• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Upadacitinib (als Upadacitinib Hemihydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Mannitol (E421), Weinsäure, kolloidales Silizium (wasserfrei), Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Macrogol, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, hypromellose, mannitol (E421), acide tartrique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angewendet, die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARD) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.
• -RINVOQ kann in Kombination mit Methotrexat oder anderen csDMARDs oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit RINVOQ sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.
• -Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. RINVOQ Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Die Tabletten sollten nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden.
• -Es wird empfohlen, RINVOQ nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 500 Zellen/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen/mm3 oder einem Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g/dl anzuwenden.
• -Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, sollte die Behandlung mit RINVOQ unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisunterbrechung bei abweichenden Laborwerten
• -Laborparameter Massnahme
• -Absolute Neutrophilenzahl (ANC) Die Behandlung sollte bei einem ANC von <1000 Zellen/mm3 unterbrochen werden und kann nach Anstieg des ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.
• -Absolute Lymphozytenzahl (ALC) Die Behandlung sollte bei einem ALC von <500 Zellen/mm3 unterbrochen werden und kann nach Anstieg des ALC über diesen Wert wieder begonnen werden.
• -Hämoglobin (Hb) Die Behandlung sollte bei einem Hb von <8 g/dl unterbrochen werden und kann nach Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.
• -Hepatische Transaminasen Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou ne tolérant pas un traitement avec un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (csDMARD) de synthèse conventionnels.
• +RINVOQ peut être utilisé chez les patients adultes en association avec le méthotrexate ou d'autres csDMARD ou en monothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement avec RINVOQ doit être mis en place par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
• +La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour et peut être prise avec ou sans aliments. Les comprimés de RINVOQ doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être divisés, broyés ou mâchés.
• +Il est recommandé de ne pas utiliser RINVOQ chez des patients ayant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 500 cellules/mm3, une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1000 cellules/mm3 ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl.
• +Si un patient présente une infection grave, le traitement avec RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit sous contrôle (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Interruption recommandée de l'administration en présence de valeurs d'analyse anormales
• +Paramètre biologique Mesure
• +Numération absolue des neutrophiles (NAN) Le traitement doit être interrompu si la NAN est <1000 cellules/mm3 et peut être repris lorsqu'elle repasse au-dessus de cette valeur.
• +Numération absolue des lymphocytes (NAL) Le traitement par RINVOQ doit être interrompu si la NAL est <500 cellules/mm3 et peut être repris lorsqu'elle repasse au-dessus de cette valeur.
• +Hémoglobine (Hb) Le traitement doit être interrompu si le taux d'hémoglobine est <8 g/dl et peut être repris lorsque l'Hb repasse au-dessus de cette valeur.
• +Transaminases hépatiques Le traitement doit être interrompu temporairement en cas de suspicion d'une lésion hépatique induite par le médicament.
• -Immunsuppressiva
• -Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen limitierte Daten bei Patienten ab 75 Jahren vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Versäumte Anwendung
• -Wenn eine Dosis RINVOQ versäumt wurde, ist die Dosis so bald wie möglich einzunehmen. Danach ist die Einnahme zu den vorgesehenen Zeitpunkten fortzuführen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Bei Patienten, die RINVOQ erhielten, wurde über schwerwiegende Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die häufigsten unter RINVOQ berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bezüglich opportunistischer Infektionen unter RINVOQ wurde von Tuberkulose, multidermatomalem Herpes zoster, oraler/ösophagealer Candidose und Kryptokokkose berichtet.
• -Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschliesslich lokalisierter Infektionen, ist zu vermeiden.
• -Vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ ist in folgenden Fällen eine Nutzen-Risiko-Abwägung anzustellen:
• -·bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen,
• -·bei Patienten mit Tuberkulose Exposition,
• -·bei Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Anamnese,
• -·bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben,
• -oder
• -·bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.
