• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Brolucizumab ist ein humanisiertes monoklonales einkettiges Fv(scFv)-Antikörperfragment mit einem Molekulargewicht von ca. 26 kDa, das in Zellen von Escherichia coli durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe
• -2.58 mg/ml Natriumcitrat, 58 mg/ml Saccharose, 0.2 mg/ml Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf ca. 7,2) und Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé à chaîne unique Fv(scFv) de poids moléculaire d'environ 26 kDa produit dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +2,58 mg/ml de citrate de sodium, 58 mg/ml de saccharose, 0,2 mg/ml de polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH à environ 7,2) et eau pour injection.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Beovu ist indiziert für die Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (AMD).
• -Dosierung/Anwendung
• -Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch oder Fertigspritze zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung. Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nur für die Behandlung eines einzelnen Auges verwendet werden.
• -Beovu muss von einem qualifizierten Arzt verabreicht werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis für Beovu beträgt 6 mg (0,05 ml), verabreicht als intravitreale Injektion, wobei die ersten drei Injektionen im Abstand von 4 Wochen (monatlich) erfolgen. Danach wird Beovu alle 12 Wochen (3 Monate) verabreicht. Das Behandlungsintervall kann auf alle 8 Wochen (2 Monate) angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Arzt kann die Behandlungsintervalle je nach Krankheitsaktivität individuell festlegen, gemessen an der Sehschärfe bzw. Anatomische Parameter.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur limitierte Daten zu Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion und keine Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beovu bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Wie alle Arzneimittel zur intravitrealen Anwendung sollte Beovu vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle unterzogen werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet eine chirurgische Handdesinfektion, sterile Operationshandschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie ein steriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument). Instrumente zur Durchführung einer sterilen Parazentese sollten als Vorsichtsmassnahme vorhanden sein. Vor der intravitrealen Injektion sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Ãœberempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (siehe «Kontraindikationen»). Vor der Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche mittels eines topischen Breitspektrum-Antiseptikums durchzuführen.
• -Für Informationen zur Vorbereitung von Beovu siehe Hinweise für Handhabung (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Die Injektionsnadel sollte 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach kann das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden. Die nachfolgenden Injektionen müssen an unterschiedlichen Stellen der Sklera erfolgen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Beovu an beiden Augen gleichzeitig wurde nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Bestehende okulare oder periokulare Infektion bzw. Verdacht darauf.
• -·Bestehende intraokulare Entzündung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Mit der intravitrealen Injektion in Zusammenhang stehende Reaktionen
• -Intravitreale Injektionen, einschliesslich jener von Beovu, werden mit Endophthalmitis, intraokulare Entzündung und Netzhautablösung in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beovu muss immer unter aseptischen Injektionsbedingungen verabreicht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome eines der oben aufgeführten Ereignisse unverzüglich zu melden.
• -Eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Drucks wurde innerhalb der ersten 30 Minuten nach der Injektion beobachtet, ähnlich wie bei der intravitrealen Verabreichung anderer VEGF-Inhibitoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Anhaltender erhöhter intraokularer Druck wurde ebenfalls berichtet. Sowohl der intraokulare Druck als auch die Perfusion der Durchtrittsstelle des Nervus opticus müssen kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden.
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse
• -Es besteht ein potentielles Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse bei der intravitrealen Applikation von VEGF-Inhibitoren. Bei Patienten mit einem bekannten Risiko für Schlaganfälle oder Myocardinfarkt ist das Risiko möglicherweise erhöht.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Beovu und bis mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Beovu eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Verabreichung von Beovu an schwangere Frauen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Das potenzielle Risiko der Verwendung von Beovu während der Schwangerschaft ist unbekannt. Aufgrund des anti-VEGF-Wirkmechanismus muss Brolucizumab jedoch als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch eingestuft werden. Somit darf Beovu während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Brolucizumab nach Verabreichung von Beovu in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Beovu auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern wird das Stillen während der Behandlung und bis mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Beovu nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine entsprechenden Daten vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nach der intravitrealen Injektion von Beovu und der damit verbundenen Augenuntersuchung kann die Sehfähigkeit der Patienten vorübergehend beeinträchtigt sein. Die Patienten müssen daher angewiesen werden, erst dann wieder am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wenn die Sehfunktion ausreichend wieder hergestellt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Insgesamt 1'088 mit Beovu behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER. Die kumulative Exposition gegenüber Beovu betrug 96 Wochen und 730 Patienten wurden mit der empfohlenen Dosis von 6 mg behandelt.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (bei über 5% der mit Beovu 6 mg behandelten Patienten) waren verminderte Sehschärfe (7,3%), Katarakt (7,0%), Bindehautblutung (6,3%) und Mouches volantes (5,1%).
