• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
• -80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.
• -1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 0,09 mg Natrium.
• +Excipients
• +Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (arôme fraise) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
• +80 ml de solution reconstituée d'Evrysdi contiennent 7,2 mg de sodium.
• +1 ml de solution prête à l'emploi contient 0,09 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Evrysdi ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab dem Alter von 2 Monaten indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson, wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin zubereitet werden.
• -Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• -Die Einleitung und Ãœberwachung der Behandlung mit Evrysdi muss durch Ärzte mit Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie erfolgen.
• -In das klinische Entwicklungsprogramm wurden keine Patienten mit SMA Typ IV eingeschlossen.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Evrysdi wird einmal täglich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung.
• -Die empfohlene, einmal täglich einzunehmende Dosis Evrysdi zur Behandlung der SMA richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht
• -Alter und Körpergewicht Empfohlene Tagesdosis
• -Alter 2 Monate bis <2 Jahre 0,20 mg/kg
• -Alter ≥2 Jahre (<20 kg) 0,25 mg/kg
• -Alter ≥2 Jahre (≥20 kg) 5 mg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Evrysdi est indiqué dans le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients âgés de 2 mois et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Avant d'être délivrée, la solution buvable d'Evrysdi doit être reconstituée par un professionnel de la santé, p.ex. un médecin ou un pharmacien.
• +Il faut s'assurer qu'un professionnel de santé discute avec le patient ou l'aidant de la façon de préparer et de prendre la dose quotidienne prescrite avant la toute première administration (voir rubrique «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).
• +Le traitement par Evrysdi doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale.
• +Aucun patient atteint de SMA de type IV n'a été inclus dans le programme de développement clinique.
• +Posologie usuelle
• +Evrysdi est pris ou administré une fois par jour, tous les jours à peu près à la même heure, à l'aide de la seringue orale réutilisable fournie dans l'emballage.
• +La dose recommandée d'Evrysdi à prendre une fois par jour pour le traitement de la SMA est déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du patient (voir Tableau 1).
• +Tableau 1: Schéma posologique en fonction de l'âge et du poids corporel
• +Âge et poids corporel Dose quotidienne recommandée
• +2 mois à <2 ans 0,20 mg/kg
• +≥2 ans (<20 kg) 0,25 mg/kg
• +≥2 ans (≥20 kg) 5 mg
• -Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Evrysdi bisher nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind bisher nicht untersucht worden. Es ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Ältere Patienten
• -In die klinischen Studien mit Evrysdi wurden keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, sodass nicht untersucht wurde, ob diese Patientenpopulation möglicherweise anders auf das Medikament anspricht als jüngere Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Kindern unter 2 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Klinische Wirksamkeit).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der reguläre Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurückliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.
• -Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wird oder der Patient nach der Einnahme von Evrysdi erbricht, ist keine zusätzliche Dosis zum Ausgleich der unvollständigen Dosis zu verabreichen. Erst am nächsten Tag ist zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis zu verabreichen.
• -Art der Anwendung
• -Für die Gabe der täglichen Dosis Evrysdi ist die in der Packung enthaltene wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung zu verwenden.
• -Auswahl der zur verordneten Tagesdosis passenden wiederverwendbaren Spritze für die orale Verabreichung
• -Tabelle 2: Auswahl der für die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze für die orale Verabreichung
• -Spritzengrösse Dosisvolumen Spritzen-Volumenschritte
• -6 ml 1,0 ml bis 6,0 ml 0,1 ml
• -12 ml 6,2 ml bis 6,6 ml 0,2 ml
• +Les modifications de la dose nécessitent la surveillance d'un professionnel de la santé. Le traitement par une dose quotidienne supérieure à 5 mg n'a pas été étudié à ce jour. Aucune donnée n'est disponible chez les nourrissons de moins de 2 mois.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Evrysdi n'a pas été évalué à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité d'Evrysdi n'ont pas été évaluées à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Patients âgés
• +Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'ayant été inclus dans les études cliniques menées avec Evrysdi, il n'a pas été évalué si cette population de patients présente une réponse au médicament différente de celle de patients plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Evrysdi chez les enfants de moins de 2 mois n'ont pas encore été établies (voir rubrique «Pharmacocinétique», Efficacité clinique).
• +Prise retardée
• +Evrysdi est pris une fois par jour, tous les jours à peu près à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée le plus tôt possible si moins de 6 heures se sont écoulées après le moment de prise prévu. Si ce délai est dépassé, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose normale doit être prise à l'horaire prévu le jour suivant.
• +Si la totalité de la dose n'est pas avalée ou si des vomissements surviennent après la prise, il ne faut pas administrer une nouvelle dose pour la compenser. La dose normale ne doit être administrée qu'à l'horaire prévu le lendemain.
• +Mode d'administration
• +Pour administrer la dose quotidienne d'Evrysdi, il convient d'utiliser la seringue orale réutilisable fournie dans l'emballage.
• +Choix de la seringue orale pour la dose quotidienne prescrite
• +Tableau 2: Choix de la seringue orale pour la dose quotidienne prescrite d'Evrysdi
• +Taille de la seringue Volume de la dose Graduations de la seringue
• +6 ml 1,0 ml à 6,0 ml 0,1 ml
• +12 ml 6,2 ml à 6,6 ml 0,2 ml
• -Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• -Der Patient soll die Evrysdi-Lösung einnehmen, sobald sie in die wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung aufgezogen wurde. Wenn der Inhalt der Spritze nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen bzw. verabreicht wird, ist er zu entsorgen (siehe Rubrik «Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel») und eine neue Dosis vorzubereiten.
• -Evrysdi ist nach einer Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine nasogastrale Sonde oder ein Gastrostomiekatheter vorhanden ist, ist Evrysdi über die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspülen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• -Kontraindikationen
• -Evrysdi ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Risdiplam oder einem der sonstigen Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeines
• -In tierexperimentellen Studien wurden retinale Veränderungen, epitheliale Veränderungen insbesondere der Haut sowie des Gastrointestinaltrakts und Hinweise für eine Knochenmarkstoxizität (Veränderungen beim grossen Blutbild) beobachtet. Das Risiko, dass solche Veränderungen auch beim Menschen auftreten können, lässt sich nicht abschliessend beurteilen, da nur begrenzte Langzeitdaten zur Sicherheit vorliegen.
• -Embryofetale Toxizität
• -In tierexperimentellen Studien ist embryofetale Toxizität beobachtet worden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Fortpflanzungsfähige Patienten sind über die Risiken aufzuklären und müssen für die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi (Frauen) bzw. 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi (Männer) zuverlässige Kontrazeption anwenden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Potentielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität
• -Aufgrund der reversiblen Auswirkungen von Evrysdi auf die männliche Fertilität, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden, dürfen männliche Patienten für die Dauer der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach der letzten Dosis Evrysdi keine Samenspenden abgeben (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen und Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Hautkontakt mit dem Pulver und der gebrauchsfertigen Lösung zum Einnehmen ist zu vermeiden.
• -Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,38 mg Natriumbenzoat pro 1 ml. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält Isomaltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Wirkung von Evrysdi auf andere Arzneimittel
• -In vitro bewirkten Risdiplam und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 3A4. In vitro bewirkten Risdiplam und M1 keine Inhibition (reversible oder zeitabhängige Inhibition) der untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) mit Ausnahme von CYP3A. Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden, erwachsenen Probanden führte die Gabe von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A-Substrat (AUC 11 %; Cmax 16 %). Das Ausmass dieser Interaktion wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher ist keine Dosisanpassung für CYP3A-Substrate erforderlich. Der physiologiebasierten Pharmakokinetik-(PBPK-) Modellierung nach zu urteilen, ist bei Kindern und Säuglingen ab 2 Monaten eine vergleichbare Grössenordnung dieses Effekts zu erwarten.
• -In-vitro-Studien belegen, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit keine signifikanten Inhibitoren von humanem MDR1, Organo-Anion-Transporter-Polypeptiden (OATP) 1B1, OATP1B3 sowie Organische-Anionen-Transportern 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Hauptmetabolit inhibieren in vitro jedoch den humanen Organische-Kationen-Transporter 2 (OCT2) sowie Multidrug-und-Toxin-Extrusion (MATE) 1 und MATE2-K. In therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen sind keine Interaktionen mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und MATE2-K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Ausgehend von den In-vitro-Daten könnte Evrysdi die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen erhöhen, die mittels MATE1- oder MATE2-K eliminiert werden, beispielsweise Metformin (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ist eine gemeinsame Anwendung nicht zu vermeiden, sind die Therapie-assoziierten Toxizitäten zu überwachen, und gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffs in Betracht zu ziehen.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Evrysdi
• -Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Risdiplam ist kein Substrat des humanen Multidrug-Resistenz-Proteins 1 (MDR1).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich, einem starken CYP3A-Hemmer, und einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Risdiplam (11 % grössere AUC, 9 % niedrigere Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Ãœber den FMO1- und FMO3-Signalweg sind keine Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Präklinischen Studienergebnissen zufolge kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Evrysdi beeinträchtigt sein. In den Fortpflanzungsorganen von Ratten und Affen war eine Degeneration der Spermien und verminderte Anzahl der Spermien zu beobachten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Vor Behandlungsbeginn sind mit Männern, die Evrysdi erhalten sollen, Strategien zur Erhaltung der Fertilität zu besprechen. Männliche Patienten können die Einlagerung von Sperma vor Behandlungsbeginn in Betracht ziehen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen wollen, sollen die Behandlung mit Evrysdi für mindestens 4 Monate unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Den präklinischen Studienergebnissen zufolge sind keine Auswirkungen von Evrysdi auf die weibliche Fertilität zu erwarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Bei Frauen, die schwanger werden könnten, ist vor Beginn der Behandlung mit Evrysdi der Schwangerschaftsstatus zu untersuchen.
• -Fortpflanzungsfähige Patienten (männlich und weiblich) sollten die folgenden Anforderungen an die Empfängnisverhütung einhalten:
• -·Männliche Patienten und ihre Partnerinnen, wenn diese schwanger werden könnten, sollen für die Dauer der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlässige Kontrazeption anwenden.
