• -La sécurité et l'efficacité de Beovu chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de Beovu pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
• -Des cas de vascularite rétinienne et/ou d'occlusion vasculaire rétinienne lors de l'utilisation de Beovu ont été rapportés. Dans la plupart des cas, une inflammation intraoculaire était également présente (voir «Contreindications» et «Effets indésirables»).
• +Des cas de vascularite rétinienne et/ou d'occlusion vasculaire rétinienne lors de l'utilisation de Beovu ont été rapportés. Dans la plupart des cas, une inflammation intraoculaire était également présente (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée dans les 30 premières minutes suivant l'injection, comme c'est le cas à l'administration intravitréenne d'autres inhibiteurs du VEGF (voir «Effets indésirables»). Une pression intraoculaire élevée et soutenue a également été rapportée. La pression intraoculaire ainsi que la perfusion du point de passage du nerf optique doivent être contrôlées et traitées si nécessaire.
• +Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée dans les 30 premières minutes suivant l'injection, comme c'est le cas à l'administration intravitréenne d'autres inhibiteurs du VEGF (voir «Effets indésirables»). Une pression intraoculaire soutenue a également été rapportée. Une prudence particulière est recommandée chez les patients dont le glaucome est mal contrôlé (Beovu ne doit pas être injecté tant que la pression intraoculaire est supérieure ou égale à 30 mmHg). La pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent être contrôlées et traitées si nécessaire.
• +Immunogénicité
• +Le brolucizumab étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin s'ils développent des symptômes tels que des douleurs oculaires ou des troubles oculaires accrus, une rougeur de l'œil s'aggravant, une vision floue ou diminuée, un nombre croissant de petites particules dans leur champs visuel ou une sensibilité accrue à la lumière (voir «Effets indésirables»).
• +Interruption du traitement
• +Au cours d'un traitement par un anti-VEGF par voie intravitréenne, le traitement doit être interrompu et ne pas être repris avant la prochaine injection prévue dans les cas suivants:
• +·diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) d'au moins 30 lettres par rapport à la dernière acuité visuelle mesurée;
• +·déchirure rétinienne;
• +·hémorragie sous-rétinienne qui implique le centre de la fovéa et dont la taille est supérieure ou égale à 50% de la totalité de la lésion concernée;
• +·chirurgie intraoculaire réalisée au cours des 28 jours précédents ou prévue au cours des 28 jours à venir.
• +Déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien
• +Des décollements étendus et/ou profonds de l'épithélium pigmentaire rétinien constituent des facteurs de risque de développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien après un traitement par un anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA humide. La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement par le brolucizumab chez les patients présentant ces facteurs de risque de développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien.
• +Décollement rhegmatogène de la rétine ou trous maculaires
• +Le traitement doit être arrêté chez les patients présentant un décollement rhegmatogène de la rétine ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
• -Un total de 1 088 patients traités par Beovu ont formé la population de patients dans les deux études de phase III HAWK et HARRIER. L'exposition cumulative à Beovu était de 96 semaines et 730 patients ont reçu la dose recommandée de 6 mg.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 5 % des patients traités par Beovu 6 mg) ont été une diminution de l'acuité visuelle (7,3 %), une cataracte (7,0 %), une hémorragie conjonctivale (6,3 %) et des mouches volantes (5,1 %).
• +Un total de 1088 patients traités par Beovu ont formé la population de patients dans les deux études de phase III HAWK et HARRIER. L'exposition cumulative à Beovu était de 96 semaines et 730 patients ont reçu la dose recommandée de 6 mg.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 5% des patients traités par Beovu 6 mg) ont été une diminution de l'acuité visuelle (7,3%), une cataracte (7,0%), une hémorragie conjonctivale (6,3%) et des mouches volantes (5,1%).
• -Les effets indésirables des médicaments lors d'études cliniques sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) et très rares (<1/10 000).
• +Les effets indésirables des médicaments lors d'études cliniques sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (<1/10 000).
• -Fréquents: Baisse de l'acuité visuelle, cataracte, hémorragie conjonctivale, mouches volantes, douleur oculaire, hémorragie rétinienne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, conjonctivite, déchirure du pigment épithélial rétinien, vision trouble, uvéite, érosions cornéennes, kératite ponctuée, iritis, déchirure rétinienne
• -Occasionnels: Hyperémie conjonctivale, augmentation de la sécrétion lacrymale, cécité, occlusion d'une artère rétinienne, anomalies sensorielles de l'œil, endophtalmie, décollement de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, inflammation du corps vitré, inflammation de la chambre antérieure, iridocyclite, Phénomène de Tyndall de la chambre antérieure, œdème de la cornée, hémorragie vitrée
• -a. Y compris urticaire, rash, prurit, érythème.