• -Seltener auftretende schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei weniger als 1% der mit Beovu 6 mg behandelten Patienten berichtet wurden, waren Endophthalmitis, Erblindung, Verschluss einer Netzhautarterie und Netzhautablösung.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/<100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeita
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehschärfe vermindert, Katarakt, Bindehautblutung, Mouches volantes, Augenschmerzen, Netzhautblutung, Glaskörperablösung, Intraokulare Drucksteigerung, Konjunktivitis, Einriss des retinalen Epithelpigments, verschwommenes Sehen, Uveitis, Hornhautabschürfungen, Keratitis punctata, Iritis, Netzhauteinriss
• -Gelegentlich: Bindehauthyperämie, Tränensekretion verstärkt, Erblindung, Verschluss einer Netzhautarterie, anomale Sinnesempfindungen des Auges, Endophthalmitis, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Vitritis, Entzündung der vorderen Augenkammer, Iridozyklitis, Vorderkammerflackern, Hornhautödem, Glaskörperblutung
• -a Einschliesslich Urtikaria, Ausschlag, Pruritus, Erythem.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Beovu behandelt, werden, potenziell die Gefahr, dass eine Immunantwort ausgelöst wird. Die Immunogenität von Beovu wurde in Serumproben untersucht. Die Immunogenitätsdaten geben den Prozentsatz der Patienten wieder, deren Testergebnisse in Immunoassays als positiv für Antikörper gegen Beovu angesehen wurden. Der Nachweis einer Immunantwort ist stark von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Assays, dem Handling der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung abhängig. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper gegen Beovu mit der Inzidenz der Antikörper gegen andere Produkte irreführend sein. Bei therapienaiven Patienten wurden bereits vor Behandlungsbeginn Antikörper, darunter auch Einzelkettenantikörper, gegen eine Vielzahl von biotechnologisch hergestellten therapeutischen Proteinen nachgewiesen.
• -Die Inzidenz von Antikörpern gegen Brolucizumab vor Behandlungsbeginn betrug 35 – 52%. Nach der Verabreichung von Beovu wurden bei 23 – 25% der Patienten über 88 Wochen behandlungsbedingte Antikörper gegen Brolucizumab nachgewiesen.
• -Das Auftreten von Antikörpern gegen Brolucizumab war nicht mit einer Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit verbunden. Bei Patienten mit behandlungsbedingten Antikörpern wurde eine höhere Anzahl von intraokularen Entzündungsereignissen beobachtet. Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Brolucizumab für die Sicherheit ist derzeit noch unklar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung mit mehr als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen. Daher sollte im Falle einer Ãœberdosierung der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Beovu est indiqué dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) néovasculaire (humide).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Flacon à usage unique ou seringue préremplie à usage unique. Pour administration intravitréenne exclusivement. Chaque flacon ou seringue ne peut être utilisé(e) que pour le traitement d'un seul Å“il.
• +Beovu doit être administré par un médecin qualifié.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée pour Beovu est de 6 mg (0,05 ml), administrée par injection intravitréenne, les trois premières injections étant effectuées toutes les 4 semaines (mensuellement). Beovu est ensuite administré toutes les 12 semaines (3 mois). L'intervalle de traitement peut être ajusté à toutes les 8 semaines (2 mois) (voir «Propriétés/Effets»). Le médecin peut déterminer les intervalles de traitement sur une base individuelle en fonction de l'activité de la maladie, mesurée par l'acuité visuelle et des paramètres anatomiques.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'existe que des données limitées concernant les patients ayant une insuffisance rénale modérée et aucune donnée concernant les patients ayant une forte insuffisance rénale (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Beovu chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +Mode d'administration
• +Comme tous les médicaments à usage intravitréen, Beovu doit être inspecté visuellement avant son administration (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +L'injection intravitréenne doit être réalisée dans des conditions aseptiques. Cela comprend la désinfection chirurgicale des mains, des gants chirurgicaux stériles, un champ stérile et un spéculum de paupière stérile (ou un instrument comparable). Des instruments pour la paracentèse stérile doivent être disponibles par mesure de précaution. Avant l'injection intravitréenne, il faut procéder à une anamnèse approfondie des réactions d'hypersensibilité possibles (voir «Contre-indications»). Une anesthésie et une désinfection adéquates de la peau périoculaire, de la paupière et de la surface oculaire au moyen d'un antiseptique topique à large spectre doivent être effectuées avant l'injection.
• +Pour plus d'informations sur la préparation de Beovu, voir Remarques concernant la manipulation (voir «Remarques particulières»).
• +L'aiguille d'injection doit être insérée dans le corps vitré de 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume d'injection de 0,05 ml peut alors être injecté lentement. Les injections subséquentes doivent être effectuées à différents endroits de la sclérotique.
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Beovu dans les deux yeux simultanément n'ont pas été étudiées.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Infection oculaire ou périoculaire existante ou suspectée.
• +·Inflammation intraoculaire existante.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions associées à l'injection intravitréenne
• +Les injections intravitréennes, y compris celles de Beovu, sont associées à une endophtalmie, inflammation intraoculaire et décollement de la rétine (voir «Effets indésirables»). Beovu doit toujours être administré dans des conditions d'injection aseptiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement tout symptôme potentiellement en lien avec l'un ou l'autre des événements énumérés ci-dessus.
• +Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée dans les 30 premières minutes suivant l'injection, comme c'est le cas à l'administration intravitréenne d'autres inhibiteurs du VEGF (voir «Effets indésirables»). Une pression intraoculaire élevée et soutenue a également été rapportée. La pression intraoculaire ainsi que la perfusion du point de passage du nerf optique doivent être contrôlées et traitées si nécessaire.
• +Événements thromboemboliques artériels
• +Il existe un risque potentiel d'événements thromboemboliques artériels dans le cas de l'application intravitréenne des inhibiteurs du VEGF. Le risque peut être augmenté chez les patients présentant un risque connu d'AVC ou d'infarctus du myocarde.