• -·Patientinnen, die schwanger werden könnten, sollen für die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlässige Kontrazeption anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• -In tierexperimentellen Studien hat Risdiplam embryofetotoxische und teratogene Wirkung gezeigt. Den Ergebnissen der tierexperimentellen Studien nach zu urteilen, passiert Risdiplam die Plazentaschranke und kann den Fetus schädigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Evrysdi darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine schwangere Frau mit Evrysdi behandelt werden muss, ist sie nachdrücklich auf die möglichen Risiken für den Fetus hinzuweisen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Evrysdi in die Muttermilch übertritt. Studien bei Ratten ergaben, dass Risdiplam in die Milch übertritt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Da das Potenzial für eine Schädigung des gestillten Säuglings nicht bekannt ist, muss gemeinsam mit dem behandelnden Arzt der Patientin eine Entscheidung getroffen werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Evrysdi nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Wirkung von Evrysdi auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht in entsprechenden Studien untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100< 1/10); gelegentlich (≥1/1000< 1/100); selten (≥1/10'000< 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Diarrhoe (16,1 %) und Ausschlag (27,4 %). Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, ebenfalls Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
• -Die unerwünschten Reaktionen Diarrhoe und Ausschlag traten ohne erkennbares klinisches oder zeitliches Muster auf und klangen trotz Fortführung der Behandlung mit Evrysdi bei den Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn wieder ab.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn in den klinischen Studien mit Evrysdi
• -Systemorganklasse Infantile SMA (Typ 1) SMA mit späterem Krankheitsbeginn (Typ 2 und 3)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhoe Sehr häufig Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Ausschlag* Sehr häufig Sehr häufig
• +Pour le calcul du volume correspondant à la dose, il est également nécessaire de tenir compte des graduations de la seringue orale. Le volume correspondant à la dose doit être arrondi vers le haut ou vers le bas à la graduation la plus proche indiquée sur la seringue orale sélectionnée (p.ex. 6,30 ml à 6,4 ml, 3,03 ml à 3,0 ml et 1,05 ml à 1,1 ml).
• +La solution d'Evrysdi doit être prise ou administrée immédiatement après avoir été prélevée dans la seringue orale. Si le contenu de la seringue n'est pas pris ou administré dans les 5 minutes, il doit être jeté (voir rubrique «Élimination de médicaments inutilisés/périmés») et une nouvelle dose doit être préparée.
• +Evrysdi doit être administré après un repas. Le patient doit boire de l'eau après avoir pris Evrysdi pour s'assurer que le médicament a été complètement avalé. Si le patient est incapable d'avaler et a une sonde nasogastrique ou de gastrostomie in situ, Evrysdi peut être administré par la sonde. La sonde doit être rincée à l'eau après l'administration d'Evrysdi (voir rubrique «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).
• +Contre-indications
• +Evrysdi est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au risdiplam ou à l'un des autres excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +Les études chez l'animal ont montré des modifications rétiniennes, des modifications épithéliales en particulier au niveau de la peau et du tractus gastro-intestinal et des signes de toxicité médullaire (modifications de la numération formule sanguine). Le risque que de telles modifications surviennent aussi chez l'Homme ne peut pas être évalué définitivement, car les données de sécurité à long terme sont limitées.
• +Toxicité embryofÅ“tale
• +Les études chez l'animal ont montré une toxicité embryofÅ“tale (voir rubrique «Données précliniques»). Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques et doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Evrysdi (femmes) ou 4 mois après la dernière dose d'Evrysdi (hommes) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Effets potentiels sur la fertilité masculine
• +En raison des effets réversibles d'Evrysdi sur la fertilité masculine observés dans les études chez l'animal, les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de dons de sperme pendant le traitement et pendant les 4 mois suivant la dernière dose d'Evrysdi (voir rubrique «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients et rubrique «Données précliniques»).
• +Éviter le contact direct de la peau avec la poudre et la solution buvable prête à l'emploi.
• +Si toutefois le médicament (poudre ou solution) entre en contact avec votre peau, lavez cette zone avec de l'eau et du savon.
• +Ce médicament contient 0,38 mg de benzoate de sodium pour 1 ml. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient de l'isomaltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Effet d'Evrysdi sur d'autres médicaments
• +In vitro, le risdiplam et son principal métabolite circulant M1 n'ont pas entraîné d'induction du CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 3A4. In vitro, le risdiplam et le M1 n'ont pas entraîné d'inhibition (réversible ou temps-dépendante) des isoenzymes du CYP étudiés (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6), à l'exception du CYP3A. Le risdiplam est un inhibiteur faible du CYP3A. Chez des sujets adultes sains, l'administration de risdiplam une fois par jour pendant 2 semaines a légèrement augmenté l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A (ASC 11%; Cmax 16%). Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement pertinente, et par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire avec les substrats du CYP3A. Selon la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), cet effet devrait être d'un ordre de grandeur similaire chez l'enfant et le nourrisson de 2 mois et plus.
• +Des études in vitro montrent que le risdiplam et son métabolite principal ne sont pas des inhibiteurs significatifs du MDR1 humain, des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, ni des transporteurs d'anions organiques 1 et 3 (OAT 1 et 3). Toutefois, le risdiplam et son métabolite principal sont des inhibiteurs in vitro du transporteur de cations organiques humains 2 (OCT2) et des transporteurs d'extrusion de médicaments multiples et de toxines (MATE) 1 et MATE2-K. Aux concentrations thérapeutiques du principe actif, aucune interaction n'est attendue avec les substrats d'OCT2. Les effets de l'administration concomitante de risdiplam sur la pharmacocinétique des substrats de MATE1 ou MATE2-K sont inconnus chez l'Homme. Sur la base des données in vitro, Evrysdi pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs éliminés via MATE1 ou MATE2-K, tels que la metformine (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, les toxicités liées aux médicaments doivent être surveillées et une réduction posologique du principe actif administré conjointement doit éventuellement être envisagée.
• +Effet d'autres médicaments sur Evrysdi
• +Le risdiplam est principalement métabolisé par les flavine-monooxygénases 1 et 3 (FMO1 et FMO3), ainsi que par les isoenzymes CYP1A1, 2J2, 3A4 et 3A7. Le risdiplam n'est pas un substrat de la protéine humaine de multirésistance aux médicaments 1 (MRP1).
• +L'administration concomitante de 200 mg d'itraconazole deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A, et d'une dose orale unique de 6 mg de risdiplam, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique (PK) du risdiplam (augmentation de 11% de l'ASC, baisse de 9% de la Cmax). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsqu'Evrysdi est administré en association avec un inhibiteur du CYP3A.
• +Aucune interaction médicamenteuse n'est attendue par les voies FMO1 et FMO3.
• +Grossesse, allaitement
• +Selon les résultats des études précliniques, la fertilité masculine peut être compromise pendant le traitement par Evrysdi. Une dégénérescence des spermatozoïdes et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observées dans les organes reproducteurs du rat et du singe (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Avant l'instauration du traitement, des stratégies de maintien de la fertilité doivent être discutées avec les hommes devant recevoir Evrysdi. Les patients de sexe masculin peuvent envisager une préservation du sperme avant le début du traitement. Les patients de sexe masculin qui souhaitent avoir un enfant doivent arrêter le traitement par Evrysdi pendant au moins 4 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Selon les résultats des études précliniques, aucun impact d'Evrysdi sur la fertilité féminine n'est attendu (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il est nécessaire de s'assurer que les femmes en âge de procréer ne sont pas enceintes avant d'instaurer le traitement par Evrysdi.
• +Les patients en âge de procréer (de sexe masculin et féminin) doivent se conformer aux exigences suivantes relatives à la contraception:
• +·Les patients de sexe masculin et leur partenaire de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après leur dernière dose d'Evrysdi.
• +·Les patients de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Evrysdi.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Dans les études chez l'animal, le risdiplam a eu des effets embryo-fÅ“totoxiques et tératogènes. Selon les résultats des études chez l'animal, le risdiplam traverse la barrière placentaire et peut porter atteinte au fÅ“tus (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Evrysdi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes enceintes devant être traitées par Evrysdi doivent être clairement informées des risques potentiels pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si Evrysdi est excrété dans le lait maternel. Des études chez le rat ont montré que le risdiplam est excrété dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour le nourrisson allaité n'étant pas connu, il convient de prendre une décision avec le médecin traitant de la patiente. Il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Evrysdi.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet d'Evrysdi sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études correspondantes.
• +Effets indésirables
• +Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions suivantes ont été utilisées: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles.)
• +Résumé du profil de sécurité
• +Chez les patients atteints de SMA infantile, les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études cliniques avec Evrysdi étaient la diarrhée (16,1%) et les éruptions (27,4%). Chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive, les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études cliniques avec Evrysdi étaient également la diarrhée (16,7%) et les éruptions (16,7%).
• +Ces effets indésirables (diarrhée et éruptions) sont survenus sans profil clinique ou temporel identifiable et se sont généralement résolus malgré la poursuite du traitement par Evrysdi chez les patients atteints de SMA infantile et d'apparition tardive.
• +Tableau 3: Résumé des effets indésirables chez les patients atteints de SMA infantile et d'apparition tardive dans les études cliniques avec Evrysdi
• +Classe de système d'organes SMA infantile (type 1) SMA d'apparition tardive (types 2 et 3)
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée Très fréquents Très fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption* Très fréquents Très fréquents
• -* Umfasst Ausschlag; Ausschlag makulopapulös; Erythem; Dermatitis; Dermatitis allergisch; Ausschlag papulös; Follikulitis
• -Die verfügbaren Sicherheitsdaten sind hinsichtlich der Anzahl der mit Evrysdi exponierten Patienten als auch der Länge der Exposition limitiert. Es kann sein, dass potenzielle, relativ seltene und möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) im Studienprogramm unerkannt blieben.
• -Sicherheitsprofil bei vorbehandelten SMA-Patienten
• -Das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH deckt sich mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2) und SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden 76 mit Nusinersen und 14 mit Onasemnogene Abeparvovec vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• -Nicht klinische Auswirkungen
• -Die im Abschnitt «Präklinische Daten» beschriebenen nicht-klinischen Auswirkungen auf die Netzhautstruktur, das Epithelgewebe und hämatologische Parameter wurden in klinischen Studien mit SMA bislang nicht beobachtet.
• -QT-Verlängerung
• -Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Verlängerung der QTc-Zeit durch Evrysdi bei einem Expositionsniveau im therapeutischen Bereich; für Expositionsniveaus oberhalb des therapeutischen Bereichs liegen keine entsprechenden Daten vor.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Zur Ãœberdosierung von Evrysdi liegen keine Erfahrungen aus den klinischen Studien vor. Es ist kein Antidot für den Fall einer Ãœberdosierung von Evrysdi bekannt. Im Fall einer Ãœberdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen, und supportive Massnahmen sind einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Inclut éruption, éruption maculo-papuleuse, érythème, dermatite, dermatite allergique, éruption papuleuse et folliculite
• +Les données de sécurité disponibles relatives au nombre de patients exposés à Evrysdi et à la longueur de l'exposition sont limitées. Il se peut que des effets indésirables (EI) potentiels, relativement rares et éventuellement graves, n'aient pas été détectés dans le programme d'études.
