• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Ezetimib und Simvastatin.
• -Hilfsstoffe: Antiox.: Propylgallat (E310), Butylhydroxyanisol (E320), Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 10 mg Ezetimib und jeweils 10 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/10), 20 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20), 40 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40) oder 80 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80) Simvastatin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Primäre Hypercholesterinämie
• -Ezetimib Simvastatin Zentiva senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -Ezetimib Simvastatin Zentiva senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, bevor mit der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva begonnen wird, die auch während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva fortgesetzt werden sollte.
• -Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
• -Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden.
• -Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte als Einzeldosis abends unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• -Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.
• -Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• -Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg pro Tag. Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Ezetimib Simvastatin Zentiva einnehmen, sollte die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte Ezetimib Simvastatin Zentiva bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter von ≥65 Jahren ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
• -Anwendung bei Leberinsuffizienz
• -Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht verordnet werden (siehe «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln
• -Die Einnahme von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe Interaktionen, Colestyramin).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Verapamil oder Diltiazem darf eine Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/10 mg pro Tag nicht überschritten werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin, sollte die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib Simvastatin Zentiva in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• --Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
• --Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• --Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• --Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• --Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Composition
• +Principes actifs: ézétimibe et simvastatine.
• +Excipients: Antiox.: Propylgallat (E310), Butylhydroxyanisol (E320), Excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à 10 mg d’ézétimibe et 10 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/10), 20 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20), 40 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40) ou 80 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80) de simvastatine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypercholestérolémie primaire
• +Ezetimib Simvastatin Zentiva diminue, lorsqu’il est utilisé en accompagnement d’un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.
• +Hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Ezetimib Simvastatin Zentiva diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d’autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Avant de commencer le traitement avec Ezetimib Simvastatin Zentiva, le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, lequel devrait être poursuivi pendant le traitement avec Ezetimib Simvastatin Zentiva.
• +Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
• +La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient en fonction des taux initiaux de cholestérol LDL, des objectifs thérapeutiques recommandés et de la réponse du patient au traitement.
• +Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être pris en une seule fois, le soir, indépendamment des repas.
• +La fourchette des doses se situe entre 10/10 mg par jour et 10/80 mg par jour. La dose recommandée au début du traitement est de 10/10 mg par jour. Après le début du traitement ou le titrage d’Ezetimib Simvastatin Zentiva, les taux lipidiques doivent être contrôlés après 2 à 4 semaines, et la dose peut éventuellement être adaptée sans dépasser 10/40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la posologie de 10/80 mg doit rester réservée aux patients prenant 10/80 mg d’Ezetimib Simvastatin Zentiva de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• +À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de cholestérol LDL n'est pas atteinte avec 10/40 mg ne doivent pas passer à 10/80 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva, mais à un traitement pour baisser le taux de cholestérol LDL alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de cholestérol LDL. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe connu dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
• +La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg d’Ezetimib Simvastatin Zentiva par jour. Chez ces patients, Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être pris en complément à d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l’aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• +Chez des patients sous traitement concomitante d'Ezetimib Simvastatin Zentiva et de lomitapide, la dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/rhabdomyolyse et «Interactions»).
• +Emploi chez des patients âgés
• +Un âge avancé (≥65 ans) étant un facteur de prédisposition aux myopathies, la prudence est de rigueur lors d’une utilisation d’Ezetimib Simvastatin Zentiva chez le patient âgé. Dans une étude clinique au cours de laquelle les patients ont reçu 80 mg de simvastatine par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +L’emploi d’Ezetimib Simvastatin Zentiva chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandé.
• +Emploi en cas d’insuffisance hépatique
• +Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
• +Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement avec Ezetimib Simvastatin Zentiva n’est pas indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Emploi en cas de troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Lorsque le traitement de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) est considéré comme nécessaire, la prescription de doses supérieures à 10/10 mg par jour requiert une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Administration simultanée avec d'autres médicaments
• +La prise d’Ezetimib Simvastatin Zentiva devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation d'un échangeur d'anions (voir «Interactions», Cholestyramine).
• +Lors de l’administration concomitante d’Ezetimib Simvastatin Zentiva et de vérapamil ou de diltiazem, la dose de 10/10 mg par jour d’Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit pas être dépassée.
• +Lors d’une administration concomitante d’Ezetimib Simvastatin Zentiva et d'amiodarone, d'amlodipine ou de ranolazine, la dose d’Ezetimib Simvastatin Zentiva de 10/20 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Interactions»).
• +La tolérance et l'efficacité de l'ézétimibe en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées (sauf avec le fénofibrate). L'emploi d'Ezetimib Simvastatin Zentiva avec des fibrates n'est donc pas recommandé (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et sous «Interactions»).
• +La tolérance et l'efficacité d'Ezetimib Simvastatin Zentiva en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; cependant, l'utilisation concomitante peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
• +Contre-indications
• +&#xF0B7;Hypersensibilité vis-à-vis de l'un des principes actifs ou de l’un des excipients.
• +&#xF0B7;Affection hépatique active ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques.
• +&#xF0B7;Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/allaitement»).
• +&#xF0B7;Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»)
• +&#xF0B7;Utilisation concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• -Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder –empfindlichkeit zusammen mit erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert.
• -Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib Simvastatin 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -Die Ärzte sollten Arzneimittel, die Statine enthalten, mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Statine enthalten, in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• --Einschränkung der Nierenfunktion
• --Nicht-Kontrollierte Hypothyreose
• --Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• --Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• --Alkoholabhängigkeit
• --Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• --Weibliches Geschlecht
• -In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Ãœberwachung wird empfohlen.