• -Patienten sind während und nach Behandlung mit RINVOQ engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Entwickelt ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, ist die Behandlung mit RINVOQ zu unterbrechen. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit RINVOQ eine Neuinfektion auftritt, soll umgehend vollständigen diagnostischen Abklärungen unterzogen werden, welche für immungeschwächte Patienten angemessen sind; eine entsprechende antimikrobielle Therapie ist einzuleiten. Der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit RINVOQ sollte unterbrochen werden, falls der Patient/die Patientin nicht auf die antimikrobielle Therapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit RINVOQ wieder aufgenommen werden.
• -Tuberkulose
• -Vor Therapiebeginn mit RINVOQ sollte ein Tuberkulose(TB)-Screening durchgeführt werden. RINVOQ soll nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB muss vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ eine Tuberkuloseprophylaxe eingeleitet werden. Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall angemessen ist. Die Patienten sind auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB zu überwachen; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.
• -Virusreaktivierung
• -Ãœber Virusreaktivierung, einschliesslich über Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) und Hepatitis B, wurde in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von RINVOQ bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
• -Vor Beginn und während einer Therapie mit RINVOQ sollte entsprechend den klinischen Leitlinien ein Screening auf virale Hepatitis durchgeführt werden und auf eine Reaktivierung überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit RINVOQ Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.
• -Impfungen
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit RINVOQ vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit RINVOQ die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer RINVOQ Behandlung nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit RINVOQ wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu aktualisieren; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Zosterinfektionen.
• -Tumorerkrankungen
• -Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Die Auswirkung von RINVOQ auf Tumorerkrankungen ist nicht bekannt.
• -Tumorerkrankungen wurden in klinischen Studien mit RINVOQ beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung ist vor Therapiebeginn mit RINVOQ bei Patienten mit bekannter Tumorerkrankung durchzuführen (ausser es handelt sich um erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC)) oder bei Patienten, die eine Tumorerkrankung entwickeln und bei denen die Weiterführung der Behandlung mit RINVOQ in Erwägung gezogen wird.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
• -Ãœber NMSC wurde bei Patienten, welche mit RINVOQ behandelt wurden, berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.
• -Thromboembolische-Ereignisse
• -Unter der Behandlung mit JAK Inhibitoren einschliesslich RINVOQ wurden Thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet.
• -Gastrointestinale Perforationen
• -Unter der Behandlung mit RINVOQ wurden selten gastrointestinale Perforationen beobachtet.
• -Hämatologische Auffälligkeiten
• -Neutropenie – Die Behandlung mit RINVOQ war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie assoziiert (ANC <1000 Zellen/mm3). Zwischen einer niedrigen Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.
• -Lymphopenie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über ALCs <500 Zellen/mm3 berichtet. Zwischen einer niedrigen Lymphozytenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.
• -Anämie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <8 g/dl berichtet.
• -Die Mehrzahl der oben genannten Blutwertveränderungen war vorübergehend und klang nach zeitweiliger Unterbrechung der Behandlung ab.
• -Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Bei Patienten, die die in Tabelle 1 dargestellten Kriterien erfüllen, sollte keine Behandlung begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lipide
• -Die Behandlung mit RINVOQ wurde mit einem Anstieg der Lipidwerte in Zusammenhang gebracht, darunter ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density Lipoprotein Cholesterin (LDL) und des High-Density Lipoprotein Cholesterin (HDL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhungen des LDL-Cholesterins gingen mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück. Die Auswirkung dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.
• -Die Patienten sollten zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung und danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie zu überwachen.
• -Anstiege der hepatischen Transaminasen
• -Die Behandlung mit RINVOQ wurde im Vergleich zu Placebo mit häufigeren Anstiegen der Leberenzyme in Zusammenhang gebracht.
• -Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache des Anstiegs der Leberenzyme zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelbedingte Leberschädigung zu erkennen.
• -Falls im Rahmen von routinemässigen Untersuchungen des Patienten ALT- oder AST-Anstiege beobachtet werden und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte RINVOQ unterbrochen werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.
• -Interaktionen
• -Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib
• -Upadacitinib wird in vitro durch CYP3A und in geringem Masse auch von CYP2D6 metabolisiert.
