• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Megluminum, betadexi aether sulfobutylicus natricus 2.4 g, dinatrii edetas, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum pro vitro corresp. natrium 175 mg.
• -Jede Durchstechflasche enthält 175 mg Natrium.
• -Tabletten:
• +Excipients
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Megluminum, betadexi aether sulfobutylicus natricus 2,4 g, dinatrii edetas, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum pro vitro corresp. natrium 175 mg.
• +Chaque flacon contient 175 mg de sodium.
• +Comprimés:
• -Jede Tablette enthält 39 mg Natrium.
• +Chaque comprimé contient 39 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Quofenix ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI, Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) bei Erwachsenen angezeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Behandlung mit Quofenix ist nur dann angezeigt, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden.
• -Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Quofenix ist 300 mg i.v. alle 12 Stunden mit einer Infusionsdauer von 60 Minuten über eine Gesamtdauer von 5 bis 14 Tagen nach Ermessen des Arztes. Eine Umstellung auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden ist nach Ermessen des Arztes nach 6 Dosen i.v. möglich. Die Gesamtdauer der Behandlung ist 5 bis 14 Tage nach Ermessen des Arztes.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung von Quofenix erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) sollte die Dosis auf 200 mg i.v. alle 12 Stunden gesenkt werden; ersatzweise sollten die Patienten Quofenix 450 mg oral alle 12 Stunden nach Ermessen des Arztes einnehmen. Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBECD) kommen; daher sind bei diesen Patienten die Serumkreatininspiegel engmaschig zu überwachen und im Falle eines Anstiegs sollte erwogen werden, auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden umzustellen. Die Anwendung von Quofenix bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI, CrCl < 15 ml/min) wird nicht empfohlen.
• -Tabletten:
• -Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI, CrCl < 15 ml/min) wird die Anwendung von Quofenix nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Geriatrische Patienten weisen unter Fluorchinolonen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerer Sehnenschäden einschliesslich Sehnenriss auf. Die Patienten sollten daher während der Behandlung mit Quofenix auf die Entwicklung von Sehnenschäden überwacht werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Quofenix bei Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert.
• -Art der Anwendung
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Intravenöse Anwendung.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung.
• -Tabletten:
• -Zum Einnehmen.
• -Quofenix Tabletten sollen geschluckt werden und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Einnahme von Quofenix soll mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder gegenüber den Hilfsstoffen.
• -Überempfindlichkeit gegen irgendein Fluorchinolon- oder Chinolon-Antibiotikum.
• -Anamnestische Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Fluorchinolonen.
• -Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung, und Stillzeit.
• -Kinder und Jugendliche in der Wachstumsphase unter 18 Jahren.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung von Delafloxacin sollte bei Patienten, die in der Vergangenheit unter chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Präparaten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen erlitten, vermieden werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Behandlung solcher Patienten mit Delafloxacin sollte nur in Ermangelung alternativer Behandlungsoptionen und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe auch «Kontraindikationen») eingeleitet werden.
• -Anhaltende, behindernde und möglicherweise irreversible schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Sehr seltene Fälle von längeren (über Monate oder Jahre hinweg anhaltenden), behindernden und möglicherweise irreversiblen schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die mehrere, manchmal viele Körpersysteme (Bewegungsapparat und Nervensystem, Psyche und Sinne) betrafen, wurden für Patienten berichtet, die Chinolone und Fluorchinolone erhalten hatten, unabhängig von ihrem Alter und bereits vorhandenen Risikofaktoren. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Delafloxacin sofort abgesetzt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich an ihren verschreibenden Arzt um Rat zu wenden.
• -Aortenaneurysma und Aortendissektion
• -In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorchinolonen berichtet. Daher sollten Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder pr��disponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan- Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
• -Tendinitis und Sehnenruptur
• -Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere, aber nicht beschränkt auf die Achillessehne), manchmal beidseitig, können innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Chinolonen und Fluorchinolonen auftreten, und es wurde berichtet, dass sie sogar bis zu mehreren Monaten nach Absetzen der Behandlung auftraten. Das Tendinitis- und Sehnenrupturrisiko ist bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Patienten nach Festorgantransplantation und gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelten Patienten erhöht. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden vermieden werden. Bei den ersten Anzeichen einer Tendinitis (z.B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Behandlung mit Delafloxacin abgebrochen und eine Alternativbehandlung in Betracht gezogen werden. Die betroffenen Gliedmassen sollten angemessen behandelt werden (z.B. Immobilisierung). Es sollten keine Kortikosteroide angewendet werden, wenn Zeichen einer Tendinopathie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Periphere Neuropathie
• -Fälle von sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwäche führen, wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone und Fluorchinolone erhielten. Patienten, die mit Delafloxacin behandelt werden, sollten angewiesen werden, ihren Arzt vor Fortsetzung der Behandlung zu informieren, wenn sich Symptome der Neuropathie wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheit oder Schwäche entwickeln, um die Entwicklung eines möglicherweise irreversiblen Zustands zu verhindern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Psychiatrische Nebenwirkungen
• -Fluorchinolone wurden mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, worunter zu nennen sind: toxische Psychose; Halluzinationen oder Paranoia; Depressionen oder selbstmörderische Gedanken oder Handlungen; Delirium, Desorientierung, Verwirrung oder Störungen der Aufmerksamkeit; Angst, Unruhe oder Nervosit��t; Schlaflosigkeit oder Alpträume; Gedächtnisstörungen. Diese Nebenwirkungen können nach der ersten Dosis auftreten. Wenn solche Reaktionen bei Patienten auftreten, die Quofenix erhalten, setzen Sie Quofenix sofort ab und ergreifen entsprechende Massnahmen.
• -Zentralnervöse Nebenwirkungen
• -Fluorchinolone gehen mit einem erhöhten Risiko für Anfälle (Krämpfe), erhöhten intrakraniellen Druck (einschliesslich von Pseudotumor cerebri), Schwindel und Zittern einher. Wie bei allen Fluorchinolonen gilt: Verwenden Sie Quofenix, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken bei Patienten mit bekannten oder vermuteten ZNS-Erkrankungen (z.B. schwerer zerebraler Arteriosklerose, Epilepsie) oder bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren, die zu Anfällen oder einer Senkung der Anfallsschwelle pr��disponieren können, übersteigt. Diese Nebenwirkungen können nach der ersten Dosis auftreten. Wenn solche Reaktionen bei Patienten auftreten, die Quofenix erhalten, setzen Sie Quofenix sofort ab und ergreifen entsprechende Massnahmen.
• -Exazerbation einer Myasthenia gravis
• -Fluorchinolone haben eine neuromuskuläre Blockadewirkung und können bei Patienten mit Myasthenia gravis zu einer Exazerbation der Muskelschwäche führen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung (einschliesslich Tod oder Beatmungspflicht) werden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Die Anwendung von Quofenix bei Patienten mit anamnestisch bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Dysglykämie
• -Wie bei allen Chinolonen wurden Störungen des Blutzuckers, einschliesslich von sowohl Hypoglykämie als auch Hyperglykämie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), in der Regel bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder Insulin behandelt wurden. Bei Diabetikern wird sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen. Fälle von Hypoglykämie, die zu Koma oder Tod führten, wurden berichtet bei anderen Chinolonen. Wenn eine hypoglykämische Reaktion bei Patienten auftritt, die Quofenix erhalten, setzen Sie Quofenix sofort ab und ergreifen entsprechende Massnahmen.
• -Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien
• -Die Verschreibung von Quofenix ohne Vorliegen einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion ist für den Patienten höchstwahrscheinlich nutzlos und erhöht das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.
• -Clostridium difficile-Erkrankungen
• -Clostridium difficile-Erkrankungen wurden für nahezu alle systemischen bakteriziden Antibiotika gemeldet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhoe bis zu tödlich verlaufender Kolitis reichte. Die Behandlung mit bakteriziden Antibiotika kann die normale Darmflora verändern und ein übermässiges Wachstum von C. difficile begünstigen. Clostridium difficile produziert die Toxine A und B, welche zur Entwicklung von C. difficile-Erkrankungen beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile führen zu einer erhöhten Morbidit��t und Mortalit��t, da diese Infektionen refraktär gegen eine bakterizide Behandlung sind und unter Umständen eine Kolektomie erfordern. Clostridium difficile-Erkrankungen müssen bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen nach Anwendung von bakteriziden Antibiotika eine Diarrhoe auftritt. Da über das Auftreten von Clostridium difficile-Erkrankungen auch noch mehr als 2 Monate nach Verabreichung bakterizider Antibiotika berichtet wurde, ist eine sorgfältige Anamnese erforderlich. Wenn eine Clostridium difficile-Erkrankung vermutet wird oder bestätigt ist, sollte nach Möglichkeit eine nicht gegen C. difficile gerichtete Behandlung mit bakteriziden Antibiotika abgesetzt werden. Bei klinischer Indikation sind angemessene Massnahmen wie Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, Proteinzufuhr, Verabreichung bakterizider Antibiotika gegen C. difficile und eine chirurgische Beurteilung zu treffen.
• -Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert, wenn der Verdacht auf eine Clostridium difficileassoziierte Erkrankung besteht.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Delafloxacin und andere Fluorchinolone darf Quofenix nicht angewendet werden. Bei Patienten unter Fluorchinolon-Antibiotika wurde über schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet. Vor der Einleitung einer Quofenix-Behandlung ist eine gründliche Befragung zu früheren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Fluorchinolon-Antibiotika erforderlich. Wenn eine anaphylaktische Reaktion gegen Quofenix auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine angemessene Behandlung einzuleiten.
• -Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist bei intravenöser Anwendung eine Dosisanpassung oder eine Umstellung auf die Tabletten erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Quofenix bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
• -Superinfektion
• -Fluorchinolon-unempfindliche Mikroorganismen können bei Anwendung von Delafloxacin zu einer Superinfektion führen. Tritt während der Therapie eine Superinfektion auf, sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Schwerwiegende blasenbildende Hautreaktionen
• -Bei Anwendung anderer Fluorchinolone wurden Fälle von blasenbildenden Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse beschrieben. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Haut- und/oder Schleimhautreaktionen umgehend ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren müssen, bevor sie das Arzneimittel weiter einnehmen.
• -Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
• -Patienten mit einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Eigen- oder Familienanamnese neigen bei Behandlung mit anderen Chinolonen zu hämolytischen Reaktionen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Delafloxacin bei diesen Patienten angewendet wird.