• +Fréquents: Baisse de l'acuité visuelle, cataracte, hémorragie conjonctivale, mouches volantes, douleur oculaire, hémorragie rétinienne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, conjonctivite, déchirure du pigment épithélial rétinien, vision trouble, uvéite, érosions cornéennes, kératite ponctuée, iritis, déchirure rétinienne.
• +Occasionnels: Hyperémie conjonctivale, augmentation de la sécrétion lacrymale, cécité, occlusion d'une artère rétinienne, anomalies sensorielles de l'œil, endophtalmie, décollement de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, inflammation du corps vitré, inflammation de la chambre antérieure, iridocyclite, phénomène de Tyndall de la chambre antérieure, œdème de la cornée, hémorragie vitrée.
• +a Y compris urticaire, rash, prurit, érythème.
• -Les effets indésirables suivants des médicaments proviennent de rapports spontanés et de cas de la littérature en rapport avec l'expérience acquise avec Beovu après la commercialisation. Ces effets étant déclarés à titre volontaire à partir d'une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable. Ces effets indésirables des médicaments sont donc classés dans la catégorie de fréquence «inconnue».
• -Les effets indésirables des médicaments sont répertoriés selon la classification par discipline médicale (MedDRA). Au sein de chaque classification par discipline médicale, les effets indésirables des médicaments sont énumérés dans l'ordre de sévérité décroissante:
• +Les effets indésirables suivants des médicaments proviennent de rapports spontanés et de cas de la littérature en rapport avec l'expérience acquise avec Beovu après la commercialisation. Ces effets étant déclarés à titre volontaire à partir d'une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable. Ces effets indésirables des médicaments sont donc classés dans la catégorie «fréquence inconnue». Les effets indésirables des médicaments sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classification par discipline médicale, les effets indésirables des médicaments sont énumérés dans l'ordre de sévérité décroissante:
• -Inconnue: occlusion vasculaire rétinienne, vascularite rétinienne.
• +Fréquence inconnue: occlusion vasculaire rétinienne, vascularite rétinienne.
• -Les résultats d'une analyse rétrospective de données probantes collectées en situation réelle auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire, évalués sur une période maximale de 6 mois après le début du traitement par Beovu, suggèrent que les patients ayant présenté une inflammation intraoculaire et/ou une occlusion vasculaire rétinienne au cours de l'année précédant le traitement par Beovu ont été plus susceptibles de présenter des événements similaires après l'injection de Beovu que les patients atteints de DMLA néovasculaire ne présentant pas ces événements dans leurs antécédents médicaux.
• +Dans les études cliniques, des événements indésirables associés à des inflammations intraoculaires, y compris des vascularites rétiniennes et des occlusions vasculaires rétiniennes, ont été plus fréquemment rapportés chez les patients de sexe féminin ayant été traités par Beovu que chez les patients de sexe masculin (p.ex. 5,3% de femmes contre 3,2% d'hommes dans les études HAWK et HARRIER.
• +Les données de sécurité obtenues après la mise sur le marché indiquent le risque d'inflammations intraoculaires, y compris de vascularites rétiniennes et d'occlusions vasculaires rétiniennes, sous traitement par Beovu. Afin d'identifier les potentiels facteurs de risques, des données en situation réelle rétrospectives de patients atteints de DMLA néovasculaire ayant été traités durant 6 mois maximum ont été analysées. Les résultats de ces analyses indiquent un risque accru de survenue des événements cités chez les patients ayant déjà eu une inflammation intraoculaire et/ou une occlusion vasculaire rétinienne au cours de l'année précédant le début du traitement par Beovu.
• -L'incidence des anticorps dirigés contre le brolucizumab avant traitement était de 35 à 52 %. Après l'administration de Beovu, des anticorps liés au traitement dirigés contre le brolucizumab ont été détectés chez 23 à 25 % des patients pendant 88 semaines.
• +L'incidence des anticorps dirigés contre le brolucizumab avant traitement était de 35 à 52%. Après l'administration de Beovu, des anticorps liés au traitement dirigés contre le brolucizumab ont été détectés chez 23 à 25% des patients pendant 88 semaines.
• -L'innocuité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III (HAWK et HARRIER) randomisées, multicentriques, en double aveugle avec contrôle actif, menées auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1 817 patients ont été traités dans ces essais pendant deux ans (1 088 par Beovu et 729 par aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec une valeur moyenne de 76 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III (HAWK et HARRIER) randomisées, multicentriques, en double aveugle avec contrôle actif, menées auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1817 patients ont été traités dans ces essais pendant deux ans (1088 par Beovu et 729 par aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec une valeur moyenne de 76 ans.
