• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Enzalutamid.
• -Hilfsstoffe: excip. pro compr. obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -40 mg: Gelbe runde Filmtabletten mit der Prägung «E 40».
• -80 mg: Gelbe runde Filmtabletten mit der Prägung «E 80».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
• -·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem CRPC bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Filmtabletten zu 40 mg, oder zwei Filmtabletten zu 80 mg) als orale, tägliche Einmaldosis. Die Filmtabletten sollten nicht zerschnitten, zerkleinert oder zerkaut werden, sondern sie sollten als Ganzes mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.
• -Falls bei Patienten toxische Wirkungen vom Schweregrad ≥3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftreten, sollte die Behandlung für eine Woche unterbrochen bzw. erst dann fortgesetzt werden, wenn die toxischen Symptome auf einen Schweregrad ≤2 zurückgegangen sind. Danach soll mit der gleichen bzw. einer niedrigeren Dosis (120 mg oder 80 mg) weiterbehandelt werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren bis dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• -Pädiatrische Population
• -Die Anwendung dieses Arzneimittels ist in der pädiatrischen Population nicht indiziert.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Krampfanfälle
• -In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0.4% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Xtandi die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist Xtandi dauerhaft abzusetzen.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• -Cauda equina
• -In klinischen Studien wurden Fälle von Cauda equina Syndrom beobachtet.
• -QT-Verlängerung
• -Xtandi war in Woche 5-25 der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit vergleichenden EKG-Aufzeichnungen vor und nach Therapiebeginn mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 3,0 bis 6,5 ms (placeboberichtigte mittlere Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert) assoziiert.
• -QTcF (oder QTcB) Verlängerungen von >500 msec wurden beobachtet, weiterhin gab es in 3.4% der Patienten Werte zwischen 30 und 60 msec Differenz zu Baseline. Diese Werte finden sich bei normaler Dosierung in Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren (St. n. ventrikulären Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Reizleitungsstörungen (Bradykardie, AV-Block II)). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Ãœberwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Ischämische Herzkrankheit
• -In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien trat ischämische Herzkrankheiten bei 2,5% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,3% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• -Kontrazeption
• -Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat.
• -Veränderung der Knochendichte
• -In den klinischen Studien mit Enzalutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde jedoch über eine Abnahme der Knochendichte berichtet. Es ist davon auszugehen, dass auch eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Enzalutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat.
• -Interaktionen
• -Potenzielle Beeinflussung der Enzalutamid-Exposition durch andere Arzneimittel
• -CYP2C8-Inhibitoren
• -CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• -CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren
• -Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
• -Potenzielle Beeinflussung der Exposition anderer Arzneimitteln durch Xtandi
• -Enzyminduktion
• -Xtandi ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Xtandi (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.
• -In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0.882 [90% CI: 0.767, 1.02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0.963 [90% CI: 0.834, 1.11]) vermindert wurde.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
• -·Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
• -·Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
• -·Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
• -·antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
• -·Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
• -·Cumarine (z.B. Warfarin)
• -·gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)
• -In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.
• -CYP1A2 und CYP2C8-Substrate
• -Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
• -P-gp-Substrate
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -BCRP- und MRP2-Substrate
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) und des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf BCRP- und MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten» bzw. Distribution).
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Xtandi kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Xtandi auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Von den 3179 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 2518 Patienten (79%) mindestens 65 Jahre alt und 1162 Patienten (37%) mindestens 75 Jahre alt.
• -Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blut und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Infektionen (38,5%).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
• -Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen.
• -Einzelfälle von Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Gynäkomastie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Diarrhöe1.
• -Einzelfälle: Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -1 Ãœber alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,9% bei Xtandi gegenüber 12,7% in Placebo.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8%), Hypertonie (11,1%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Ischämische Herzkrankheit.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Frakturen (10,3%).
• -Einzelfälle: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Hämaturie, Pollakisurie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: trockene Haut, Juckreiz.