• +Interactions
• +Aucune étude officielle n'a été effectuée pour consigner les interactions.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Beovu et pendant au moins un mois après la fin du traitement par Beovu.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées sur l'administration de Beovu à des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal. Le risque potentiel lié à l'utilisation de Beovu pendant la grossesse est inconnu. Toutefois, en raison du mécanisme d'action anti-VEGF, le brolucizumab doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryotoxique/fÅ“totoxique. En conséquence, Beovu ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le brolucizumab passe dans le lait maternel après l'administration de Beovu. Il n'existe pas de données concernant les effets de Beovu sur les enfants allaités ou sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables chez les enfants allaités, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement et pendant au moins un mois après le traitement.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée correspondante.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Après l'injection intravitréenne de Beovu et l'examen oculaire associé, la vision du patient peut être temporairement altérée. Il convient donc d'indiquer aux patients de ne pas reprendre la route et de ne pas utiliser de machines tant que leur fonction visuelle n'est pas suffisamment rétablie.
• +Effets indésirables
• +Un total de1'088 patients traités par Beovu ont formé la population de patients dans les deux études de phase III HAWK et HARRIER. L'exposition cumulative à Beovu était de 96 semaines et 730 patients ont reçu la dose recommandée de 6 mg.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 5% des patients traités par Beovu 6 mg) ont été une diminution de l'acuité visuelle (7,3%), une cataracte (7,0%), une hémorragie conjonctivale (6,3%) et des mouches volantes (5,1%).
• +Les effets indésirables graves apparus rarement, chez moins de 1% des patients traités par Beovu 6 mg, étaient: endophtalmie, cécité, occlusion de l'artère rétinienne et décollement de la rétine.
• +Les effets indésirables des médicaments lors d'études cliniques sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Hypersensibilitéa
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Baisse de l'acuité visuelle, cataracte, hémorragie conjonctivale, mouches volantes, douleur oculaire, hémorragie rétinienne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, conjonctivite, déchirure du pigment épithélial rétinien, vision trouble, uvéite, érosions cornéennes, kératite ponctuée, iritis, déchirure rétinienne
• +Occasionnels: Hyperémie conjonctivale, augmentation de la sécrétion lacrymale, cécité, occlusion d'une artère rétinienne, anomalies sensorielles de l'Å“il, endophtalmie, décollement de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, inflammation du corps vitré, inflammation de la chambre antérieure, iridocyclite, Phénomène de Tyndall de la chambre antérieure, Å“dème de la cornée, hémorragie vitrée
• +a Y compris urticaire, rash, prurit, érythème.
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, les patients traités par Beovu sont potentiellement à risque pour le déclenchement d'une réponse immunitaire. L'immunogénicité de Beovu a été étudiée dans des échantillons de sérum. Les données sur l'immunogénicité reflètent le pourcentage de patients dont les résultats aux tests immunologiques ont été jugés positifs pour les anticorps contre Beovu. La détection d'une réponse immunitaire dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement, des médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Beovu avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse. Chez les patients naïfs de tout traitement, des anticorps, y compris des anticorps à chaîne unique, dirigés contre un grand nombre de protéines thérapeutiques produites par biotechnologie ont été détectés avant même le début du traitement.
• +L'incidence des anticorps dirigés contre le brolucizumab avant traitement était de 35 à 52%. Après l'administration de Beovu, des anticorps liés au traitement dirigés contre le brolucizumab ont été détectés chez 23 à 25% des patients pendant 88 semaines.
• +L'apparition d'anticorps dirigés contre le brolucizumab n'a été associée à aucune influence sur l'efficacité clinique. Un nombre plus élevé d'événements inflammatoires intraoculaires a été observé chez les patients présentant des anticorps liés au traitement. La signification clinique des anticorps dirigés contre le brolucizumab en termes de sécurité reste encore à définir à l'heure actuelle.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Une surdose supérieure au volume d'injection recommandé peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, selon l'évaluation du médecin traitant, traitée si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die erhöhte Signalgebung über den VEGF-A-Pfad (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) ist mit einer pathologischen okularen Angiogenese und einem Netzhautödem verbunden. Brolucizumab bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (z.B. VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Durch Inhibierung der Bindung an VEGF-A unterdrückt Brolucizumab die Endothelzell-Proliferation, wodurch die pathologische Neovaskularisierung reduziert und die Gefässpermeabilität verringert werden.
• -Pharmakodynamik
• -Die neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Die Leckage von Blut und Flüssigkeit infolge von CNV kann zu einer Verdickung oder einem Ödem der Netzhaut bzw. sub-/intraretinalen Blutungen führen, was den Verlust der Sehschärfe verursacht.
• -In den Studien HAWK und HARRIER waren verwandte anatomische Parameter Teil der Beurteilungen der Krankheitsaktivität, die als Grundlage für Behandlungsentscheidungen dienten. Eine Reduktion der zentralen retinalen Netzhautdicke (central subfield thickness, CST) sowie des Vorhandenseins intraretinaler/subretinaler Flüssigkeit (IRF/SRF) oder subretinaler Pigmentepithel-(sub-RPE)-Flüssigkeit wurde bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und bis zu Woche 48 und Woche 96 bei Patienten beobachtet, die mit Beovu behandelt wurden.
• -In diesen Studien wurde bei mit Beovu behandelten Patienten bereits 12 Wochen nach Behandlungsbeginn sowie in Wochen 48 und 96 nach Behandlungsbeginn eine Reduktion der CNV-Läsionsgrösse beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beovu wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (HAWK und HARRIER) bei Patienten mit neovaskulärer AMD untersucht. Total wurden 1'817 Patienten im Rahmen dieser Studien zwei Jahre lang behandelt (1'088 mit Beovu und 729 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 50 und 97 Jahren, mit einem Mittelwert von 76 Jahren.
