de 37,7 % contre 26,5 % pour le placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous Xtandi était de 6,4 % contre 4,0 % pour le placebo.
• +1 Durant toutes les études de phase 3, la fréquence (infections modérées et graves incluses) était de 37,7% chez les patients traités par XTANDI contre 29,6% chez les patients traités par placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous XTANDI était de 6,0% contre 4,5% pour le placebo.
• -Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, dysgueusie, syndrome des jambes sans repos
• -Rares: convulsion, troubles cognitifs
• +Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, dysgueusie, syndrome des jambes sans repos, troubles cognitifs
• +Rares: convulsion
• +
• -2 Selon l'analyse des infarctus du myocarde et autres maladies cardiaques ischémiques d'après les Standardized MedDRA Queries (SMQ) au sens strict, en prenant en compte les Preferred Terms suivants, ont été observés chez au moins deux patients: angine de poitrine, maladies des artères cardiovasculaires, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, syndromes cardiovasculaires aigus, angine instable, ischémie myocardique et artériosclérose des artères coronaires.
• +2 Selon l'analyse des infarctus du myocarde et autres maladies cardiaques ischémiques d'après les Standardized MedDRA Queries (SMQs) au sens strict, en prenant en compte les Preferred Terms suivants, ont été observés chez au moins deux patients: angine de poitrine, maladies des artères cardiovasculaires, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, syndromes cardiovasculaires aigus, angine instable, ischémie myocardique et artériosclérose des artères coronaires.
• -Très fréquents: bouffées de chaleur (16,5%), hypertension (13,2%)
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (20,5%), hypertension (14,2%)
• -3 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,8% avec Xtandi par rapport à 11,1% avec le placebo.
• +3 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,2% chez les patients traités par XTANDI par rapport à 10,8% avec le placebo.
• -4 De cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative généralisée, syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, érythème polymorphe, éruption cutanée exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET) et éruption cutanée toxique ont été rapportés après la mise sur le marché (Selon l'analyse des effets indésirables cutanés sévères d'après les SMQ au sens strict).
• +4 De cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative généralisée, syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, érythème polymorphe, éruption cutanée exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET) et éruption cutanée toxique ont été rapportés après la mise sur le marché (Selon l'analyse des « effets indésirables cutanés sévères » d'après les SMQ au sens strict).
• -Très fréquents: fractures (12,2%)
• +Très fréquents: fractures (12,5%)
• -Très fréquents: fatigue (32,2%), asthénie (11,4%)
• +Très fréquents: fatigue (33,9%), asthénie (11,3%)
• -Très fréquents: syncopes (chutes) (11,8%)
• +Très fréquents: syncopes (chutes) (12,7%)
• -Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 24 des 4403 patients (0,5%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors que quatre patients (0,2%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.
• +Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 31 des 5 110 patients (0,6%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de XTANDI; alors que quatre patients (0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.
• -En cas d'utilisation concomitante de Xtandi et de docétaxel, on ne peut exclure une augmentation de l'incidence de neutropénie induite par le docétaxel.
• +En cas d'utilisation concomitante de XTANDI et de docétaxel, on ne peut exclure une augmentation de l'incidence de neutropénie induite par le docétaxel.
• +Gynécomastie
• +Chez les patients inclus dans l'étude EMBARK à haut risque de BCR, une gynécomastie (tous grades confondus) a été observée chez 29 des 353 (8,2%) patients traités par XTANDI et un agoniste de la LHRH. Aucune gynécomastie de grade 3 ou supérieur n'a été observée.
• +
• -Il n'existe pas d'antidote à Xtandi. En cas de surdosage, l'administration de Xtandi doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.
• +Il n'existe pas d'antidote à XTANDI. En cas de surdosage, l'administration de XTANDI doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.
• -Xtandi est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (RA), qui en bloque plusieurs étapes. Xtandi inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs sans exercer de propriétés agonistes, inhibe par conséquent la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation à l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par Xtandi freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et induit l'apoptose et la régression tumorale.