• -Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5 mal die obere Normgrenze, ULN), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
• -Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva beginnen oder bei denen die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.
• -Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10xULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva beginnen oder bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
• -Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
• -Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva Muskelschmerzen, -schwäche oder –krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5xULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel das ein Statin enthält bei der tiefsten Dosis mit enger Ãœberwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
• -Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Ãœberwachung. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein bedeutendes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.
• -Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.
• -In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Followup von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
• -In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarktes mit Simvastatin 80 mg pro Tag (mittlerer Followup 6,7 Jahre) behandelt wurden, lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Followup 3,9 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Ezetimib Simvastatin bei asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden.
• -lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)
• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immunemediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -Reduzierte Funktion von Transportproteinen
• -Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.
• -Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -Da Ezetimib Simvastatin Zentiva Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):
• -Kontraindizierte Arzneimittel
• -Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• -Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• -Andere Arzneimittel:
• -Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Simvastatin Zentiva dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Ãœberwachung in Betracht gezogen werden.
• -Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib Simvastatin mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva pro Tag nicht überschritten werden.
• -Kalziumkanalblocker:
• -Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• -Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).
• -Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simvastatin Zentiva, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simvastatin Zentiva, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Ezetimib Simvastatin Zentiva könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Followup 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Grapefruit-Saft
• -Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Leberenzyme
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3×ULN) beobachtet.
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib Simvastatin 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
• -Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die im erheblichen Masse Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese haben. Akute Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen.
• -Leberinsuffizienz
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Simvastatin Zentiva für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).
• -Diabetes mellitus
• -Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Augen
• -Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen mit Simvastatin geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.
• -Interaktionen
• -Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• -Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
• -Kontraindizierte Arzneimittel:
• -Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:
• -Potente Hemmer von CYP3A4
• -Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Ezetimib Simvastatin Zentiva erhöhen: Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik»).
• -Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik».
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen
• -Interagierende Stoffe Verordnungsempfehlung
• -Potente CYP-3A4-Inhibitoren, z.B.: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Cyclosporin Danazol Gemfibrozil Gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva ist kontraindiziert
• -Andere Fibrate Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Zentiva
• -Elbasvir Grazoprevir Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Zentiva
• -Fusidinsäure Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Zentiva
• -Niacin (≥1g/Tag) Bei asiatischen Patienten nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Simvastatin Zentiva
• -Verapamil Diltiazem Eine Dosis von 10/10 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva pro Tag nicht überschreiten
• -Amiodaron Amlodipin Eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva pro Tag nicht überschreiten
• -Lomitapid Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva pro Tag nicht überschreiten
• -Grapefruitsaft Während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva Grapefruitsaft vermeiden
• +Comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine provoque occasionnellement une myopathie se manifestant sous la forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité musculaire, en présence d’un taux accru (10 fois la limite supérieure de la norme) de créatine kinase (CK).
• +Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie augmente en cas d’activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ezetimibe simvastatine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous ezetimibe simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +La prescription de médicaments contenant des statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement avec des médicaments qui contiennent des statines dans les situations suivantes:
• +&#xF0B7;Insuffisance rénale
• +&#xF0B7;Hypothyroïdie non contrôlée
• +&#xF0B7;Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• +&#xF0B7;Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +&#xF0B7;Dépendance à l’alcool
• +&#xF0B7;Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +&#xF0B7;Sexe féminin
• +Dans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.
• +Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme, LSN).
• +Tous les patients qui commencent un traitement avec Ezetimib Simvastatin Zentiva ou chez lesquels la dose d’Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
• +En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement d’Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être interrompu immédiatement. L’apparition de ces symptômes et un taux de CK >10× LSN sont des indices de myopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement (voir «Effets indésirables»).
• +Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Ezetimib Simvastatin Zentiva ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l’apparition d’une myopathie puisse être évitée.
• +La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d'une autre cause plausible d’une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l’interprétation des résultats des mesures. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5× LSN), la mesure devra être répétée en l’espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.
• +En cas de myalgies, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité avec Ezetimib Simvastatin Zentiva, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement augmentées (>5× LSN), le traitement doit être interrompu.
• +Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5× LSN.
• +Si les symptômes régressent complètement et si les taux de CK reviennent à la normale, une reprise du traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva ou un traitement par un autre médicament contenant une statine à la dose la plus faible possible peuvent être envisagés sous une surveillance étroite du patient.
• +Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie de simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d’un diabète sucré prolongé. Ces patients requièrent une surveillance plus étroite. Le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure, ainsi que lors de l’apparition d’un problème médical ou chirurgical significatif.
• +Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose.
• +Dans une base de données d’études cliniques incluant 41413 patients traités à la simvastatine, dont 24747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d’au moins 4 ans, l’incidence de myopathies était d’environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d’interagir avec le traitement étaient exclus.
• +Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont reçu 80 mg de simvastatine par jour (suivi d’une durée moyenne de 6,7 ans), l’incidence de myopathies était d’environ 1,0%, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec la dose de 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie ont été observés au cours de la première année de traitement. Dans chacune des années suivantes du traitement, l’incidence de myopathies a été d’environ 0,1%.