• -Starke CYP3A4 Inhibitoren
• -Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) erhöht. RINVOQ sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
• -Starke CYP3A4 Induktoren
• -Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) vermindert, was zu einer geringeren therapeutischen Wirkung von RINVOQ führen könnte (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von RINVOQ mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen.
• -Andere Interaktionen
• -Methotrexat, Inhibitoren der OATP1B-Transporter und pH-modifizierende Arzneimittel (z.B. Antacida oder Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib. Der metabolische Phänotyp von CYP2D6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib; dies lässt darauf schliessen, dass CYP2D6-Inhibitoren keine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition haben.
• -Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Upadacitinib Plasmaexposition ist in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik von Upadacitinib in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• - Verhältnis (90 %-KI)a
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Behandlungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Behandlungsschema von Upadacitinib N Cmax AUC Klinische Relevanz
• -Ketoconazol 400 mg täglich x 6 Tage Einzeldosis 3 mgb 11 1,70 (1,55-1,89) 1,75 (1,62-1,88) Bei Langzeit-anwendung mit Vorsicht anwenden.
• -Rifampicin 600 mg einmal täglich x 9 Tage Einzeldosis 12 mgb 12 0,49 (0,44-0,55) 0,39 (0,37-0,42) Kann die Wirkung verringern Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen
• +Immunosuppresseurs
• +L'association à d'autres immunosuppresseurs puissants comme l'azathioprine, la ciclosporine, le tacrolimus et les DMARD biologiques ou d'autres inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) n'a pas été étudiée dans des études cliniques et n'est pas recommandée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) à modérée (Child-Pugh B). L'administration de RINVOQ n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'administration de RINVOQ n'a pas été étudiée chez les patients en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m2).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des données limitées sont disponibles concernant les patients âgés de 75 ans ou plus.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité de RINVOQ n'ont pas été étudiées chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
• +Oubli d'une dose
• +Lorsqu'une dose de RINVOQ a été oubliée, elle doit être prise le plus rapidement possible. L'administration doit ensuite être poursuivie aux moments prévus.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections sévères
• +Des infections graves, dont certaines ayant eu une issue fatale, ont été rapportées chez des patients sous RINVOQ. Les infections graves les plus fréquentes rapportées sous RINVOQ étaient des pneumonies et des cellulites (voir «Effets indésirables»). Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés sous RINVOQ: tuberculose, zona sur plusieurs dermatomes, candidose orale/Å“sophagienne et cryptococcose.
• +L'administration de RINVOQ doit être évitée chez les patients atteints d'une infection active grave, y compris d'infections localisées.
• +Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ dans les cas suivants:
• +·chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes,
• +·chez les patients exposés à la tuberculose,
• +·chez les patients présentant une infection grave ou opportuniste à l'anamnèse,
• +·chez les patients vivant dans des régions de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques ou ayant voyagé dans de telles régions,
• +ou
• +·chez les patients atteints de maladies de fond qui les rendent plus sensibles aux infections.
• +Les patients doivent être étroitement observés pendant et après le traitement avec RINVOQ afin de déceler les signes et symptômes d'infection. Le traitement avec RINVOQ doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou opportuniste. Si une nouvelle infection apparaît chez un patient sous traitement avec RINVOQ, celui-ci doit immédiatement subir tous les examens de diagnostic appropriés pour les patients immunodéficients, et le traitement antimicrobien correspondant doit être mis en place. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement avec RINVOQ doit être interrompu au cas où le patient ne répondrait pas au traitement antimicrobien. Le traitement avec RINVOQ peut être repris dès que l'infection est sous contrôle.
• +Tuberculose
• +Un dépistage de la tuberculose doit être réalisé avant le début du traitement avec RINVOQ. RINVOQ ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs d'une tuberculose active. Une prophylaxie antituberculeuse doit être mise en place avant le traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tuberculose latente non traitée. Il est recommandé de consulter un médecin ayant l'expérience du traitement de la tuberculose s'il faut décider si un traitement antituberculeux convient dans le cas considéré. Les patients doivent être surveillés afin de déceler l'apparition de signes et symptômes de tuberculose, y compris si la recherche d'une infection tuberculeuse latente a donné un résultat négatif avant le début du traitement.