• +Profil de sécurité chez les patients atteints de SMA prétraités
• +Le profil de sécurité d'Evrysdi observé chez les patients non naïfs de traitement dans l'étude JEWELFISH est concordant avec le profil de sécurité observé chez les patients atteints de SMA, naïfs de traitement et traités par Evrysdi dans les études FIREFISH (parties 1 et 2) et SUNFISH (parties 1 et 2). Soixante-seize patients prétraités par le nusinersen et 14 patients prétraités par l'onasemnogene abeparvovec ont été inclus dans l'étude JEWELFISH (voir rubrique «Propriétés/Effets», Efficacité clinique).
• +Effets non cliniques
• +Les effets non cliniques sur la structure de la rétine, les tissus épithéliaux et les paramètres hématologiques, décrits dans la rubrique «Données précliniques», n'ont pas été observés à ce jour dans les études cliniques sur la SMA.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a montré aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc lié à Evrysdi à un niveau d'exposition dans la fourchette thérapeutique; aucune donnée correspondante n'est disponible à des niveaux d'exposition supérieurs à la fourchette thérapeutique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible concernant un surdosage d'Evrysdi. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage d'Evrysdi. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et d'une prise en charge symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Risdiplam ist ein Spleissmodifikator der prä-mRNA von SMN2 (survival of motor neuron 2) zur Behandlung von SMA, welche durch einen SMN-Proteinmangel infolge von Mutationen im 5q-Chromosom bedingt ist. Ein Mangel an funktionsfähigem SMN-Protein liegt als pathophysiologischer Mechanismus allen Formen von SMA zugrunde. Risdiplam korrigiert die Spleissung von SMN2 und verschiebt die Balance vom Ausschluss von Exon 7 hin zum Einschluss von Exon 7 in das mRNA-Transkript, sodass grössere Mengen funktionelles und stabiles SMN-Protein gebildet werden. Risdiplam behandelt somit die SMA, indem es die Konzentration funktionellen SMN-Proteins steigert und hoch hält.
• -Pharmakodynamik
• -Risdiplam verteilt sich gleichmässig auf alle Körperregionen einschliesslich des zentralen Nervensystems (ZNS), da es die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, und führt so zur Erhöhung der SMN-Proteinkonzentration im ZNS und im ganzen Körper. Die Konzentrationen von Risdiplam im Plasma und SMN-Protein im Blut spiegeln die Distribution und pharmakodynamischen Wirkungen in Geweben wie Gehirn und Muskeln wieder.
• -In allen klinischen Studien führte Risdiplam zu einer durchgängigen und anhaltenden Zunahme des SMN-Proteins; im Blut wurde innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine mediane Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn auf mehr als das 2-Fache gemessen. Diese Zunahme des SMN-Proteins hatte über den gesamten Behandlungszeitraum von bis zu 2 Jahren Bestand bei Patienten mit infantiler SMA ebenso wie bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu.
• -In klinischen Studien wurde die langfristige Wirksamkeit während einer Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren nachgewiesen. Für längere Zeiträume als zwei Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Infantile SMA
• -Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine unverblindete, 2-teilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Evrysdi bei symptomatischen Typ-1-SMA-Patienten (alle Patienten hatten eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens). Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsteil der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 der FIREFISH-Studie wurde die Wirksamkeit von Evrysdi in der therapeutischen Dosierung untersucht, die anhand der Ergebnisse von Teil 1 ausgewählt wurde (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
• -In Teil 1 und 2 war der zentrale Wirksamkeitsendpunkt die Fähigkeit zu sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden gemäss Item 22 der Grobmotorik-Skala der «Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III)» nach 12-monatiger Behandlung mit Evrysdi.
• -FIREFISH Teil 2
• -In FIREFISH Teil 2 wurden 41 Patienten mit Typ-1-SMA eingeschlossen. Das mediane Alter bei der Erstmanifestation der klinischen Zeichen und Symptome der Typ-1-SMA war 1,5 Monate (1,0-3,0 Monate); 54 % waren weiblich; 54 % waren kaukasischer und 34 % asiatischer Abstammung. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 5,3 Monate (2,2-6,9 Monate), und die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 3,4 Monate (1,0-6,0 Monate). Zum Baseline-Zeitpunkt lag der mediane CHOP-INTEND-Score bei 22,0 Punkten (8,0-37,0) und der mediane HINE-2-Score bei 1,0 (0,0-5,0).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil an Patienten, die nach 12-monatiger Behandlung für mindestens 5 Sekunden ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Item 22). Die Wirksamkeitsendpunkte bei den mit Evrysdi behandelten Patienten wurden mit einer vergleichbaren Kohorte unbehandelter Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (definiert als Performance-Kriterien) verglichen wie in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse nach 12 Monaten (FIREFISH Teil 2)
• -Wirksamkeits-Endpunkte Anteil Patienten N = 41 (90-%-KI)
• -Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine
• -BSID-III: Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 5 %a 29,3 % (17,8 %; 43,1 %) <0,0001
• -CHOP-INTEND: Score von 40 oder höher
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 17 %a 56,1 % (42,1 %; 69,4 %) <0,0001
• -CHOP-INTEND: Anstieg um ≥4 Punkte vs. Baseline
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 17 %a 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) <0,0001
• -HINE-2: Patienten mit Ansprechen bei motorischen Meilensteinenb
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 12 %a 78,0 % (64,8 %; 88,0 %) <0,0001
• -Ãœberleben und ereignisfreies Ãœberleben
• -Ereignisfreies Ãœberlebenc
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 42 %a 85,4 % (73,4 %; 92,2 %) <0,0001
• -Ãœberleben
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 60 %a 92,7 % (82,2 %; 97,1 %) 0,0005
• -Nahrungsaufnahme
• -Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahmed 82,9 % (70,3 %; 91,7 %)
• +Mécanisme d'action
• +Le risdiplam est un modificateur d'épissage du pré-ARNm de SMN2 (survival of motor neuron 2) pour traiter la SMA causée par un déficit de la protéine SMN dû à des mutations du chromosome 5q. Le déficit en protéine SMN fonctionnelle est le mécanisme physiopathologique à la base de toutes les formes de SMA. Le risdiplam corrige l'épissage de SMN2 et modifie l'équilibre entre l'exclusion de l'exon 7 et son inclusion dans le transcrit ARNm, conduisant à une augmentation de la production de protéine SMN fonctionnelle et stable. Ainsi, le risdiplam traite la SMA en augmentant et en maintenant la concentration de protéine SMN fonctionnelle.
• +Pharmacodynamique
• +Le risdiplam se distribue uniformément dans toutes les parties du corps, y compris le système nerveux central (SNC), car il traverse la barrière hémato-encéphalique, ce qui entraîne une augmentation de la concentration de protéine SMN dans le SNC et dans tout l'organisme. Les concentrations plasmatiques de risdiplam et les concentrations sanguines de protéine SMN reflètent sa distribution et ses effets pharmacodynamiques dans les tissus tels que le cerveau et les muscles.
• +Dans toutes les études cliniques, le risdiplam a entraîné une augmentation constante et persistante de la protéine SMN; une variation médiane supérieure à deux fois la valeur initiale a été mesurée dans le sang dans les 4 semaines suivant le début du traitement. Cette augmentation de la protéine SMN a été maintenue durant toute la période de traitement allant jusqu'à 2 ans aussi bien chez les patients atteints de SMA infantile que chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive (voir rubrique «Propriétés/Effets», Efficacité clinique).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité d'Evrysdi pour le traitement de patients atteints de SMA infantile ou d'apparition tardive a été évaluée dans deux études cliniques pivots, FIREFISH et SUNFISH, auxquelles s'ajoutent les données issues de l'étude JEWELFISH.
• +Dans les études cliniques, l'efficacité à long terme a été démontrée pendant une durée du traitement allant jusqu'à 2 ans. Il n'existe que des données limitées pour des durées supérieures à 2 ans.
• +SMA infantile
• +L'étude BP39056 (FIREFISH) est une étude ouverte, en deux parties, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la PK et la pharmacodynamique (PD) d'Evrysdi chez des patients symptomatiques atteints de SMA de type 1 (tous les patients avaient une maladie génétiquement confirmée avec 2 copies du gène SMN2). La partie 1 de l'étude FIREFISH était la recherche de dose. La partie 2 confirmatoire de l'étude FIREFISH a évalué l'efficacité d'Evrysdi à la dose thérapeutique sélectionnée à l'aide des résultats de la partie 1 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients de la partie 1 n'ont pas participé à la partie 2.
• +Dans les parties 1 et 2, le critère d'efficacité principal était la capacité de s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes, mesurée par l'item 22 de l'échelle de motricité globale «Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III)», après 12 mois de traitement par Evrysdi.
• +Partie 2 de l'étude FIREFISH
• +Dans la partie 2 de l'étude FIREFISH, 41 patients atteints de SMA de type 1 ont été inclus. L'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques de la SMA de type 1 était de 1,5 mois (intervalle: 1,0-3,0 mois), 54% étaient de sexe féminin, 54% des Caucasiens et 34% des Asiatiques. L'âge médian au moment de l'inclusion dans l'étude était de 5,3 mois (intervalle: 2,2-6,9 mois) et le délai médian entre l'apparition des symptômes et la première dose était de 3,4 mois (intervalle: 1,0-6,0 mois). À l'inclusion, le score CHOP-INTEND médian était de 22,0 points (intervalle: 8,0-37,0) et le score HINE-2 de 1,0 (intervalle: 0,0-5,0).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients capables de s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes après 12 mois de traitement (item 22 de l'échelle de motricité globale BSID-III). Les critères d'efficacité des patients traités par Evrysdi ont été comparés avec ceux d'une cohorte comparable de patients non traités avec une évolution naturelle de la maladie (définis comme critères de performance), et sont présentés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résumé des principaux résultats d'efficacité à 12 mois (partie 2 de l'étude FIREFISH)
• +Critères d'efficacité Proportion de patients N = 41 (IC à 90%)
• +Fonctions motrices et étapes de développement
• +BSID-III: s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes
• +Valeur de p basée sur le critère de performance défini de 5%a 29,3% (17,8%; 43,1%) <0,0001
• +CHOP-INTEND: score de 40 ou plus
• +Valeur de p basée sur le critère de performance défini de 17%a 56,1% (42,1%; 69,4%) <0,0001
• +CHOP-INTEND: augmentation de ≥4 points par rapport aux valeurs initiales
• +Valeur de p basée sur le critère de performance défini de 17%a 90,2% (79,1%; 96,6%) <0,0001
• +HINE-2: répondeurs aux étapes motricesb
• +Valeur de p basée sur le critère de performance défini de 12%a 78,0% (64,8%; 88,0%) <0,0001
• +Survie et survie sans événement
• +Survie sans événementc
• +Valeur de p basée sur le critère de performance défini de 42%a 85,4% (73,4%; 92,2%) <0,0001
• +Survie
• +Valeur de p basée sur le critère de performance défini de 60%a 92,7% (82,2%; 97,1%) 0,0005
• +Alimentation
• +Capacité à se nourrir par voie oraled 82,9% (70,3%; 91,7%)
• -Abkürzungen: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
• -a Die p-Werte für Ãœberleben und ereignisfreies Ãœberleben basieren auf einem Z-Test; die p-Werte für alle anderen Endpunkte (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) basieren auf einem exakten Binomialtest. Die Ãœberlebensanteile sind nach dem Kaplan-Meier-Verfahren geschätzt.