• -Hilfsstoffe
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Dieses Arzneimittel enthält 175 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 8.8% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Dieses Arzneimittel enthält 2400 mg Cyclodextrin(e) pro Vial entsprechend 2400 mg/12 ml rekonstituierte Lösung. Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.
• -Tabletten:
• -Dieses Arzneimittel enthält 39 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Delafloxacin
• -Es liegen keine Daten zu spezifischen Wirkungen anderer Arzneimittel auf Delafloxacin vor. Bekannte mit Fluorchinolonen einhergehende mögliche Wechselwirkungen sind zu berücksichtigen.
• -Zahlreiche Studien haben berichtet, dass Wechselwirkungen zwischen Warfarin und Antibiotika zu einem erhöhten INR (international normalised ratio)-Wert und damit zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können, wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Hemmung der Vitamin-K-Synthese durch Veränderung der Darmflora. Aber auch die infektiösen und entzündlichen Bedingungen, das Alter und der allgemeine Status des Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Eine Vorsichtsmassnahme wäre die häufigere Überwachung des INR-Werts bei Patienten, die parallel Antibiotika und Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) einnehmen.
• -Chelatoren: Antazida, Sucralfat, Metallkationen, Multivitaminpräparate
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Es liegen keine Daten zur Interaktion von intravenösem Delafloxacin mit Multivitaminpräparaten, Didanosin oder Metallkationen vor. Quofenix sollte jedoch nicht zusammen mit Lösungen, die multivalente Kationen enthalten (z.B. Magnesium), über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
• -Tabletten:
• -Fluorchinolone bilden Chelate mit Erdalkali- und Übergangs-Metallkationen. Bei oraler Gabe von Delafloxacin zusammen mit magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida, Sucralfat, Metallkationen wie z.B. Eisen oder mit eisen- bzw. zinkhaltigen Multivitaminpräparaten sowie mit Formulierungen, die divalente und trivalente Kationen enthalten (z.B. Didanosin als gepufferte Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche) kann die Resorption von Delafloxacin erheblich beeinflusst werden, wodurch die systemischen Konzentrationen wesentlich niedriger sind als erwünscht. Daher ist Quofenix mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme dieser Substanzen einzunehmen.
• -Wirkung von Delafloxacin auf andere Arzneimittel
• -In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Delafloxacin in klinisch relevanten Konzentrationen das Cytochrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 sowie die UDP-Glucuronosyltransferase-Isoformen UGT1A1 und UGT2B7 nicht hemmt.
• -Delafloxacin induziert CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4/5 nicht. In Konzentrationen, die weit über klinisch relevanten Expositionen liegen (mehr als das 20fache der Cmax beim Menschen), bewirkte Delafloxacin eine Aktivierung von CYP2E1.
• -Das Potential von Delafloxacin, die Transporter MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K und BSEP zu hemmen, ist nicht bekannt. Delafloxacin ist ein wahrscheinliches Substrat von BCRP und PgP. Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss BCRP-, Pgp- oder UGT-Inhibitoren auf das pharmakokinetische Profil von Delafloxacin haben.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Delafloxacin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Delafloxacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Delafloxacin ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Delafloxacin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
• -Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Delafloxacin und/oder seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Delafloxacin ist Stillen kontraindiziert.
• -Fertilit��t
• -Die Auswirkungen von Delafloxacin auf die Fertilit��t beim Menschen wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Quofenix könnte möglicherweise mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Einige unerwünschte Wirkungen (z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und stellen daher in Situationen, in denen der Patient ein Auto oder eine Maschine bedient oder andere Tätigkeiten ausführt, die geistige Aufmerksamkeit und Koordinierung erfordern, ein Risiko dar.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in PhaseII und III-Studien zu ABSSSI, in denen 868 Patienten Quofenix intravenös oder oral erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), waren Diarrhoe und Übelkeit (6,91% bzw. 7,83%), die leicht bis mässig ausgeprägt waren.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in zwei komparativen Pivotstudien der Phase II und III zu ABSSSI und aus Post-Marketing Erfahrung identifiziert und nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pilzinfektion.
• -Gelegentlich: Clostridium difficile-Infektion, Harnwegsinfektion, Sinusitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Hämatokrit erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, jahreszeitbedingte Allergie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hypoglykämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen*
• -Gelegentlich: akustische Halluzination, Angst, Schlaflosigkeit, abnorme Träume.
• -Erkrankungen des Nervensystems*
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: periphere Neuropathie (einschliesslich Parästhesie und Hypoästhesie), Schwindelgefühl, Präsynkope, Dysgeusie.
• -Augenerkrankungen*
• -Gelegentlich: Verschwommensehen, trockenes Auge.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths*
• -Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Sinustachykardie, Palpitationen, Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Hitzegefühl, Phlebitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Halstrockenheit.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit.
• -Gelegentlich: erosive Gastritis, Stomatitis, Abdominalschmerz, Dyspepsie, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Parästhesie oral, Hypoästhesie oral, Glossodynie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Stuhlverfärbung.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Hypertransaminas��mie.
• -Gelegentlich: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Albumin im Blut erniedrigt.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: allergische Dermatitis, Urtikaria, Ausschlag, Alopezie, Hyperhidrosis, kalter Schweiss, Nachtschweiss.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen*
• -Gelegentlich: reaktive Arthritis, Arthralgie, Myalgie, Myositis, Tendonitis, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (z.B. Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen), Muskelschwäche, Muskelkrampf, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Hämaturie, Kristalle im Urin nachweisbar.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*
• -Häufig (nur bei intravenöser Anwendung): Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle.
• -Gelegentlich: Fieber, peripheres Ödem, lokale Schwellung, Ermüdung, Schüttelfrost, Komplikation durch Medizinprodukt.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Wundkomplikation.
• -* Sehr seltene Fälle von längerfristigen (bis zu Monate oder Jahre anhaltenden), behindernden und möglicherweise irreversiblen schweren Arzneimittelwirkungen, die mehrere, manchmal viele Systemorganklassen und Sinne betrafen (einschliesslich von Wirkungen wie Sehnenentzündungen, Sehnenrupturen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörungen, Neuropathien im Zusammenhang mit Parästhesien, Depression, Müdigkeit, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen und Beeinträchtigung des Hörens, des Sehens, des Geschmacks und des Geruchs) wurden in Verbindung mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen, in einigen Fällen unabhängig von vorher bestehenden Risikofaktoren, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die höchste tägliche intravenöse und orale Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg bzw. 1600 mg; die Patienten, die diese Dosis erhielten, zeigten während der Studie keine unerwünschten Ereignisse oder auffälligen klinischen Labortestergebnisse. Die Behandlung einer Delafloxacin-Überdosis sollte aus Beobachtung und allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Quofenix est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez l'adulte (voir «Propriétés/Effets»).
• +Le traitement par Quofenix n'est indiqué que lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés en première intention dans le traitement de ces infections sont jugés inappropriés.
• +Les directives établies concernant l'emploi approprié des principes actifs antimicrobiens, en particulier les recommandations visant à réduire l'augmentation de la résistance contre les antibiotiques, doivent être prises en compte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Le schéma posologique recommandé pour Quofenix est de 300 mg administrés toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse de 60 minutes, sur une durée de 5 à 14 jours selon l'appréciation du médecin. Après 6 doses administrées par voie intraveineuse, il est possible de poursuivre le traitement par voie orale avec des comprimés Quofenix de 450 mg administrés toutes les 12 heures, selon l'appréciation du médecin. La durée totale du traitement est de 5 à 14 jours selon l'appréciation du médecin.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique de Quofenix n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr >30 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la posologie doit être diminuée à 200 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures; ces patients peuvent également recevoir 450 mg de Quofenix par voie orale toutes les 12 heures, selon l'appréciation du médecin. Une accumulation d'éther de sulphobutyl β-cyclodextrine (SBECD), substance porteuse intraveineuse, peut survenir chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère; le taux de créatinine sérique doit donc être étroitement surveillé chez ces patients et, en cas de hausse, une poursuite du traitement avec les comprimés Quofenix 450 mg administrés par voie orale toutes les 12 heures doit être envisagée. L'utilisation de Quofenix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr < 15 ml/min).
• +Comprimés:
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. L'utilisation de Quofenix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr < 15 ml/min).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est requis (voir «Pharmacocinétique»). Sous fluoroquinolones, les patients âgés présentent un risque accru de tendinopathies sévères, y compris de rupture de tendon. Par conséquent, ces patients devront être surveillés très attentivement pendant le traitement par Quofenix afin d'identifier toute tendinopathie.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Quofenix est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents.
• +Mode d'administration
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Voie intraveineuse.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
• +Comprimés:
• +Voie orale.
• +Les comprimés de Quofenix doivent être avalés et peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Quofenix doit être pris avec une quantité suffisante de liquide.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité à tout antibiotique de la famille des fluoroquinolones ou des quinolones.
• +Antécédents de tendinopathies en lien avec l'administration de fluoroquinolones.
• +Grossesse, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception, et allaitement.
• +Enfants et adolescents en phase de croissance âgés de moins de 18 ans.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation de la délafloxacine doit être évitée chez les patients qui ont déjà présenté dans le passé des effets indésirables graves lors de l'utilisation de préparations contenant des quinolones ou des fluoroquinolones (voir «Effets indésirables»). Ces patients ne doivent recevoir un traitement par délafloxacine qu'en l'absence d'alternatives thérapeutiques et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque (voir également «Contre-indications»).
• +Effets indésirables sévères, durables, invalidants et potentiellement irréversibles
• +De très rares cas d'effets indésirables sévères, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, touchant différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels) ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones ou des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et des facteurs de risque préexistants. L'administration de délafloxacine doit être immédiatement arrêtée dès les premiers signes ou symptômes d'effet indésirable sévère. Les patients doivent être invités à contacter leur médecin traitant pour avis dans une telle situation.
• +Anévrisme et dissection aortiques
• +Les études épidémiologiques font état d'une augmentation du risque d'anévrisme aortique et de dissection aortique après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées. Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistant, ou présentant d'autres facteurs de risque ou affections pr��disposant à l'anévrisme aortique et à la dissection aortique (par exemple, le syndrome de Marfan, le syndrome vasculaire d'Ehlers-Danlos, l'artérite de Takayasu, l'artérite à cellules géantes, la maladie de Behçet, l'hypertension, une athérosclérose connue). En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgences médicales.