• +XTANDI est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (AR), qui en bloque plusieurs étapes. XTANDI inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs sans exercer de propriétés agonistes, inhibe par conséquent la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation à l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par XTANDI freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et induit l'apoptose et la régression tumorale.
• -L'effet pharmacodynamique a été observé dans les études suivantes et le taux de réponse du PSA (défini comme une ≥ réduction de 50% par rapport à la valeur de départ) pour l'enzalutamide était de 54% par rapport au contrôle contre 1,5% dans l'étude AFFIRM, 78% contre 3,5% dans l'étude PREVAIL, 82,1% contre 20,9% dans l'étude TERRAIN, 81,3% contre 31,3% dans l'étude STRIVE et 76,3% contre 2,4% dans l'étude PROSPER (voir «Efficacité clinique» pour des détails sur la conception de l'étude).
• +L'effet pharmacodynamique a été observé dans les études suivantes et le taux de réponse du PSA (défini comme une ≥ réduction de 50% par rapport à la valeur de départ) pour l'enzalutamide était de 54% par rapport au contrôle contre 1,5% dans l'étude AFFIRM, 78% contre 3,5% dans l'étude PREVAIL, 82,1% contre 20,9% dans l'étude TERRAIN, 81,3% contre 31,3% dans l'étude STRIVE et 76,3% contre 2,4% dans l'étude PROSPER (voir « Efficacité clinique » pour des détails sur la conception de l'étude).
• -Des patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatitque (ARCHES), d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (PROSPER) et résistant à la castration métastatique (AFFIRM, PREVAIL) dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM) ou des patients naïfs de chimiothérapie (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) ont été inclus dans quatre études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (PROSPER, AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie. Au total, 5467 patients ont été randomisés dans ces quatre études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (PROSPER et AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL et ARCHES), pour recevoir soit Xtandi à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). La prise de prednisone était autorisée, sans être obligatoire.
• +Des patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (ARCHES), des patients présentant une récidive biochimique (BCR) à haut risque de métastases (EMBARK), d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (PROSPER) et résistant à la castration métastatique (AFFIRM, PREVAIL) dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM) ou des patients naïfs de chimiothérapie (ARCHES, PROSPER, PREVAIL, EMBARK) ont été inclus dans cinq études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de la LHRH ou avaient subi une orchidectomie sauf mention contraire. Au total, 6 535 patients ont été randomisés dans ces cinq études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (PROSPER et AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL et ARCHES), pour recevoir soit XTANDI à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Dans l'étude EMBARK, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir un traitement par 160 mg de XTANDI une fois par jour plus ADT (N = 355), 160 mg de XTANDI une fois par jour en monothérapie en ouvert (N = 355), ou un placebo une fois par jour plus ADT (N = 358) (ADT défini comme étant un agoniste de la LHRH). Il n'était pas nécessaire que les patients prennent de la prednisone.
• +Patients atteints de cancer de la prostate hormonosensible non métastatique avec BCR à haut risque
• +L'étude EMBARK portait sur 1 068 patients à haut risque de BCR. Tous les patients avaient préalablement reçu un traitement définitif à visée curative sous la forme d'une prostatectomie radicale ou d'une radiothérapie (dont curiethérapie) ou des deux. Les patients n'étaient pas candidats à une radiothérapie de secours au moment de l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases du carcinome et le haut risque de BCR (défini par un temps de doublement du taux de PSA ≤9 mois) devaient avoir été confirmés chez tous les patients par un examen central indépendant en aveugle (ECIA). Les patients qui avaient antérieurement subi une prostatectomie radicale (avec ou sans radiothérapie) comme traitement primaire du cancer de la prostate devaient en outre présenter des valeurs de PSA ≥1 ng/ml. Les patients qui n'avaient antérieurement reçu qu'une radiothérapie devaient présenter des valeurs de PSA ≥2 ng/ml au-dessus du nadir.