• +Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de cholestérol LDL. La dose de 10/80 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit donc être utilisée que chez les patients prenant 10/80 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statinesézétimibe, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous 10/80 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir ci-dessous, sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n = 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, l'ezetimibe simvastatine doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• +Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
• +De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immunemediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
• +Fonction réduite des protéines de transport
• +En cas de fonction réduite de la protéine de transport hépatique OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
• +Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.
• +Interactions médicamenteuses
• +Étant donné qu’Ezetimib Simvastatin Zentiva contient de la simvastatine, le risque d'une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d'un emploi simultané d'Ezetimib Simvastatin Zentiva et des médicaments suivants (voir «Interactions»):
• +Médicaments contre-indiqués
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement de courte durée par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: l'utilisation concomitante d'Ezetimib Simvastatin Zentiva et de ces médicaments est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Autres médicaments:
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezetimib Simvastatin Zentiva, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s’ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l’acide fusidique est nécessaire, l’utilisation concomitante d’Ezetimib Simvastatin Zentiva et de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Fibrates: la sécurité et l'efficacité de l'emploi d’Ezetimib Simvastatin Zentiva en même temps que des fibrates (à l’exception du fénofibrate) n'ont pas fait l'objet d'études. L'emploi simultané d'Ezetimib Simvastatin Zentiva avec des fibrates n'est donc pas recommandé. L'utilisation concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l'emploi simultané d'amiodarone, la dose de 10/20 mg d’Ezetimib Simvastatin Zentiva par jour ne devra pas être dépassée.
• +Bloqueurs des canaux calciques:
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10/10 mg d’Ezetimib Simvastatin Zentiva par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne devrait pas dépasser 10/20 mg par jour.
• +Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et avec administration concomitante de lomitapide, la dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément Ezetimib Simvastatin Zentiva et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva est élevée. Un ajustement de la posologie d’Ezetimib Simvastatin Zentiva peut éventuellement être nécessaire lors d’une utilisation concomitante d’Ezetimib Simvastatin Zentiva et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L’association d’elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n’a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée d’Ezetimib Simvastatin Zentiva avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Anticoagulants: lors d'un traitement simultané à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ou l’INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
• +Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante d'ezetimibe simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Jus de pamplemousse
• +Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Enzymes hépatiques
• +Des augmentations des transaminases (≥3× LSN) ont été observées dans le cadre d’études contrôlées sur l’association d’ézétimibe avec une statine.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ezetimibe simvastatine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3× la LSN) a été de 0,7% sous ezetimibe simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• +Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10/80 mg, 3 mois après l'augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s’y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d'ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Après l’introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines, y compris sous simvastatine. Le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère se développent au cours du traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva. Le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n’est constatée.
• +L’emploi d’Ezetimib Simvastatin Zentiva requiert une prudence particulière chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou dont l'anamnèse fait état d’une affection hépatique. Les affections hépatiques aiguës ou les augmentations persistantes inexpliquées des transaminases constituent des contre-indications.
• +Insuffisance hépatique
• +En raison de l’absence de données sur les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezetimib Simvastatin Zentiva n’est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• +Diabète sucré
• +Il existe certains indices suggérant un effet de classe des statines dans le sens d’une augmentation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque élevé de développer un diabète à l’avenir, cet effet peut provoquer un degré d’hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique adéquat. Cela ne doit toutefois pas conduire à l’arrêt d’utilisation des statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire grâce aux statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, hypertension artérielle) doivent être surveillés quant aux manifestations cliniques et aux paramètres biochimiques (voir «Effets indésirables»).
• +Yeux
• +En l’absence de tout traitement médicamenteux, on doit s’attendre – suite au processus de vieillissement des yeux – à une prévalence accrue d’opacifications du cristallin. Les données actuellement disponibles d’études cliniques contrôlées à long terme sur la simvastatine ne fournissent aucun indice d’effets défavorables de la simvastatine sur le cristallin chez l’homme.
• +Interactions
• +Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
• +Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments co-administrés, afin d'obtenir plus d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur des modifications potentielles des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la posologie et du régime.
• +Médicaments contre-indiqués:
• +L'administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi on ne s’attend pas à observer une influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants ci-après du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en raison d'une élimination réduite de la composante simvastatine d'Ezetimib Simvastatin Zentiva: l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).
• +Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d’interaction (pour plus de détails dans le texte, voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse
• +Agents capables d’interagir Recommandations concernant la prescription
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4, p.ex.: Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec Ezetimib Simvastatin Zentiva contre-indiquée
• +Autres fibrates Déconseillés avec Ezetimib Simvastatin Zentiva
• +Elbasvir Grazoprévir Déconseillés avec Ezetimib Simvastatin Zentiva
• +Acide fusidique Déconseillés avec Ezetimib Simvastatin Zentiva
• +Niacine (≥1 g/jour) Chez les patients asiatiques déconseillé avec Ezetimib Simvastatin Zentiva
• +Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10/10 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva par jour
• +Amiodarone Amlodipine Ne pas dépasser une dose de 10/20 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva par jour
• +Lomitapide Ne pas dépasser une dose de 10/40 mg d'Ezetimib Simvastatin Zentiva par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse pendant le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva
• -Weitere Interaktionen
• -Fibrate (siehe auch Kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik):
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• -Systemische Fusidinsäurepräparate:
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Simvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Amiodaron:
• -Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Ezetimib Simvastatin Zentiva erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
• -Kalziumkanalblocker:
• -Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simvastatin 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• -Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simvastatin 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• -Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simvastatin 10/80 behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• -Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Colestyramin:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55% (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Colchicin:
• -Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Ãœberwachung dieser Patienten empfohlen, die die Kombination Colchicin und Simvastatin einnehmen.