• -In der HAWK-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und einem der folgenden Dosierungsschemata zugewiesen:
• -1.Beovu 3 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
• -2.Beovu 6 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
• -3.Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen («q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
• -In der HARRIER-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und einem der folgenden Dosierungsschemata zugewiesen:
• -1.Beovu 6 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
• -2.Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen («q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
• -In beiden Studien wurden Brolucizumab-Patienten im Anschluss an die ersten 3 monatlichen Dosen (Wochen 0, 4 und 8) alle 12 Wochen behandelt, mit der Option, basierend auf der Krankheitsaktivität auf ein 8-wöchiges Behandlungsintervall umzustellen. Die Krankheitsaktivität wurde von einem Arzt im ersten 12-Wochen-Intervall (in Wochen 16 und 20) und bei jeder nachfolgend geplanten 12-Wochen-Behandlungsvisite beurteilt. Patienten, die bei einem dieser Besuche Krankheitsaktivität zeigten (z.B. verminderte Sehschärfe, erhöhte zentrale retinale Netzhautdicke (CST) oder Vorhandensein retinaler Flüssigkeiten (IRF/SRF, Sub-RPE), wurden auf ein 8-wöchiges Behandlungsintervall umgestellt.
• -Ergebnisse
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war die Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) gegenüber Baseline in Woche 48, gemessen mithilfe der ETDRS-Buchstabentafeln, mit dem primären Ziel, die Nichtunterlegenheit von Beovu gegenüber Aflibercept nachzuweisen. In beiden Studien wurde die Nichtunterlegenheit in Bezug auf die Wirksamkeit von Beovu (verabreicht nach einem 12-/8-wöchigen Behandlungsschema) gegenüber Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen, nachgewiesen.
• -In der Studie HAWK erreichten die Patienten in Woche 48 in der Beovu-6 mg- und Aflibercept-Gruppe eine mittlere Veränderung gegenüber Baseline von +6,6 Buchstaben bzw. +6,8 Buchstaben (p <0,0001). Die mittlere Veränderung gegenüber der Baseline in der Beovu-3-mg-Gruppe lag bei +6,1 Buchstaben (p = 0,0003). Der Anteil der Patienten, die einen Zugewinn an Sehschärfe von mindestens 15 Buchstaben gegenüber Baseline erreichten, betrug 33,6% in der Brolucizumab-Gruppe gegenüber 25,4% in der Aflibercept-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die 15 Buchstaben oder mehr Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert verloren, betrug 6,4% in der 6 mg Brolucizumab-Gruppe gegenüber 5,5% in der Aflibercept-Gruppe.
• -In der Studie HARRIER erreichten die Patienten in Woche 48 in der Beovu- und Aflibercept-Gruppe eine mittlere Veränderung gegenüber Baseline von +6,9 Buchstaben bzw. +7,6 Buchstaben (p <0,0001). Der Anteil der Patienten, die einen Zugewinn an Sehschärfe von mindestens 15 Buchstaben gegenüber Baseline erreichten, lag in der Brolucizumab-Gruppe bei 29,3% gegenüber 29,9% in der Aflibercept-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert 15 Buchstaben oder mehr Sehschärfe verloren, betrug 3,8% in der 6 mg Brolucizumab-Gruppe gegenüber 4,8% in der Aflibercept-Gruppe
• -Der im ersten Jahr beobachtete Zugewinn an Sehschärfe wurde im zweiten Jahr beibehalten.
• -Abbildung 0-1: Mittlere Veränderung der Sehschärfe gegenüber Baseline bis Woche 96 in den Studien HAWK und HARRIER
• -HAWK
• +Mécanisme d'action
• +Une transmission accrue du signal par la voie VEGF-A (facteur de croissance vasculaire endothélial A) est associée à une angiogenèse oculaire pathologique et à un Å“dème rétinien. Le brolucizumab se lie avec une grande affinité aux isoformes VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165) et empêche ainsi le VEGF-A de se fixer à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. En inhibant la liaison au VEGF-A, le brolucizumab supprime la prolifération des cellules endothéliales, réduisant ainsi la néovascularisation pathologique et la perméabilité vasculaire.
• +Pharmacodynamie
• +La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) néovasculaire (humide) est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La perte de sang et de liquide due à la NVC peut entraîner un épaississement ou un Å“dème de la rétine ou un saignement sous/intrarétinien, entraînant une perte d'acuité visuelle.
• +Dans les études HAWK et HARRIER, les paramètres anatomiques connexes faisaient partie de l'évaluation de l'activité de la maladie, qui a servi de base aux décisions thérapeutiques. Une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et la présence de liquide intrarétinien/sous-rétinien (LIR/LSR) ou de liquide épithélial pigmentaire sous-rétinien (sous-EPR) ont été observées chez des patients traités par Beovu dès les 4 semaines suivant le début du traitement et jusqu'aux semaines 48 et 96.
• +Dans ces études, une réduction de la taille des lésions de NVC a été observée chez les patients traités avec Beovu dès 12 semaines après le début du traitement et aux semaines 48 et 96 après le début du traitement.
• +Efficacité clinique
• +L'innocuité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III (HAWK et HARRIER) randomisées, multicentriques, en double aveugle avec contrôle actif, menées auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1'817 patients ont été traités dans ces essais pendant deux ans (1'088 par Beovu et 729 par aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec une valeur moyenne de 76 ans.