• +Les patients ont été stratifiés en fonction du taux de PSA à la sélection (≤10 ng/ml vs > 10 ng/ml), du temps de doublement du PSA (≤3 mois vs > 3 mois à ≤9 mois) et de la réalisation préalable d'une hormonothérapie (oui vs non). Pour les patients dont le taux de PSA était indétectable à la semaine 36 (< 0,2 ng/ml), le traitement a été suspendu à la semaine 37, puis réinstauré si le taux de PSA atteignait ≥2,0 ng/ml chez les patients ayant subi une prostatectomie préalable ou ≥5,0 ng/ml chez les patients n'ayant pas subi de prostatectomie préalable. Chez les patients présentant des taux de PSA détectables à la semaine 36 (≥0,2 ng/ml), le traitement a été poursuivi sans interruption jusqu'à ce que les critères d'arrêt définitif du traitement soient remplis. Le traitement était arrêté définitivement lorsque la progression radiographique était confirmée par une évaluation centrale, après une évaluation locale.
• +Les caractéristiques démographiques et à la référence étaient bien équilibrées entre les trois groupes de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 69 ans dans le groupe de traitement par enzalutamide plus ADT et dans le groupe de traitement par enzalutamide en monothérapie. L'âge médian à la randomisation était de 70 ans dans le groupe de traitement par placebo plus ADT. La plupart des patients de la population totale étaient d'origine caucasienne (83,2%); 7,3% étaient asiatiques et 4,4% étaient noirs. Le temps de doublement du PSA (PSA-Doubling-Time, PSADT) médian était de 4,9 mois. Avant l'inclusion dans l'étude, 74% des patients ont reçu un traitement définitif sous la forme de prostatectomie radicale, 75% des patients ont reçu une radiothérapie (dont curiethérapie) et 49% des patients ont reçu les deux types de traitement. Trente-deux pour cent (32%) des patients présentaient un score de Gleason ≥8. Le score ECOG-PS à l'entrée dans l'étude était de 0 pour 92,2% des patients et de 1 pour 7,6% des patients.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans métastases (SSM) chez les patients randomisés pour recevoir enzalutamide plus ADT par comparaison avec les patients randomisés pour recevoir placebo plus ADT. La SSM était définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression radiographique ou le décès (selon la première éventualité) au cours de l'étude.
• +Un critère d'évaluation secondaire important était la survie globale.
• +Une réduction statistiquement significative de 58% du risque de développer un événement de SSM (HR = 0,42 [IC à 95%: 0,30; 0,61], p < 0,0001) a été démontrée pour enzalutamide plus ADT par comparaison avec placebo plus ADT. Le délai médian d'apparition d'un événement SSM n'a été atteint dans aucun des deux bras de traitement.
• +Une analyse intermédiaire de la survie globale prédéfinie était prévue au moment de l'analyse de la SSM. Au moment de l'analyse intermédiaire, les données sur la survie globale n'étaient pas encore complètes et ne montraient pas de différence statistiquement significative chez les patients traités par enzalutamide plus ADT par comparaison avec placebo plus ADT (HR = 0,59 [IC à 95%: 0,38; 0,91]). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
• -L'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 61% du risque d'événement de rPFS par comparaison avec le placebo, rapport de risque, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,30; - 0,50) et p < 0,0001. La réduction du risque d'événement de rPFS a également été démontrée pour des sous-groupes comme suit: patients de moins de 65 ans, HR = 0,30 (IC à 95%: 0,18 - 0,49); patients de plus de 65 ans, HR = 0,43 (IC à 95%: 0,32 - 0,58); patients avec un faible volume de maladie, HR = 0,24 (IC à 95%: 0,13 - 0,45); patients avec un volume de maladie élevé, HR = 0,44 (IC à 95%: 0,33 - 0,57); patients dont le taux de départ de PSA est égal ou inférieur à la médiane totale, HR = 0,37 (IC à 95%: 0,26 - 0,54); patients dont le taux de départ de PSA est supérieur à la médiane totale, HR = 0,41 (IC à 95%: 0,29 - 0,58); patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel, HR = 0,53 (IC à 95%: 0,31 - 0,92) ou patients sans traitement préalable par docétaxel, HR = 0,36 (IC à 95%: 0,27 - 0,48). Le délai médian avant un événement de rPFS n'a pas été atteint dans le bras enzalutamide et était de 19,4 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 16,6 - non atteint).