• -Grapefruitsaft:
• -Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva vermieden werden.
• -Niacin (Nicotinsäure):
• -In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Cumarin-Derivate
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarinantikoagulantien in klinischen Studien war die INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei Patienten, die Ezetimib und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva geändert oder Ezetimib Simvastatin Zentiva abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.
• -Antazida:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Digoxin:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft:
• -Ezetimib Simvastatin Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Ezetimib Simvastatin Zentiva darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien.
• -Stillzeit:
• -Ezetimib Simvastatin Zentiva ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib Simvastatin Zentiva in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Ezetimib Simvastatin Zentiva nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10’000) unter Ezetimib Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• -Organsystemklasse Unerwünschte Reaktion Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis selten
• -Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität selten
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Anorexie, verminderter Appetit selten
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen, Insomnie gelegentlich
• - Angst, Depression, verminderte Libido selten
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie gelegentlich
• - Lethargie selten
• -Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen Flushing, erhöhter Blutdruck selten
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe, Nasenbluten selten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominale Schmerzen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, geblähtes Abdomen, Diarrhoe, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxkrankheit gelegentlich
• - Gastritis selten
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus, Ausschlag, Urticaria gelegentlich
• - Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie häufig
• - Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• - Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Pollakisurie selten
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion selten
• -Allgemeine Erkrankungen Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme (inkl. periphere Ödeme und Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl. Thoraxschmerzen) gelegentlich
• - Durst selten
• -Untersuchungen Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut erhöht häufig
• - Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• - Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• +Autres interactions
• +Fibrates (voir Médicaments contre-indiqués dans cette rubrique):
• +L'administration simultanée de fénofibrate augmente les concentrations totales d'ézétimibe d'environ 1,5 fois. La sécurité et l'efficacité d'emploi d'ezetimibe simvastatine administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Ainsi, l'administration simultanée d'Ezetimib Simvastatin Zentiva et de fibrates n'est pas recommandée.
• +Préparations systémiques à base d’acide fusidique:
• +Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines, y compris ezetimibe simvastatine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva peut être repris sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.
• +Amiodarone:
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors d'un traitement d'Ezetimib Simvastatin Zentiva en association avec l'amiodarone (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l’amiodarone. La dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d’une association avec l’amiodarone.
• +Bloqueurs des canaux calciques:
• +Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de 10/40 mg ou de 10/80 mg d'ezetimibe simvastatine et de vérapamil (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d’une association avec le vérapamil.
• +Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem et d’ezetimibe simvastatine 10/80 (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d’une association avec le diltiazem.
• +Amlodipine: les patients traités simultanément par l'amlodipine et ezetimibe simvastatine 10/80 présentent un risque de myopathie accru (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d’une administration concomitante d’amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l’association avec l’amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 de l’exposition à la simvastatine acide. La dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d’une association avec l’amlodipine.
• +Lomitapide: le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut être éventuellement accru par une utilisation concomitante de lomitapide (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément ezetimibe simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'ezetimibe simvastatine est élevée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d’efflux. L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p. ex. l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L’administration concomitante d’Ezetimib Simvastatin Zentiva avec des produits qui contiennent l’elbasvir ou le grazoprévir n’est pas recommandée (voir «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse.
• +Cholestyramine:
• +L’utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l’ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d’environ 55% (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Colchicine:
• +Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients atteints d'insuffisance rénale et traités simultanément à la colchicine et à la simvastatine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsqu'ils reçoivent un traitement simultané de colchicine et de simvastatine.
• +Jus de pamplemousse:
• +Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l’exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement par Ezetimib Simvastatin Zentiva.
• +Niacine (acide nicotinique):
• +Dans une étude menée auprès de 15 adultes sains, l’administration concomitante d’ezetimibe simvastatine (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de niacine à libération retardée (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, la dose étant toujours suivie d’un petit-déjeuner à calories réduites), on a observé une faible augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) moyenne de la niacine (22%) et de l’acide nicotinurique (19%). Dans la même étude, l’administration concomitante de niacine a entraîné une légère augmentation de l’aire moyenne sous la courbe (AUC) de l’ézétimibe (9%), de l’ézétimibe total (26%), de la simvastatine (20%) et de la simvastatine acide (35%). Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Dérivés coumariniques
• +Lors de l'administration simultanée de simvastatine et d'anticoagulants coumariniques au cours d'études cliniques, l’INR était légèrement augmenté. L'emploi simultané d’ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires adultes du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing signalant un INR augmenté chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe et de la warfarine. C'est pourquoi le temps de prothrombine doit être déterminé au début d'un traitement à Ezetimib Simvastatin Zentiva ainsi qu’ensuite à intervalles rapprochés chez les patients qui prennent des dérivés de la coumarine, afin d'identifier des variations significatives du temps de prothrombine. Après stabilisation des valeurs, on recommande la détermination du temps de prothrombine à des intervalles de temps tels qu'ils sont habituels pour les patients sous dérivés coumariniques. Si la dose d'Ezetimib Simvastatin Zentiva est modifiée ou qu'Ezetimib Simvastatin Zentiva est arrêté, il est recommandé de poursuivre la détermination du temps de prothrombine selon la même procédure. Le traitement à la simvastatine n'a pas été associé à l'apparition de saignements ou de modifications du temps de prothrombine chez des patients n’ayant pas pris d'anticoagulants.