• -Einzelfälle: Hautausschlag.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%), periphere Ödeme (12,3%).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Synkopen (Stürze).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Krampfanfälle
• -In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 13 von 3179 Patienten (0,4%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen ein Patient (<0,1%), der Placebo erhielt und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitt. In der klinischen Phase-3-Studie (AFFIRM) erlitten sechs von 800 Patienten (0,8%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt worden waren und kurz zuvor Docetaxel erhielten, einen Krampfanfall, jedoch keine unter Placebo. Ein Krampfanfall trat bei 0,1% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, auf (Phase-3-Studie PREVAIL).
• -Bei mehreren dieser Patienten lagen zusätzliche Begleitfaktoren vor, die möglicherweise unabhängig ihr Krampfrisiko erhöht haben. In den klinischen Studien waren Patienten mit vorgängigen Krampfanfällen oder Risikofaktoren für Krampfanfälle ausgeschlossen. Die Dosis scheint ein wichtiger Prädiktor für das Krampfrisiko zu sein, wie aus präklinischen Daten sowie aus Daten einer Dosis-Eskalationsstudie hervorgeht. Der Mechanismus, mit dem Enzalutamid die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde.
• -In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9.3 Monaten.
• -Neutropenie
• -Bei kombinierter Anwendung von Xtandi und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt kein Antidot für Xtandi. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte die Behandlung mit Xtandi beendet werden; allgemeine unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigt werden muss. Nach einer Ãœberdosierung können Patienten eventuell ein erhöhtes Krampfrisiko aufweisen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BB04
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -Xtandi ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor (AR), der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. Xtandi inhibiert kompetitiv die Androgenbindung an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert folglich die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Ãœberexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit Xtandi vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. Chemotherapie-naive Patienten eingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert. Insgesamt wurden 2916 Patienten in beiden klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.
• -Im Primärendpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,53; 0,75) p<0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs 31,3 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,67; 0,88), p=0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 81% der mit Placebo behandelten Patienten eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Ãœberlebensvorteil zusätzlich erhielten. In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Ãœberlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM:
• -Radiologisches progressionsfreies Ãœberleben (rPFS) 8.3 Monate vs. 2.9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0.47) p <0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p<0,0001.
• -Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p <0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p <0,0001) in der PRVAIL Studie.
• -Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,566; 0,835) p <0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogenen Ereignis von 36.6% auf 31.9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,610; 0,844) p<0,0001 gegenüber Placebo.
• -Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risiko einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p<0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• -In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter Xtandi nicht erreicht.
• -Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,147; 0,195) p <0.0001.
• -Pharmakokinetik
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
• +Composition
• +Principe actif: enzalutamide.
• +Excipients: excip. pro compr. obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +40 mg: Comprimés filmés jaunes, ronds, comportant la mention «E 40» gravée.
• +80 mg: Comprimés filmés jaunes, ronds, comportant la mention «E 80» gravée.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (CRPC) chez les hommes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée.
• +·En association aux agonistes de la LHRH, pour le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée de Xtandi est de 160 mg d'enzalutamide (quatre comprimés filmés à 40 mg ou deux comprimés filmés à 80 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale. Les comprimés filmés ne doivent pas être coupés, écrasés ou mâchés mais doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• +Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
• +Si des effets toxiques d'un degré de gravité ≥3 ou si un effet indésirable intolérable surviennent chez les patients, le traitement doit être interrompu pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes toxiques reviennent à un degré de gravité ≤2. Il convient ensuite de reprendre le traitement à la même dose ou à une dose plus faible (120 mg ou 80 mg).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les effets chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère à nécessitant une hémodialyse n'ont pas été étudiés. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal.
• +Population pédiatrique
• +L'utilisation de ce médicament n'est pas indiquée dans la population pédiatrique.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Chez les femmes enceintes ou celles susceptibles de tomber enceintes.
• +Mises en garde et précautions
• +Convulsions
• +Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,4%. Le mécanisme par lequel Xtandi pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque Xtandi est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par Xtandi chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.