• +Dans l'étude HAWK, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:
• +1.Beovu 3 mg administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
• +2.Beovu 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
• +3.Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
• +Dans l'étude HARRIER, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:
• +1.Beovu 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
• +2.Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
• +Dans les deux études, les patients traités par le brolucizumab ont été traités toutes les 12 semaines après les 3 premières doses mensuelles (semaines 0, 4 et 8) avec la possibilité de passer à un intervalle de traitement de 8 semaines en fonction de l'activité de la maladie. L'activité de la maladie a été évaluée par un médecin au cours des 12 premières semaines (semaines 16 et 20) et à chacune des 12 semaines de traitement prévues. Les patients qui présentaient une activité pathologique au cours de l'une de ces visites (p.ex. diminution de l'acuité visuelle, augmentation de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) ou présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR) ont reçu un traitement toutes les huit semaines.
• +Résultats
• +Le critère d'efficacité primaire des essais était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 48, telle que mesurée par les tableaux des lettres ETDRS, dans le but principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg (administré toutes les 8 semaines) en termes d'efficacité.
• +Dans l'étude HAWK, les patients des groupes Beovu 6 mg et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,6 lettres et +6,8 lettres (p <0,0001), par rapport à la situation initiale. La variation moyenne par rapport à la situation initiale dans le groupe recevant 3 mg de Beovu était de +6,1 lettres (p = 0,0003). La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 33,6% dans le groupe brolucizumab contre 25,4% dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 6,4% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 5,5% dans le groupe recevant l'aflibercept.
• +Dans l'étude HARRIER, les patients des groupes Beovu et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,9 lettres et +7,6 lettres (p <0,0001) par rapport à la situation initiale. La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 29,3% dans le groupe brolucizumab contre 29,9% dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 3,8% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 4,8% dans le groupe recevant l'aflibercept.
• +Le gain d'acuité visuelle observée la première année a été maintenu la deuxième année.
• +Figure 0-1: Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport à la situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER
• +Étude HAWK
• -HARRIER
• +Étude HARRIER
• -In den Studien HAWK und HARRIER erreichten 56% bzw. 51% der Patienten, die mit Beovu 6 mg in einem 12-wöchigen Behandlungsintervall behandelt wurden, in Woche 48 diesen Zugewinn an Sehschärfe (mittlere Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert), und 45% bzw. 39% der Patienten in Woche 96.
• -Von den Patienten, die während des ersten 12-wöchigen Behandlungsintervalls als geeignet für dieses Behandlungsintervall identifiziert worden waren, wurde bei 85% bzw. 82% das 12-wöchige Behandlungsintervall bis Woche 48 beibehalten. Bei 82% bzw. 75% der Patienten, die in Woche 48 mit dem 12-wöchigen Behandlungsintervall behandelt worden waren, wurde das 12-wöchige Behandlungsintervall von Woche 48 bis Woche 96 beibehalten.
• -Die Behandlungseffekte stimmten in den auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Sehschärfe bei Baseline, Netzhautdicke bei Baseline, Läsionstyp, Läsionsgrösse, Flüssigkeitsstatus) in beiden Studien weitgehend mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein.
• -Die Krankheitsaktivität wurde anhand von Veränderungen der Sehschärfe bzw. morphologischen Kriterien beurteilt, einschliesslich der zentralen retinalen Netzhautdicke (CST) und des Vorhandenseins retinaler Flüssigkeiten (IRF/SRF, Sub-RPE). In Woche 16, als die Krankheitsaktivität erstmalig zur Bestimmung des Behandlungsintervalls bewertet wurde, zeigten statistisch weniger mit Beovu 6 mg behandelte Patienten eine Krankheitsaktivität als mit Aflibercept 2 mg behandelte Patienten (24% vs 35% in HAWK, p=0,0013; 23% vs 32% in HARRIER, p=0,0021). Die Krankheitsaktivität wurde jeweils über den Verlauf der gesamten Studien bewertet. Die morphologischen Kriterien der Krankheitsaktivität waren in Woche 48 und in Woche 96 in der Beovu-Gruppe im Vergleich zu Aflibercept geringer (Tabelle 0-2).
• -Tabelle 0-1: Bewertung der Krankheitsaktivität in den Studien HAWK und HARRIER bis Woche 96
• - HAWK HARRIER
• -Wirksamkeitsergebnis (präspezifizierte sekundäre Endpunkte) In Woche Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=360) Unterschied (95%-KI) Brolucizumab und Aflibercept Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=369) Unterschied (95%-KI) Brolucizumab und Aflibercept
• -Mittlere CST-Veränderung gegenüber Baseline (µm) 16 c) -161,4 (SE = 6,2) -133,6 (SE = 6,2) -27,8 (-45,1, -10,5) p = 0,0008 a) -174,4 (SE = 6,7) -134,2 (SE = 6,7) -40,2 (-58,9, -21,6) p<0,0001 a)
• -48 -172,8 (SE = 6,7) -143,7 (SE = 6,7) -29,0 (-47,6, -10,4) p = 0,0012 a) -193,8 (SE = 6,8) -143,9 (SE = 6,8) -49,9 (-68,9, -30,9) p<0,0001 a)
• -96 -174,8 (SE = 7,3) -148,7 (SE = 7,3) -26,0 (-46,2, -5,9) p = 0,0115 b) -197,7 (SE = 7,0) -155,1 (SE = 7,0) -42,6 (-62,0, -23,3) p<0,0001 b)
• +Dans les études HAWK et HARRIER, respectivement 56% et 51% des patients traités par Beovu 6 mg à 12 semaines d'intervalle ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 48 (variation moyenne par rapport à la situation initiale), et respectivement 45% et 39% des patients à la semaine 96.