• +Antiacides:
• +L’utilisation simultanée d’antiacides a diminué le taux d’absorption de l’ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n’est accordée à cette diminution du taux d’absorption.
• +Digoxine:
• +L’administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a provoqué une légère augmentation du taux de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au test radio-immunologique), tandis que ce n’était pas le cas lors d’une administration concomitante d’un placebo et de digoxine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse:
• +Ezetimib Simvastatin Zentiva est contre-indiqué au cours de la grossesse. C'est pourquoi Ezetimib Simvastatin Zentiva ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Le traitement à Ezetimib Simvastatin Zentiva doit être interrompu jusqu'à la fin de la grossesse ou jusqu’à ce que l’éventualité d’une grossesse ait été exclue (voir «Contre-indications»).
• +L’utilisation simultanée d’ézétimibe et de simvastatine dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire/fÅ“tal chez des rates gravides n’a pas montré d’effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Il existe quelques rares rapports faisant état d'anomalies congénitales apparues après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Une analyse des expériences réalisées jusqu'ici avec près de 200 femmes ayant pris la simvastatine ou un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase de structure apparentée au cours du premier trimestre de la grossesse n’a pas montré, par rapport à la population générale, d'augmentation du risque d'anomalies congénitales.
• +Allaitement:
• +Ezetimib Simvastatin Zentiva est contre-indiqué en période d’allaitement. Des études chez des rates ont montré que l’ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si les principes actifs d’Ezetimib Simvastatin Zentiva passent dans le lait maternel chez la femme. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Ezetimib Simvastatin Zentiva (voir «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des études concernant les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000) ou très rarement (<1/10'000), avec une incidence plus élevée sous ezetimibe simvastatine (n = 2404) que sous placebo (n = 1340) et/ou avec une incidence plus élevée sous ezetimibe simvastatine (n = 9595) que sous une statine seule (n = 8883):
• +Classes de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence
• +Infections et infestations Rhinopharyngite Rare
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Rare
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie, appétit réduit Rares
• +Affections psychiatriques Troubles du sommeil, insomnies Occasionnels
• + Anxiété, dépression, libido réduite Rares
• +Affections du système nerveux Vertiges, céphalées, paresthésies Occasionnels
• + Léthargie Rare
• +Affections cardiaques et affections vasculaires Bouffées vasomotrices, hypertension Rares
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, épistaxis Rares
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales, gêne abdominale, dyspepsie, flatulences, nausées, vomissements, ballonnement, diarrhée, sécheresse buccale, reflux gastro-Å“sopaghien Occasionnels
• + Gastrite Rare
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit, éruption cutanée, urticaire Occasionnels
• + Acné, alopécie, hyperhidrose, psoriasis Rares
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Myalgie Fréquente
• + Arthralgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, troubles musculosquelettiques, douleurs au niveau de la nuque, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales, douleurs musculosquelettiques Occasionnels
• + Douleur de flanc, articulations gonflées, myopathie Rares
• +Affections du rein et des voies urinaires Pollakiurie Rare
• +Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile Rare
• +Troubles généraux Asthénie, fatigue, malaise, Å“dèmes (y compris Å“dèmes périphériques et faciaux), douleurs (y compris thoraciques) Occasionnels
• + Soif Rare
• +Investigations Taux accrus d’ALAT et/ou d’ASAT, taux accrus de CK dans le sang Fréquents
• + Taux sanguins accrus de bilirubine, d’acide urique, taux accru de gammaglutamyl transférase; INR accru, protéinurie, perte de poids, taux sanguin accru de phosphatase alcaline Occasionnels
• + Taux sanguin accru de créatinine, taux sanguin accru d’urée, taux réduit d’hémoglobine Rares
• -Laborwerte:
• -In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3xULN in Folge) 1,7% unter Ezetimib Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• -Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Postmarketing Erfahrung:
• -Die unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib Simvastatin entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimib und/oder Simvastatin.
• -Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Ezetimib Simvastatin auftreten.
• -Ezetimib
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr selten: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Unbekannt: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr selten: Pankreatitis.
• -Unbekannt: Obstipation.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Selten: Hepatitis.
• -Sehr selten: Cholelithiasis, Cholezystitis, Ikterus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria und sehr selten Anaphylaxie und Angioödem.
• -Sehr selten: Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hitzewallungen.
• -Simvastatin
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Selten: Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Selten: periphere Neuropathie.
• -Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Einzelfälle: interstitielle Lungenerkrankung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Selten: Obstipation, Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Selten: Hepatitis/Ikterus.
• -Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Selten: Rhabdomyolyse.
• -Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.
• -Unbekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen mit Statinen:
• -Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statinen, berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Ueberdosierung mit Ezetimib Simvastatin Zentiva. Im Fall einer Ãœberdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C10BA02
• -Wirkungsmechanismus
• +Valeurs de laboratoire:
• +Au cours d'études sur des administrations simultanées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 1,7% sous ezetimibe simvastatine. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient aux valeurs initiales soit à l'arrêt du traitement, soit au cours de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des augmentations cliniquement significatives de la CK (≥10× LSN) ont été observées chez 0,2% des patients traités par ezetimibe simvastatine.
• +Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expériences de post-marketing:
• +Les effets indésirables apparus sous ezetimibe simvastatine correspondent à ce jour aux effets déjà connus observés sous l'ézétimibe et/ou la simvastatine.