• +Tendinite et rupture tendineuse
• +Des tendinites et des ruptures de tendons (affectant particulièrement, mais pas uniquement le tendon d'Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée même jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinites et de ruptures de tendons est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d'organes solides, ou les patients traités simultanément par corticoïdes. Par conséquent, l'utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée. Le traitement par délafloxacine doit être interrompu aux premiers signes de tendinite (par exemple, gonflement douloureux, inflammation) et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Les membres atteints doivent être traités de manière appropriée (immobilisation, par exemple). Il convient de ne pas utiliser de corticoïdes en cas de signes de tendinopathie (voir «Effets indésirables»).
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par délafloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement en cas de symptômes de neuropathie, tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse (voir «Effets indésirables»).
• +Effets secondaires psychiatriques
• +Les fluoroquinolones ont été associées à un risque accru d'effets secondaires psychiatriques, notamment: psychose toxique; hallucinations ou paranoïa; dépression ou pensées ou actions suicidaires; délire, désorientation, confusion ou troubles de l'attention; anxiété, agitation ou nervosit��; insomnie ou cauchemars; troubles de la mémoire. Ces effets secondaires peuvent se manifester dès la première prise. Si de telles réactions surviennent chez des patients recevant Quofenix, interrompez immédiatement le traitement par Quofenix et prenez les mesures appropriées.
• +Effets secondaires sur le système nerveux central
• +Les fluoroquinolones sont associées à un risque accru de crises (convulsions), d'augmentation de la pression intracrânienne (y compris de pseudotumeur cérébrale), de vertiges et de tremblements. Comme pour toutes les fluoroquinolones, il convient d'utiliser Quofenix lorsque les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques chez les patients souffrant d'affections connues ou suspectées du SNC (par exemple, artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d'autres facteurs de risque qui peuvent pr��disposer aux crises ou à l'abaissement du seuil de crise. Ces effets secondaires peuvent se manifester dès la première prise. Si de telles réactions surviennent chez des patients recevant Quofenix, interrompez immédiatement le traitement par Quofenix et prenez les mesures appropriées.
• +Exacerbation d'une myasthénie
• +Les fluoroquinolones entraînent un blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie. Des effets indésirables sévères survenus après la commercialisation (y compris des décès et le recours à une assistance respiratoire) ont été associés à l'utilisation des fluoroquinolones chez les personnes atteintes de myasthénie. L'utilisation de Quofenix est déconseillée chez les personnes ayant des antécédents connus de myasthénie (voir «Données précliniques»).
• +Dysglycémie
• +Comme avec toutes les quinolones, des perturbations de la glycémie ont été rapportées, y compris des cas d'hyperglycémie comme d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»), généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un antidiabétique oral (par ex. le glibenclamide) ou par de l'insuline. Chez les patients diabétiques, un contrôle attentif de la glycémie est recommandé. Des cas d'hypoglycémie ayant conduit à un coma ou au décès ont été rapportés avec d'autres quinolones. Si une réaction d'hypoglycémie se produit chez des patients recevant Quofenix, interrompez immédiatement le traitement par Quofenix et prenez les mesures appropriées.
• +Développement de bactéries résistantes aux médicaments
• +La prescription de Quofenix sans la présence d'une infection bactérienne avérée ou fortement suspectée est très probablement inutile pour le patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.
• +Infections à Clostridium difficile
• +Des infections à Clostridium difficile ont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques bactéricides systémiques, leur sévérité allant d'une forme de diarrhée légère à la colite d'issue fatale. Le traitement avec des antibiotiques bactéricides peut modifier la flore intestinale et favoriser une croissance excessive de C. difficile. Clostridium difficile produit les toxines A et B qui contribuent au développement de maladies à C. difficile. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidit�� et d'une mortalit�� accrues, car ces infections sont réfractaires au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le diagnostic d'infections à Clostridium difficile doit être envisagé chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques bactéricides. Des cas d'infections à Clostridium difficile ayant également été rapportés plus de 2 mois après l'administration d'antibiotiques bactéricides, il est important de bien examiner les antécédents médicaux. En cas de suspicion ou de confirmation d'infection à Clostridium difficile, il est recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre tout traitement antibiotique bactéricide non dirigé contre C. difficile. Des mesures appropriées, telles que le contrôle de l'équilibre hydrique et électrolytique, l'apport de protéines, l'administration d'antibiotiques bactéricides contre C. difficile et une évaluation chirurgicale, doivent être prises en cas d'indication clinique.
• +Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués en cas de suspicion d'une infection à Clostridium difficile.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Quofenix ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la délafloxacine et à d'autres fluoroquinolones. Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois fatales ont été rapportées chez les patients traités par des antibiotiques de la famille des fluoroquinolones. Avant d'instaurer le traitement par Quofenix, il convient d'interroger en détail le patient concernant les réactions d'hypersensibilité à d'autres antibiotiques de la famille des fluoroquinolones déjà rencontrées. En cas de réaction anaphylactique à Quofenix, il faut arrêter immédiatement l'administration du médicament et mettre en place un traitement approprié.
• +Patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale
• +Lors d'une utilisation par voie intraveineuse, une adaptation de la posologie ou un passage aux comprimés est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de Quofenix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale.
• +Surinfection
• +Lors de l'utilisation de la délafloxacine, des microorganismes non sensibles aux fluoroquinolones peuvent provoquer une surinfection. Des mesures appropriées doivent être prises si une surinfection apparaît durant le traitement.
• +Réactions cutanées bulleuses sévères
• +Des cas de réactions cutanées bulleuses du type syndrome de Stevens-Johnson ou nécrose épidermique toxique ont été rapportés lors de l'utilisation d'autres fluoroquinolones. Les patients doivent être informés qu'en cas de réaction de la peau et/ou des muqueuses, ils doivent contacter leur médecin immédiatement avant de continuer à prendre le médicament.
• +Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase
• +Les patients présentant des antécédents de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase ou ayant dans leur famille des personnes avec de tels antécédents tendent à présenter des réactions hémolytiques lorsqu'ils sont traités avec d'autres quinolones. La prudence est donc de rigueur lorsque la délafloxacine est utilisée chez ces patients.
• +Excipients
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Ce médicament contient 175 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 8,8% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Ce médicament contient 2400 mg de cyclodextrines par flacon, soit 2400 mg/12 ml de solution reconstituée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, il peut se produire une accumulation de cyclodextrines.
• +Comprimés:
• +Ce médicament contient 39 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Effet d'autres médicaments sur la délafloxacine
• +Aucune donnée n'est disponible sur les effets spécifiques d'autres médicaments sur la délafloxacine. Les interactions potentielles connues associées aux fluoroquinolones doivent être prises en compte.
• +De nombreuses études ont rapporté que les interactions entre la warfarine et les antibiotiques peuvent conduire à une augmentation de l'INR (international normalised ratio) et donc à un risque accru d'hémorragie, probablement en lien avec l'inhibition de la synthèse de la vitamine K par des modifications de la flore intestinale. Les conditions infectieuses et inflammatoires, l'âge et l'état général du patient semblent cependant aussi être des facteurs de risque. Une des mesures de précaution consisterait à surveiller plus fréquemment l'INR chez les patients prenant parallèlement des antibiotiques et des antagonistes de la vitamine K (par exemple la warfarine).
• +Chelateurs: antiacides, sucralfate, cations métalliques, préparations multivitaminées
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Il n'existe pas de données sur l'interaction de la délafloxacine intraveineuse avec les préparations multivitaminiques, la didanosine ou les cations métalliques. Quofenix ne doit toutefois pas être administré en association avec des solutions contenant des cations multivalents (comme du magnésium) dans la même ligne de perfusion intraveineuse.
• +Comprimés:
• +Les fluoroquinolones forment des chélates avec les cations alcalino-terreux et de métaux de transition. Lorsque la délafloxacine est administrée par voie orale avec des antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, du sucralfate, des cations métalliques tels que le fer, ou avec des préparations multivitaminiques contenant du fer ou du zinc, ainsi qu'avec des formulations contenant des cations divalents et trivalents (par exemple, la didanosine sous forme de comprimé tamponné pour préparer une suspension orale ou de poudre pour préparer une solution orale pour les enfants et les adolescents), l'absorption de la délafloxacine peut être considérablement affectée, ce qui entraîne des concentrations systémiques bien inférieures à celles souhaitées. La prise de Quofenix doit donc avoir lieu au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces substances.
• +Effet de la délafloxacine sur d'autres médicaments
• +Les données in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement pertinentes, la délafloxacine n'inhibe pas les cytochromes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, ni les isoenzymes des UDP-glucuronosyltransférases UGT1A1 et UGT2B7.
• +La délafloxacine n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 et CYP3A4/5. À des concentrations bien supérieures aux expositions cliniquement pertinentes (plus de 20 fois la Cmax chez l'Homme), la délafloxacine a provoqué l'activation du CYP2E1.
• +Le potentiel inhibiteur de la délafloxacine sur les transporteurs MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K et BSEP est inconnu. La délafloxacine est un substrat probable de la BCRP et de la PgP. On ignore quelle est l'influence des inhibiteurs de la BCRP, de la Pgp ou de l'UGT sur le profil pharmacocinétique de la délafloxacine.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par la délafloxacine.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas ou peu de données concernant l'emploi de la délafloxacine chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez l'animal ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). La délafloxacine est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.
• +Allaitement
• +On ignore si la délafloxacine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Les données d'expérimentation animale ont montré que la délafloxacine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par délafloxacine.
• +Fertilit��
• +Les effets de la délafloxacine sur la fertilit�� humaine n'ont pas été étudiés. Les études expérimentales menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Quofenix pourrait avoir une influence modérée sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Certains effets indésirables (par exemple, sensations vertigineuses, céphalées, troubles de la vision) peuvent compromettre la capacité du patient à se concentrer et à réagir, et représentent donc un risque dans des situations nécessitant vigilance et coordination de la part du patient qui conduit une voiture ou une machine ou exécute une autre activité.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études de phases II et III sur les IBAPTM menées chez 868 patients recevant Quofenix sous forme intraveineuse ou orale (voir «Propriétés/Effets») étaient des diarrhées et des nausées (6,91% et 7,83%, respectivement) d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de deux études pivots comparatives de phases II et III menées sur les IBAPTM et après la mise sur le marché, et classés par terme préférentiel, classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Infection fongique.
• +Occasionnels: Infection à Clostridium difficile, infection des voies urinaires, sinusite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Thrombopénie, diminution de l'hématocrite, diminution du nombre de leucocytes, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre d'érythrocytes.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Hypersensibilité, allergie saisonnière.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: Hypoglycémie, hyperglycémie, diminution de l'appétit.