• +Réactivation de virus
• +Des réactivations de virus ont été rapportées dans des études cliniques, y compris des réactivations d'herpesvirus (p.ex. zona) et du virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement avec RINVOQ jusqu'à la fin de l'épisode doit être envisagée.
• +Un dépistage de l'hépatite virale selon les directives cliniques doit être réalisé avant le début et au cours du traitement avec RINVOQ et le patient doit être surveillé afin de déceler toute réactivation. Les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC et à l'ARN du virus de l'hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients testés positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B ont été exclus des études cliniques. Un hépatologue doit être consulté lorsque l'ADN du virus de l'hépatite B est détecté pendant le traitement avec RINVOQ.
• +Vaccins
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à la vaccination par vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités avec RINVOQ. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer dans quelle mesure RINVOQ inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement avec RINVOQ. Avant de commencer le traitement avec RINVOQ, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal du patient selon les directives de vaccination en vigueur, y compris la vaccination prophylactique contre les infections zostériennes.
• +Tumeurs
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs, y compris de lymphomes. L'effet de RINVOQ sur les maladies tumorales est inconnu.
• +Des tumeurs ont été rapportées dans des études cliniques avec RINVOQ (voir «Effets indésirables»). Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tumeur connue (sauf s'il s'agit d'un cancer de la peau non mélanocytaire [NMSC] traité avec succès) ou chez les patients développant une maladie tumorale et chez lesquels une poursuite du traitement avec RINVOQ est envisagée.
• +Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)
• +Des NMSC ont été rapportés chez des patients traités avec RINVOQ. Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.
• +Évènements thromboemboliques
• +Des évènements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde de la jambe, embolie pulmonaire et thrombose artérielle) ont été rapportés sous traitement avec des inhibiteurs de JAK, y compris RINVOQ, avec parfois une issue fatale.
• +Perforation gastro-intestinale
• +Des perforations gastro-intestinales ont rarement été observées sous traitement avec RINVOQ.
• +Anomalies hématologiques
• +Neutropénie: le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation de l'incidence des neutropénies (NAN<1000 cellules/mm3). Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des neutrophiles basse et l'apparition d'infections graves.
• +Lymphopénie: des NAL inférieures à 500 cellules/mm3 ont été rapportées dans des études cliniques sur RINVOQ. Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des lymphocytes basse et l'apparition d'infections graves.
• +Anémie: une baisse du taux d'hémoglobine en dessous de 8 g/dl a été rapportée dans des études cliniques sur RINVOQ.
• +La plupart des modifications des paramètres sanguins précitées étaient transitoires et ont régressé après une interruption temporaire du traitement.
• +Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Le traitement ne doit pas être commencé et/ou doit être interrompu chez les patients remplissant les critères du tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lipémie
• +Le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation des valeurs de lipémie, notamment du cholestérol total, du cholestérol LDL (Low-Density Lipoprotein) et du cholestérol HDL (High-Density Lipoprotein) (voir «Effets indésirables»). Le taux de cholestérol LDL élevé est revenu aux valeurs d'avant traitement après un traitement avec une statine. L'effet de cette augmentation des valeurs de lipémie sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.
• +L'observation des patients doit commencer douze semaines après le début du traitement et être poursuivie ensuite selon les directives cliniques internationales concernant l'hyperlipidémie.
• +Élévation des transaminases hépatiques
• +Comparé au placebo, le traitement avec RINVOQ a été associé à une élévation plus fréquente des enzymes hépatiques.
• +Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Il est recommandé de déterminer immédiatement la cause de l'élévation des enzymes hépatiques afin de reconnaître une éventuelle lésion du foie due aux médicaments.
• +Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées lors des examens de routine du patient et qu'une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
• +Interactions
• +Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib
• +L'upadacitinib est métabolisé in vitro par le CYP3A et, dans une faible mesure, également par le CYP2D6.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'exposition à l'upadacitinib augmente en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole). RINVOQ doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement à long terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A. En cas de traitement de longue durée, il faut envisager l'utilisation d'autres médicaments équivalents en remplacement des inhibiteurs du CYP3A.
