• -Principe actif: enzalutamide.
• -Excipients: excip. pro compr. obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -40 mg: Comprimés filmés jaunes, ronds, comportant la mention «E 40» gravée.
• -80 mg: Comprimés filmés jaunes, ronds, comportant la mention «E 80» gravée.
• +Principes actifs
• +Enzalutamide.
• +Excipients
• +Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline (E 460), silice colloïdale anhydre (E 551), croscarmellose sodique (E 468) 65 mg (Xtandi 80 mg) ou 32.5 mg (Xtandi 40 mg) [sodium: max. 6 mg (Xtandi 80 mg) ou max. 3 mg (Xtandi 40 mg)], stéarate de magnésium (E572), hypromellose (E464), talc, macrogol 800, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E172).
• +
• +·En association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• +·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer non métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes présentant un risque élevé de développement de métastases (en particulier PSADT ≤10 mois, voir Efficacité clinique).
• -·En association aux agonistes de la LHRH, pour le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
• +·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
• -La dose recommandée de Xtandi est de 160 mg d'enzalutamide (quatre comprimés filmés à 40 mg ou deux comprimés filmés à 80 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale. Les comprimés filmés ne doivent pas être coupés, écrasés ou mâchés mais doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• -Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
• +La dose recommandée de Xtandi est de 160 mg d'enzalutamide (quatre comprimés filmés à 40 mg ou deux comprimés filmés à 80 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Pharmacocinétique »). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Population pédiatrique
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de sept études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 37,7% chez les patients de moins de 65 ans, de 40,4% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 46,6% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 55,4% chez les patients de ≥85 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Mode d'administration
• +Les comprimés filmés ne doivent pas être coupés, écrasés ou mâchés mais doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• +Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
• -Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,4%. Le mécanisme par lequel Xtandi pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque Xtandi est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par Xtandi chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.
• +Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,5%. Le mécanisme par lequel Xtandi pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque Xtandi est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par Xtandi chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été observées sous Enzalutamide, qui se manifestent notamment par des symptômes tels que démangeaisons ou œdèmes du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé aux patients ayant des réactions d'hypersensibilité d'interrompre Enzalutamide et de chercher immédiatement de l'aide auprès d'un médecin.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'enzalutamide
• -Inhibiteurs du CYP2C8
• -Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4.26, tandis que sa Cmax a diminué de 18%. L'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par Xtandi.
• -Inhibiteurs du CYP3A4
• -Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1.41, tandis que sa Cmax est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1.21, tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• -Inducteurs du CYP2C8 et CYP3A4
• -Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la Cmax est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.
• -Effet potentiel de l'enzalutamide sur l'exposition d'autres médicaments
• +Effet de XTANDI sur d'autres médicaments
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet d'autres médicaments sur XTANDI
• +Inducteurs du CYP2C8 et CYP3A4
• +Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la Cmax est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.
• +Inhibiteurs du CYP2C8
• +Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4.26, tandis que sa Cmax a diminué de 18%. L'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par Xtandi.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1.41, tandis que sa Cmax est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1.21, tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• +Grossesse, allaitement
• -Sur les 3'179 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 2'518 patients (79%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1'162 patients (37%) d'au moins 75 ans.
• +Sur les 4081 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 3194 patients (78%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1426 patients (35%) d'au moins 75 ans.
• +Infections
• +Très fréquents: infections1.
• +1 Durant toutes les études de phase 3, la fréquence sous Xtandi (infections modérées et graves incluses) était de 35,6% contre 25,3% pour le placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous Xtandi était de 5,6% contre 3,9 % pour le placebo.
• +
• -Infections
• -Très fréquents: infections (38,5%).
• +Affections du système immunitaire
• +Cas isolés: réactions d'hypersensibilité, œdèmes (du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx).
• -Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, paresthésies, hypoesthésies, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos.
• +Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Fréquent: gynécomastie.
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquent: diarrhée1.
• -Cas isolés: nausée, vomissements.
• -1 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,9% avec Xtandi par rapport à 12,7% avec le placebo.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: cardiopathie ischémique2.