• +Affections psychiatriques*
• +Occasionnels: Hallucinations auditives, anxiété, insomnie, rêves anormaux.
• +Affections du système nerveux*
• +Fréquents: Céphalées.
• +Occasionnels: Neuropathie périphérique (y compris paresthésie et hypoesthésie), sensations vertigineuses, présyncope, dysgueusie.
• +Affections oculaires*
• +Occasionnels: Vision floue, yeux secs.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe*
• +Occasionnels: Vertiges, acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: Tachycardie sinusale, palpitations, bradycardie.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Hypotension, hypertension, bouffée congestive, phlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Dyspnée, toux, gorge sèche.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Diarrhée, vomissements, nausées.
• +Occasionnels: Gastrite érosive, stomatite, douleurs abdominales, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, paresthésie orale, hypoesthésie orale, glossodynie, bouche sèche, flatulences, constipation, altération de la couleur des selles.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Hypertransaminas��mie.
• +Occasionnels: Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, diminution de l'albumine dans le sang.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit.
• +Occasionnels: Dermatite allergique, urticaire, éruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, sueurs froides, sueurs nocturnes.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques*
• +Occasionnels: Arthrite réactionnelle, arthralgie, myalgie, myosite, tendinite, douleurs musculosquelettiques (par ex. douleurs dans un membre, dorsalgie, cervicalgie), faiblesse musculaire, crampe musculaire, augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Trouble de la fonction rénale, hématurie, présence de cristaux dans les urines.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration*
• +Fréquents (seulement en application intraveineuse): Réactions au site d'injection/perfusion.
• +Occasionnels: Fièvre, œdème périphérique, gonflement localisé, fatigue, frissons, complication liée à un dispositif médical.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Occasionnels: Complication d'une plaie.
• +* De très rares cas d'effets indésirables sévères, persistants (jusqu'à plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, touchant différents systèmes organiques et sensoriels, parfois avec atteintes multiples (y compris les effets, tels que tendinites, ruptures de tendons, arthralgies, douleurs dans les membres, troubles de la démarche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'audition, de la vision, du goût ou de l'odorat) ont été rapportés lors d'utilisation de quinolones ou de fluoroquinolones, indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dose intraveineuse et orale quotidienne la plus élevée administrée au cours des études cliniques était respectivement de 1200 mg et 1600 mg; les patients qui l'ont reçue n'ont pas présenté d'effets indésirables ni d'anomalies aux analyses de biologie clinique pendant l'étude. Le traitement d'un surdosage à la délafloxacine implique la surveillance du patient et l'instauration d'un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Delafloxacin ist ein anionisches Mitglied der Fluorchinolonklasse der bakteriziden Antibiotika.
• -Die bakterizide Wirkung von Delafloxacin ist durch die gleichermassen starke Hemmung der Bakterienenzyme Topoisomerase IV und DNA-Gyrase (Topoisomerase II) charakterisiert, die für die Replikation, Transkription, Reparatur und Rekombination der Bakterien-DNA erforderlich sind. Wie bei den anderen bakteriziden Antibiotika der Fluorchinolonklasse war die bakterizide Wirkung von Delafloxacin gegen Erreger sowohl in der minimalen bakteriziden Konzentration (MBK) als auch in den kinetischen Time-Kill-Assays gegen eine Reihe von unterschiedlichen Gram-positiven und Gram-negativen Erregern vorhanden. Die anionischen Eigenschaften von Delafloxacin können seine Wirksamkeit in einer sauren Umgebung, die für infizierte Bereiche charakteristisch ist, verstärken.
• -Resistenzmechanismus
• -Eine Resistenz gegen Fluorchinolone, einschliesslich Delafloxacin, kann aufgrund von Mutationen in definierten Regionen der bakteriellen Zielenzyme Topoisomerase IV und DNA-Gyrase (Chinolonresistenz-bestimmende Regionen [QRDR]) oder infolge einer Induktion von Effluxmechanismen auftreten.
• -Die chemische Struktur und der Wirkmechanismus der Fluorchinolone, einschliesslich Delafloxacin, unterscheidet sich von den anderen Klassen der bakteriziden Substanzen (z.B. Aminoglykoside, Makrolide, β-Lactame, Glycopeptide, Tetracycline und Oxazolidinone); daher wirkt Quofenix möglicherweise gegen Bakterien, die gegen diese bakteriziden Antibiotika resistent sind.
• -Obwohl Kreuzresistenz zwischen Delafloxacin und anderen antibakteriellen Wirkstoffen der Fluorchinolonklasse beobachtet wurde, können einige Isolate, die gegen andere antibakterielle Wirkstoffe der Fluorchinolonklasse resistent sind, empfindlich für Quofenix sein.
• -Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
• -Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Delafloxacin sind nachfolgend aufgeführt:
• -Erreger MHK-Grenzwert (mg/l)
• -Empfindlich (S ≤) Resistent (R >)
• -Staphylococcus aureus 0.25 0.25
• -Streptococcus pyogenes 0.03 0.03
• -Streptococcus dysgalactiae 0.03 0.03
• -Streptococcus agalactiae 0.03 0.03
• -Streptococcus anginosus group 0.03 0.03
• -Escherichia coli 0.125 0.125
• +Mécanisme d'action
• +La délafloxacine est un membre anionique de la classe des fluoroquinolones des antibiotiques bactéricides.
• +L'effet bactéricide de la délafloxacine se caractérise par l'inhibition tout aussi forte des enzymes bactériennes topoisomérase IV et ADN gyrase (topoisomérase II), qui sont nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien. Comme pour les autres antibiotiques bactéricides de la classe des fluoroquinolones, l'activité bactéricide de la délafloxacine contre les agents pathogènes était présente à la fois dans la concentration minimale bactéricide (CMB) et dans les essais cinétiques d'extinction contre une série de différents agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif. Les propriétés anioniques de la délafloxacine peuvent renforcer son efficacité dans un environnement acide caractéristique des zones infectées.
• +Mécanisme de résistance
• +La résistance aux fluoroquinolones, y compris la délafloxacine, peut survenir en raison de mutations dans des enzymes cibles, la topoisomérase IV et l'ADN gyrase, dans des régions définies portant ces mutations (Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDR), ou par d'autres mécanismes de résistance, comme les mécanismes d'efflux.
• +La structure chimique et le mécanisme d'action des fluoroquinolones, y compris la délafloxacine, sont différents des autres classes de substances bactéricides (par exemple les aminoglycosides, les macrolides, les β-lactames, les glycopeptides, les tétracyclines et les oxazolidinones); par conséquent, Quofenix peut être efficace contre les bactéries résistantes à ces antibiotiques bactéricides.
• +Bien qu'une résistance croisée ait été observée entre la délafloxacine et d'autres substances antibactériennes de la classe des fluoroquinolones, certains isolats qui sont résistants à d'autres substances antibactériennes de la classe des fluoroquinolones peuvent être sensibles à Quofenix.
• +Valeurs limites de l'évaluation de la sensibilité
• +Les valeurs limites des concentrations minimales inhibitrices (CMI) définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la délafloxacine sont les suivantes:
• +Agent pathogène Valeurs limites des CMI (mg/l)
• +Sensible (S ≤) Résistant (R >)
• +Staphylococcus aureus 0,25 0,25
• +Streptococcus pyogenes 0,03 0,03
• +Streptococcus dysgalactiae 0,03 0,03
• +Streptococcus agalactiae 0,03 0,03
• +Groupe Streptococcus anginosus 0,03 0,03
• +Escherichia coli 0,125 0,125
• -Empfindlichkeit
• -Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Wie bei anderen Chinolon-Antibiotika erwies sich der fAUC24/MHK-Quotient als derjenige pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter, der am engsten mit der Wirksamkeit von Quofenix assoziiert ist. Zur Entwicklung von Zielen für das Erreichen der bakteriellen Stase von S. aureus, E. coli und P. aeruginosa wurde das Oberschenkel-Infektionsmodell bei neutropenischen Mäusen verwendet.
• -Wirkungsspektrum
• -Delafloxacin wirkt in vitro gegen einen weiten Bereich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und anaerobe Mikroorganismen. Die Wirksamkeit von Delafloxacin gegen Isolate der folgenden Bakterien wurde sowohl in vitro als auch für klinische Infektionen nachgewiesen.
• -Grampositive Mikroorganismen:
• -·Staphylococcus aureus (einschliesslich methicillin-resistenter Staphylokokken [MRSA])
• +Sensibilité
• +La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.
• +Pharmacodynamique
• +Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des quinolones, le rapport fAUC24/CMI s'est avéré être le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique le plus prédictif de l'efficacité de Quofenix. Le modèle d'infection de la cuisse chez les souris neutropéniques a été utilisé pour développer des cibles permettant d'atteindre la stase bactérienne de S. aureus, E. coli et P. aeruginosa.
• +Spectre d'action
• +La délafloxacine agit in vitro contre un large éventail de bactéries à Gram positif et à Gram négatif et de micro-organismes anaérobies. L'efficacité de la délafloxacine contre les isolats des bactéries suivantes a été démontrée à la fois in vitro et pour les infections cliniques.
• +Bactéries à Gram positif:
• +·Staphylococcus aureus (y compris résistant à la méticilline [SARM])
• -·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich von Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius und Streptococcus constellatus)
• +·Groupe de Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus)
• -·Streptococcus mitis Gruppe (einschliesslich von Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis, und Streptococcus sanguinis)
• +·Groupe de Streptococcus mitis (y compris Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis et Streptococcus sanguinis)
• -Gramnegative Mikroorganismen:
• +Bactéries à Gram négatif:
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Quofenix wurde in zwei randomisierten klinischen Studien untersucht, an denen Patienten mit akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI) teilnahmen. In Studie 1 wurde Quofenix 300 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht und mit einer aktiven Kontrolle verglichen. In Studie 2 erhielten die Patienten sechs intravenöse Infusionen von Quofenix 300 mg im Abstand von jeweils 12 Stunden und mussten dann auf orales Quofenix 450 mg alle 12 Stunden wechseln. In beiden Studien war die aktive Kontrolle die intravenöse Kombinationstherapie mit Vancomycin 15 mg/kg tatsächliches Körpergewicht und Aztreonam. Waren in den vor Behandlungsbeginn angelegten Kulturen keine gramnegativen Erreger nachweisbar, wurde die Aztreonam-Therapie abgesetzt.