• +Inducteurs puissants du CYP3A4
• +L'exposition à l'upadacitinib est réduite en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. rifampicine), ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique de RINVOQ (voir «Pharmacocinétique»).
• +La co-administration de RINVOQ et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.
• +Autres interactions
• +Le méthotrexate, les inhibiteurs de l'OATP1B et les médicaments modifiant le pH (p.ex. antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont pas d'influence sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib. Le phénotype métabolique du CYP2D6 n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib, ce qui permet de conclure que les inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas d'effet cliniquement notable sur l'exposition à l'upadacitinib.
• +Le tableau 2 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib.
• +Tableau 2. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de l'upadacitinib en présence de médicaments co-administrés
• + Rapport (IC à 90%)a
• +Médicament co-administré Schéma thérapeutique du médicament co-administré Schéma thérapeutique de l'upadacitinib N Cmax AUC Incidence clinique
• +Kétoconazole 400 mg par jour x 6 jours Dose unique 3 mgb 11 1,70 (1,55-1,89) 1,75 (1,62-1,88) Prudence en cas d'utilisation à long terme.
• +Rifampicine 600 mg 1 fois/jour x 9 jours Dose unique 12 mgb 12 0,49 (0,44-0,55) 0,39 (0,37-0,42) Peut réduire l'effet. Prise concomitante non recommandée.
• -KI: Konfidenzintervall
• -a Verhältnisse für Cmax und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib
• -b Upadacitinib wurde als Formulierung mit sofortiger Freisetzung verabreicht
• -Mögliche Wirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die Wirkung von Upadacitinib auf die Plasmaexposition anderer Arzneimittel ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Gegenwart von Upadacitinib
• - Verhältnis (90%-KI)a
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Behandlungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Behandlungsschema von Upadacitinib N Cmax AUC Klinische Relevanz
• -Midazolam Einzeldosis 5 mg 30 mg einmal täglich x 10 Tage 20 0,74 (0,68-0,80) 0,74 (0,68-0,80) Keine Dosisanpassung
• -Rosuvastatin Einzeldosis 5 mg 30 mg einmal täglich x 10 Tage 12 0,77 (0,63-0,94) 0,67 (0,56-0,82) Keine Dosisanpassung
• -Atorvastatin Einzeldosis 10 mg 30 mg einmal täglich x 10 Tage 24 0,88 (0,79-0,97) 0,77 (0,70-0,85) Keine Dosisanpassung
• +IC: intervalle de confiance
• +a Rapports pour Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul
• +b L'upadacitinib était administré sous une forme à libération immédiate
• +Effets possibles de l'upadacitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le tableau 3 présente l'effet de l'upadacitinib sur l'exposition plasmatique aux médicaments co-administrés.
• +Tableau 3. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de médicaments co-administrés en présence de l'upadacitinib
• + Rapport (IC à 90%)a
• +Médicament co-administré Schéma thérapeutique du médicament co-administré Schéma thérapeutique de l'upadacitinib N Cmax AUC Incidence clinique
• +Midazolam Dose unique 5 mg 30 mg 1 fois/jour x 10 jours 20 0,74 (0,68-0,80) 0,74 (0,68-0,80) Pas d'ajustement de la dose
• +Rosuvastatine Dose unique 5 mg 30 mg 1 fois/jour x 10 jours 12 0,77 (0,63-0,94) 0,67 (0,56-0,82) Pas d'ajustement de la dose
• +Atorvastatine Dose unique 10 mg 30 mg 1 fois/jour x 10 jours 24 0,88 (0,79-0,97) 0,77 (0,70-0,85) Pas d'ajustement de la dose
• -KI: Konfidenzintervall
• -a Verhältnisse für Cmax und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib
• -Upadacitinib hat keinen relevanten Einfluss auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die Substrate der Metabolisierung durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 oder CYP2C9 sind.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren liegen nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.