• -b Gemäss HINE-2: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER 1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
• -c Ein Ereignis entspricht dem Endpunkt Dauerbeatmung, definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation an >21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit oder nach Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses. Drei Patienten erreichten den Endpunkt Dauerbeatmung vor Monat 12. Alle 3 Patienten erreichten eine Steigerung des CHOP-INTEND-Scores um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline.
• -d Umfasst Patienten, die in Monat 12 ausschliesslich oral ernährt wurden (insgesamt 28 Patienten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (insgesamt 6 Patienten).
• -Nach 12-monatiger Behandlung mit Evrysdi erfüllten 29 % (12/41) der Patienten das Kriterium des Sitzens ohne Unterstützung (BSID-III, Item 22), 93 % (38/41) hatten überlebt und 85 % (35/41) hatten ereignisfrei überlebt (ohne Dauerbeatmung). Die Ergebnisse zeigen eine klinisch bedeutsame Abweichung vom natürlichen Verlauf der unbehandelten infantilen SMA. Unbehandelte Patienten mit infantiler SMA wären nie in der Lage, frei zu sitzen, und nur bei 25 % wäre ein Ãœberleben ohne Dauerbeatmung über ein Alter von 14 Monaten hinaus zu erwarten.
• -FIREFISH Teil 1
• -Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Typ-1-SMA wird auch durch die Ergebnisse von FIREFISH Teil 1 gestützt. Die Baseline-Merkmale der 21 Patienten in Teil 1 entsprachen denen von symptomatischen Patienten mit Typ-1-SMA. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 6,7 Monate (3,3–6,9 Monate), und die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 4,0 Monate (2,0–5,8 Monate).
• -Insgesamt 17 Patienten erhielten die therapeutische Dosis von Evrysdi (die für Teil 2 ausgewählte Dosis). Nach 12-monatiger Behandlung waren 41 % (7/17) dieser Patienten in der Lage, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen (BSID-III, Item 22). Nach 24-monatiger Behandlung konnten 3 weitere der Patienten, welche die therapeutische Dosis erhielten, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, sodass insgesamt 10 Patienten (59 %) diesen motorischen Meilenstein erreichten.
• -Nach 12-monatiger Behandlung waren 90 % (19/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei (ohne Dauerbeatmung) und hatten ein Alter von mindestens 15 Monaten erreicht. Nach mindestens 24-monatiger Behandlung waren 81 % (17/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei und hatten ein Alter von 28 Monaten oder mehr (Median 32 Monate; 28-45 Monate) erreicht, siehe Abbildung 1. Drei Patienten verstarben während der Behandlung, ein weiterer verstarb 3,5 Monate nach dem Ende der Behandlung.
• -SMA mit späterem Krankheitsbeginn
• -Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine 2-teilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit Typ-2- oder Typ-3-SMA im Alter von 2–25 Jahren. Teil 1 war der Dosisfindungsteil der Studie, Teil 2 der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, konfirmatorische Teil. Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
• -Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MFM32-Scores (Motor Function Measure-32) gegenüber Baseline. Der MFM32 ermöglicht die Beurteilung eines breiten Spektrums motorischer Funktionen bei ganz unterschiedlichen SMA-Patienten. Der MFM32-Gesamtscore wird in Prozent (0 bis 100) des möglichen Höchstscores ausgedrückt, wobei höhere Scores für bessere motorische Funktion stehen. Der MFM32 misst motorische Funktionsfähigkeiten, die für wichtige Alltagstätigkeiten von Bedeutung sind. Kleine Veränderungen der motorischen Funktion können grosse Gewinne bzw. Verluste der Funktionsfähigkeit im Alltag bedeuten.
• -SUNFISH Teil 2
• -SUNFISH Teil 2 ist der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Teil der SUNFISH-Studie mit 180 nicht-gehfähigen Patienten mit Typ-2- (71 %) oder Typ-3-SMA (29 %). Die Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder Evrysdi in der therapeutischen Dosierung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder Placebo. Die Randomisierung war nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17 und 18 bis 25 Jahre).
• -Das mediane Alter der Patienten bei Behandlungsbeginn betrug 9,0 Jahre (2-25 Jahre); die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten SMA-Symptome bis zum Behandlungsbeginn betrug 102,6 Monate (1-275 Monate). Von den 180 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % waren kaukasischer und 19 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag bei 67 % der Patienten eine Skoliose vor (bei 32 % eine schwere Skoliose). Der mittlere Baseline-MFM32-Score der Patienten betrug 46,1, der mittlere RULM-Score (Revised Upper Limb Module) 20,1. Die demographischen Baseline-Merkmale der Patienten waren insgesamt ausgewogen zwischen der Evrysdi- und der Placebogruppe mit Ausnahme einer Unausgewogenheit bei Patienten mit Skoliose (63,3 % der Patienten in der Evrysdi- und 73,3 % in der Placebogruppe).
• -Die primäre Analyse in SUNFISH Teil 2, die Veränderung des MFM32-Gesamtscores in Monat 12 gegenüber Baseline, ergab einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Evrysdi behandelten Patienten und denen, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse der Primäranalyse und der wichtigsten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 5 und Abbildung 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn nach 12-monatiger Behandlung (SUNFISH Teil 2)
• -Endpunkt Evrysdi (N = 120) Placebo (N = 60)
• -Primärer Endpunkt
• -Veränderung des MFM32-Gesamtscores1 nach 12 Monaten vs. Baseline LS-Mittelwert (95-%-KI) 1,36 (0,61; 2,11) -0,19 (-1,22; 0,84)
• -Unterschied zu Placebo Schätzwert (95-%-KI) p-Wert2 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156
• -Sekundäre Endpunkte
• -Anteil Patienten mit Veränderung des MFM32-Gesamtscores1 um 3 oder mehr nach 12 Monaten vs. Baseline (95-%-KI) 38,3 % (28,9; 47,6) 23,7 % (12,0; 35,4)
• -Odds Ratio für das Gesamtansprechen (95-%-KI) Angepasster (unangepasster) p-Wert3,4 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469)
• -Veränderung des RULM-Gesamtscores5 nach 12 Monaten vs. Baseline LS-Mittelwert (95-%-KI) 1,61 (1,00; 2,22) 0,02 (-0,83; 0,87)
• -Unterschied zu Placebo, Schätzwert (95-%-KI) Angepasster (unangepasster) p-Wert2,4 1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028)
• +Abréviations: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
• +a Les valeurs de p pour la survie et la survie sans événement sont basées sur un test Z; les valeurs de p pour tous les autres critères d'évaluation (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) sont basées sur un test binominal exact. Les taux de survie sont estimés selon la méthode de Kaplan-Meier.
• +b Selon HINE-2: une augmentation de ≥2 points (ou score maximal) de la capacité à donner un coup de pied, OU une augmentation de 1 point dans les étapes motrices: contrôle de la tête, rouler, s'asseoir, ramper, se tenir debout ou marcher, ET une amélioration dans plus de catégories d'étapes motrices qu'une aggravation, se définit comme répondeur dans cette analyse.
• +c Un événement d'atteinte du critère de ventilation permanente se définit comme étant une trachéostomie ou une ventilation non invasive ≥16 heures par jour ou une intubation >21 jours consécutifs en l'absence ou après la résolution d'un événement aigu réversible. Trois patients ont atteint le critère de ventilation permanente avant le mois 12. Les 3 patients ont atteint une augmentation d'au moins 4 points du score CHOP-INTEND par rapport au score initial.
• +d Comprend les patients qui ont été nourris exclusivement par voie orale (28 patients au total) et ceux qui ont été nourris par voie orale en combinaison avec une sonde d'alimentation (6 patients au total) au mois 12.
• +Après 12 mois de traitement par Evrysdi, 29% (12/41) des patients remplissaient le critère de la position assise sans soutien (BSID-III, item 22), 93% (38/41) avaient survécu et 85% (35/41) avaient survécu sans événement (sans ventilation permanente). Les résultats montrent une différence cliniquement pertinente par rapport à l'évolution naturelle de la SMA infantile non traitée. Les patients atteints de SMA infantile non traités ne pourraient jamais s'asseoir sans soutien et il serait attendu que seuls 25% de ces patients survivent sans ventilation permanente après 14 mois.
• +Partie 1 de l'étude FIREFISH
• +L'efficacité d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA de type 1 est également soutenue par les résultats de la partie 1 de l'étude FIREFISH. Pour les 21 patients de la partie 1, les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires à celles des patients symptomatiques atteints de SMA de type 1. L'âge médian au moment de l'inclusion était de 6,7 mois (intervalle: 3,3–6,9 mois) et le délai médian entre l'apparition des symptômes et la première dose était de 4,0 mois (intervalle: 2,0–5,8 mois).
• +Au total, 17 patients ont reçu la dose thérapeutique d'Evrysdi (dose sélectionnée pour la partie 2). Après 12 mois de traitement, 41% (7/17) des patients pouvaient s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes (BSID-III, item 22). Après 24 mois de traitement, 3 patients supplémentaires recevant la dose thérapeutique pouvaient s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes, conduisant à un total de 10 patients (59%) atteignant cette étape motrice.
• +Après 12 mois de traitement, 90% (19/21) des patients étaient en vie et sans événement (sans ventilation permanente) et ont atteint un âge de 15 mois ou plus. Après un minimum de 24 mois de traitement, 81% (17/21) des patients étaient en vie et sans événement et ont atteint un âge de 28 mois ou plus (médiane de 32 mois, de 28 à 45 mois), voir Figure 1. Trois patients sont décédés pendant le traitement et un autre patient est décédé 3,5 mois après avoir arrêté le traitement.