• -In Studie 1 wurden 331 Patienten mit ABSSSI randomisiert Quofenix und 329 Vancomycin plus Aztreonam zugeteilt. Die Patienten dieser Studie wiesen die folgenden Infektionen auf: Cellulitis (39%), Wundinfektion (35%), grösserer kutaner Abszess (25%), Infektion von Verbrennungswunden (1%). Die mittels digitaler Planimetrie bestimmte mittlere Gesamtoberfläche der infizierten Läsion betrug 307 cm2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich: 18 bis 94 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (63%) und weiss (91%); 32% hatten einen BMI ≥30 kg/m2. Die in Studie 1 untersuchte Studienpopulation war heterogen und hatte Komorbidit��ten wie Hypertonie (21%), Diabetes (9%) und Niereninsuffizienz (16%). Bei 55 % der Patienten wurde ein aktueller oder wenig zurückliegender Drogenmissbrauch, darunter auch Fälle mit Missbrauch intravenöser Drogen, beschrieben. Bei 2% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
• -In Studie 2 wurden 423 Patienten randomisiert Quofenix und 427 Vancomycin plus Aztreonam zugeteilt. Die Patienten dieser Studie wiesen die folgenden Infektionen auf: Cellulitis (48%), Wundinfektion (26%), grösserer kutaner Abszess (25%), Infektion von Verbrennungswunden (1%). Die mittels digitaler Planimetrie bestimmte mittlere Gesamtoberfläche der infizierten Läsion betrug 353 cm2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 93 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (63%) und weiss (83%); 50% hatten einen BMI ≥30 kg/m2. Die in Studie 2 untersuchte Studienpopulation war heterogen und hatte Komorbidit��ten wie Hypertonie (31%), Diabetes (13%) und Niereninsuffizienz (16%). Bei 30 % der Patienten wurde ein aktueller oder wenig zurückliegender Drogenmissbrauch, darunter auch Fälle mit Missbrauch intravenöser Drogen, beschrieben. Bei 2% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
• -In beiden Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt in Europa die klinische Beurteilung durch den Prüfer beim Nachuntersuchungstermin (FU-Termin) (d.h. Tag 14 + 1 nach der Randomisierung). Dabei betrug die Behandlungsdauer sowohl im Delafloxacin- als auch im Kontrollarm bis zu 14 Tage. Die Analyse erfolgte anhand der Outcome-Ergebnisse Heilung (vollständiges Abklingen aller Befunde und Symptome) oder klinischer Erfolg (geheilte oder gebesserte Patienten ohne weiteren Antibiotika-Bedarf) in der Intention-to-treat-Population (ITT-Population) bzw. der Population der klinisch auswertbaren Patienten (CE-Population). Die folgende Tabelle enthält die Raten von Heilung und klinischem Erfolg in der ITT- und CE-Population.
• -Tabelle: Durch den Prüfarzt beurteilter Erfolg beim Nachuntersuchungstermin bei Patienten mit ABSSSI — ITT-Population und CE-Population in Studie 1 und Studie 2 sowie gepoolte Ergebnisse.
• -Studie 1 Quofenix (300 mg i.v.) Vancomycin 15 mg/kg + Aztreonam Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• -Heilung, n/N (%) ITT 172/331 (52,0%) 166/329 (50,5%) 1,5 (-6,1; 9,1)
• -Erfolg, n/N (%) ITT 270/331 (81,6%) 274/329 (83,3%) -1,7 (-7,6; 4,1)
• -Heilung, n/N (%) CE 142/240 (59,2%) 142/244 (58,2%) 1,0 (-7,8; 9,7)
• -Erfolg, n/N (%) CE 233/240 (97,1%) 238/244 (97,5%) -0,5 (-3,7; 2,7)
• -Studie 2 Quofenix (300 mg i.v. und 450 mg per os) Vancomycin 15 mg/kg + Aztreonam Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• -Heilung, n/N (%) ITT 244/423 (57,7%) 255/427 (59,7%) -2,0 (-8,6; 4,6)
• -Erfolg, n/N (%) ITT 369/423 (87,2%) 362/427 (84,8%) 2,5 (-2,2; 7,2)
• -Heilung, n/N (%) CE 220/353 (62,3%) 224/329 (68,1%) -5,8 (-12,9; 1,4)
• -Erfolg, n/N (%) CE 340/353 (96,3%) 319/329 (97,0%) -0,6 (-3,5; 2,2)
• -Gepoolt (Studie 1 + Studie 2) Quofenix (300 mg i.v. ± 450 mg per os) Vancomycin 15 mg/kg + Aztreonam Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• -Heilung, n/N (%) ITT 416/754 (55,2%) 421/756 (55,7%) -0,5 (-5,5; 4,5)
• -Erfolg, n/N (%) ITT 639/754 (84,7%) 636/756 (84,1%) 0,8 (-2,8; 4,5)
• -Heilung, n/N (%) CE 362/593 (61,0%) 366/573 (63,9%) -3,1 (-8,6; 2,5)
• -Erfolg, n/N (%) CE 573/593 (96,6%) 557/573 (97,2%) -0,6 (-2,7; 1,6)
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Quofenix a été examinée dans deux études cliniques randomisées impliquant des patients souffrant d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM). Dans l'étude 1, Quofenix 300 mg a été administré toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse et comparé à un témoin actif. Dans l'étude 2, les patients ont reçu six perfusions intraveineuses de Quofenix 300 mg à 12 heures d'intervalle, puis ont dû passer à un traitement oral de Quofenix 450 mg toutes les 12 heures. Dans les deux études, le témoin actif était une thérapie combinée intraveineuse avec de la vancomycine à 15 mg/kg de poids corporel réel et de l'aztréonam. Si aucun agent pathogène à Gram négatif n'était détectable dans les cultures préparées avant le début du traitement, le traitement par aztréonam était interrompu.
• +Dans l'étude 1, 331 patients atteints d'IBAPTM ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 329 dans le groupe vancomycine plus aztréonam. Les patients de cette étude présentaient les infections suivantes: cellulite (39%), infection de plaies (35%), abcès cutané de grande taille (25%), infection de brûlures (1%). La surface totale moyenne de la lésion infectée déterminée par planimétrie numérique était de 307 cm2. L'âge moyen des patients était de 46 ans (fourchette: 18 à 94 ans). Les patients étaient principalement des hommes (63%) et de couleur blanche (91%); 32% avaient un IMC ≥30 kg/m2. La population étudiée dans l'étude 1 était hétérogène et présentait des comorbidit��s telles que l'hypertension (21%), le diabète (9%) et l'insuffisance rénale (16%). Une toxicomanie, actuelle ou récente, dont des cas de toxicomanie intraveineuse, a été décrite chez 55% des patients. Une bactériémie était présente chez 2% des patients avant le début du traitement.
• +Dans l'étude 2, 423 patients ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 427 dans le groupe vancomycine plus aztréonam. Les patients de cette étude présentaient les infections suivantes: Cellulite (48%), infection de plaies (26%), abcès cutané de grande taille (25%), infection de brûlures (1%). La surface totale moyenne de la lésion infectée déterminée par planimétrie numérique était de 353 cm2. L'âge moyen des patients était de 51 ans (fourchette: 18 à 93 ans). Les patients étaient principalement des hommes (63%) et de couleur blanche (83%); 50% avaient un IMC ≥30 kg/m2. La population étudiée dans l'étude 2 était hétérogène et présentait des comorbidit��s telles que l'hypertension (31%), le diabète (13%) et l'insuffisance rénale (16%). Une toxicomanie, actuelle ou récente, dont des cas de toxicomanie intraveineuse, a été décrite chez 30% des patients. Une bactériémie était présente chez 2% des patients avant le début du traitement.
• +Dans les deux études de phase III, le critère d'évaluation principal en Europe était l'évaluation clinique par l'investigateur lors de la visite de suivi (FU) (c'est-à-dire au jour 14 + 1 après la randomisation). La durée du traitement était de 14 jours dans le bras de la délafloxacine comme dans le bras témoin. L'analyse était basée sur les résultats de la guérison (résolution complète de tous les résultats et symptômes) ou du succès clinique (patients guéris ou dont l'état s'est amélioré sans avoir besoin d'antibiotiques supplémentaires) dans la population en intention de traiter (population ITT) ou la population de patients cliniquement évaluables (population CE). Le tableau suivant présente les taux de guérison et de succès clinique dans les populations ITT et CE.
• +Tableau: Succès évalué par le médecin investigateur lors de la visite de suivi chez des patients souffrant d'IBAPTM - population ITT et population CE dans l'étude 1 et l'étude 2 et résultats regroupés.
• +Étude 1 Quofenix (300 mg i.v.) Vancomycine 15 mg/kg + aztréonam Différences entre les traitements* (IC à 95% bilatéral)
• +Guérison, n/N (%) ITT 172/331 (52,0%) 166/329 (50,5%) 1,5 (-6,1; 9,1)
• +Succès, n/N (%) ITT 270/331 (81,6%) 274/329 (83,3%) -1,7 (-7,6; 4,1)
• +Guérison, n/N (%) CE 142/240 (59,2%) 142/244 (58,2%) 1,0 (-7,8; 9,7)
• +Succès, n/N (%) CE 233/240 (97,1%) 238/244 (97,5%) -0,5 (-3,7; 2,7)
• +Étude 2 Quofenix (300 mg i.v. et 450 mg per os) Vancomycine 15 mg/kg + aztréonam Différences entre les traitements* (IC à 95% bilatéral)
• +Guérison, n/N (%) ITT 244/423 (57,7%) 255/427 (59,7%) -2,0 (-8,6; 4,6)
• +Succès, n/N (%) ITT 369/423 (87,2%) 362/427 (84,8%) 2,5 (-2,2; 7,2)
• +Guérison, n/N (%) CE 220/353 (62,3%) 224/329 (68,1%) -5,8 (-12,9; 1,4)
• +Succès, n/N (%) CE 340/353 (96,3%) 319/329 (97,0%) -0,6 (-3,5; 2,2)
• +Regroupé (étude 1 + étude 2) Quofenix (300 mg i.v. ± 450 mg per os) Vancomycine 15 mg/kg + aztréonam Différences entre les traitements* (IC à 95% bilatéral)
• +Guérison, n/N (%) ITT 416/754 (55,2%) 421/756 (55,7%) -0,5 (-5,5; 4,5)
• +Succès, n/N (%) ITT 639/754 (84,7%) 636/756 (84,1%) 0,8 (-2,8; 4,5)
• +Guérison, n/N (%) CE 362/593 (61,0%) 366/573 (63,9%) -3,1 (-8,6; 2,5)
• +Succès, n/N (%) CE 573/593 (96,6%) 557/573 (97,2%) -0,6 (-2,7; 1,6)
• -KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten); CE = Clinically Evaluable (klinisch auswertbar, also alle Patienten der ITT-Population mit der Diagnose ABSSSI, die mindestens 80% der erwarteten Dosen des Prüfpräparats erhielten, bei denen keine die Wirksamkeitsbeurteilung beeinflussenden Abweichungen vom Prüfplan vorlagen und für die eine Beurteilung durch den Prüfarzt beim Nachuntersuchungstermin zur Verfügung stand).