• +2 Selon l'analyse des infarctus du myocarde et autres maladies cardiaques ischémiques d'après les Standardized MedDRA Queries (SMQ) au sens strict, en prenant en compte les Preferred Terms suivants, ont été observés chez au moins deux patients: angine de poitrine, maladies des artères cardiovasculaires, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, syndromes cardiovasculaires aigus, angine instable, ischémie myocardique et artériosclérose des artères coronaires.
• -Affections cardiaques
• -Fréquent: cardiopathie ischémique.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: fractures (10,3%).
• -Cas isolés: myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, maux de dos.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: hématurie, pollakiurie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée3.
• +Cas isolés: nausée, vomissements
• +3 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,9% avec Xtandi par rapport à 12,7% avec le placebo.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: fractures.
• +Cas isolés: myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, maux de dos.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: hématurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: gynécomastie.
• -Très fréquents: fatigue (32,7%), asthénie (11,9%), œdèmes périphériques (12,3%).
• +Très fréquents: fatigue (32,7%), asthénie (11,9%).
• -Fréquent: syncopes (chutes).
• -Description d'une sélection d'effets indésirables
• +Très fréquents: syncopes (chutes) (10.1%).
• +Description de certains effets indésirables
• -Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 13 des 3'179 patients (0,4%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors qu'un patient (<0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions. Au cours de l'étude clinique de phase III (AFFIRM), six (0,8%) des 800 patients traités à la dose quotidienne de 160 mg de Xtandi et ayant reçu docétaxel peu avant ont présenté des convulsions; aucune convulsion n'a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. L'incidence des convulsions a été de 0,1% chez les patients traités par enzalutamide et de 0,1% chez les patients traités par placebo qui n'avaient pas reçu une chimiothérapie préalable (étude de phase III PREVAIL).
• -Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs de risque potentiels susceptibles d'avoir augmenté le risque de convulsions de façon indépendante. Les patients présentant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions étaient exclus de l'étude clinique. Il semble que la dose soit un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le montrent les données précliniques et les données de l'étude de recherche de dose. Le mécanisme par lequel l'enzalutamide pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.
• +Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 21 des 4081 patients (0,5%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors que trois patients (0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.
• +Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs de risque potentiels susceptibles d'avoir augmenté le risque de convulsions de façon indépendante. Les patients présentant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions étaient exclus des études cliniques. Il semble que la dose soit un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le montrent les données précliniques et les données de l'étude de recherche de dose. Le mécanisme par lequel l'enzalutamide pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L02BB04
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L02BB04
• +Pharmacodynamique
• +L'effet pharmacodynamique a été observé dans les études suivantes et le taux de réponse du PSA (défini comme une ≥ réduction de 50% par rapport à la valeur de départ) pour l'enzalutamide était de 54% par rapport au contrôle contre 1,5% dans l'étude AFFIRM, 78% contre 3,5% dans l'étude PREVAIL, 82,1% contre 20,9% dans l'étude TERRAIN, 81,3% contre 31,3% dans l'étude STRIVE et 76,3% contre 2,4% dans l'étude PROSPER (voir «Efficacité clinique» pour des détails sur la conception de l'étude).
• -Des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM), le cas échéant, des patients naïfs de chimiothérapie ont été inclus dans deux études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie. Au total, 2 916 patients ont été randomisés dans les deux études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL), pour recevoir soit Xtandi à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). La prise de prednisone était autorisée, sans être obligatoire.
• -S'agissant du critère d'évaluation primaire qui était la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (intervalle de confiance à 95% (IC): 0,53; 0,75) p<0,0001 a été démontré dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré un bénéfice cliniquement significatif pour la survie globale médiane de 35,3 vs. 31,3 mois, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (intervalle de confiance à 95% (IC): 0,67; 0,88), p = 0,0002, 52% des patients traités par enzalutamide et 81% des patients traités par placebo ayant reçu en supplément un traitement ultérieur présentant un bénéfice prouvé pour la survie. S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM:
• -La survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23) p <0,0001.
• -Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p <0,0001) dans l'étude PREVAIL.