• +Syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible
• +Rares sont les rapports sur le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) chez les patients traités par Xtandi (voir rubrique «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible qui peut survenir avec des symptômes apparaissant rapidement, tels que convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques avec ou sans hypertonie associée. Pour pouvoir affirmer qu'il s'agit d'un diagnostic de SEPR, il faut réaliser un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Il est recommandé d'interrompre le traitement par Xtandi chez les patients développant un SEPR.
• +Syndrome de la queue de cheval
• +Des cas de syndrome de la queue de cheval ont été observés lors des études cliniques.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Lors d'une étude clinique à double insu, contrôlée versus placebo, avec enregistrements électrocardiographiques comparatifs avant et après l'administration de la dose, le traitement par Xtandi de patients atteints d'un cancer de la prostate a été associé à un allongement de l'intervalle QTc de 3,0 à 6,5 ms au cours des semaines 5 à 25 (modification moyenne par rapport à la valeur initiale, corrigée selon la valeur sous placebo).
• +Des allongements QTcF (ou QTcB) >500 msec ont été observés; dans 3,4% des cas, il s'agit d'une différence située entre 30 et 60 msec par rapport à la valeur initiale. Ces résultats sont enregistrés à la posologie normale chez des patients sans facteurs de risque correspondants (état après arythmies ventriculaires et autres troubles sévères de la conduction cardiaque (bradycardie, BAV II)). Chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'antécédents d'allongements QT, torsades de pointe, hypokaliémie ou chez ceux traités par des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT, une surveillance électrocardiographique doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.
• +Cardiopathie ischémique
• +Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 2,5% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 1,3% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.
• +Contraception
• +La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement en cas de rapport sexuel.
• +Modification de la densité osseuse
• +Il n'a pas été procédé à une densitométrie osseuse dans les études cliniques sur l'enzalutamide. Cependant, une baisse de la densité osseuse a été rapportée chez des patients traités par agonistes de la GnRH ainsi que chez des patients après orchidectomie. Il est probable qu'une suppression androgénique de longue durée pendant le traitement par enzalutamide ait une influence sur la densité osseuse.
• +Interactions
• +Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'enzalutamide
• +Inhibiteurs du CYP2C8
• +Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4.26, tandis que sa Cmax a diminué de 18%. L'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par Xtandi.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1.41, tandis que sa Cmax est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1.21, tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP2C8 et CYP3A4
• +Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la Cmax est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.
• +Effet potentiel de l'enzalutamide sur l'exposition d'autres médicaments
• +Induction enzymatique
• +L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante de Xtandi (160 mg une fois par jour) et de doses orales uniques de substrats des CYP sensibles à des patients atteints de cancer de la prostate a conduit à une diminution de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 86%, de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) de 56% et de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 70%. L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).
• +Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l'administration d'un traitement par Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a montré aucun effet significatif sur le plan clinique concernant la pharmacocinétique de docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m2 par injection, toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué d'environ 12% (Rapport de la moyenne géométique (Geometric Mean Ratio - GMR) = 0.882 [IC à 90%: 0.767; 1.02]), tandis que la Cmax a diminué d'environ 4% (GMR = 0.963 [IC à 90%: 0.834; 1.11]).
• +Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante à Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les substrats en question comprennent, entre autres, les substances suivantes:
• +·antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine),
• +·benzodiazépines (p.ex. diazépam, midazolam),
• +·immunomodulateurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus),
• +·médicaments antirétroviraux contre le VIH (p.ex. indinavir, ritonavir),
• +·antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne),
• +·coumarines (p.ex. warfarine),
• +·certains antinéoplasiques (p.ex. cabazitaxel, irinotécan, sunitinib).
• +La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, voir «Pharmacocinétique»), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement.