• -* Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
• -In beiden Studien war ein objektives klinisches Ansprechen 48 bis 72 Stunden nach Behandlungsbeginn definiert als Verkleinerung der mittels digitaler Planimetrie des fortschreitenden Erythemrandes (Leading Edge of Erythema) bestimmten Läsionsgrösse um 20% oder mehr. Die folgende Tabelle enthält die objektiven klinischen Ansprechraten.
• -Tabelle: Klinisches Ansprechen nach 48-72 Stunden* in der ITT-Population von Patienten mit ABSSSI in Studie 1 und Studie 2 sowie gepoolte Ergebnisse
• -Studie 1 Quofenix (300 mg i.v.) Vancomycin 15 mg/kg + Aztreonam Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• -Responder, n/N (%) 259/331 (78,2%) 266/329 (80,9%) -2,6 (-8,8; 3,6)
• -Studie 2 Quofenix (300 mg i.v. und 450 mg per os) Vancomycin 15 mg/kg + Aztreonam Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• -Responder, n/N (%) 354/423 (83,7%) 344/427 (80,6%) 3,1 (-2,0; 8,3)
• -Gepoolt (Studie 1 + Studie 2) Quofenix (300 mg i.v. ± 450 mg per os) Vancomycin 15 mg/kg + Aztreonam Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• -Responder, n/N (%) 613/754 (81,3%) 610/756 (80,7%) 0,8 (-3,2; 4,7)
• +IC = intervalle de confiance; ITT = Intention-to-treat (comprend tous les patients randomisés); CE = Clinically Evaluable (cliniquement évaluable, c'est-à-dire tous les patients de la population ITT ayant un diagnostic d'IBAPTM, qui ont reçu au moins 80% des doses prévues de la préparation à l'essai, chez qui il n'y avait aucun écart par rapport au plan d'étude pouvant influencer l'évaluation de l'efficacité, et qui étaient disponibles pour l'évaluation en question par le médecin investigateur lors de la visite de suivi).
• +* Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nuriminen sans stratification.
• +Dans les deux études, une réponse clinique objective 48 à 72 heures après le début du traitement a été définie comme une réduction de 20% ou plus de la taille de la lésion telle que déterminée par planimétrie numérique du bord antérieur de l'érythème (leading edge of erythema). Le tableau suivant présente les taux de réponse clinique objectifs
• +Tableau: Réponse clinique après 48-72 heures* dans la population ITT de patients atteints d'IBAPTM dans l'étude 1 et l'étude 2 et résultats regroupés
• +Étude 1 Quofenix (300 mg i.v.) Vancomycine 15 mg/kg + aztréonam Différences entre les traitements* (IC à 95% bilatéral)
• +Répondeur, n/N (%) 259/331 (78,2%) 266/329 (80,9%) -2,6 (-8,8; 3,6)
• +Étude 2 Quofenix (300 mg i.v. et 450 mg per os) Vancomycine 15 mg/kg + aztréonam Différences entre les traitements* (IC à 95% bilatéral)
• +Répondeur, n/N (%) 354/423 (83,7%) 344/427 (80,6%) 3,1 (-2,0; 8,3)
• +Regroupé (étude 1 + étude 2) Quofenix (300 mg i.v. ± 450 mg per os) Vancomycine 15 mg/kg + aztréonam Différences entre les traitements* (IC à 95% bilatéral)
• +Répondeur, n/N (%) 613/754 (81,3%) 610/756 (80,7%) 0,8 (-3,2; 4,7)
• -KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten)
• -* Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
• -Tabelle: Durch den Prüfarzt beurteiltes Ansprechen beim Nachuntersuchungstermin nach Erreger – MITT-Population
• -Responder-Rate für Delafloxacin Studie 1 Erfolg (%) Studie 2 Erfolg (%) Phase-III-Pool (Erfolg %)
• -Staphylococcus aureus 133/159 (83.6) 142/160 (88.8%) 275/319 (86.2)
• -Staphylococcus haemolyticus 5/6 (83.3) 8/9 (88.9) 13/15 (86.7)
• -Staphylococcus hominis 3/4 (75.0) 7/7 (100.0) 10/11 (90.9)
• -Staphylococcus lugdunensis 7/7 (100.0) 3/4 (75.0) 10/11 (90.9)
• -Streptococcus agalactiae 5/6 (83.3) 7/8 (87.5) 12/14 (85.7)
• -Streptococcus-anginosus-Gruppe (einschliesslich Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius und Streptococcus constellatus) 28/35 (80.0) 26/29 (89.7) 54/64 (84.4)
• -Streptococcus dysgalactiae 3/3 (100.0) 5/6 (83.3) 8/9 (88.9)
• -Streptococcus-mitis-Gruppe (einschliesslich Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis-Gruppe und Streptococcus sanguinis) 3/3 (100.0) 6/6 (100.0) 9/9 (100.0)
• -Streptococcus pyogenes 6/7 (85.7) 15/16 (93.8) 21/23 (91.3)
• -Enterococcus Spp. (einschliesslich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium) 3/4 (75.0) 8/9 (88.9) 11/13 (84.6)
• -Escherichia coli 5/5 (100.0) 7/9 (77.8) 12/14 (85.7)
• -Enterobacter cloacae 4/6 (66.7) 8/8 (100.0) 12/14 (85.7)
• -Klebsiella oxytoca 2/2 (100.0) 4/4 (100.0) 6/6 (100.0)
• -Klebsiella pneumoniae 11/12 (91.7) 9/10 (90.0) 20/22 (90.9)
• -Proteus mirabilis 2/2 (100.0) 6/6 (100.0) 8/8 (100.0)
• -Pseudomonas aeruginosa 2/2 (100.0) 9/9 (100.0) 11/11(100.0)
• +IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (inclut tous les patients randomisés)
• +* Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nuriminen sans stratification.
• +Tableau: Réponse évaluée par le médecin investigateur lors de la visite de suivi, par agent pathogène - population mITT
• +Taux de répondeurs pour la délafloxacine Étude 1 Succès (%) Étude 2 Succès (%) Pool de phase III (Succès %)
• +Staphylococcus aureus 133/159 (83,6) 142/160 (88,8%) 275/319 (86,2)
• +Staphylococcus haemolyticus 5/6 (83,3) 8/9 (88,9) 13/15 (86,7)
• +Staphylococcus hominis 3/4 (75,0) 7/7 (100,0) 10/11 (90,9)
• +Staphylococcus lugdunensis 7/7 (100,0) 3/4 (75,0) 10/11 (90,9)
• +Streptococcus agalactiae 5/6 (83,3) 7/8 (87,5) 12/14 (85,7)
• +Groupe Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus) 28/35 (80,0) 26/29 (89,7) 54/64 (84,4)
• +Streptococcus dysgalactiae 3/3 (100,0) 5/6 (83,3) 8/9 (88,9)
• +Groupe Streptococcus-mitis (y compris Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis et Streptococcus sanguinis) 3/3 (100,0) 6/6 (100,0) 9/9 (100,0)
• +Streptococcus pyogenes 6/7 (85,7) 15/16 (93,8) 21/23 (91,3)
• +Enterococcus Spp. (y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium) 3/4 (75,0) 8/9 (88,9) 11/13 (84,6)
• +Escherichia coli 5/5 (100,0) 7/9 (77,8) 12/14 (85,7)
• +Enterobacter cloacae 4/6 (66,7) 8/8 (100,0) 12/14 (85,7)
• +Klebsiella oxytoca 2/2 (100,0) 4/4 (100,0) 6/6 (100,0)
• +Klebsiella pneumoniae 11/12 (91,7) 9/10 (90,0) 20/22 (90,9)
• +Proteus mirabilis 2/2 (100,0) 6/6 (100,0) 8/8 (100,0)
• +Pseudomonas aeruginosa 2/2 (100,0) 9/9 (100,0) 11/11 (100,0)
• -Photosensibilisierendes Potenzial
• -Quofenix zeigte in einer Dosierung von 200 mg/Tag und 400 mg/Tag über 7 Tage für alle untersuchten Wellenlängen (295 nm bis 430 nm) kein klinisch relevantes phototoxisches Potenzial. In klinischen Studien mit Quofenix traten keine Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf.
• -Pharmakokinetik
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Nach intravenöser Verabreichung von 300 mg alle 12 Stunden werden die Steady-State-Konzentrationen von Delafloxacin nach etwa 3-5 Tagen erreicht, die Akkumulation nach Mehrfachgabe beträgt rund 10%.
• -Tabletten:
• -Nach oraler Verabreichung von 450 mg alle 12 Stunden werden die Steady-State-Konzentrationen von Delafloxacin nach etwa 5 Tagen erreicht, die Akkumulation nach Mehrfachgabe beträgt rund 30%.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Delafloxacin bei Patienten mit ABSSSI und gesunden Probanden vergleichbar ist.
• +Potentiel de photosensibilisation
• +Quofenix n'a montré aucun potentiel phototoxique cliniquement significatif à une dose de 200 mg/jour et 400 mg/jour sur 7 jours pour toutes les longueurs d'onde étudiées (295 nm à 430 nm). Aucune réaction de photosensibilité n'a été observée lors des études cliniques avec Quofenix.
• +Pharmacocinétique
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Après l'administration intraveineuse de 300 mg de délafloxacine toutes les 12 heures, la concentration à l'état d'équilibre est atteinte approximativement en 3 à 5 jours, avec une accumulation de 10% environ après plusieurs administrations.
• +Comprimés:
• +Après l'administration orale de 450 mg de délafloxacine toutes les 12 heures, la concentration à l'état d'équilibre est atteinte approximativement en 5 jours, avec une accumulation de 30% environ après plusieurs administrations.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la délafloxacine est comparable chez les patients présentant des IBAPTM et chez les volontaires sains.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Spitzenkonzentrationen von Delafloxacin in Plasma werden am Ende der einstündigen intravenösen Infusion erreicht.