• +Informations supplémentaires relatives aux principes actifs: à côté des effets secondaires du produit combiné mentionnés plus haut, d'autres effets secondaires, déjà rapportés pour les composants isolés au cours d'études cliniques et/ou après l'introduction sur le marché, peuvent également apparaître sous ezetimibe simvastatine.
• +Ézétimibe
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rare: thrombocytopénie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très rare: pancréatite.
• +Fréquence inconnue: constipation.
• +Affections hépato-biliaires
• +Rare: hépatite.
• +Très rares: cholélithiase, cholécystite, ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire et très rarement anaphylaxie ou angio-Å“dème.
• +Très rare: érythème polymorphe.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et des os
• +Très rares: rhabdomyolyse, myosite.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: bouffées de chaleur.
• +Simvastatine
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rare: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Dans de rares cas, un syndrome d'hypersensibilité manifeste a été rapporté, associé à l'un ou à plusieurs des symptômes suivants: Å“dème angioneurotique, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vasculite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation du sang, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et sensation générale de malaise.
• +Affections du système nerveux
• +Rare: neuropathie périphérique.
• +Très rare: atteinte de la mémoire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Cas isolés: maladie pulmonaire interstitielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: constipation, pancréatite.
• +Affections hépato-biliaires
• +Rare: hépatite/ictère.
• +Très rare: défaillance hépatique létale et non létale.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Rare: rhabdomyolyse.
• +Cas isolés de problèmes concernant le tendon d’Achille, rarement associés à une rupture du tendon d’Achille.
• +Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables des statines
• +De très rares cas de myopathie nécrosante immune (immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas des altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oubli de mémoire, amnésie, atteinte de la mémoire, confusion) sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées sous toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité qui sont réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
• +Surdosage
• +Il n’existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d’Ezetimib Simvastatin Zentiva. Lors d’un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C10BA02
• +Mécanisme d’action
• -Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib Simvastatin Zentiva enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib Simvastatin Zentiva senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
• -Ezetimib
• -Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
• -Simvastatin
• -Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, welche die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib Simvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• -Primäre Hypercholesterinämie
• -In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimib mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Ezetimib Simvastatin 10/20 war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. –2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. –2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Ezetimib Simvastatin 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) oder 10/40 (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Simvastatin 10/10 (75%), 10/20 (83%) oder 10/40 (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib Simvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib Simvastatin -Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Ezetimib Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.
• -In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg senkte im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.
• -In zwei grossen, plazeobokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle; nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.
• -Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Ezetimib Simvastatin bei der Prävention von Komplikationen einer Atherosklerose laufen derzeit noch.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (N=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (N=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib Simvastatin (10/40 und 10/80 gepoolt, N=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib Simvastatin (10/80, N=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.
• -Pharmakokinetik
• +Le cholestérol présent dans le plasma provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Ezetimib Simvastatin Zentiva contient l'ézétimibe et la simvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Ezetimib Simvastatin Zentiva diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L’ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p. ex. les statines, les échangeurs d’anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l’intestin grêle.
• +L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l’absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.
• +Simvastatine
• +Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en son bêtahydroxyacide actif correspondant, qui inhibe la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)-réductase. Cette enzyme catalyse la transformation du HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante dans la biosynthèse du cholestérol.
• +Efficacité clinique
• +Au cours d'études cliniques contrôlées, ezetimibe simvastatine a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu'une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.
• +Hypercholestérolémie primaire
• +Au cours d'une étude contrôlée par placebo, réalisée en double aveugle, le nombre de patients atteints d'hypercholestérolémie ayant atteint le taux de cholestérol LDL visé (2,6 –4,1 mmol/l) (76%) conformément au NCEP (National Cholesterol Education Program) sous ézétimibe associé à la simvastatine était significativement plus élevé que celui des patients sous placebo associé à la simvastatine (21,5%) à la fin de l'étude. Les différences en termes de diminutions du cholestérol LDL étaient significatives (27% par rapport à 3%). En outre, l'ézétimibe utilisé en complément à un traitement aux statines en cours a permis, par rapport au placebo, une baisse significative des taux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B et des triglycérides.
• +Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été inclus; ils ont été traités pendant au moins 3 mois avec des thiazolidinediones et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines, et leur taux de cholestérol LDL se situait autour de 93 mg/dl en moyenne. ezetimibe simvastatine 10/20 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine, portée ainsi à 40 mg, et a permis d’obtenir une diminution supplémentaire du taux de cholestérol LDL (-21% par rapport à 0), du cholestérol total (-14% par rapport à -1%), de l’apolipoprotéine B (-14% par rapport à -2%) et du cholestérol non HDL (-20% par rapport à -2%) en comparaison avec les diminutions déjà obtenues avec 20 mg de simvastatine. Les résultats concernant les taux de cholestérol HDL et de triglycérides ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Les résultats n'ont pas été influencés par le choix de la thiazolidinedione.