• +Substrats du CYP1A2 et CYP2C8
• +Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmax de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone avait augmenté d'environ 20% et la Cmax avait diminué d'environ 18%. L'ASC de la caféine avait diminué d'environ 11% et la Cmax d'environ 4%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8.
• +Substrats de la P-gp
• +Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. L'effet de Xtandi sur les substrats de la P-gp n'a pas été étudié in vivo. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.
• +Substrats de la BCRP et de la MRP2
• +Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistant protein BCRP) et de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, Xtandi pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2. Les effets de Xtandi sur les substrats de la BCRP et de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. Xtandi ne doit en aucun cas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l'être. En cas de rapport sexuel, l'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'enzalutamide chez la femme enceinte. Etant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs aux androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement fÅ“tal ou d'entraîner la mort de l'enfant à naître. Des études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si Xtandi ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'enzalutamide et ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques» ou «Distribution»).
• +Fertilité
• +Des études expérimentales menées chez les animaux ont démontré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et chiens mâles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Xtandi peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, comme l'ont montré des observations psychiatriques et neurologiques (incluant des convulsions) (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant de tels symptômes ou ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants doivent être informés du risque affectant l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer les effets de Xtandi sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Sur les 3'179 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 2'518 patients (79%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1'162 patients (37%) d'au moins 75 ans.
• +Les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques sont listés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: leucopénie, neutropénie.
• +Infections
• +Très fréquents: infections (38,5%).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: anxiété, insomnie.
• +Occasionnels: hallucinations visuelles.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, paresthésies, hypoesthésies, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos.
• +Rares: convulsion, troubles cognitifs.
• +Cas isolés du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: gynécomastie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée1.
• +Cas isolés: nausée, vomissements.
• +1 Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,9% avec Xtandi par rapport à 12,7% avec le placebo.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (15,8%), hypertension (11,1%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: cardiopathie ischémique.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: fractures (10,3%).
• +Cas isolés: myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, maux de dos.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: hématurie, pollakiurie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: sécheresse cutanée, prurit.
• +Cas isolés: éruption cutanée.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (32,7%), asthénie (11,9%), Å“dèmes périphériques (12,3%).
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquent: syncopes (chutes).
• +Description d'une sélection d'effets indésirables
• +Convulsions
• +Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 13 des 3'179 patients (0,4%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors qu'un patient (<0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions. Au cours de l'étude clinique de phase III (AFFIRM), six (0,8%) des 800 patients traités à la dose quotidienne de 160 mg de Xtandi et ayant reçu docétaxel peu avant ont présenté des convulsions; aucune convulsion n'a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. L'incidence des convulsions a été de 0,1% chez les patients traités par enzalutamide et de 0,1% chez les patients traités par placebo qui n'avaient pas reçu une chimiothérapie préalable (étude de phase III PREVAIL).
• +Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs de risque potentiels susceptibles d'avoir augmenté le risque de convulsions de façon indépendante. Les patients présentant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions étaient exclus de l'étude clinique. Il semble que la dose soit un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le montrent les données précliniques et les données de l'étude de recherche de dose. Le mécanisme par lequel l'enzalutamide pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.
• +Au cours d'un essai simple-bras 9785-CL-0403 (UPWARD) visant à déterminer l'incidence des convulsions chez les patients présentant des facteurs de prédisposition aux convulsions, 8 patients sur 366 (2,2%) ont présenté des convulsions durant le traitement par enzalutamide. La durée moyenne du traitement était de 9,3 mois.
• +Neutropénie
• +En cas d'utilisation concomitante de Xtandi et de docétaxel, on ne peut exclure une augmentation de l'incidence de neutropénie induite par le docétaxel.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote à Xtandi. En cas de surdosage, l'administration de Xtandi doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BB04
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Xtandi est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (RA), qui en bloque plusieurs étapes. Xtandi inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs sans exercer de propriétés agonistes, inhibe par conséquent la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation à l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par Xtandi freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et induit l'apoptose et la régression tumorale.