• -RINVOQ darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Gebärfähige Frauen sind anzuhalten, während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis von RINVOQ eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Wird eine Patientin während der Behandlung mit RINVOQ schwanger, sind die werdenden Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Upadacitinib in die Milch übergeht.
• -Ein Risiko für Neugeborene/für Kinder ist möglich. RINVOQ sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die RINVOQ Therapie abgebrochen wird. Hierbei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind, als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Der Einfluss von Upadacitinib auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von RINVOQ auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei ≥2% der mit RINVOQ entweder als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs behandelten Patienten auftraten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Ãœbelkeit, Husten und Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.
• -Insgesamt wurden in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis 4443 Patienten mit Upadacitinib behandelt, was einer Exposition von 5263 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 2972 mindestens ein Jahr lang mit RINVOQ behandelt. In den Phase-III-Studien erhielten 2630 Patienten mindestens eine Dosis RINVOQ 15 mg; 1607 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt.
• -Drei placebokontrollierte Studien (1035 Patienten unter RINVOQ 15 mg einmal täglich und 1042 Patienten unter Placebo) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 12-14 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen.
• -Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)* (13,5%).
• -Gelegentlich: Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex**, orale Candidose.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypercholesterinämie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Fieber.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.
• -* URTI umfassen: akute Sinusitis, Laryngitis, Nasopharyngitis, oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Virusinfektion der oberen Atemwege.
• -** Herpes simplex beinhaltet: oraler Herpes.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infektionen
• -In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 27,4% gegenüber 20,9% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 19,5% im Vergleich zu 24,0% in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2630 Patienten) 93,7 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 1,2% gegenüber 0,6% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6% gegenüber 0,4% in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate schwerwiegender Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis. Die Rate für schwerwiegende Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.
• -Tuberkulose
• -In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs wurden in keiner Behandlungsgruppe von Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX-Gruppe Fälle mit aktiver TB. Insgesamt betrug die langfristige Rate aktiver TB in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• -Opportunistische Infektionen (ausser Tuberkulose)
• -In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,5% gegenüber 0,3% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg keine Fälle; in der MTX-Gruppe lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2%. Insgesamt betrug die langfristige Rate opportunistischer Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• -Tumorerkrankungen
• -In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg <0,1% gegenüber <0,1% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6% gegenüber 0,2% in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Inzidenz von Tumorerkrankungen ausser NMSC in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg im klinischen Studienprogramm 0,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• -Gastrointestinale Perforationen
• -In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,2% gegenüber 0% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX-Gruppe Fälle gastrointestinaler Perforationen. Insgesamt betrug die langfristige Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,08 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• +IC: intervalle de confiance
• +a Rapports pour Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul
• +L'upadacitinib n'a pas d'influence notable sur l'exposition plasmatique à l'éthynylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou aux médicaments qui sont des substrats de métabolisation par CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 ou CYP2C9.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur les os des fÅ“tus de rat et le cÅ“ur des fÅ“tus de lapin lors de l'exposition in utero.
• +RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de RINVOQ.
• +Lorsqu'une patiente se trouve enceinte pendant le traitement par RINVOQ, les futurs parents doivent être informés du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'upadacitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que l'upadacitinib passe dans le lait maternel.
• +Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons est possible. RINVOQ ne doit pas être pris pendant l'allaitement. La décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par RINVOQ doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant autant que des bénéfices du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +L'influence de l'upadacitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudiée. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'influence sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'influence de RINVOQ sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a pas été spécifiquement étudiée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables médicamenteux (EI) les plus fréquemment rapportés, apparus chez ≥2% des patients traités avec RINVOQ en monothérapie ou en association avec des DMARD synthétiques conventionnels, étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des nausées, une toux et des augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine.
• +Au total, 4443 patients ont été traités avec de l'upadacitinib dans des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, ce qui correspond à une exposition de 5263 patients-années. Parmi ces patients, 2972 ont été traités avec RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 2630 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 1607 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.