• +L'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 61% du risque d'événement de rPFS par comparaison avec le placebo, rapport de risque, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,30; 0,50) et p < 0,0001. La réduction du risque d'événement de rPFS a également été démontrée pour des sous-groupes comme suit: patients de moins de 65 ans, HR = 0,30 (IC à 95%: 0,18; 0,49); patients de plus de 65 ans, HR = 0,43 (IC à 95%: 0,32; 0,58); patients avec un faible volume de maladie, HR = 0,24 (IC à 95%: 0,13; 0,45); patients avec un volume de maladie élevé, HR = 0,44 (IC à 95%: 0,33; 0,57); patients dont le taux de départ de PSA est égal ou inférieur à la médiane totale, HR = 0,37 (IC à 95%: 0,26; 0,54); patients dont le taux de départ de PSA est supérieur à la médiane totale, HR = 0,41 (IC à 95%: 0,29; 0,58); patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel, HR = 0,53 (IC à 95%: 0,31; 0,92) ou patients sans traitement préalable par docétaxel, HR = 0,36 (IC à 95%: 0,27; 0,48). Le délai médian avant un événement de rPFS n'a pas été atteint dans le bras enzalutamide et était de 19,4 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 16,6; non atteint).
• -Lors de l'analyse finale prédéfinie de la survie globale, réalisée après la survenue de 356 décès, une diminution statistiquement significative du risque de décès de 34 % a été démontrée dans le groupe randomisé pour recevoir l'enzalutamide par rapport au groupe randomisé pour recevoir le placebo ([HR = 0,66,(95 %-IC: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La durée médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. La durée médiane de suivi estimée pour tous les patients était de 44,6 mois. Dans le groupe Xtandi, 26,8% des patients (154/574) et dans le groupe placebo, 35,1% (202/576) sont décédés.
• +Lors de l'analyse finale prédéfinie de la survie globale, réalisée après la survenue de 356 décès, une diminution statistiquement significative du risque de décès de 34 % a été démontrée dans le groupe randomisé pour recevoir l'enzalutamide par rapport au groupe randomisé pour recevoir le placebo ([HR = 0,66, (IC à 95%: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La durée médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. La durée médiane de suivi estimée pour tous les patients était de 44,6 mois. Dans le groupe XTANDI, 26,8% des patients (154/574) et dans le groupe placebo, 35,1% (202/576) sont décédés.
• -L'étude PROSPER a inclus 1'401 patients atteints d'un CRPC asymptomatique et non métastatique à risque élevé ayant poursuivi leur traitement par suppression androgénique (agoniste de la GnRH ou orchidectomie bilatérale antérieure). Les patients ont dû présenter un temps de doublement de l'antigène prostastique spécifique (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) de ≤10 mois, un taux de PSA de ≥2 ng/ml et une maladie non métastatique confirmée à l'aide d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque légère à modérée et les patients ayant pris des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ont été admis.
• +L'étude PROSPER a inclus 1 401 patients atteints d'un CRPC asymptomatique et non métastatique à risque élevé ayant poursuivi leur traitement par suppression androgénique (agoniste de la GnRH ou orchidectomie bilatérale antérieure). Les patients ont dû présenter un temps de doublement de l'antigène prostastique spécifique (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) de ≤10 mois, un taux de PSA de ≥2 ng/ml et une maladie non métastatique confirmée à l'aide d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque légère à modérée et les patients ayant pris des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ont été admis.
• -La survie sans métastase (SSM), c.-à-d. le délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès dans les 112 jours après la fin du traitement sans preuve radiologique d'une progression, selon la première éventualité, a été définie en tant que critère d'évaluation primaire. Xtandi a montré une réduction du risque relatif de progression radiologique ou de décès de 71% par rapport au placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La SSM médiane était de 36,6 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 14,7 mois (IC à 95%: 14,2; 15,0) pour le placebo. Le temps médian jusqu'à la progression des PSA était de 37,2 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 3,9 mois (IC à 95%: 3,8; 4,0) pour le placebo.