• +Parmi les patients considérés comme adaptés à cet intervalle de traitement au cours du premier intervalle de 12 semaines de traitement, respectivement 85% et 82% ont maintenu l'intervalle de 12 semaines jusqu'à la semaine 48. Chez respectivement 82% et 75% des patients traités à la semaine 48 avec l'intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement de 12 semaines a été maintenu de la semaine 48 à la semaine 96.
• +Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle en situation initiale, épaisseur de la rétine en situation initiale, type de lésion, taille de la lésion, état hydrique) dans les deux études concordaient en grande partie avec les résultats dans la population totale.
• +L'activité de la maladie a été évaluée sur la base des variations de l'acuité visuelle ou de critères morphologiques, notamment l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et la présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR). À la semaine 16, lorsque l'activité de la maladie a été évaluée pour la première fois pour déterminer l'intervalle de traitement, le nombre de patients ayant montré une activité de la maladie était statistiquement moins élevé dans le groupe sous Beovu à la dose de 6 mg que dans le groupe sous aflibercept à la dose de 2 mg (24% contre 35% dans HAWK, p = 0,0013; 23% contre 32% dans HARRIER, p = 0,0021). L'activité de la maladie a été évaluée tout au long des études. Les critères morphologiques de l'activité de la maladie étaient plus faibles au cours des semaines 48 et 96 dans le groupe Beovu comparativement au groupe aflibercept (Tableau 0-2).
• +Tableau 0-1: Évaluation de l'activité de la maladie dans les études HAWK et HARRIER jusqu'à la semaine 96
• + Étude HAWK Étude HARRIER
• +Résultats d'efficacité (critères d'évaluation secondaires préétablis) À la semaine Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=360) Différence (IC à 95%) brolucizumab et aflibercept Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=369) Différence (IC à 95%) brolucizumab et aflibercept
• +Variation moyenne de l'ECR par rapport à la situation initiale (µm) 16 c) -161,4 (ET = 6,2) -133,6 (ET = 6,2) -27,8 (-45,1, -10,5) p = 0,0008 a) -174,4 (ET = 6,7) -134,2 (ET = 6,7) -40,2 (-58,9, -21,6) p <0,0001 a)
• +48 -172.8 (ET = 6,7) -143,7 (ET = 6,7) -29,0 (-47,6, -10,4) p = 0,0012 a) -193,8 (ET = 6,8) -143,9 (ET = 6,8) -49,9 (-68,9, -30,9) p <0,0001 a)
• +96 -174.8 (ET = 7,3) -148,7 (ET = 7,3) -26,0 (-46,2, -5,9) p = 0,0115 b) -197,7 (ET= 7,0) -155,1 (ET= 7,0) -42,6 (-62,0, -23,3) p <0,0001 b)
• -CST: zentrale retinale Netzhautdicke, IRF/SRF: intraretinale/subretinale Flüssigkeit, RPE: retinales Pigmentepithel
• -a) Sekundärer Endpunkt in HARRIER, bestätigende Analyse in HAWK. Einseitige p-Werte für die Ãœberlegenheit von Brolucizumab
• -b) Sekundärer Entpunkt in HAWK und HARRIER; zweiseitige p-Werte
• -c) Bis Woche 16 war die Behandlungsexposition identisch, was einen abgestimmten Vergleich von Beovu mit Aflibercept ermöglichte.
• -Abbildung 0-2: Veränderung der zentralen retinalen Netzhautdicke ab Baseline bis Woche 96 in den Studien HAWK und HARRIER
• -HAWK
• +ECR: épaisseur centrale de la rétine, LIR/LSR: liquide intrarétinien/liquide sous-rétinien, EPR: épithélium pigmentaire rétinien
• +a) Critère d'évaluation secondaire dans l'étude HARRIER, analyse de confirmation dans l'étude HAWK. Valeurs p unilatérales pour la supériorité du brolucizumab
• +b) Critères d'évaluation secondaire dans les études HAWK et HARRIER; valeurs de p bilatéral
• +c) Jusqu'à la semaine 16, l'exposition au traitement était identique, permettant une comparaison coordonnée de Beovu avec l'aflibercept.
• +Figure 0-2: Variation de l'épaisseur centrale de la rétine, en situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER
• +Étude HAWK
• -HARRIER
• +Étude HARRIER
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Beovu zu klinisch relevanten Veränderungen gegenüber Baseline in Bezug auf den präspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt «von Patienten berichtete Ergebnisse», die mithilfe des Fragebogens zur Augengesundheit des nationalen Augeninstituts der USA, NEI VFQ-25, aufgezeichnet wurden. Die Grössenordnung dieser Veränderungen war vergleichbar mit veröffentlichten Studien und entsprach einem Zugewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA). Der Nutzen der von den Patienten berichteten Ergebnisse wurde im zweiten Jahr aufrechterhalten.
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Beovu und Aflibercept hinsichtlich der Veränderungen des NEI VFQ-25-Gesamtscores und der Subskalen zwischen Baseline und Woche 48 festgestellt (generelle Sehkraft, Augenschmerzen, Nahsicht, Fernsicht, soziale Funktionsfähigkeit, psychisches Befinden, Schwierigkeiten bei der Ausübung sozialer Rollen, Abhängigkeit von anderen, Autofahren, Farbsehen und peripheres Sehen).