• +SMA d'apparition tardive
• +L'étude BP39055 (SUNFISH) est une étude multicentrique, en deux parties, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la PK et la PD d'Evrysdi chez des patients atteints de SMA de type 2 ou 3 et âgés de 2 à 25 ans. La partie 1 était la recherche de dose de l'étude et la partie 2 était la partie confirmatoire randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. Les patients de la partie 1 n'ont pas participé à la partie 2.
• +Le critère d'évaluation principal était le changement du score MFM32 (Motor Function Measure-32) par rapport au score initial. La MFM32 permet d'évaluer de façon large les fonctions motrices pour une population étendue de patients atteints de SMA. Le score total de la MFM32 est exprimé en pourcentage (de 0 à 100) du score maximum possible, les scores les plus élevés indiquant une meilleure fonction motrice. La MFM32 mesure les capacités fonctionnelles motrices qui sont importantes pour les principales activités quotidiennes. De petites modifications des fonctions motrices peuvent représenter de grands gains ou de grandes pertes des capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne.
• +Partie 2 de l'étude SUNFISH
• +La partie 2 de l'étude SUNFISH est la partie randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de l'étude SUNFISH menée chez 180 patients non ambulants atteints de SMA de type 2 (71%) ou de type 3 (29%). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Evrysdi à la dose thérapeutique (voir rubrique «Posologie/mode d'emploi») soit le placebo. La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (2 à 5 ans, 6 à 11 ans, 12 à 17 ans, 18 à 25 ans).
• +L'âge médian des patients au début de traitement était de 9,0 ans (intervalle de 2 à 25 ans); le délai médian entre l'apparition des premiers symptômes de la SMA et le début de traitement était de 102,6 mois (1-275 mois). Sur les 180 patients inclus dans l'étude, 51% étaient des femmes, 67% des Caucasiens et 19% des Asiatiques. À l'inclusion, 67% des patients avaient une scoliose (32% des patients présentant une scoliose sévère). Les patients avaient un score moyen initial de 46,1 pour la MFM32 et un score moyen de 20,1 pour la Revised Upper Limb Module (RULM). Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras Evrysdi et placebo, à l'exception des scolioses (63,3% des patients dans le bras Evrysdi et 73,3% des patients dans le bras placebo).
• +L'analyse principale de la partie 2 de l'étude SUNFISH, le changement du score total de la MFM32 au mois 12 par rapport au score initial, a montré une différence cliniquement pertinente et statistiquement significative entre les patients traités par Evrysdi et ceux ayant reçu le placebo. Les résultats de l'analyse principale et des critères clés d'évaluation secondaires sont résumés dans le Tableau 5 et la Figure 1.
• +Tableau 5: Résumé des résultats d'efficacité chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive après 12 mois de traitement (partie 2 de l'étude SUNFISH)
• +Critère d'évaluation Evrysdi (N = 120) Placebo (N = 60)
• +Critère d'évaluation principal:
• +Changement par rapport à la valeur initiale du score total de la MFM321 au mois 12 Moyenne des MC (IC à 95%) 1,36 (0,61; 2,11) -0,19 (-1,22; 0,84)
• +Différence par rapport au placebo L'estimation (IC à 95%) Valeur de p2 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156
• +Critères d'évaluation secondaires
• +Proportion de patients avec un changement par rapport à la valeur initiale du score total de la MFM321 de 3 ou plus, au mois 12 (IC à 95%) 38,3% (28,9; 47,6) 23,7% (12,0; 35,4)
• +Odds ratio pour la réponse globale (IC à 95%) Valeur de p ajustée (non ajustée)3,4 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469)
• +Changement par rapport à la valeur initiale du score total RULM5 au mois 12 Moyenne des MC (IC à 95%) 1,61 (1,00; 2,22) 0,02 (-0,83; 0,87)
• +Différence par rapport à l'estimation placebo (IC à 95%) Valeur de p ajustée (non ajustée)2,4 1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028)
• -LS = Least Squares
• -1 Gemäss der Regel für fehlende Daten beim MFM32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 115; Placebo-Kontrolle n = 59).
• -2 Datenanalyse nach einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit Baseline-Gesamtscore, Behandlung, Termin, Altersgruppe, Behandlung-nach-Termin und Baseline-Wert-nach-Termin.
• -3 Datenanalyse mittels logistischer Regression für Baseline-Gesamtscore, Behandlung und Altersgruppe.
• -4 Der angepasste p-Wert wurde für die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermittelt und auf der Grundlage aller p-Werte von Endpunkten in der hierarchischen Reihenfolge bis zum aktuellen Endpunkt abgeleitet. Unangepasste p-Werte wurden auf 5-%-Signifikanzniveau getestet.
• -5 Gemäss der Regel für fehlende Daten beim RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 119; Placebo-Kontrolle n = 58).
• -Nach Abschluss der 12-monatigen Behandlung erhielten 117 Patienten weiterhin Evrysdi. Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse zeigten diese während 24 Monaten behandelten Patienten zwischen Monat 12 und Monat 24 eine weitere Verbesserung ihrer motorischen Funktion. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline betrug beim MFM 32 1,83 (95-%-KI: 0,74-2,92) und beim RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94-3,64).
• -Abbildung 1: Mittlere Veränderung (LS) gegenüber Baseline beim MFM32-Gesamtscore über 12 Monate in SUNFISH Teil 2
• +MC = moindres carrés
• +1 Sur la base de la règle des données manquantes pour la MFM32, 6 patients ont été exclus de l'analyse (Evrysdi n = 115; contrôle placebo n = 59).
• +2 Données analysées à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées: score total initial, traitement, visite, groupe d'âge, traitement par visite et référence par visite.
• +3 Données analysées à l'aide de la régression logistique pour le score total initial, le traitement et le groupe d'âge.
• +4 La valeur de p ajustée a été obtenue pour les critères d'évaluation inclus dans le test hiérarchique et a été dérivée sur la base de toutes les valeurs de p des critères d'évaluation dans l'ordre de la hiérarchie jusqu'au critère d'évaluation actuel. Les valeurs de p non ajustées ont été testées à un niveau de significativité de 5%.
• +5 Sur la base de la règle des données manquantes pour la RULM, 3 patients ont été exclus de l'analyse (Evrysdi n = 119; contrôle placebo n = 58).
• +À la fin des 12 mois de traitement, 117 patients ont continué à recevoir Evrysdi. Au moment de l'analyse à 24 mois, ces patients traités pendant 24 mois ont présenté une nouvelle amélioration de leur fonction motrice entre le mois 12 et le mois 24. Le changement moyen du score MFM32 par rapport à la valeur initiale était de 1,83 (IC à 95%: 0,74–2,92) et celui du score RULM de 2,79 (IC à 95%: 1,94–3,64).
• +Figure 1: Changement moyen du score total MFM32 par rapport à la valeur initiale sur 12 mois dans la partie 2 de l'étude SUNFISH
• -* Fehlerbalken zeichnen das 95%-Konfidenzintervall.
• -† Der MFM-Gesamtscore wurde gemäß dem Benutzerhandbuch berechnet und als Prozentsatz der maximal möglichen Punktzahl für die Skala ausgedrückt (d.h. die Summe der 32 Itemes Scores geteilt durch 96 und multipliziert mit 100).
• -SUNFISH Teil 1
• -Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn wird auch durch die Ergebnisse von Teil 1 von SUNFISH gestützt, dem Dosisfindungsteil der Studie. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit Typ-2- und Typ-3-SMA im Alter von 2 bis 25 Jahren eingeschlossen (darunter 7 gehfähige Patienten). Nach 1-jähriger Behandlung mit der therapeutischen Dosis (der für Teil 2 ausgewählten Dosis) bestand eine klinisch bedeutsame Verbesserung der mittels MFM32 gemessenen motorischen Funktion mit einer mittleren Veränderung gegenüber Baseline um 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung beim MFM32 hatte auch nach 2 Jahren unter Evrysdi-Therapie Bestand (mittlere Veränderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).
• -In einer explorativen Analyse wurde die mittels MFM beurteilte motorische Funktion zwischen SUNFISH Teil 1 und einer historischen Kohorte mit natürlichem Krankheitsverlauf verglichen (gewichtet nach wichtigen prognostischen Faktoren). Die MFM-Gesamtveränderung gegenüber Baseline nach 1 Jahr und nach 2 Jahren war bei Patienten, die Evrysdi erhielten, grösser als in der natürlichen Verlaufskohorte (nach 1 Jahr: 2,7 Punkte Differenz; p<0,0001; nach 2 Jahren: 4,0 Punkte Differenz; p<0,0001). Die natürliche Verlaufskohorte zeigte eine Abnahme der motorischen Funktion, wie gemäss der natürlichen Progression der SMA zu erwarten ist (mittlere Veränderung nach 1 Jahr: -0,6 Punkte; nach 2 Jahren: -2,0 Punkte).
• -Anwendung bei vorbehandelten SMA-Patienten
• -Studie BP39054 (JEWELFISH) ist eine einarmige, unverblindete Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit infantiler SMA oder SMA mit späterem Krankheitsbeginn im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren, die zuvor andere SMA-Therapien erhalten haben (einschliesslich Nusinersen und Onasemnogene Abeparvovec). Zum Stichtag, 31. Juli 2020, waren von den 173 Patienten, die Evrysdi erhielten, 76 zuvor mit Nusinersen behandelt worden (9 Patienten mit Typ-1-SMA, 43 mit Typ-2-SMA und 24 mit Typ-3-SMA) und 14 Patienten waren zuvor mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt worden (4 Patienten mit Typ-1-SMA und 10 mit Typ-2-SMA).
• -Die SMN-Proteinwerte der Patienten nahmen nach 4-wöchiger Behandlung mit Evrysdi im Vergleich zu Baseline im Durchschnitt um mehr als das 2-Fache zu.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam wurden bei gesunden, erwachsenen Probanden sowie bei SMA-Patienten charakterisiert.
• -Nach Verabreichung von Evrysdi als Lösung zum Einnehmen verlief die PK von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg etwa linear. Die PK von Risdiplam wird am besten beschrieben mit einem Populations-PK-Modell mit Resorption über drei Transit-Kompartimente, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung. Ein signifikanter Einfluss von Körpergewicht und Alter auf die PK wurde festgestellt.
• -Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng.h/ml. Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng.h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml unter 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2.