• -Lors de l'analyse finale de la survie globale, avec un suivi médian d'environ 48 mois, une significative réduction du risque de décès de 26,6 % [(HR): 0,734 (95 % KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] a été démontrée chez les patients ayant reçu enzalutamide par rapport à ceux ayant reçu le placebo. La survie globale (OS) médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement. Dans le bras Xtandi, 30,9 % des patients étaient décédés (288/933) contre 38,0 % dans le bras placebo (178/468).
• +La survie sans métastase (SSM), c.-à-d. le délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès dans les 112 jours après la fin du traitement sans preuve radiologique d'une progression, selon la première éventualité, a été définie en tant que critère d'évaluation primaire. XTANDI a montré une réduction du risque relatif de progression radiologique ou de décès de 71% par rapport au placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La SSM médiane était de 36,6 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour XTANDI par rapport à 14,7 mois (IC à 95%: 14,2; 15,0) pour le placebo. Le temps médian jusqu'à la progression des PSA était de 37,2 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour XTANDI par rapport à 3,9 mois (IC à 95%: 3,8; 4,0) pour le placebo.
• +Lors de l'analyse finale de la survie globale, avec un suivi médian d'environ 48 mois, une significative réduction du risque de décès de 26,6 % [HR = 0,734 (IC à 95%: 0,608; 0,885), p = 0,0011] a été démontrée chez les patients ayant reçu enzalutamide par rapport à ceux ayant reçu le placebo. La survie globale (OS) médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement. Dans le bras XTANDI, 30,9% des patients étaient décédés (288/933) contre 38,0% dans le bras placebo (178/468).
• -AFFIRM: s'agissant de la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, HR = 0,63 (IC à 95%: 0,53; 0,75) p<0,0001 a été démontré.
• +AFFIRM: s'agissant de la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, HR = 0,63 (IC à 95%: 0,53; 0,75), p < 0,0001 a été démontré.
• -Une analyse finale des données à 5 ans de l'étude PREVAIL a montré qu'il existait une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par comparaison avec le placebo (HR = 0,835; IC à 95%: 0,75 - 0,93; p = 0,0008). Le taux de survie global à 5 ans était de 26% dans le groupe enzalutamide et de 21% dans le groupe placebo.
• -S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM:
• -La survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23) p <0,0001. Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p <0,0001) dans l'étude PREVAIL.
• -Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE, défini comme une radiothérapie ou une opération des os, une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière ou le passage d'un traitement antinéoplasique au traitement de douleurs osseuses) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,57; 0,84) p <0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,61; 0,84) p <0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
• -Le taux de réponse en termes de qualité de vie (évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – prostate; Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate FACT-P) était de 43,2% vs 18,3% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et une réduction de 37,5% par rapport au placebo du risque d'aggravation du score total FACT-P a été observée dans l'étude PREVAIL, HR = 0,625 (IC à 95%: 0,542; 0,720) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian jusqu'à aggravation du score total FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe sous enzalutamide contre 5,6 mois dans le groupe sous placebo.
• -Dans l'étude AFFIRM, le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par Xtandi. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.
• -Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,15; 0,20) p <0,0001.
• +Une analyse finale des données à 5 ans de l'étude PREVAIL a montré qu'il existait une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par comparaison avec le placebo (HR = 0,835; IC à 95%: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Le taux de survie global à 5 ans était de 26% dans le groupe enzalutamide et de 21% dans le groupe placebo.
• +S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM: la survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47), p < 0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23), p < 0,0001. Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p < 0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p < 0,0001) dans l'étude PREVAIL.
• +Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE, défini comme une radiothérapie ou une opération des os, une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière ou le passage d'un traitement antinéoplasique au traitement de douleurs osseuses) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,57; 0,84), p < 0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,61; 0,84), p < 0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
• +Le taux de réponse en termes de qualité de vie (évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – prostate; Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate FACT-P) était de 43,2% vs 18,3% (p < 0,0001) dans l'étude AFFIRM et une réduction de 37,5% par rapport au placebo du risque d'aggravation du score total FACT-P a été observée dans l'étude PREVAIL, HR = 0,625 (IC à 95%: 0,542; 0,720), p < 0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian jusqu'à aggravation du score total FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe sous enzalutamide contre 5,6 mois dans le groupe sous placebo.