• -Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,566; 0,835) p <0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,610; 0,844) p <0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
• +Des patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatitque (ARCHES), d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (PROSPER) et résistant à la castration métastatique (AFFIRM, PREVAIL) dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM) ou des patients naïfs de chimiothérapie (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) ont été inclus dans quatre études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (PROSPER, AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie. Au total, 5467 patients ont été randomisés dans ces quatre études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (PROSPER et AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL et ARCHES), pour recevoir soit Xtandi à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). La prise de prednisone était autorisée, sans être obligatoire.
• +Patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC)
• +L'étude ARCHES a inclus 1150 patients atteints de mHSPC. Les données démographiques et les caractéristiques de référence étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian au moment de la randomisation était de 70 ans dans les deux groupes de traitement. La plupart des patients de la population totale étaient caucasiens (80,5%), 13,5% étaient asiatiques et 1,4% étaient noirs. Le score de statut performance (score SP) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 78% des patients à l'entrée dans l'étude et de 1 pour 22% des patients.
• +Jusqu'à 3 mois de traitement de privation androgénique (ADT) avec des agonistes ou des antagonistes de la LHRH ou d'orchidectomie avec ou sans antiandrogènes concomitants ont été autorisés avant le premier jour sans preuve radiologique de progression de la maladie ou d'augmentation des niveaux de PSA avant le jour 1. Il était autorisé jusqu'à 6 mois de traitement si les patients étaient traités par docétaxel. Le traitement simultané par docétaxel n'était pas autorisé pendant l'étude. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, de métastases cérébrales connues ou suspectées, d'une maladie leptoméningée active, d'antécédents de convulsions ou d'une affection pouvant contribuer à des convulsions étaient exclus. La thérapie antirésorptive n'était autorisée que pour le traitement de l'ostéoporose.
• +La survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival, rPFS), déterminée par une évaluation centrale indépendante, était le principal critère d'évaluation. Il était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première preuve objective de progression radiographique de la maladie ou le décès (quelle qu'en soit la cause, entre le moment de la randomisation et 24 semaines après l'arrêt du produit expérimental), selon la première éventualité. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étudiés dans l'étude étaient le temps nécessaire à la progression des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), le temps nécessaire à la mise en place d'un nouveau traitement antinéoplasique et la survie globale.
• +L'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 61% du risque d'événement de rPFS par comparaison avec le placebo, rapport de risque, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,30; - 0,50) et p < 0,0001. La réduction du risque d'événement de rPFS a également été démontrée pour des sous-groupes comme suit: patients de moins de 65 ans, HR = 0,30 (IC à 95%: 0,18 - 0,49); patients de plus de 65 ans, HR = 0,43 (IC à 95%: 0,32 - 0,58); patients avec un faible volume de maladie, HR = 0,24 (IC à 95%: 0,13 - 0,45); patients avec un volume de maladie élevé, HR = 0,44 (IC à 95%: 0,33 - 0,57); patients dont le taux de départ de PSA est égal ou inférieur à la médiane totale, HR = 0,37 (IC à 95%: 0,26 - 0,54); patients dont le taux de départ de PSA est supérieur à la médiane totale, HR = 0,41 (IC à 95%: 0,29 - 0,58); patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel, HR = 0,53 (IC à 95%: 0,31 - 0,92) ou patients sans traitement préalable par docétaxel, HR = 0,36 (IC à 95%: 0,27 - 0,48). Le délai médian avant un événement de rPFS n'a pas été atteint dans le bras enzalutamide et était de 19,4 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 16,6 - non atteint).
• +Par rapport au placebo, l'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression de PSA et une réduction statistiquement significative de 72% du risque d'initiation d'un nouveau traitement antinéoplasique.
• +Une analyse intermédiaire préplanifiée pour la survie globale a été effectuée au moment de l'évaluation de la rPFS. Au moment de la première analyse intermédiaire, les données sur la survie globale n'étaient pas matures et ne montraient aucune différence statistiquement significative entre les patients traités par enzalutamide et ceux du groupe placebo; HR = 0,81 (IC à 95%: 0,53 - 1,25) et p = 0,3361. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement de l'analyse principale avec un suivi médian de 14,4 mois. Dans le groupe Xtandi, 6,8% des patients (39/574) et dans le groupe placebo, 7,8% (45/576) sont décédés.