• -Tabletten:
• -Spitzenkonzentrationen von Delafloxacin in Plasma werden innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe in nüchternem Zustand erreicht. Die Formulierungen 450 mg Tablette und 300 mg i.v. sind in Bezug auf die Gesamtexposition (AUC) bioäquivalent. Delafloxacin kann mit oder ohne Mahlzeit verabreicht werden, da sich die systemische Gesamtexposition (AUC∞) für den nüchternen Zustand und den Zustand nach einer Mahlzeit (fett- und kalorienreich) nicht verändert.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Les concentrations plasmatiques maximales de délafloxacine sont atteintes à la fin de la perfusion intraveineuse d'une heure.
• +Comprimés:
• +Les concentrations plasmatiques maximales de délafloxacine sont atteintes en l'espace d'une heure après l'administration orale à jeun. Les formulations 450 mg en comprimé et 300 mg en intraveineuse sont bioéquivalentes en termes d'exposition totale (AUC). La délafloxacine peut être administrée avec ou sans repas, car l'exposition systémique totale (AUC∞) est identique à jeun ou après un repas (riche en graisses et en calories).
• -Das Verteilungsvolumen von Delafloxacin im Steady State beträgt ~40 l, was der gesamten Körperflüssigkeit entspricht. Die Plasmaproteinbindung von Delafloxacin beträgt etwa 84%; es bindet vorwiegend an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Delafloxacin wird durch eine milde bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinträchtigt.
• -Metabolismus
• -Die Glucuronidierung von Delafloxacin ist der primäre Abbauprozess, wobei der oxidative Metabolismus <1% einer verabreichten Dosis ausmacht. Die Glucuronidierung von Delafloxacin wird vorwiegend durch UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A9 vermittelt. Die unveränderte Muttersubstanz ist die vorherrschende Komponente im Plasma. Beim Menschen kommen keine relevanten zirkulierenden Metaboliten vor.
• -Elimination
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Nach einer intravenösen Einzeldosis von 14C-markiertem Delafloxacin werden 65% der Radioaktivit��t im Urin und 28% über die Fäzes ausgeschieden. Delafloxacin wird im Urin sowohl unverändert als auch in Form von Glucuronid-Metaboliten ausgeschieden. Die in den Fäzes gefundene Radioaktivit��t entspricht unverändertem Delafloxacin.
• -Die effektive Halbwertszeit von intravenösem Delafloxacin beträgt etwa 10 Stunden.
• -Tabletten:
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Delafloxacin werden 50% der Radioaktivit��t als unverändertes Delafloxacin und Glucuronid-Metaboliten im Urin und 48% unverändert über die Fäzes ausgeschieden.
• -Die effektive Halbwertszeit von oralem Delafloxacin beträgt etwa 14 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Adipöse Patienten (BMI ≥30 kg/m2)
• -Bei adipösen Patienten (BMI ≥30 kg/m2) sind die pharmakokinetischen Parameter nicht verändert.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Quofenix an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B und C) waren im Vergleich zu gematchten gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und AUC∞ von Delafloxacin feststellbar.
• -Tabletten:
• -Bei Verabreichung von Quofenix an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B und C) waren im Vergleich zu gematchten gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Delafloxacin feststellbar. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis (300 mg) an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger TNI mit und ohne Hämodialyse nach der Infusion war die mittlere Gesamtexposition (AUCt) um das 1,3-, 1,7-, 2,0- und 3,1- fache höher als die Werte für die gematchten Probanden aus der Kontrollgruppe. Die Spitzenkonzentrationen bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion waren mit den Werten von gesunden Probanden vergleichbar, während sie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und dialysepflichtiger TNI ohne Hämodialyse nach der Infusion um das 1,4- bzw. 2-fache erhöht waren.
• -Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger TNI kommt es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz SBECD. Die mittlere systemische Exposition (AUC) stieg bei Patienten mit mässiger und starker Einschränkung sowie TNI mit und ohne Hämodialyse nach der Infusion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um das 2,1-, 5,1-, bzw. 28,6-fache an. Die mittlere Spitzenexposition (Cmax) war bei Patienten mit mässiger Einschränkung im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe unverändert, während sie bei Patienten mit starker Einschränkung und solchen mit TNI ohne Hämodialyse nach der Infusion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um das 1,4- bzw. 2,5--fache zunahm.
• -Tabletten:
• -Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis (400 mg) an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion war die mittlere Gesamtexposition (AUCt) bei Patienten mit mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden um das etwa 1,5-fache höher, während die systemischen Gesamtexpositionen für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar waren. Der Unterschied in den Spitzenexpositionen (Cmax) von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden war statistisch nicht signifikant.
• -Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Delafloxacin ändert sich mit steigendem Alter nicht wesentlich; daher ist eine altersbasierte Dosisanpassung nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Anwendung von Delafloxacin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Geschlecht
• -Bei gesunden Probanden und Patienten mit ABSSSI wurden keine klinisch relevanten geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Delafloxacin beobachtet. Daher wird keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung empfohlen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Studien an Ratten und Hunden zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Gabe waren gastrointestinale Wirkungen der wichtigste Befund: Bei Ratten gehörten zu diesen dilatiertes Caecum (nur oral), abnormaler Stuhl und verringerte Nahrungsaufnahme und/oder verringertes Körpergewicht, bei Hunden Erbrechen, Speichelfluss und abnormaler Stuhl/Diarrh��. Zusätzlich wurden am Ende der Behandlungsperiode der 4-wöchigen Pivotal-Studie mit intravenöser Anwendung an Hunden Anstiege von ALT und ALP im Serum und reduzierte Gesamtprotein- und Globulinwerte bei einzelnen Hunden nach hoher Dosis (75 mg/kg) beobachtet. Wichtig ist, dass gastrointestinale Wirkungen und leicht erhöhte Leberenzyme bei Hunden nicht mit histopathologischen Veränderungen des gastrointestinalen und angrenzenden Gewebes (Bauchspeicheldrüse, Leber) verbunden waren. Keine Nebenwirkungen wurden bei Ratten bei etwa zweifach höheren Expositionen als im humantherapeutischen Bereich beobachtet, oder bei Hunden bei Expositionen, die in etwa denen beim Menschen entsprachen.
• -Mutagenität
• -Bei Studien zur Genotoxizität wurde keine Gefahr in vitro festgestellt, auch Ergebnisse mit der höchstmöglichen Dosis in vivo, ≥ dem 15-Fachen der geschätzten Exposition (AUC) im humantherapeutischen Bereich, waren negativ.
• -Karzinogenität
• -Langzeitstudien mit Delafloxacin zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Untersuchungen zur embryofötalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen war Delafloxacin frei von teratogenen Wirkungen, induzierte jedoch fötale Wachstums- und Knochenbildungsverzögerungen bei Dosierungen, die Toxizität bei den Muttertieren hervorriefen. Bei Ratten traten fötale Wirkungen bei einem Expositionsniveau auf, das etwa beim Doppelten des beim Menschen auf Basis der AUC beobachteten Expositionswerts lag; bei Kaninchen, einer Spezies, die bekanntermassen extrem empfindlich für maternale Toxizität antibakterieller Wirkstoffe ist, wurden hingegen Auswirkungen auf die Föten bei Konzentrationen weit unter der beim Menschen beobachteten Exposition beobachtet. Da Delafloxacin in die Muttermilch übergeht, wurde bei neugeborenen Ratten während der Stillzeit schwere Toxizität beobachtet, wenn die Muttertiere während der Schwangerschaft und der Stillzeit mit Delafloxacin in einer Dosis behandelt wurden, die eine systemische Exposition verursachte, die etwa fünfmal höher war als die beim Menschen beobachtete. Bei den Nachkommen von Muttertieren, die bis zu einem etwa 2-fach höheren Niveau als beim Menschen beobachtet exponiert waren, traten jedoch keine derartigen Auswirkungen und keine anderen Entwicklungsstörungen auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilit��t von Ratten bei einer Exposition festgestellt, die etwa 5-fach höher war als die beim Menschen beobachtete.
• -Weitere Daten
• -Fluorchinolon-Antibiotika gehen bei Tieren mit unreifem Skelett mit degenerativen Veränderungen des Gelenkknorpels und Arthropathie einher. In einer toxikologischen Studie zu der formulierten Tablette bei Hunden zeigte der Hüftkopf eines von drei mit hoher Dosis (480 mg/kg/Tag) behandelter Weibchen eine minimale fokale Degeneration des oberflächlichen Gelenkknorpels und eine kleine fokale Spalte im Gelenkknorpel. Es wurden keine anderen Gelenke untersucht. Einige Fluorchinolon-Antibiotika verringern bei Nagern konzentrationsabhängig neuromuskuläre Miniatur-Endplattenpotentiale und können daher bei Patienten mit Myasthenia gravis die Symptome verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine derartigen Daten zu Delafloxacin vor.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Das rekonstituierte Pulver kann bis zu 24 Stunden gekühlt oder bei kontrollierter Raumtemperatur aufbewahrt und anschliessend für eine intravenöse Infusion weiter verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung im Infusionsbeutel kann bis zu 24 Stunden gekühlt oder bei kontrollierter Raumtemperatur aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Jede Durchstechflasche enthält Quofenix (entsprechend 300 mg Delafloxacin) und Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBECD; 2'400 mg) als Hilfsstoff.
• -Jede 300 mg Durchstechflasche, muss mit 10,5 ml D5W (5% Dextrose in Wasser für Injektionszwecke) oder 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke rekonstituiert und anschliessend mit D5W oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung verdünnt werden:
• -Rekonstitution:
• -Quofenix muss unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml D5W (5% Dextrose in Wasser für Injektionszwecke) oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung pro 300 mg Durchstechflasche rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis der Inhalt komplett aufgelöst ist. Die rekonstituierte Durchstechflasche enthält 300 mg Delafloxacin pro 12 ml als klare gelbe bis bernsteinfarbene Lösung.
• -Verdünnung:
• -Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung in einem 250 ml Infusionsbeutel (entweder mit 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung oder mit D5W) verdünnt werden.
• -Vorbereitung der erforderlichen Dosis für die intravenöse Infusion durch Entnahme des Volumen von 12 ml für Quofenix 300 mg oder 8 ml für Quofenix 200 mg aus der rekonstituierten Durchstechflasche.