• +* Les barres d'erreur indiquent l'intervalle de confiance à 95%.
• +† Le score total MFM a été calculé selon le manuel de l'utilisateur et exprimé en pourcentage du nombre maximum de points possible pour l'échelle (c.-à-d. en divisant la somme des cotations des 32 items par 96 et en multipliant par 100).
• +Partie 1 de l'étude SUNFISH
• +L'efficacité d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive est également soutenue par les résultats de la partie 1 de recherche de dose de l'étude SUNFISH. Dans la partie 1, 51 patients de 2 à 25 ans atteints de SMA de type 2 ou 3 (dont 7 patients ambulants) ont été inclus. Après un an de traitement à la dose thérapeutique (dose sélectionnée pour la partie 2), une amélioration cliniquement significative de la fonction motrice mesurée par la MFM32 montrait une variation moyenne de 2,7 points par rapport à la valeur initiale (IC à 95%: 1,5; 3,8). L'amélioration de la MFM32 a également été maintenue après 2 ans de traitement par Evrysdi (variation moyenne de 2,7 points [IC à 95%: 1,2; 4,2]).
• +Dans une analyse exploratoire, la fonction motrice évaluée à l'aide de la MFM a été comparée entre la partie 1 de l'étude SUNFISH et une cohorte historique avec une évolution naturelle de la maladie (pondérée selon des facteurs pronostiques importants). Le changement total de la MFM à 1 et 2 ans par rapport à la valeur initiale était plus élevé chez les patients ayant reçu Evrysdi que chez ceux de la cohorte avec l'évolution naturelle (à 1 an: différence de 2,7 points; p <0,0001; à 2 ans: différence de 4,0 points; p <0,0001). La cohorte avec l'évolution naturelle a présenté une diminution de la fonction motrice, comme attendu avec une progression naturelle de la SMA (changement moyen à 1 an: -0,6 points; à 2 ans: -2,0 points).
• +Administration chez les patients atteints de SMA prétraités
• +L'étude BP39054 (JEWELFISH) est une étude en ouvert, à un bras, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la PK et la PD d'Evrysdi chez des patients atteints de SMA infantile ou d'apparition tardive, âgés de 6 mois à 60 ans et ayant reçu auparavant d'autres traitements de la SMA (y compris le nusinersen et l'onasemnogene abeparvovec). À la date de référence, le 31 juillet 2020, sur les 173 patients ayant reçu Evrysdi, 76 avaient été traités auparavant par le nusinersen (9 patients atteints de SMA de type 1, 43 atteints SMA de type 2 et 24 atteints de SMA de type 3) et 14 avaient été traités auparavant par l'onasemnogen abeparvovec (4 patients atteints de SMA de type 1 et 10 patients atteints de SMA de type 2).
• +Après 4 semaines de traitement par Evrysdi, les valeurs de la protéine SMN des patients ont en moyenne augmenté d'un facteur supérieur à 2 par rapport aux valeurs initiales.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du risdiplam ont été caractérisés chez des sujets adultes sains et chez des patients atteints de SMA.
• +Après l'administration d'Evrysdi en solution buvable, la PK du risdiplam était approximativement linéaire entre 0,6 et 18 mg. La PK du risdiplam est au mieux décrite par un modèle PK de population avec une absorption à trois compartiments de transit, une distribution à deux compartiments et une élimination de premier ordre. Le poids corporel et l'âge ont montré un effet significatif sur la PK.
• +L'exposition estimée (ASC0-24h moyenne) chez les patients atteints de SMA infantile (âgés de 2 à 7 mois à l'inclusion) à la dose thérapeutique de 0,2 mg/kg une fois par jour était de 1930 ng.h/ml L'exposition estimée chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive (âgés de 2 à 25 ans à l'inclusion) dans l'étude SUNFISH (partie 2) à la dose thérapeutique (0,25 mg/kg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel <20 kg; 5 mg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel ≥20 kg) était de 2070 ng.h/ml. La concentration maximale observée (Cmax moyenne) était de 194 ng/ml à 0,2 mg/kg dans l'étude FIREFISH et de 120 ng/ml dans la partie 2 de l'étude SUNFISH.
• -Risdiplam wurde nach Verabreichung im Nüchternzustand rasch absorbiert; die Plasma-tmax betrug 1-4 Stunden nach der Einnahme.
• -In den klinischen Studien wurde Risdiplam während einer Morgenmahlzeit bzw. nach dem Stillen verabreicht.
• +Le risdiplam a été rapidement absorbé après une administration à jeun avec un tmax plasmatique variant de 1 à 4 heures après la prise.
• +Dans les études cliniques, le risdiplam a été administré pendant le petit déjeuner ou après l'allaitement.
• -Die Schätzungen für die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die interkompartimentale Clearance.
• -Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-Säure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.
• -Metabolismus
• -Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.
• -Elimination
• -Populations-PK-Analysen ergaben eine geschätzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h für Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.
• -Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverändertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverändertes Risdiplam) mit dem Urin.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der Cmax und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit ähnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgeführt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.
• -Ältere Patienten
• -Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten über 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgeführt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jährige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen
• -Kinder und Jugendliche
• -Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Patienten unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
• -Ethnische Abstammung
• -Es gab keine Unterschiede in der PK zwischen Personen japanischer und kaukasischer Abstammung.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Risdiplam war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Assay nicht mutagen. In Säugetierzellen in vitro sowie im Knochenmark von Ratten erhöhte Risdiplam die Zahl mikronukleierter Zellen. Eine Mikronukleus-Induktion im Knochenmark wurde in mehreren Toxizitätsstudien bei Ratten beobachtet, bei adulten wie bei juvenilen Tieren. Die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOAEL; no observed adverse effect level) wurde studienübergreifend mit einer Exposition assoziiert, die etwa dem 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen unter therapeutischen Dosen entspricht. Die Daten deuten darauf hin, dass dieser Effekt indirekt ist und infolge einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen entsteht. Derselbe Effekt manifestiert sich auch in anderen Geweben mit hohem Zellumsatz mit Veränderungen in der Haut, im Gastrointestinaltrakt, in männlichen Keimzellen, im Knochenmark sowie als embryonale Toxizität. Risdiplam besitzt kein Potenzial zur direkten Schädigung der DNA.
• -Kanzerogenität
• -Derzeit läuft eine 2-jährige Studie zur Karzinogenität bei Ratten. Eine Studie zur Karzinogenität von Risdiplam bei rasH2-transgenen Mäusen ergab keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial von Risdiplam; die Exposition der Tiere war hierbei bis zu 7-mal so hoch wie beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das Zweifache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das Vierfache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
• -In einer präund postnatalen Studie bei Ratten, die täglich Risdiplam erhielten, verursachte Risdiplam eine leichte Verlängerung der Trächtigkeit. Beim Ãœberleben, Wachstum und der funktionellen (verhaltens- oder fortpflanzungsbezogenen) Leistung des Nachwuchses waren keine unerwünschten Wirkungen festzustellen.
• -Studien bei trächtigen Ratten ergaben, dass Risdiplam die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht.
• -Weitere Daten
• -Die Behandlung mit Risdiplam ist mit Zellzyklusarrest in männlichen Keimzellen bei Ratten und Affen in Verbindung gebracht worden. Dieser Effekt führte zu degenerierten Spermatozyten, zur Degeneration/Nekrose des Samenkanalepithels und zu Oligo-/Aspermie im Nebenhoden. Bei jungen Ratten waren die Effekte bei einer Exposition zu beobachten, wie sie auch bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In einer diesbezüglichen Studie bei Ratten war jedoch keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität zu erkennen. Die Auswirkungen von Risdiplam auf die Spermien hängen wahrscheinlich mit einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen zusammen und sind stadienspezifisch und reversibel. Bei Ratten und Affen wurden nach Anwendung von Risdiplam keine Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
• -Auswirkung auf die Retinastruktur
• -Die Langzeitanwendung von Risdiplam bei Affen ergab Hinweise auf eine Auswirkung auf die Retina in Form einer Degeneration von Photorezeptoren mit Beginn an der Netzhautperipherie. Nach Beendigung der Behandlung erwiesen sich die Auswirkungen im Retinogramm als partiell reversibel, die Degeneration der Photorezeptoren jedoch war nicht reversibel. Die Effekte wurden mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Der Effekt trat bei einer Exposition auf, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung betrug.
• -Auswirkung auf Epithelgewebe
• -Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die Veränderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und länger bei mehr als das 2-fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung über 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• -Auswirkung auf hämatologische Parameter
• -Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung führte, eine Reduktion des Verhältnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hindeutet. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• -Studien bei juvenilen Tieren
• -Risdiplam wurde bei Ratten und Affen auf Toxizität bei chronischer Anwendung untersucht. Studien mit juvenilen Tieren ergaben bei einer mit der therapeutischen Dosierung beim Menschen vergleichbaren Exposition eine verringerte Nahrungsaufnahme, ein langsameres Wachstum und Anzeichen von Toxizität in den Fortpflanzungsorganen.
• -Im Hinblick auf die Toxizität, die nach Anwendung von Risdiplam in verschiedenen Organsystemen mit hohem Zellumsatz (Haut, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark) auftritt, ergaben die tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen juvenilen, adoleszenten und adulten Tieren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Evrysdi und den empfohlenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung beobachtet.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Pulver:
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen:
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -·Hinweise zur Beachtung vor, während und nach der Zubereitung der Lösung zum Einnehmen: Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin erfolgen.
• -·Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung.
• -·Tragen Sie Handschuhe.
• -·Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben.
• -·Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt.
• -·Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
• -·Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschädigt sind oder fehlen.
• -·Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke.
• -·Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung zusätzlich zu den in der Packung enthaltenen ab.
• -·Mischen Sie Evrysdi nicht ins Essen oder in Flüssigkeiten (wie z.B. Milch oder Säuglingsmilch).
• -·Sie dürfen das Evrysdi aus der neuen Flasche nicht mit dem aus der bisher verwendeten Flasche vermischen.
• -Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist. (Eine Gebrauchsanleitung für Evrysdi findet sich in der Verpackung).
• -Zubereitung der Lösung zum Einnehmen
• -79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke werden in die Flasche mit Arzneimittel gegeben.
• -Der Flaschenadapter wird in den Flaschenhals eingedrückt.
• -Die Flasche wird nach festem Verschliessen 15 Sekunden lang geschüttelt.
• -Nach 10 Minuten Warten sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, wird die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang geschüttelt.
• -Das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum 64 Tage nach der Zubereitung der Lösung soll berechnet werden. Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0.