• +Trois études contrôlées avec un placebo (1035 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 1042 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg comparé au placebo pour une durée de traitement de 12-14 semaines après le début du traitement.
• +Résumé des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés ci-après par classes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) ou très rares (<1/10 000). Les effets indésirables sont présentés par degré de gravité décroissant au sein de chaque groupe de fréquence.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures *(13,5%).
• +Occasionnels: pneumonie, zona, herpès simplex**, candidose orale.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: neutropénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypercholestérolémie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: fièvre.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine.
• +* Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent: sinusite aiguë, laryngite, rhinopharyngite, douleurs oropharyngées, pharyngite, pharyngotonsillite, rhinite, sinusite, amygdalite, infection virale des voies respiratoires supérieures.
• +** L'herpès simplex comprend: herpès buccal.
• +Description de certains effets indésirables
• +Infections
• +Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des infections était de 27,4% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 20,9% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, la fréquence des infections était de 19,5% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 24,0% dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'infections à long terme dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 93,7 évènements pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III (2630 patients).
• +Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections graves était de 1,2% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,6% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux d'infections graves était de 0,6% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,4% dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections graves était de 3,8 évènements pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III. Les infections graves les plus fréquentes rapportées étaient des pneumonies et des cellulites. Le taux d'infections graves est resté stable pendant l'administration au long cours.
• +Tuberculose
• +Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque pendant les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, ni dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie, ni dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de tuberculose active dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 0,1 évènement pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III.
• +Infections opportunistes (sauf tuberculose)
• +Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections opportunistes était de 0,5% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,3% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas d'infection opportuniste n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie; dans le groupe MTX, le taux était de 0,2%. Dans l'ensemble, le taux d'infections opportunistes au long cours était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.
• +Tumeurs
• +Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux de maladies tumorales, hors NMSC, était <0,1% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre <0,1% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux de maladies tumorales, sauf NMSC, était de 0,6% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,2% dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, l'incidence de maladies tumorales, sauf NMSC, au long cours a été de 0,8 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pendant le programme d'études cliniques.
• +Perforation gastro-intestinale
• +Dans les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des perforations gastro-intestinales était de 0,2% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté, que ce soit dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie ou dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux de perforations gastro-intestinales au long cours était de 0,08 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.
• -In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es zu zwei (0,2%) venösen Thrombose-Ereignissen (VTE; Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg gegenüber einem Ereignis (0,1%) in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg eine VTE (0,2%); in der MTX-Gruppe trat kein Ereignis auf. Insgesamt betrug die langfristige VTE-Rate in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• -Anstiege der hepatischen Transaminasen
• -In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 2,1% bzw. 1,5% der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,5% bzw. 0,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend.
• -In MTXkontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung ALT- und AST-Anstiege von ≥3 x des ULN bei 0,8% bzw. 0,4% der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,9% bzw. 0,9% bei den mit MTX behandelten Patienten.
• -Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im Zeitverlauf stabil; dies galt auch für die anschliessenden Langzeitstudien.
• -Anstiege der Lipidwerte
• -Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg war mit einem Anstieg der Lipidwerte verbunden, einschliesslich einem Anstieg des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL-Cholesterins und HDL-Cholesterins. Anstiege des LDL- und HDL-Cholesterins waren nach 8 Wochen am höchsten und blieben danach stabil. Die Veränderungen der Lipidwerte gegenüber den Ausgangswerten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen unter RINVOQ 15 mg auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:
• -·Das mittlere LDL-Cholesterin stieg um 0,38 mmol/l an.
• -·Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 0,21 mmol/l an.
• -·Der mittlere LDL/HDL-Quotient blieb stabil.
• -·Der mittlere Triglyzeridwert stieg um 0,15 mmol/l an.
• -Kreatinphosphokinase (CPK)
• -In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der Kreatinphosphokinase (CPK) beobachtet. CPK-Anstiege von >5 x des ULN wurden nach 12/14 Wochen bei 1,0% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,3% in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Erhöhungen von >5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK-Werte stiegen bis Woche 4 an und blieben danach, auch unter verlängerter Behandlung, auf dem höheren Wert stabil.