• +Efficacité clinique
• +Des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM), le cas échéant, des patients naïfs de chimiothérapie ont été inclus dans deux études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie. Au total, 2 916 patients ont été randomisés dans les deux études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL), pour recevoir soit Xtandi à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). La prise de prednisone était autorisée, sans être obligatoire.
• +S'agissant du critère d'évaluation primaire qui était la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (intervalle de confiance à 95% (IC): 0,53; 0,75) p<0,0001 a été démontré dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré un bénéfice cliniquement significatif pour la survie globale médiane de 35,3 vs. 31,3 mois, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (intervalle de confiance à 95% (IC): 0,67; 0,88), p = 0,0002, 52% des patients traités par enzalutamide et 81% des patients traités par placebo ayant reçu en supplément un traitement ultérieur présentant un bénéfice prouvé pour la survie. S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM:
• +La survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23) p <0,0001.
• +Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p <0,0001) dans l'étude PREVAIL.
• +Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,566; 0,835) p <0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,610; 0,844) p <0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
• +Le taux de réponse en termes de qualité de vie (évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – prostate; Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate FACT-P) était de 43,2% vs 18,3% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et une réduction de 37,5% par rapport au placebo du risque d'aggravation du score total FACT-P a été observée dans l'étude PREVAIL, HR = 0,625 (IC à 95%: 0,542; 0,720) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian jusqu'à aggravation du score total FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe sous enzalutamide contre 5,6 mois dans le groupe sous placebo.
• +Dans l'étude AFFIRM, le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par Xtandi. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.
• +Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,147; 0,195) p <0,0001.
• +Pharmacocinétique
• +La demi-vie terminale moyenne (t1/2) de l'enzalutamide chez les patients après une dose unique par voie orale est de 5,8 jours (valeurs extrêmes: 2,8 à 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint au bout d'un mois environ. En prise orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule selon un facteur de 8,3 environ par rapport à une dose unique. Les fluctuations des concentrations plasmatiques au cours de la journée sont faibles (indice de fluctuation de 1,25).
• -Die Absorption von Enzalutamid wird auf mindestens 84,2% geschätzt.
• -Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung erreicht.
• -Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Ausmass der Absorption.
• +L'absorption de l'enzalutamide administré par voie orale est estimée à 84,2% au minimum.
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) est observée 1 à 2 heures après l'administration.
• +La nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur le degré d'absorption.
• -Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine Verdrängung von anderen stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffe (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) durch Enzalutamid beobachtet in vitro.
• -Untersuchungen an Nagetieren weisen darauf hin, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die Blut-Hirn-Schranke passieren können.
• -Metabolismus
• -Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: Ndesmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen. In vitro wird N-desmethyl Enzalutamid metabolisiert in den Carbonsäure-Metaboliten durch die Carboxylesterase-1 welche ebenso eine gewisse Rolle spielt bei der Metabolisierung von Enzalutamid in den Carbonsäure-Metaboliten. N-desmethyl Enzalutamid wurde in vitro nicht metabolisiert durch CYPs.
• +Le volume de distribution apparent moyen (VAD) est de 110 l. L'enzalutamide est lié à hauteur de 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Son métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques. Aucune élimination d'autres principes actifs fortement liés aux protéines plasmatiques (Warfarine, Ibuprofène et acide salicylique) par l'enzalutamide n'a été observée in vitro.
• +Les études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +L'enzalutamide est fortement métabolisé. La clairance de l'enzalutamide se fait principalement par métabolisme hépatique. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain: le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé de l'acide carboxylique (inactif). Le métabolite actif circule environ à la même concentration plasmatique que l'enzalutamide. L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5, lesquels sont tous deux impliqués dans la formation du métabolite actif. In vitro, le N-desméthyl enzalutamide est métabolisé en métabolites de l'acide carboxylique par la carboxylestérase-1, qui joue également un certain rôle lors de la métabolisation de l'enzalutamide en métabolites de l'acide carboxylique. Le N-desméthyl enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par les CYP.