• -Pharmakokinetik
• +Dans les deux études, le traitement par Beovu a entraîné des modifications cliniquement significatives par rapport à la situation initiale en ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité préspécifié des «résultats rapportés par les patients» enregistrés au moyen du questionnaire NEI VFQ-25 sur la santé oculaire de l'Institut national des yeux des États-Unis. L'ampleur de ces modifications était comparable à celle des études publiées et correspondait à une augmentation de 15 lettres dans la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV). Le bénéfice des résultats rapportés par les patients a été maintenu au cours de la deuxième année.
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Beovu et l'aflibercept en ce qui concerne les variations du score total NEI VFQ-25 et des sous-échelles entre la situation initiale et la semaine 48 (vision générale, douleur oculaire, vision de près, vision de loin, activité sociale, bien-être mental, difficultés à exercer des rôles sociaux, dépendance envers autrui, conduite automobile, vision des couleurs et vision périphérique).
• +Pharmacocinétique
• -Beovu wird direkt in den Glaskörper verabreicht, um lokale Effekte im Auge zu erzielen.
• +Beovu est administré directement dans le corps vitré pour obtenir des effets locaux dans l'Å“il.
• -Nach intravitrealer Verabreichung von 6 mg Brolucizumab pro Auge an nAMD-Patienten betrug die mittlere Cmax von freiem Brolucizumab im Serum 49,0 ng/ml (Spanne: 8,97 bis 548 ng/ml) und wurde innert eines Tages erreicht. Die mittlere AUC betrug 6000 h*ng/ml (Spanne: 1420 – 60400 h*ng/ml).
• -Metabolismus
• -Brolucizumab ist ein monoklonales Antikörperfragment und es wurden keine Studien zum Wirkstoffmetabolismus durchgeführt. Da Brolucizumab ein einkettiges Antikörperfragment ist, wird erwartet, dass freies Brolucizumab sowohl durch zielgerichtete Disposition über Bindung an das freie endogene VEGF, als auch durch passive renale Elimination und Verstoffwechselung durch Proteolyse eliminiert wird.
• -Elimination
• -Nach intravitrealer Injektion wurde Brolucizumab mit einer scheinbaren systemischen Halbwertszeit von 4,4 Tagen eliminiert. Es kam zu keiner Akkumulierung von Beovu im Serum, wenn dieses alle 4 Wochen intravitreal verabreicht wurde.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die systemische Pharmakokinetik von Brolucizumab wurde bei nAMD-Patienten ausgewertet, von denen sowohl pharmakokinetische Daten zu Brolucizumab im Serum als auch Daten zur Kreatinin-Clearance von Brolucizumab verfügbar waren. Das Verhältnis des geometrischen Mittels (90% KI) bei Patienten mit milder (60 bis <90 ml/min (n=22)) bzw. moderater (30 to <60 ml/min (n=3)) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist für Brolucizumab Cmax 1,4 (0,7; 2,9) bzw. 1,7 (1,0; 2,8) und das Verhältnis für AUCinf 1,4 (0,7; 2,9) bzw. 1.0 (0.5, 2.0). Es wurden keine Patienten mit schwerer (<30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Limitierte Daten zur Pharmakokinetik von Brolucizumab bei älteren Patienten erlauben keine Rückschlüsse bezüglich eines Alterseffekts auf die Pharmakokinetik von Brolucizumab.
• -Genetische Polymorphismen
• -Ethnische Gruppen
• -In einer Studie mit 24 kaukasischen und 26 japanischen Patienten wurden nach intravitrealer Injektion keine ethnischen Unterschiede hinsichtlich der systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Die intravitreale Injektion von Brolucizumab in Dosisstärken von bis zu 6 mg/Auge alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen führte bei Cynomolgus-Affen zu keiner okulären oder systemischen Wirkung und war gut verträglich.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Abklärung des mutagenen oder karzinogenen Potenzials von Beovu durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Reproduktions- oder Fertilitätsstudien durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass die VEGF-Inhibition die Follikelreifung, die Gelbkörperfunktion und die Fruchtbarkeit beeinflusst. Basierend auf dem Wirkmechanismus von VEGF-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzung und die embryo-fetale Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitssstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Durchstechflasche resp. Fertigspritze mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Durchstechflasche: Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.
• -Fertigspritze: In der versiegelten Blisterpackung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Die ungeöffnete Blisterpackung kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.
• -Für weitere Informationen sehen Sie bitte «Hinweise für die Handhabung».
• -Zulassungsnummer
• -67245, 67244 (Swissmedic).
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche zu 0.23 ml inklusive 1 Filternadel. [B]
• -1 Fertigspritze zu 0.165 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Januar 2020
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zur Vorbereitung von Beovu für die intravitreale Anwendung folgen Sie bitte der Gebrauchsanweisung:
• -1 Ziehen Sie die Folie der Blisterpackung ab und nehmen Sie die Spritze unter aseptischen Bedingungen heraus.
• -2 (image) Brechen Sie die Spritzenkappe ab (nicht drehen oder abschrauben).
• -3 Befestigen Sie eine 30 G x ½″ Injektionsnadel unter aseptischen Bedingungen fest an der Spritze.
• -4 (image) Um den Inhalt auf Luftblasen zu überprüfen, halten Sie die Spritze so, dass die Injektionsnadel nach oben zeigt. Sollten Luftblasen vorhanden sein, klopfen Sie vorsichtig mit dem Finger gegen die Spritze, bis die Luftblasen nach oben steigen. Entfernen Sie die Schutzkappe der Injektionsnadel vorsichtig, indem Sie sie durch eine gerade Bewegung abziehen.
• -5 (image) Halten Sie die Spritze auf Augenhöhe und drücken Sie den Kolben vorsichtig, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gummistopfens auf einer Linie mit der 0,05 ml-Dosierungsmarkierung befindet. Die Spritze ist nun bereit für die Injektion.