• -Das berechnete Datum soll auf dem Etikett der Flasche in das dafür vorgesehene Feld bei «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach (TT.MM.JJJJ)» eingetragen werden und zusätzlich auf das dafür vorgesehene Feld auf dem Umkarton.
• -Für die nähere Beschreibung liegt eine Anleitung zur Zubereitung für den Arzt oder Apotheker in der Packung bei.
• -Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel
• -Die Freisetzung pharmazeutischer Substanzen in die Umwelt muss so gering wie möglich gehalten werden. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden.
• -Unverbrauchte/nicht mehr haltbare Arzneimittel sollten von der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) fachgerecht entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de population étaient de 98 l pour le volume central apparent de distribution, de 93 l pour le volume périphérique et de 0,68 l/heure pour la clairance inter-compartiments.
• +Le risdiplam est principalement lié à l'albumine sérique, sans aucune liaison à l'alpha-1-glycoprotéine acide, et la fraction libre est de 11%.
• +Métabolisme
• +Le risdiplam est principalement métabolisé par les flavine-monooxygénases 1 et 3 (FMO1 et 3), ainsi que par les isoenzymes CYP1A1, 2J2, 3A4 et 3A7. Le médicament parent était le principal composé présent dans le plasma, représentant 83% des composants en circulation issus du principe actif. Le métabolite M1 pharmacologiquement inactif a été identifié comme étant le principal métabolite circulant.
• +Élimination
• +Les analyses PK de population ont montré une clairance apparente (CL/F) estimée de 2,6 l/h pour le risdiplam. La demi-vie effective du risdiplam était d'environ 50 heures chez les patients atteints de SMA.
• +Environ 53% de la dose (14% sous forme de risdiplam inchangé) ont été excrétés dans les selles et 28% (8% sous forme de risdiplam inchangé) dans l'urine.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'insuffisance hépatique légère et modérée n'a eu aucun impact sur la PK du risdiplam. Après l'administration de 5 mg de risdiplam, le rapport moyen de la Cmax et l'ASC étaient de 0,95 et 0,80 chez les insuffisants hépatiques légers (n = 8) et de 1,20 et 1,08 chez les sujets insuffisants hépatiques modérés (n = 8) par rapport aux volontaires sains appariés (n = 10). La sécurité et la PK n'ont pas été évaluées à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été conduite pour étudier la PK du risdiplam chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination par excrétion rénale du risdiplam inchangé est mineure (8%).
• +Patients âgés
• +Aucune étude dédiée n'a été conduite pour étudier la PK d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA âgés de plus de 60 ans. Des patients atteints de SMA âgés jusqu'à 60 ans ont été inclus dans l'étude JEWELFISH. Des sujets non atteints de SMA âgés jusqu'à 69 ans ont été inclus dans les études cliniques de PK.
• +Enfants et adolescents
• +Le poids corporel et l'âge ont été identifiés comme des covariables dans l'analyse PK de population. La dose est donc ajustée en fonction de l'âge (inférieur et supérieur à 2 ans) et du poids corporel (jusqu'à 20 kg) pour obtenir une exposition similaire dans toutes les tranches d'âge et de poids corporel. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 2 mois.
• +Origine ethnique
• +Aucune différence PK n'a pas été observée entre les sujets japonais et caucasiens.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Le risdiplam n'a pas été mutagène dans un test de mutation bactérienne inverse. Dans des cellules de mammifères in vitro et dans la moelle osseuse de rats, le risdiplam a augmenté le nombre de cellules micronucléées. L'induction du micronoyau dans la moelle osseuse a été observée dans plusieurs études de toxicité chez le rat (animaux adultes et juvéniles). La dose sans effet toxique observable (NOAEL; no observed adverse effect level) pour l'ensemble des études a été associée à une exposition d'environ 1,5 fois l'exposition chez l'Homme à la dose thérapeutique. Les données indiquent que cet effet est indirect et secondaire à une interférence du risdiplam avec le cycle cellulaire des cellules en division. Le même effet se manifeste également dans d'autres tissus à renouvellement cellulaire rapide, avec des manifestations au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, dans les cellules germinales mâles, dans la moelle osseuse ainsi que sous forme de toxicité embryonnaire. Le risdiplam n'est pas susceptible d'endommager directement l'ADN.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat est en cours. Une étude de carcinogénicité menée sur des souris transgéniques rasH2 avec une durée de traitement de 6 mois n'a pas généré de preuve d'un potentiel tumorigène; l'exposition des animaux était jusqu'à 7 fois supérieure à celle observée chez l'Homme à la dose thérapeutique.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études menées chez des rates gravides traitées par le risdiplam, une toxicité embryofÅ“tale a été mise en évidence avec une réduction du poids fÅ“tal et un retard de développement. La NOAEL pour cet effet était environ deux fois supérieure aux niveaux d'exposition atteints chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam. Dans les études menées chez des lapines gravides, une mortalité embryo-fÅ“tale et des effets dysmorphogènes ont été observés à des expositions également associées à une toxicité maternelle. Quatre fÅ“tus (4%) de 4 portées (22%) ont développé une hydrocéphalie. La NOAEL pour cet effet était environ quatre fois supérieure aux niveaux d'exposition atteints chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez des rats traités quotidiennement par le risdiplam, le risdiplam a causé un léger allongement de la gestation. Aucun effet indésirable sur la survie, la croissance et les performances fonctionnelles (se rapportant au comportement et à la reproduction) de la progéniture n'a été constaté.
• +Les études chez des rattes gravides ont montré que le risdiplam traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait.
• +Autres données
• +Le traitement par le risdiplam a été mis en rapport avec un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules germinales masculines chez le rat et le singe. Ces effets ont entraîné une dégénérescence des spermatozoïdes, une dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère et une oligo-/aspermie dans l'épididyme. Chez les jeunes rats, ces effets ont été observés à une exposition similaire à celle atteinte chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam. Dans une étude correspondante chez le rat, aucune altération de la fertilité masculine n'a cependant été constatée. Les effets du risdiplam sur les spermatozoïdes sont probablement liés à une interférence du risdiplam avec le cycle cellulaire des cellules en division et sont spécifiques à un stade et réversibles. Chez le rat et le singe, aucun effet n'a été observé sur les organes reproducteurs féminins après l'utilisation du risdiplam.
• +Effet sur la structure de la rétine
• +Le traitement chronique de singes par le risdiplam a mis en évidence un effet sur la rétine sous la forme d'une dégénérescence des photorécepteurs à partir de la périphérie de la rétine. À l'arrêt du traitement, les effets sur le rétinogramme étaient partiellement réversibles, mais la dégénérescence des photorécepteurs ne s'est pas inversée. Les effets ont été surveillés par tomographie par cohérence optique (TCO) et par électrorétinographie (ERG). Des effets ont été observés à des expositions supérieures à deux fois l'exposition chez l'Homme à la dose thérapeutique.
• +Effet sur les tissus épithéliaux
• +Des effets sur l'histologie de la peau, du larynx et des paupières ainsi que sur le tractus gastro-intestinal ont été mis en évidence chez les rats et les singes traités par le risdiplam. Des changements ont commencé à être observés après un traitement de 2 semaines et plus et à une exposition 2 fois plus élevée que l'exposition chez l'Homme. Après un traitement chronique de 39 semaines chez le singe, la NOAEL a été observée à une exposition 2 fois plus élevée que l'exposition moyenne chez l'Homme à la dose thérapeutique.
• +Effet sur les paramètres hématologiques
• +Dans le test aigu d'induction de micronoyaux dans la moelle osseuse chez le rat, on a observé une réduction de plus de 50% du rapport érythrocytes polychromatiques (jeunes) sur érythrocytes normochromatiques (adultes), ce qui indique une toxicité importante pour la moelle osseuse, à la dose élevée ayant entraîné une exposition dépassant 15 fois l'exposition moyenne chez l'Homme à la dose thérapeutique. Avec un traitement plus long chez le rat durant 26 semaines, les marges d'exposition de la NOAEL étaient approximativement 4 fois l'exposition moyenne chez l'Homme à la dose thérapeutique.
• +Études sur des animaux juvéniles
• +La toxicité du risdiplam après administration chronique a été étudiée chez le rat et le singe. Des études chez des animaux juvéniles ont montré une diminution de la prise alimentaire, un ralentissement de la croissance et des signes de toxicité dans les organes reproducteurs à une exposition similaire à la dose thérapeutique chez l'Homme.
• +En ce qui concerne la toxicité survenant après l'administration du risdiplam dans différents systèmes d'organes à renouvellement cellulaire rapide (peau, tractus gastro-intestinal, moelle osseuse), les études chez l'animal n'ont montré aucune différence de sensibilité entre les animaux juvéniles, adolescents et adultes.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Evrysdi et les seringues orales réutilisables recommandées.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La solution prête à l'emploi se conserve 64 jours au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Poudre:
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Solution buvable prête à l'emploi:
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver le flacon bien fermé et toujours en position verticale.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +·Indications à respecter avant, pendant et après la reconstitution de la solution buvable: La solution doit toujours être reconstituée par un professionnel de la santé, p.ex. un médecin ou un pharmacien.
• +·Évitez l'inhalation de la poudre d'Evrysdi. Respectez toujours les directives locales et utilisez un équipement approprié pour reconstituer la solution d'Evrysdi.
• +·Portez des gants.
• +·N'utilisez pas la poudre si la date de péremption est dépassée. La date de péremption de la poudre est indiquée sur l'étiquette du flacon.
• +·Ne délivrez pas la solution reconstituée si la date «Solution buvable prête à l'emploi. Ne plus utiliser après» figurant sur l'étiquette du flacon et le carton est postérieure à la date de péremption de la poudre utilisée.
• +·Évitez tout contact du médicament avec la peau. Si toutefois le médicament (poudre ou solution) vient au contact de votre peau, lavez la zone à l'eau et au savon.
• +·N'utilisez pas le médicament si des éléments contenus dans l'emballage sont endommagés ou manquants.
• +·Pour reconstituer la solution, utilisez de l'eau purifiée ou de l'eau pour préparations injectables.
• +·Ne délivrez pas de seringues orales réutilisables en plus de celle contenue dans l'emballage.
• +·Ne mélangez pas Evrysdi dans des aliments ou des liquides (p.ex. du lait ou du lait maternisé).
• +·Ne mélangez pas le contenu du nouveau flacon d'Evrysdi avec celui que vous utilisez actuellement.
• +Avant de délivrer la solution reconstituée, un professionnel de la santé doit informer le patient ou l'aidant de la façon de préparer et de prendre la dose quotidienne prescrite. (Des instructions pour l'utilisation d'Evrysdi sont dans l'emballage).