• +Patients atteints d'un CRPC non métastatique
• +L'étude PROSPER a inclus 1'401 patients atteints d'un CRPC asymptomatique et non métastatique à risque élevé ayant poursuivi leur traitement par suppression androgénique (agoniste de la GnRH ou orchidectomie bilatérale antérieure). Les patients ont dû présenter un temps de doublement de l'antigène prostastique spécifique (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) de ≤10 mois, un taux de PSA de ≥2 ng/ml et une maladie non métastatique confirmée à l'aide d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque légère à modérée et les patients ayant pris des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ont été admis.
• +Les patients suivants ont été exclus: patients ayant des antécédents de convulsions et atteints d'une maladie pouvant les prédisposer à des convulsions ou ayant subi certains traitements contre le cancer de la prostate (c.-à-d. chimiothérapie, kétoconazole, acétate d'abiratérone, aminogluthétimide et/ou enzalutamide). Les caractéristiques démographiques et initiales étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 74 ans dans le bras enzalutamide et de 73 ans dans le bras placebo. La plupart des patients (environ 71%) dans l'étude étaient caucasiens, 16% étaient asiatiques et 2% noirs. Quatre-vingt-un pour cent (81%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 19% des patients un indice de performance ECOG de 1.
• +La survie sans métastase (SSM), c.-à-d. le délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès dans les 112 jours après la fin du traitement sans preuve radiologique d'une progression, selon la première éventualité, a été définie en tant que critère d'évaluation primaire. Xtandi a montré une réduction du risque relatif de progression radiologique ou de décès de 71% par rapport au placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La SSM médiane était de 36,6 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 14,7 mois (IC à 95%: 14,2; 15,0) pour le placebo. Le temps médian jusqu'à la progression des PSA était de 37,2 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 3,9 mois (IC à 95%: 3,8; 4,0) pour le placebo.
• +La médiane de la survie globale (SG) n'a pas été atteinte lors de la deuxième évaluation intermédiaire, avec un suivi médian d'environ 34 mois dans les deux groupes de traitement. Dans le bras Xtandi, 19,7% des patients étaient décédés (184/933) contre 22,2% dans le bras placebo (104/468).
• +Données à l'appui:
• +MDV3100-09 (STRIVE): 396 patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique ou métastatique résistant à la castration (CRPC) ont été inclus dans cette étude et ont présenté une progression sérologique ou radiologique de la maladie malgré l'administration d'un traitement par suppression androgénique. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1-1 et ont reçu soit l'enzalutamide à une dose de 160 mg par jour (N = 198) ou du bicalutamide à une dose de 50 mg par jour (N = 198). Le critère d'évaluation primaire qu'est la survie sans progression (SSP) a été défini comme le délai entre la randomisation et le premier signe objectif d'une progression radiologique, progression des PSA ou le décès durant l'étude. La SSP médiane était de 19,4 mois pour l'enzalutamide par rapport à 5,7 mois pour le bicalutamide, HR = 0,24.
• +Patients atteints d'un CRPC métastatique
• +AFFIRM: s'agissant de la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, HR = 0,63 (IC à 95%: 0,53; 0,75) p<0,0001 a été démontré.
• +PREVAIL: a démontré un bénéfice cliniquement significatif pour la survie globale médiane de 35,3 vs. 31,3 mois, HR = 0,71 (IC à 95%: 0,67; 0,88), p = 0,0002, 52% des patients traités par enzalutamide contre 81% des patients traités par placebo ayant reçu en supplément un traitement ultérieur présentant un bénéfice prouvé pour la survie.
• +Une analyse finale des données à 5 ans de l'étude PREVAIL a montré qu'il existait une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par comparaison avec le placebo (HR = 0,835; IC à 95%: 0,75 - 0,93; p = 0,0008). Le taux de survie global à 5 ans était de 26% dans le groupe enzalutamide et de 21% dans le groupe placebo.
• +S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM:
• +La survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23) p <0,0001. Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p <0,0001) dans l'étude PREVAIL.