• +Dans l'étude AFFIRM, le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par XTANDI. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.
• +Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,15; 0,20), p < 0,0001.
• -Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). Xtandi n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). XTANDI n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.
• -La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 75%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• +La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 75%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas suffisamment de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• -Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellulles granuleuses bénines des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme.
• +Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellules granuleuses bénignes des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme.
• -Aucune étude de toxicité sur la fertilité et le développement précoce ou sur le développement pré- et postnatal (fonctions maternelles y comprises) n'a été réalisée avec l'enzalutamide. Lors d'une étude de développement fœto-embryonnaire menée chez la souris, l'enzalutamide s'est avéré embryo- et fœtotoxique et a entraîné des malformations fœtales externes et osseuses. Lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés lors d'expositions cliniquement significatives à la substance, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de Xtandi. Lors d'études réalisées sur des souris (4 semaines), des rats (4 et 26 semaines), ainsi que sur des chiens (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. On a observé une hypertrophie des cellules de Leydig et/ou hyperplasie chez des souris (4 semaines) et chez des chiens (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse, atrophie des testicules chez le rat et hypospermie testiculaire et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de Xtandi et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines.
• -L'expérimentation animale a montré que Xtandi influence le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles. Considérant l'activité pharmacologique qui consiste en l'inhibition des signaux transmis aux récepteurs aux androgènes, il n'est pas exclu qu'un effet sur la fertilité masculine se produise chez l'être humain.
• +Aucune étude de toxicité sur la fertilité et le développement précoce ou sur le développement pré- et postnatal (fonctions maternelles y comprises) n'a été réalisée avec l'enzalutamide. Lors d'une étude de développement fœto-embryonnaire menée chez la souris, l'enzalutamide s'est avéré embryo- et fœtotoxique et a entraîné des malformations fœtales externes et osseuses. Lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés lors d'expositions cliniquement significatives à la substance, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de XTANDI. Lors d'études réalisées sur des souris (4 semaines), des rats (4 et 26 semaines), ainsi que sur des chiens (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. On a observé une hypertrophie des cellules de Leydig et/ou hyperplasie chez des souris (4 semaines) et chez des chiens (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse, atrophie des testicules chez le rat et hypospermie testiculaire et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de XTANDI et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines.
• +L'expérimentation animale a montré que XTANDI influence le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles. Considérant l'activité pharmacologique qui consiste en l'inhibition des signaux transmis aux récepteurs aux androgènes, il n'est pas exclu qu'un effet sur la fertilité masculine se produise chez l'être humain.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C (ou 30°C).
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C (ou 30 °C).
• -Xtandi ne doit pas être manipulé par des personnes autres que les patients et les soignants. Selon le mécanisme d'action et la toxicité embryonnaire et fœtale observée chez la souris, Xtandi peut être nocif pour le fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler des comprimés de Xtandi brisées ou endommagés sans protection, par ex. des gants.
• +XTANDI ne doit pas être manipulé par des personnes autres que les patients et les soignants. Selon le mécanisme d'action et la toxicité embryonnaire et fœtale observée chez la souris, XTANDI peut être nocif pour le fœtus en développement (voir « Données précliniques »). Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler des comprimés de XTANDI brisées ou endommagés sans protection, par ex. des gants.
• -67236 (Swissmedic).
• +67236 (Swissmedic)
• -Xtandi 40 mg: emballages de 112 comprimés filmés. [B]
• -Xtandi 80 mg: emballages de 56 comprimés filmés. [B]
• +XTANDI 40 mg: emballages de 112 comprimés filmés [B]
• +XTANDI 80 mg: emballages de 56 comprimés filmés [B]
• -Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.
• +Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen
• -Janvier 2023
• +Décembre 2023