• -Die erforderliche rekonstituierte Dosis der rekonstituierten Quofenix-Lösung aus der Durchstechflasche aseptisch in einen 250 ml Infusionsbeutel überführen. Restmengen der rekonstituierten Lösung sind zu verwerfen.
• -Nach Rekonstitution und Verdünnung ist Quofenix als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von insgesamt 60 Minuten zu verabreichen. Quofenix darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln infundiert werden. Die Kompatibilit��t von rekonstituiertem Quofenix mit intravenösen Arzneimitteln, Zusätzen oder Substanzen ausgenommen D5W oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung ist nicht erwiesen. Wenn über einen normalen intravenösen Zugang ausser Quofenix auch andere Arzneimittel verabreicht werden, ist der Zugang vor und nach jeder Quofenix-Infusion mit 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung oder D5W zu spülen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution de la délafloxacine à l'état d'équilibre est de ~40 l, soit un volume comparable à la quantité totale d'eau contenue dans l'organisme. La liaison aux protéines plasmatiques de la délafloxacine s'élève à environ 84%; elle se lie principalement à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques de la délafloxacine n'est pas influencée significativement par une insuffisance rénale légère à sévère.
• +Métabolisme
• +La glucuronidation est la principale voie métabolique de la délafloxacine, moins de 1% de la dose administrée subissant un métabolisme oxydatif. La glucuronidation de la délafloxacine est principalement médiée par les isoenzymes UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A9. La substance mère inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma. Il n'y a pas de métabolite circulant significatif chez l'Homme.
• +Élimination
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Après l'administration intraveineuse d'une dose unique de délafloxacine marquée au 14C, 65% de la radioactivit�� est excrétée dans les urines et 28% dans les selles. La délafloxacine est excrétée dans les urines à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuronides. La radioactivit�� retrouvée dans les selles est due à la délafloxacine inchangée.
• +La demi-vie effective de la délafloxacine intraveineuse est d'environ 10 heures.
• +Comprimés:
• +Après l'administration orale de délafloxacine marquée au 14C, 50% de la radioactivit�� est excrétée dans les urines sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuronides et 48% sous forme inchangée dans les selles.
• +La demi-vie effective de la délafloxacine administrée par voie orale est d'environ 14 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients obèses (IMC ≥30 kg/m2)
• +Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas altérés chez les patients obèses (IMC ≥30 kg/m2).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax et de l'AUC∞ de la délafloxacine n'a été observé après l'administration intraveineuse d'une dose unique de 300 mg de Quofenix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh) en comparaison à des sujets sains témoins ayant des caractéristiques similaires.
• +Comprimés:
• +Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique de la délafloxacine n'a été observé après l'administration de Quofenix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh) en comparaison à des sujets sains témoins ayant des caractéristiques similaires. Aucune adaptation de la posologie n'est donc requise.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Après l'administration intraveineuse d'une dose unique (300 mg) à des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse, avec et sans hémodialyse après la perfusion, l'exposition totale (AUCt) moyenne était respectivement 1,3; 1,7; 2,0 et 3,1 fois plus élevée que chez des sujets témoins ayant des caractéristiques similaires. Les concentrations maximales chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée étaient similaires à celles des sujets sains, tandis qu'elles étaient respectivement 1,4 et 2 fois plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse, sans hémodialyse après l'administration.
• +Informations concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère ou d'une IRT dépendant de la dialyse, une accumulation de la substance porteuse intraveineuse SBECD se produit. L'exposition systémique (AUC) moyenne a augmenté de respectivement 2,1, 5,1 et 28,6 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère ou une IRT avec ou sans hémodialyse après la perfusion, par rapport au groupe témoin sain. L'exposition maximale (Cmax) moyenne était inchangée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée par rapport au groupe témoin, tandis que celle des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et des patients souffrant d'une IRT sans hémodialyse a augmenté respectivement d'environ 1,4 et 2,5 fois après la perfusion, par rapport au groupe témoin sain.
• +Comprimés:
• +Après administration d'une dose orale unique (400 mg) à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou grave, l'exposition totale (AUC) moyenne était environ 1,5 fois plus élevée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou grave que chez les sujets sains, tandis que les expositions systémiques totales étaient comparables chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère. La différence dans les expositions maximales (Cmax) des patients présentant une fonction rénale altérée et des sujets sains n'était pas statistiquement significative.
• +Informations concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Patients âgés
• +L'âge n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la délafloxacine, et il n'est donc pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude clinique n'a été menée sur l'utilisation de la délafloxacine chez les enfants et les adolescents.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la délafloxacine liée au sexe n'a été observée chez des sujets sains et chez des patients présentant des IBAPTM. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des études de toxicité en cas d'administration répétée menées chez des rats et des chiens ont principalement mis en évidence des effets gastro-intestinaux, notamment: une dilatation du cæcum (administration orale uniquement), des selles anormales et une diminution de la prise alimentaire et/ou une perte de poids chez les rats, et des vomissements, une salivation et des selles anormales/une diarrh��e chez les chiens. En outre, dans l'étude pivot de 4 semaines réalisée chez des chiens, des augmentations des taux sériques d'ALAT et de PA et des diminutions des taux de protéines totales et des globulines ont été rapportées à la fin de la période de traitement chez des animaux recevant la dose la plus élevée (75 mg/kg). Il est important de noter que les effets gastro-intestinaux et la légère augmentation des enzymes hépatiques chez les chiens n'étaient pas associés à des changements histopathologiques des tissus gastro-intestinaux et annexes (pancréas, foie). Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition humaine, ni chez le chien à une exposition comparable à celle de l'Homme.
• +Mutagénicité
• +Aucun risque de génotoxicité n'a été détecté in vitro, et pas même in vivo à la plus forte dose possible, à savoir ≥15 fois l'exposition (basée sur l'AUC) estimée chez l'Homme.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de cancérogenèse à long terme n'a été réalisée avec la délafloxacine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, la délafloxacine n'a pas montré d'effets tératogènes, mais a causé un retard de croissance fœtale et des retards d'ossification à des doses provoquant une toxicité maternelle. Chez le rat, des effets fœtaux ont été observés à un niveau d'exposition environ plus de deux fois supérieur à celui observé chez l'Homme sur la base de l'AUC; chez le lapin, une espèce connue pour être extrêmement sensible à la toxicité maternelle des antibactériens, des effets ont en revanche été rapportés chez des fœtus à des niveaux d'exposition nettement inférieurs à ceux observés chez l'Homme. La délafloxacine étant excrétée dans le lait maternel, une toxicité sévère a été rapportée chez des rats nouveau-nés allaités dont la mère avait reçu de la délafloxacine pendant la gestation et l'allaitement à une dose produisant une exposition systémique environ cinq fois supérieure à celle observée chez l'Homme. Néanmoins, aucun effet de ce type ni aucune autre anomalie du développement n'est survenu dans la progéniture de mères soumises à une exposition atteignant approximativement deux fois celle observée chez l'Homme. Aucun effet n'a été détecté sur la fertilit�� de rats mâles et femelles à un niveau d'exposition environ cinq fois supérieur à celui observé chez l'Homme.
• +Autres données
• +Les antibiotiques de la famille des fluoroquinolones sont associés à des modifications dégénératives du cartilage articulaire et à des arthropathies chez les animaux dont le squelette est immature. Dans une étude toxicologique du comprimé formulé chez le chien, la tête fémorale d'une des trois femelles traitées avec une dose élevée (480 mg/kg/jour) a montré une dégénérescence focale minimale du cartilage articulaire superficiel et une petite fente focale dans le cartilage articulaire. Aucune autre articulation n'a été examinée. Quelques antibiotiques de la famille des fluoroquinolones réduisent les potentiels miniatures de plaque motrice neuromusculaires dépendantes de la concentration chez les rongeurs et peuvent donc aggraver les symptômes chez les patients atteints de myasthénie (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée de ce type n'est disponible pour la délafloxacine.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, la poudre pour solution à diluer pour perfusion médicament ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +La poudre reconstituée peut être conservée au réfrigérateur ou à température ambiante contrôlée pendant 24 heures au maximum, puis être diluée pour la perfusion intraveineuse. La solution reconstituée dans la poche de perfusion peut être conservée au réfrigérateur ou à température ambiante contrôlée pendant 24 heures au maximum. Ne pas congeler.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Chaque flacon contient Quofenix (correspondant à 300 mg de délafloxacine) et de l'éther de sulphobutyl β-cyclodextrine (SBECD; 2400 mg) comme excipient.
• +Chaque flacon de 300 mg doit être reconstitué avec 10,5 ml de D5W (dextrose à 5% dans de l'eau pour injection) ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection, puis dilué avec du D5W ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%:
• +Reconstitution:
• +Quofenix doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie avec 10,5 ml de D5W (dextrose à 5% dans de l'eau pour injection) ou d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% pour chaque flacon de 300 mg. Agiter vigoureusement le flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. Le flacon reconstitué contient 300 mg de délafloxacine dans 12 ml d'une solution de couleur jaune clair à ambre.
• +Dilution:
• +La solution reconstituée doit être diluée dans une poche pour perfusion de 250 ml (soit une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % soit du D5W) avant l'administration.
• +Préparer la dose nécessaire pour la perfusion intraveineuse par prélèvement du volume de 12 ml pour Quofenix 300 mg ou de 8 ml pour Quofenix 200 mg dans le flacon reconstitué.
• +Transférer la dose requise de solution reconstituée de Quofenix du flacon vers une poche pour perfusion intraveineuse de 250 ml dans des conditions d'asepsie. La solution reconstituée restante doit être jetée.
• +Après reconstitution et dilution, Quofenix doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période totale de 60 minutes. Quofenix ne doit pas être perfusé en même temps que d'autres médicaments. La compatibilit�� de la solution Quofenix reconstituée avec les médicaments, additifs ou substances intraveineux autres que le D5W ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% n'est pas établie. Si une ligne habituelle de perfusion est utilisée pour administrer d'autres médicaments en plus de Quofenix, elle doit être rincée avant et après chaque perfusion de Quofenix avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou du D5W.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Packungen mit je 10Durchstechflaschen zu 300 mg [A].
• -Tabletten:
• -Packungen zu 10, 20 oder 30 Tabletten [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Emballages de 10 flacons à 300 mg chacun [A].
• +Comprimés:
• +Emballages de 10, 20 ou 30 comprimés [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020