• -Le critère d'efficacité primaire des essais était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 48, telle que mesurée par les tableaux des lettres ETDRS, dans le but principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg (administré toutes les 8 semaines) en termes d'efficacité.
• -Dans l'étude HAWK, les patients des groupes Beovu 6 mg et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,6 lettres et +6,8 lettres (p < 0,0001), par rapport à la situation initiale. La variation moyenne par rapport à la situation initiale dans le groupe recevant 3 mg de Beovu était de +6,1 lettres (p = 0,0003). La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 33,6 % dans le groupe brolucizumab contre 25,4 % dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 6,4 % dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 5,5 % dans le groupe recevant l'aflibercept.
• -Dans l'étude HARRIER, les patients des groupes Beovu et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,9 lettres et +7,6 lettres (p < 0,0001) par rapport à la situation initiale. La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 29,3 % dans le groupe brolucizumab contre 29,9 % dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 3,8% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 4,8% dans le groupe recevant l'aflibercept.
• +Le critère d'efficacité primaire des essais était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 48, telle que mesurée par les tableaux des lettres ETDRS, dans le but principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg, administré toutes les 8 semaines, en termes d'efficacité.
• +Dans l'étude HAWK, les patients des groupes Beovu 6 mg et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,6 lettres et +6,8 lettres (p < 0,0001), par rapport à la situation initiale. La variation moyenne par rapport à la situation initiale dans le groupe recevant 3 mg de Beovu était de +6,1 lettres (p = 0,0003). La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 33,6% dans le groupe brolucizumab contre 25,4% dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 6,4% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 5,5% dans le groupe recevant l'aflibercept.
• +Dans l'étude HARRIER, les patients des groupes Beovu et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,9 lettres et +7,6 lettres (p < 0,0001) par rapport à la situation initiale. La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 29,3% dans le groupe brolucizumab contre 29,9% dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 3,8% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 4,8% dans le groupe recevant l'aflibercept.
• -Dans les études HAWK et HARRIER, respectivement 56 % et 51 % des patients traités par Beovu 6 mg à 12 semaines d'intervalle ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 48 (variation moyenne par rapport à la situation initiale), et respectivement 45 % et 39 % des patients à la semaine 96.
• -Parmi les patients considérés comme adaptés à cet intervalle de traitement au cours du premier intervalle de 12 semaines de traitement, respectivement 85 % et 82 % ont maintenu l'intervalle de 12 semaines jusqu'à la semaine 48. Chez respectivement 82 % et 75 % des patients traités à la semaine 48 avec l'intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement de 12 semaines a été maintenu de la semaine 48 à la semaine 96.
• +Dans les études HAWK et HARRIER, respectivement 56% et 51% des patients traités par Beovu 6 mg à 12 semaines d'intervalle ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 48 (variation moyenne par rapport à la situation initiale), et respectivement 45% et 39% des patients à la semaine 96.
• +Parmi les patients considérés comme adaptés à cet intervalle de traitement au cours du premier intervalle de 12 semaines de traitement, respectivement 85% et 82% ont maintenu l'intervalle de 12 semaines jusqu'à la semaine 48. Chez respectivement 82% et 75% des patients traités à la semaine 48 avec l'intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement de 12 semaines a été maintenu de la semaine 48 à la semaine 96.
• -Résultats d'efficacité (critères d'évaluation secondaires préétablis) À la semaine Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=360) Différence (IC à 95 %) brolucizumab et aflibercept Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=369) Différence (IC à 95 %) brolucizumab et aflibercept
• -Variation moyenne de l'ECR par rapport à la situation initiale (µm) 16c) -161,4 (ET = 6,2) -133,6 (ET = 6,2) -27,8 (-45,1, -10,5) p = 0,0008a) -174,4 (ET = 6,7) -134,2 (ET = 6,7) -40,2 (-58,9, -21,6) p < 0,0001a)
• -48 -172.8 (ET = 6,7) -143,7 (ET = 6,7) -29,0 (-47,6, -10,4) p = 0,0012a) -193,8 (ET = 6,8) -143,9 (ET = 6,8) -49,9 (-68,9, -30,9) p < 0,0001a)
• -96 -174.8 (ET = 7,3) -148,7 (ET = 7,3) -26,0 (-46,2, -5,9) p = 0,0115b) -197,7 (ET= 7,0) -155,1 (ET= 7,0) -42,6 (-62,0, -23,3) p < 0,0001b)
• -ECR: épaisseur centrale de la rétine, LIR/LSR: liquide intrarétinien/liquide sous-rétinien, EPR: épithélium pigmentaire rétinien a) Critère d'évaluation secondaire dans l'étude HARRIER, analyse de confirmation dans l'étude HAWK. Valeurs p unilatérales pour la supériorité du brolucizumab b) Critères d'évaluation secondaire dans les études HAWK et HARRIER; valeurs de p bilatéral c) Jusqu'à la semaine 16, l'exposition au traitement était identique, permettant une comparaison coordonnée de Beovu avec l'aflibercept.