• +Reconstitution de la solution buvable
• +Verser 79 ml d'eau purifiée ou d'eau pour préparations injectables dans le flacon de médicament.
• +Insérer l'adaptateur pour flacon dans le goulot du flacon.
• +Après l'avoir bien fermé, secouer le flacon pendant 15 secondes.
• +Attendre 10 minutes. Une solution limpide devrait être obtenue. Dans le cas contraire, secouer de nouveau vigoureusement le flacon pendant 15 secondes.
• +La date «Solution buvable prête à l'emploi: Ne plus utiliser après» doit être calculée 64 jours après la reconstitution de la solution. Le jour de la reconstitution de la solution est compté comme jour 0.
• +La date calculée doit être inscrite sur l'étiquette du flacon dans la case prévue à cet effet «Solution buvable prête à l'emploi. Ne plus utiliser après (JJ.MM.AAAA)» ainsi que sur le carton dans la case prévue à cet effet.
• +Une description plus détaillée figure dans les instructions pour l'utilisation destinées au médecin et au pharmacien jointes à l'emballage.
• +Élimination des médicaments inutilisés/périmés
• +Le rejet de produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être réduit autant que possible. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées; éviter l'élimination dans les déchets ménagers.
• +Les médicaments inutilisés/périmés doivent être éliminés correctement par le médecin ou le pharmacien qui les délivre.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Flasche mit Pulver zur Herstellung von 80 ml Lösung zum Einnehmen (0,75 mg/ml Risdiplam) [A]
• -Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 6 ml und 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 12 ml.
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -April 2021.
• -Anleitung zur Zubereitung der Lösung (für medizinische Fachpersonen)
• -Evrysdi 0,75 mg/ml Risdiplam Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
• -Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson zubereitet werden.
• -(NUR FÃœR MEDIZINISCHE FACHPERSONEN WIE Z.B. ARZT ODER APOTHEKER BZW. ÄRZTIN ODER APOTHEKERIN)
• -Eine Schachtel EVRYSDI enthält (s. Abbildung A): 1.1 Verschlusskappe 2.1 Flasche Evrysdi 3.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 12 ml (in Beuteln) 4.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 6 ml (in Beuteln) 5.1 Flaschenadapter zum Eindrücken 6.1 Information für Patientinnen und Patienten 7.1 Gebrauchsanleitung für Patientinnen und Patienten (nicht abgebildet) 8.1 Anleitung zur Zubereitung der Lösung für medizinische Fachpersonen (nicht abgebildet) (image) Abbildung A
• +Présentation
• +1 flacon de poudre pour solution buvable de 80 ml (0,75 mg/ml de risdiplam) [A]
• +L'emballage contient en outre 1 adaptateur pour flacon, 2 seringues orales réutilisables de 6 ml et 2 seringues orales réutilisables de 12 ml.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2021.
• +Instructions pour la préparation de la solution (pour les professionnels de la santé)
• +Evrysdi 0,75 mg/ml risdiplam poudre pour solution buvable
• +La solution buvable d'Evrysdi doit être reconstituée par un professionnel de la santé avant d'être délivrée.
• +(RESERVE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTE COMME P. EX. UN MEDECIN OU UN PHARMACIEN)
• +Un emballage d'EVRYSDI contient (voir Figure A): 1.1 bouchon 2.1 flacon d'Evrysdi 3.2 seringues orales réutilisables de 12 ml (en sachets) 4.2 seringues orales réutilisables de 6 ml (en sachets) 5.1 adaptateur pour flacon à enfoncer 6.1 information destinée aux patients 7.1 instructions d'utilisation pour les patients (non illustrées) 8.1 mode d'emploi pour la préparation de la solution pour les professionnels de la santé (non illustré) (image) Figure A
• -Wichtige Hinweise zu Evrysdi ·Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin erfolgen. ·Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung. ·Tragen Sie Handschuhe. ·Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben. ·Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife. ·Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschädigt sind oder fehlen. ·Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke. ·Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung zusätzlich zu den in der Packung enthaltenen ab. ·Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt. ·Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist.
• -Wie ist Evrysdi aufzubewahren? ·Bewahren Sie das Pulver (das noch nicht als Lösung zubereitete Arzneimittel) bei Raumtemperatur unter 25 °C im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. ·Bewahren Sie die Lösung (das als Lösung zubereitete Arzneimittel) im Kühlschrank bei 2-8 °C aufrecht stehend im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen. ·Bewahren Sie die Lösung zum Einnehmen in der Originalflasche, aufrecht stehend und mit fest verschlossener Kappe auf.
• -Zubereitung der Lösung
• - (image) Abbildung B Schritt 1 Klopfen Sie leicht auf den Flaschenboden, um das Pulver zu lockern (siehe Abbildung B).
• - (image) Abbildung C Schritt 2 Entfernen Sie die Verschlusskappe, indem Sie sie nach unten drücken und nach links (gegen den Uhrzeigersinn) abschrauben (siehe Abbildung C). Werfen Sie die Kappe nicht weg.
• - (image) Abbildung D Schritt 3 Geben Sie behutsam 79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke in die Flasche mit dem Arzneimittel (siehe Abbildung D).
• - (image) Abbildung E Schritt 4 Halten Sie die auf dem Tisch stehende Flasche mit einer Hand fest. Setzen Sie mit der anderen Hand den Flaschenadapter zum Eindrücken in den Flaschenhals ein, indem Sie ihn herunterdrücken, bis er vollständig an der Lippe der Flasche anliegt (siehe Abbildung E).
• - (image) Abbildung F Schritt 5 Setzen Sie die Verschlusskappe wieder auf die Flasche. Drehen Sie die Kappe nach rechts (im Uhrzeigersinn), um die Flasche zu verschliessen. Stellen Sie sicher, dass die Flasche fest verschlossen ist, und schütteln Sie sie gründlich 15 Sekunden lang (siehe Abbildung F). Warten Sie 10 Minuten. Dann sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, schütteln Sie die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang.
• - (image) Abbildung G Schritt 6 Berechnen Sie das «Nicht mehr verwenden nach»-Datum 64 Tage nach der Zubereitung der Lösung. (Anmerkung: Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0. Wenn Sie beispielsweise die Lösung am 1. April zubereiten, ist das «Entsorgen am»-Datum der 4. Juni.). Schreiben Sie das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum der Lösung auf das dafür vorgesehene Feld auf dem Etikett der Flasche (siehe Abbildung G) und auf dem Umkarton. Legen Sie die Flasche zusammen mit den Spritzen (in Beuteln), der Information für Patientinnen und Patienten und der Gebrauchsanleitung wieder in den Umkarton. Bewahren Sie alles (Flasche aufrecht stehend!) im Kühlschrank auf.
• -Stand der Information: April 2021.
• +Informations importantes concernant Evrysdi ·La solution doit toujours être reconstituée par un professionnel de la santé, p.ex. un médecin ou un pharmacien. ·Évitez l’inhalation de la poudre d’Evrysdi. Respectez toujours les directives locales et utilisez un équipement approprié pour reconstituer la solution d’Evrysdi. ·Portez des gants. ·N’utilisez pas la poudre si la date de péremption est dépassée. La date de péremption de la poudre est indiquée sur l’étiquette du flacon. ·Évitez tout contact du médicament avec la peau. Si toutefois le médicament (poudre ou solution) vient au contact de votre peau, lavez la zone à l’eau et au savon. ·N’utilisez pas le médicament si des éléments contenus dans l’emballage sont endommagés ou absents. ·Pour reconstituer la solution, utilisez de l'eau purifiée ou de l'eau pour préparations injectables. ·Ne remettez pas de seringues orales réutilisables en plus de celle contenue dans l’emballage. ·Ne délivrez pas la solution reconstituée si la date de la «Solution buvable prête à l’emploi. Ne plus utiliser après» indiquée sur l’étiquette du flacon et le carton est postérieure à la date de péremption de la poudre utilisée. ·Avant que la solution reconstituée ne lui soit délivrée, le patient ou l’aidant doit être informé par un professionnel de la santé de la façon de préparer et de prendre la dose quotidienne prescrite.
• +Comment conserver Evrysdi? ·Conservez la poudre (médicament non reconstitué) à température ambiante inférieure à 25 °C dans son emballage, afin de protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. ·Conservez la solution (médicament reconstitué) à la verticale au réfrigérateur entre 2 et 8 °C dans son emballage, afin de protéger le contenu de la lumière. ·Gardez la solution buvable dans le flacon d'origine et gardez toujours le flacon en position verticale avec le bouchon hermétiquement fermé.
• +Reconstitution de la solution
• + (image) Figure B Étape 1 Tapotez doucement le fond du flacon afin de détacher la poudre des parois (voir Figure B).
• + (image) Figure C Étape 2 Retirez le bouchon en l'enfonçant vers le bas puis en tournant vers la gauche (sens inverse des aiguilles d'une montre) (voir Figure C). Ne jetez pas le bouchon.
• + (image) Figure D Étape 3 Versez soigneusement 79 ml d'eau purifiée ou d'eau pour préparations injectables dans le flacon du médicament (voir Figure D).
• + (image) Figure E Étape 4 Tenez fermement le flacon de médicament sur une table avec une main. Insérez l'adaptateur pour flacon dans le goulot en l'enfonçant avec l'autre main. Vérifiez qu'il est complètement fixé contre les bords du flacon (voir Figure E).
• + (image) Figure F Étape 5 Remettez le bouchon sur le flacon. Tournez le bouchon vers la droite (sens des aiguilles d'une montre) pour fermer le flacon. Assurez-vous qu'il est complètement fermé, puis secouez vigoureusement pendant 15 secondes (voir Figure F). Attendez 10 minutes. Vous devez obtenir une solution limpide. Dans le cas contraire, secouez de nouveau le flacon vigoureusement pendant 15 secondes.
• + (image) Figure G Étape 6 Calculez la date «Ne plus utiliser après» en comptant 64 jours après la reconstitution. (Remarque: le jour de la reconstitution est compté comme le jour 0. Par exemple, si la reconstitution a lieu le 1er avril, la date «Ne plus utiliser après» sera le 4 juin.). Inscrivez la date de la «Solution buvable prête à l'emploi. Ne plus utiliser après» dans la case prévue sur l'étiquette du flacon (voir Figure H) et sur l'emballage. Remettez le flacon dans son emballage d'origine avec les seringues (en sachets), l'information destinée aux patients et les instructions d'utilisation. Conserver l'emballage (en position verticale!) au réfrigérateur.
• +Mise à jour de l'information: avril 2021.