• +Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE, défini comme une radiothérapie ou une opération des os, une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière ou le passage d'un traitement antinéoplasique au traitement de douleurs osseuses) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,57; 0,84) p <0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,61; 0,84) p <0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
• -Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,147; 0,195) p <0,0001.
• +Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,15; 0,20) p <0,0001.
• -La demi-vie terminale moyenne (t1/2) de l'enzalutamide chez les patients après une dose unique par voie orale est de 5,8 jours (valeurs extrêmes: 2,8 à 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint au bout d'un mois environ. En prise orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule selon un facteur de 8,3 environ par rapport à une dose unique. Les fluctuations des concentrations plasmatiques au cours de la journée sont faibles (indice de fluctuation de 1,25).
• +La demi-vie terminale moyenne (t½) de l'enzalutamide chez les patients après une dose unique par voie orale est de 5,8 jours (valeurs extrêmes: 2,8 à 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint au bout d'un mois environ. En prise orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule selon un facteur de 8,3 environ par rapport à une dose unique. Les fluctuations des concentrations plasmatiques au cours de la journée sont faibles (indice de fluctuation de 1,25).
• -Elimination
• +Élimination
• -Linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Patients pédiatriques
• -Les propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques.
• -Patients âgés
• -Aucune différence n'a été observée dans l'ensemble concernant l'efficacité et la sécurité entre les patients âgés et jeunes.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). Xtandi n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). Xtandi n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.
• +Patients âgés
• +Aucune différence n'a été observée dans l'ensemble concernant l'efficacité et la sécurité entre les patients âgés et jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Les propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques.
• -La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (>74%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• +La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 77%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• +Mutagénicité
• +L'enzalutamide n'a pas induit de mutations lors de deux tests de génotoxicité (test d'Ames et test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris) et n'a pas montré d'activité clastogène lors du test de micronoyaux de souris in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellulles granuleuses bénines des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Le système nerveux central est un autre organe cible possible de la toxicité. Chez la souris (et dans une moindre mesure chez le chien et le rat), une augmentation dose-dépendante des convulsions a été observée lors d'une exposition seulement légèrement supérieure (facteur 3) à celle appliquée chez l'être humain dans le contexte thérapeutique. Ce résultat n'est pas directement explicable par l'action pharmacologique. Tant l'enzalutamide que son métabolite principal actif M2 (N-desméthyl enzalutamide) peuvent être responsables des convulsions, puisqu'ils traversent tous deux la barrière hémato-encéphalique et se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.
• -Des études menées sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés au fœtus. Après administration d'enzalutamide radiomarqué au 14C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le fœtus était atteinte 4 heures après l'administration et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fœtus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration d'enzalutamide.
• +Des études menées sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés au fœtus. Après administration d'enzalutamide radiomarqué au 14C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le fœtus était atteinte 4 heures et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fœtus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration d'enzalutamide.
• -L'enzalutamide n'a pas induit de mutations lors de deux tests de génotoxicité (test d'Ames et test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris) et n'a pas montré d'activité clastogène lors du test de micronoyaux de souris in vivo. Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellulles granuleuses bénines des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme. L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Le système nerveux central est un autre organe cible possible de la toxicité. Chez la souris (et dans une moindre mesure chez le chien et le rat), une augmentation dose-dépendante des convulsions a été observée lors d'une exposition seulement légèrement supérieure (facteur 3) à celle appliquée chez l'être humain dans le contexte thérapeutique. Ce résultat n'est pas directement explicable par l'action pharmacologique. Tant l'enzalutamide que son métabolite principal actif M2 (N-desméthyl enzalutamide) peuvent être responsables des convulsions, puisqu'ils traversent tous deux la barrière hémato-encéphalique et se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.
• +L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C (ou 30°C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l'emballage original.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Xtandi ne doit pas être manipulé par des personnes autres que les patients et les soignants. Selon le mécanisme d'action et la toxicité embryonnaire et fœtale observée chez la souris, Xtandi peut être nocif pour le fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler des comprimés de Xtandi brisées ou endommagés sans protection, par ex. des gants.
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• +Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.
• -Septembre 2019.
• +Juillet 2020.