• +Au cours d'une étude contrôlée, multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints d'une cardiopathie coronarienne connue ou présentant des facteurs de risque connus de cardiopathie coronarienne ainsi qu'un taux de cholestérol LDL ≥130 mg/dl ont été examinés. Après 5 semaines, les diminutions des taux de cholestérol LDL sous ezetimibe simvastatine 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) ou 10/40 (-59%) étaient significativement plus élevées que sous 20 mg de simvastatine (-38%). En outre, après 5 semaines, un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint les taux de cholestérol LDL visés sous ezetimibe simvastatine 10/10 (75%), 10/20 (83%) ou 10/40 (88%) que sous 20 mg de simvastatine (46%). Les résultats à la fin de l'étude (semaine 23) correspondaient aux résultats après 5 semaines du point de vue de la diminution du taux de cholestérol LDL et de la proportion de patients ayant atteint les taux de cholestérol LDL visés.
• +Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, contrôlée par placebo, des patients atteints d'hypercholestérolémie ont reçu ezetimibe simvastatine (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80) ou la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). ezetimibe simvastatine a permis en comparaison avec la simvastatine une diminution significativement plus forte des valeurs suivantes (données groupées de toutes les doses d`ezetimibe simvastatine par rapport à toutes les doses de simvastatine): cholestérol total (-38% par rapport à -26%), cholestérol LDL (-53% par rapport à -38%), apolipoprotéine B (-42% par rapport à -29%), triglycérides (-28% par rapport à -15%), cholestérol non HDL (-49% par rapport à -34%) et protéine C-réactive (-33% par rapport à -9%). Les effets d’ezetimibe simvastatine sur les taux de cholestérol HDL étaient comparables aux valeurs observées sous la simvastatine (+8,2% par rapport à +7,6%). Une analyse supplémentaire a montré qu’ ezetimibe simvastatine a entraîné une élévation significative des taux de cholestérol HDL par rapport au placebo.
• +Au cours de deux études menées en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe à la dose de 10 mg a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) et des triglycérides (-8%), et une élévation des taux de cholestérol HDL (+3%). En outre, l'ézétimibe n'a pas eu d'influence sur la concentration plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine et, comme d'autres médicaments hypolipémiants, il n'a pas altéré la production de corticostéroïdes dans la corticosurrénale.
• +Deux études cliniques de grande envergure, contrôlées par placebo, ont examiné les effets de la simvastatine chez les patients exposés à un risque cardio-vasculaire (cardiopathie coronarienne, diabète, affection vasculaire périphérique ou antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d’un autre événement cérébrovasculaire). Il a été démontré que la simvastatine permet une réduction du risque total de mortalité grâce à la réduction des décès dus à une cardiopathie coronarienne, des infarctus du myocarde non létaux et des accidents vasculaires cérébraux; de même, la nécessité d'interventions coronaires et non coronaires de revascularisation a été réduite.
• +Des études destinées à prouver l'efficacité d’ezetimibe simvastatine dans la prévention des complications d'une athérosclérose sont actuellement en cours.
• +Hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Au cours d'une étude randomisée réalisée en double aveugle, des patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été examinés. Les données issues d’un sous-groupe incluant des patients (N=14) qui avaient reçu, au début de l'étude, 40 mg de simvastatine, ont été analysées. Une augmentation de la dose de 40 mg à 80 mg de simvastatine (N=5) a entraîné une baisse de 13% du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale mesurée sous 40 mg de simvastatine. L'administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine, à des doses correspondant à celles d’ezetimibe simvastatine Zentiva (10/40 et 10/80 groupés, N=9) a entraîné une diminution du taux de cholestérol LDL de 23% par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine. Chez les patients ayant reçu l'ézétimibe et la simvastatine à des doses correspondant à ezetimibe simvastatine (10/80, N=5), une diminution de 29% du taux de cholestérol LDL a été observée par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine.
• +Pharmacocinétique
• -Ezetimib
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.
• -Simvastatin
• -Weniger als 5% der verabreichten Dosis ist als Betahydroxysäure (Metabolit) nach oraler Gabe systemisch verfügbar, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber übereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.
• -Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In den genannten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.
• -Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit eingenommen wurde.
• +Ézétimibe
• +Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
• +Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n’a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.
• +Simvastatine
• +Après administration par voie orale, moins de 5% de la dose est disponible au niveau systémique sous forme de bêtahydroxyacide (métabolite), ce qui concorde avec l'effet de premier passage marqué dans le foie. Les principaux métabolites de la simvastatine pouvant être détectés dans le plasma humain sont le métabolite bétahydroxyacide et 4 autres métabolites actifs.
• +Les résultats d’études pharmacocinétiques avec administration d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré que l’administration répétée du médicament n’entraîne pas d’accumulation. Dans ces études pharmacocinétiques, les concentrations plasmatiques maximales des inhibiteurs ont été atteintes 1,3 à 2,4 heures après l’administration de la dose.
• +Le profil plasmatique des inhibiteurs actifs ainsi que de l'ensemble des inhibiteurs n'a pas été influencé par la prise de simvastatine immédiatement avant un repas test par rapport à la prise à jeun.
• -Ezetimib
• -Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Simvastatin
• -Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95%).
• -Metabolismus:
• -Ezetimib
• -Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.
• -Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Simvastatin
• -Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.
• -Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird.
• -Elimination:
• -Ezetimib
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Ãœber einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Simvastatin
• -Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3% einer i.v. Dosis wurden nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion durchschnittlich 1,9 Stunden.
• -Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Pädiatrische Patienten
• -Ezetimib
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Simvastatin
• -Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern unter 10 Jahren vor.
• -Ältere Patienten
• -Ezetimib
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber– oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Simvastatin
• -Eine pharmakokinetische Studie zeigte bei älteren Patienten (70-78 Jahre) ca. 45% höhere mittlere Plasmaspiegel der Statinaktivität verglichen mit 18-30 Jahre alten Patienten.