• -6 Injizieren Sie die Lösung langsam, bis der Gummistopfen das Ende der Spritzenzylinders erreicht, damit das ganze Volumen von 0,05 ml verabreicht wird. Kontrollieren Sie, dass die ganze Dosis injiziert wurde, indem Sie überprüfen, ob der Gummistopfen das Ende des Spritzenzylinders erreicht hat. Hinweis: Entsorgen Sie die benutzte Fertigspritze zusammen mit der Kanüle in einer stichfesten Entsorgungsbox oder nach den lokalen Bestimmungen.
• +Après administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par Å“il à des patients atteints de DMLAn, la Cmax moyenne du brolucizumab libre dans le sérum était de 49,0 ng/ml (intervalle: 8,97 à 548 ng/ml) et a été atteinte en un jour. L'ASC moyenne était de 6000 h*ng/ml (intervalle: 1420 à 60 400 h*ng/ml)
• +Métabolisme
• +Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal et aucune étude n'a été menée sur le métabolisme du principe actif. Le brolucizumab étant un fragment d'anticorps à chaîne unique, le brolucizumab libre devrait être excrété à la fois par élimination ciblée par liaison au VEGF endogène libre et par élimination rénale passive et métabolisation par protéolyse.
• +Élimination
• +Après injection intravitréenne, le brolucizumab était éliminé avec une demi-vie systémique apparente de 4,4 jours. Il n'y avait pas d'accumulation de Beovu dans le sérum lorsqu'il était administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique systémique du brolucizumab a été évaluée chez des patients atteints de DMAn dont les données pharmacocinétiques sur le brolucizumab sérique et la clairance de la créatinine du brolucizumab étaient disponibles. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 à <90 ml/min (n = 22)) et modérée (30 à <60 ml/min (n = 3)) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale est Cmax 1,4 (0,7; 2,9) et. 1,7 (1,0; 2,8) pour le brolucizumab et le rapport pour l'ASCinf 1,4 (0,7; 2,9) et 1.0 (0.5, 2.0). Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) n'a été examiné.
• +Patients âgés
• +Les données limitées concernant la pharmacocinétique du brolucizumab chez les patients âgés ne permettent pas de tirer des conclusions quant à un effet de l'âge sur la pharmacocinétique du brolucizumab.
• +Polymorphisme génétique
• +Groupes ethniques
• +Dans une étude portant sur 24 patients caucasiens et 26 patients japonais, aucune différence ethnique en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques systémiques n'a été observée suite à l'injection intravitréenne.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +L'injection intravitréenne de brolucizumab à des doses allant jusqu'à 6 mg/Å“il toutes les 4 semaines pendant 26 semaines n'a produit aucun effet oculaire ou systémique chez le singe cynomolgus et a été bien tolérée.
• +Mutagénicité/carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour clarifier le potentiel mutagène ou carcinogène de Beovu.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude sur la reproduction ou la fertilité n'a été effectuée. Il a été démontré que l'inhibition du VEGF influence la maturation folliculaire, la fonction du corps jaune et la fertilité. Sur la base du mécanisme d'action des inhibiteurs du VEGF, il existe un risque potentiel pour la reproduction féminine et le développement embryofÅ“tal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le flacon ou la seringue.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Flacons: Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.
• +Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante (25 °C) jusqu'à 24 heures avant utilisation.
• +Seringue préremplie: Conserver dans la plaquette thermoformée scellée dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.
• +La plaquette thermoformée non ouverte peut être conservée à température ambiante (25 °C) jusqu'à 24 heures avant utilisation.
• +Pour des informations complémentaires, veuillez consulter «Remarques concernant la manipulation».
• +Numéro d’autorisation
• +67245, 67244 (Swissmedic)
• +Présentation
• +1 flacon de 0,23 ml comprenant 1 aiguille filtre. [B]
• +1 seringue préremplie de 0,165 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domiciliée 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pour préparer Beovu à l'usage intravitréen, veuillez procéder comme suit:
• +1 Retirer le papier aluminium de la plaquette thermoformée et extraire la seringue dans des conditions aseptiques.
• +2 (image) Rompre le capuchon de la seringue (ne pas tourner ni dévisser).
• +3 Fixer une aiguille d'injection 30 G x ½″ dans des conditions aseptiques sur la seringue.
• +4 (image) Pour vérifier l'absence de bulles d'air, tenir la seringue avec l'aiguille dirigée vers le haut. Si des bulles d'air sont présentes, tapoter avec précaution la seringue du doigt jusqu'à ce que les bulles d'air remontent vers le haut. Retirer avec précaution le capuchon protecteur de l'aiguille d'injection en tirant dessus dans un mouvement rectiligne.
• +5 (image) Tenir la seringue à hauteur des yeux et appuyer doucement sur le piston jusqu'à ce que le bord situé sous le dôme du bouchon en caoutchouc se trouve aligné avec la marque de dosage 0,05 ml. La seringue est maintenant prête pour l'injection.
• +6 Injecter la solution lentement jusqu'à ce que le bouchon en caoutchouc atteigne l'extrémité du cylindre de la seringue de sorte que le volume total de 0,05 ml soit administré. Vérifier que toute la dose a été injectée en contrôlant que le bouchon en caoutchouc a atteint l'extrémité du cylindre de la seringue. Remarque: Éliminer la seringue usagée avec la canule dans un collecteur de déchets résistant à la perforation ou conformément à la réglementation locale.