• -Die mittlere apparente Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis 0,564 l/h.
• -Nach oraler Verabreichung von 14C-Enzalutamid werden 84,6% der Radioaktivität bis zu 77 Tage nach der Gabe nachgewiesen 71,0% werden im Urin (hauptsächlich in Form des inaktiven Metaboliten, mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6% werden im Stuhl nachgewiesen (0,39% der Dosis als unverändertes Enzalutamid).
• -In vitro Daten legen nahe, dass Enzalutamid kein Substrat ist für OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-desmethyl Enzalutamid ebenso kein Substrat ist für P-gp oder BCRP.
• -Linearität
• -Im Dosisbereich von 40 bis 160 mg werden keine wesentlichen Abweichungen von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Steady-State-Werte für Cmin von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten bei individuellen Patienten blieben während mehr als einem Jahr der chronischen Therapie konstant, was auf eine lineare Pharmakokinetik nach Erreichen des Steady State hinweist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet zwischen älteren und jüngeren Patienten.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von >177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL <30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10.4 Tage verglichen mit 4.7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.
• -Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
• -Ethnische Abstammung
• -Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (>74%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche und skelettbezogene fötale Missbildungen.
• -In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
• -Tierstudien haben gezeigt, dass Xtandi das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
• -Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf den Fötus übertragen werden. Den Ratten wurde oral am Tag 14 der Schwangerschaft radioaktiv markiertes 14C- Enzalutamid verabreicht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde 4 Stunden nach Verabreichung die maximale Radioaktivität im Fötus erreicht. Diese lag tiefer als jene im mütterlichen Plasma, mit einem Gewebe-Plasma Verhältnis von 0.27. Eine Abnahme um das 0.08 fache der maximalen Konzentration konnte 72 Stunden nach Verabreichung von Enzalutamid beobachtet werden.
• -Studien an säugenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in Rattenmilch sekretiert werden. Bei einer Dosis von 30mg/kg wurde die maximale Radioaktivität in der Muttermilch von säugenden Ratten 4 Stunden nach oraler Gabe von mit radioaktiv markiertem 14C- Enzalutamid erreicht. Die Radioaktivität in der Muttermilch war im Vergleich zu jener im mütterlichen Plasma um das 3.54 fache höher. Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die Milch in das Gewebe des Säuglings übertragen und nachfolgend ausgeschieden werden.
• -Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest. In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC).
• -In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung lagern.
• -Zulassungsnummer
• -Filmtabletten: 67236 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Xtandi 40 mg Filmtabletten: Faltschachteln zu 112 Tabletten [B]
• -Xtandi 80 mg Filmtabletten: Faltschachteln zu 56 Tabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'enzalutamide chez les patients se situe entre 0,520 et 0,564 l/h.
• +Après administration orale d'enzalutamide marqué au 14C, 84,6% de la radioactivité est retrouvée dans les 77 jours suivant l'administration: à 71,0% dans les urines (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec quelques traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et à 13,6% dans les fèces (0,39% de la dose administrée sous forme inchangée).
• +Des données in vitro suggèrent que l'enzalutamide n'est pas un substrat pour l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 et le N-desméthyl enzalutamide n'est également pas un substrat pour le P-gp ni le BCRP.
• +Linéarité
• +Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses comprise entre 40 et 160 mg. A l'état d'équilibre, les valeurs de Cmin de l'enzalutamide et de son métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui prouve la linéarité de la pharmacocinétique dans le temps, une fois l'état d'équilibre atteint.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients pédiatriques
• +Les propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques.
• +Patients âgés
• +Aucune différence n'a été observée dans l'ensemble concernant l'efficacité et la sécurité entre les patients âgés et jeunes.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). Xtandi n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.