• -Leberinsuffizienz
• -Ezetimib
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Simvastatin
• -Es gibt keine pharmakokinetische Information zu Simvastatin bei Patienten mit Leberinsuffizienz.
• -Niereninsuffizienz
• -Ezetimib
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (N = 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (N = 9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Simvastatin
• -In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), dass nach Einmalgabe eines verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.
• -Geschlecht
• -Ezetimib
• -Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• -Rasse
• -Ezetimib
• -Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• -SLCO1B1 Polymorphismus
• -Simvastatin
• -Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Präklinische Daten
• -In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.
• -Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• -In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.
• -Ezetimib
• -Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimib zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro Untersuchungen.
• -Simvastatin
• -Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung nicht über 25 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Ézétimibe
• +Chez l’homme, l’ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d’ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• +Simvastatine
• +La simvastatine et le bêtahydroxyacide se lient aux protéines plasmatiques chez l'homme (95%).
• +Métabolisme:
• +Ézétimibe
• +L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l’ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d’ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d’un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’environ 22 heures.
• +Simvastatine
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n’exerce pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l’élimination de la simvastatine.
• +La simvastatine est une lactone inactive qui est rapidement hydrolysée in vivo en bêtahydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase.
• +Élimination
• +Ézétimibe
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d’ézétimibe total. Sur une période d’observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l’urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Simvastatine
• +Après l'administration par voie orale de simvastatine radiomarquée à des volontaires, 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 60% dans les fèces en l’espace de 96 heures. Cette dernière quantité concerne aussi bien la fraction absorbée, éliminée par voie biliaire, que la fraction non absorbée. Seuls 0,3% en moyenne d'une dose i.v. ont été éliminés dans l'urine sous forme d’inhibiteurs après l'injection intraveineuse du métabolite bêtahydroxyacide. La demi-vie du métabolite bêtahydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure en moyenne.
• +La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.
• +Cinétique pour certains groupes de patients:
• +Patients pédiatriques
• +Ezétimibe
• +L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l’adulte. Il n’existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’ézétimibe total. Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L’expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• +Simvastatine
• +On ne dispose pas de données cliniques sur les enfants âgés de moins de 10 ans.
• +Patients âgés
• +Ézétimibe
• +Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n’a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.
• +Simvastatine
• +Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients âgés (70 à 78 ans) un niveau accru d’environ 45% de l’activité plasmatique moyenne de la statine par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans.
• +Insuffisance hépatique
• +Ézétimibe
• +Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l’AUC pour l’ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d’une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d’une exposition accrue à l’ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Simvastatine
• +On ne dispose d’aucune information pharmacocinétique sur la simvastatine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Insuffisance rénale
• +Ézétimibe
• +Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients (N=8) atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n = 9).
• +Au cours de cette étude, un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l’ézétimibe total.
• +Simvastatine
• +Au cours d’une étude clinique, des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) présentaient, après une administration d’une dose unique d’un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase, des taux plasmatiques des inhibiteurs totaux approximativement deux fois plus élevés que ceux mesurés chez les volontaires sains.
• +Sexe
• +Ézétimibe
• +La concentration plasmatique d’ézétimibe total est légèrement plus élevée (<20%) chez les femmes que chez les hommes. La diminution de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité sous le traitement d’ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
• +Groupe ethnique
• +Ézétimibe
• +La méta-analyse des études de pharmacocinétique n’a pas montré de différences en termes de pharmacocinétique entre les Noirs et les Caucasiens.
• +Polymorphisme SLCO1B1
• +Simvastatine
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Données précliniques
• +Au cours d'études sur l'administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine, les effets toxiques observés étaient pour l’essentiel ceux typiques du traitement par les statines. Certains effets toxiques étaient plus marqués que ceux observés lors d'une monothérapie par les statines. Cette différence est attribuée à des interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques lors du traitement combiné. Des interactions de ce genre ne sont pas apparues au cours d'études cliniques.
• +Des myopathies sont apparues chez les rats uniquement lors d'une exposition à des doses de plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques préconisées chez l'homme (environ 20 fois la concentration AUC pour la simvastatine et 1800 fois la concentration AUC pour le métabolite actif). Aucun indice laissant supposer une éventuelle influence de l'administration simultanée d'ézétimibe sur le potentiel myotoxique de la simvastatine n'a été constaté.
• +L’administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine n’était pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (sternèbres fusionnées, vertèbres soudées au niveau caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l’ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l’exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour, sur la base de l’AUC0-24 h pour l’ézétimibe total) et à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg).
• +Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe seul ou en association avec la simvastatine n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée. L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel tératogène, génotoxique ou cancérigène dans une série d'études menées in vivo et in vitro.
• +Simvastatine
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun risque supplémentaire n’a été observé pour les patients, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fÅ“tale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l’emballage d’origine.
• +Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten 10/10: 28 und 98 (B).
• -Tabletten 10/20: 28 und 98 (B).
• -Tabletten 10/40: 28 und 98 (B).
• -Tabletten 10/80: 28 (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Comprimés à 10/10: 28 et 98 (B).
• +Comprimés à 10/20: 28 et 98 (B).
• +Comprimés à 10/40: 28 et 98 (B).
• +Comprimés à 10/80: 28 (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• +Mise à jour de l’information