• +Résultats d'efficacité (critères d'évaluation secondaires préétablis) À la semaine Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=360) Différence (IC à 95%) brolucizumab et aflibercept Beovu 6 mg (N=360) Aflibercept 2 mg (N=369) Différence (IC à 95%) brolucizumab et aflibercept
• +Variation moyenne de l'ECR par rapport à la situation initiale (µm) 16 c) -161,4 (ET = 6,2) -133,6 (ET = 6,2) -27,8 (-45,1, -10,5) p = 0,0008a) -174,4 (ET = 6,7) -134,2 (ET = 6,7) -40,2 (-58,9, -21,6) p < 0,0001 a)
• + 48 -172.8 (ET = 6,7) -143,7 (ET = 6,7) -29,0 (-47,6, -10,4) p = 0,0012a) -193,8 (ET = 6,8) -143,9 (ET = 6,8) -49,9 (-68,9, -30,9) p < 0,0001 a)
• + 96 -174.8 (ET = 7,3) -148,7 (ET = 7,3) -26,0 (-46,2, -5,9) p = 0,0115b) -197,7 (ET= 7,0) -155,1 (ET= 7,0) -42,6 (-62,0, -23,3) p < 0,0001 b)
• +ECR: épaisseur centrale de la rétine, LIR/LSR: liquide intrarétinien/liquide sous-rétinien, EPR: épithélium pigmentaire rétinien
• +a) Critère d'évaluation secondaire dans l'étude HARRIER, analyse de confirmation dans l'étude HAWK. Valeurs p unilatérales pour la supériorité du brolucizumab
• +b) Critères d'évaluation secondaire dans les études HAWK et HARRIER; valeurs de p bilatéral
• +c) Jusqu'à la semaine 16, l'exposition au traitement était identique, permettant une comparaison coordonnée de Beovu avec l'aflibercept.
• -Après administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par œil à des patients atteints de DMLAn, la Cmax moyenne du brolucizumab libre dans le sérum était de 49,0 ng/ml (intervalle: 8,97 à 548 ng/ml) et a été atteinte en un jour. L'ASC moyenne était de 6000 h*ng/ml (intervalle: 1420 à 60 400 h*ng/ml)
• +Après administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par œil à des patients atteints de DMLAn, la Cmax moyenne du brolucizumab libre dans le sérum était de 49,0 ng/ml (intervalle: 8,97 à 548 ng/ml) et a été atteinte en un jour. L'ASC moyenne était de 6000 h*ng/ml (intervalle: 1420 à 60 400 h*ng/ml).
• -La pharmacocinétique systémique du brolucizumab a été évaluée chez des patients atteints de DMAn dont les données pharmacocinétiques sur le brolucizumab sérique et la clairance de la créatinine du brolucizumab étaient disponibles. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 à < 90 ml/min (n = 22)) et modérée (30 à < 60 ml/min (n = 3)) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale est Cmax 1,4 (0,7; 2,9) et. 1,7 (1,0; 2,8) pour le brolucizumab et le rapport pour l'ASCinf 1,4 (0,7; 2,9) et 1.0 (0.5, 2.0). Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) n'a été examiné.
• +La pharmacocinétique systémique du brolucizumab a été évaluée chez des patients atteints de DMAn dont les données pharmacocinétiques sur le brolucizumab sérique et la clairance de la créatinine du brolucizumab étaient disponibles. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 à < 90 ml/min (n = 22)) et modérée (30 à < 60 ml/min (n = 3)) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale est Cmax 1,4 (0,7; 2,9) et 1,7 (1,0; 2,8) pour le brolucizumab et le rapport pour l'ASCinf 1,4 (0,7; 2,9) et 1,0 (0,5, 2,0). Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) n'a été examiné.
• -Polymorphisme génétique
• +Polymorphismes génétiques
• -Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le flacon ou la seringue.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le flacon ou la seringue préremplie.
• -Flacons: Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.
• +Flacons: Conserver les flacons dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• -Seringue préremplie: Conserver dans la plaquette thermoformée scellée dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.
• +Seringue préremplie: Conserver la seringue préremplie dans la plaquette thermoformée scellée dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• -Juillet 2021
• +Novembre 2021