• +Insuffisance hépatique
• +Les paramètres d'exposition à l'enzalutamide et à son métabolite actif n'étaient pas augmentés de manière cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée en comparaison avec les sujets sains du groupe témoin. La demi-vie du principe actif était, toutefois, deux fois plus longue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains (10,4 jours vs. 4,7 jours), due éventuellement à une répartition plus élevée dans les tissus.
• +La pharmacocinétique d'enzalutamide a été étudiée chez les patients présentant au début de l'étude une insuffisance hépatique légère (N = 6), modérée (N = 8) ou sévère (N = 8) (correspondant à la classe A, B ou C de Child-Pugh), ainsi que chez 22 sujets témoins avec une fonction hépatique normale. Après une seule administration d'une dose de 160 mg d'enzalutamide par voie orale, l'ASC et la Cmax d'enzalutamide avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, d'environ 24%, chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté d'environ 29%, diminué d'environ 11% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée et avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, diminué d'environ 41% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains. Pour la somme d'enzalutamide non lié et de métabolites actifs, non liés, l'ASC et la Cmax avaient, respectivement, augmenté d'environ 14%, d'environ 19% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté, d'environ 14%, diminué d'environ 17% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, avaient, respectivement, augmenté d'environ 34%, diminué d'environ 27% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets témoins sains.
• +Origine ethnique
• +La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (>74%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.
• +Données précliniques
• +Aucune étude de toxicité sur la fertilité et le développement précoce ou sur le développement pré- et postnatal (fonctions maternelles y comprises) n'a été réalisée avec l'enzalutamide. Lors d'une étude de développement fÅ“to-embryonnaire menée chez la souris, l'enzalutamide s'est avéré embryo- et fÅ“totoxique et a entraîné des malformations fÅ“tales externes et osseuses. Lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés lors d'expositions cliniquement significatives à la substance, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de Xtandi. Lors d'études réalisées sur des souris (4 semaines), des rats (4 et 26 semaines), ainsi que sur des chiens (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. On a observé une hypertrophie des cellules de Leydig et/ou hyperplasie chez des souris (4 semaines) et chez des chiens (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse, atrophie des testicules chez le rat et hypospermie testiculaire et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de Xtandi et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines.
• +L'expérimentation animale a montré que Xtandi influence le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles. Considérant l'activité pharmacologique qui consiste en l'inhibition des signaux transmis aux récepteurs aux androgènes, il n'est pas exclu qu'un effet sur la fertilité masculine se produise chez l'être humain.
• +Le système nerveux central est un autre organe cible possible de la toxicité. Chez la souris (et dans une moindre mesure chez le chien et le rat), une augmentation dose-dépendante des convulsions a été observée lors d'une exposition seulement légèrement supérieure (facteur 3) à celle appliquée chez l'être humain dans le contexte thérapeutique. Ce résultat n'est pas directement explicable par l'action pharmacologique. Tant l'enzalutamide que son métabolite principal actif M2 (N-desméthyl enzalutamide) peuvent être responsables des convulsions, puisqu'ils traversent tous deux la barrière hémato-encéphalique et se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.
• +Des études menées sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés au fÅ“tus. Après administration d'enzalutamide radiomarqué au 14C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le fÅ“tus était atteinte 4 heures après l'administration et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fÅ“tus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration d'enzalutamide.
• +Les études sur des rates allaitantes ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au 14C à des rates allaitantes à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le lait était atteinte 4 heures après l'administration et était 3,54 fois supérieure à celle présente dans le plasma maternel. Les résultats de l'étude ont également montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés dans les tissus du raton via le lait et sont ensuite éliminés.
• +L'enzalutamide n'a pas induit de mutations lors de deux tests de génotoxicité (test d'Ames et test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris) et n'a pas montré d'activité clastogène lors du test de micronoyaux de souris in vivo. Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellulles granuleuses bénines des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme. L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l'emballage original.
• +Numéro d’autorisation
• +67236 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Xtandi 40 mg: emballages de 112 comprimés filmés. [B]
• +Xtandi 80 mg: emballages de 56 comprimés filmés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2019.