• -Neutropenie
• -In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei <0,1% in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm3. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einem ANC von <1000 Zellen/mm3 unterbrochen. Das Muster und die Inzidenz des Rückgangs der Neutrophilenzahl blieben im Zeitverlauf auch unter verlängerter Therapie stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert.
• -Lymphopenie
• -In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,9% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,7% in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm3.
• -Anämie
• -In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei <0,1% der Patienten sowohl in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg als auch in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang des Hämoglobinwerts unter 8 g/dl.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Upadacitinib wurde in klinischen Studien in bezüglich der täglichen AUC äquivalenten Dosen von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90% von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung eliminiert (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Ãœberdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu unerwünschten Wirkungen kommt, ist eine adäquate Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -ausstehend
• -Wirkungsmechanismus
• -Januskinasen (JAKs) sind wichtige intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsantworten, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STATs) phosphorylieren und aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von Entzündungszytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.
• -Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1. Upadacitinib inhibiert JAK1 stärker als JAK2 oder JAK3. In zellbasierten Assays zur Wirkstärke, die mit pharmakodynamischen Antworten in vivo korrelierten, zeigte Upadacitinib eine 50- bis 70fach grössere Selektivität für JAK1 als für JAK2 und eine >100fach grössere Selektivität für JAK1 gegenüber JAK3.
• -Pharmakodynamik
• -Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5-Phosphorylierung
• -Bei gesunden Probanden führte die Verabreichung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu einer dosis- und konzentrationsabhängigen Inhibierung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Inhibierung wurde eine Stunde nach Verabreichung beobachtet und fiel bis zum Ende des Verabreichungsintervalls wieder auf nahezu den Ausgangswert ab.
• -Lymphozyten
• -Die Behandlung mit Upadacitinib ging mit einem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC gegenüber des Ausgangswerts bis zu Woche 36 einher, der unter weiterer Behandlung allmählich ganz oder nahezu auf die Ausgangswerte zurückging.
• -Immunglobuline
• -In der kontrollierten Phase wurden unter Upadacitinib geringe Abnahmen der mittleren IgG- und IgM-Spiegel gegenüber des Ausgangswerts beobachtet; die Mittelwerte zu Beginn und allen anderen Besuchen lagen jedoch innerhalb des üblichen Referenzbereichs.
• -hsCRP
• -Die Behandlung mit Upadacitinib war bereits nach Woche 1 mit einem erheblichen Rückgang der mittleren hsCRP-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert verbunden, der während der weiteren Behandlung erhalten blieb.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung von Upadacitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Studienteilnehmern geprüft, die Einzel- und Mehrfachdosen von Upadacitinib erhielten. Upadacitinib führt bei therapeutischen oder supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten über 18 Jahre konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzempfindlich und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Alle Studien schlossen Langzeitextensionsphasen ein mit einer Dauer bis zu 5 Jahren.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der klinischen Studien
• -Studienname Population (n) Behandlungsarme Wesentliche Endpunkte
• -SELECT-EARLY MTXnaiva (947) ·15 mg Upadacitinib ·30 mg Upadacitinib ·MTX Monotherapie Primärer Endpunkt: ·ACR50 in Woche 12 Wichtige Sekundäre Endpunkte: ·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 24 ·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12 ·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12 ·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 24
• -SELECT-MONOTHERAPY MTX-IRb (648) ·Upadacitinib 15 mg ·Upadacitinib 30 mg ·MTX Monotherapie Primärer Endpunkt: ·ACR20 in Woche 14 Wichtige Sekundäre Endpunkte: ·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 14 ·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 14 ·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 14
• -SELECT-NEXT csDMARD-IRc (661) ·Upadacitinib 15 mg ·Upadacitinib 30 mg ·Placebo In Kombination mit csDMARDs Primärer Endpunkt: ·ACR20 in Woche 12 Wichtige Sekundäre Endpunkte: ·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12 ·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 12 ·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12
• -SELECT-COMPARE MTX-IRd (1629) ·15 mg Upadacitinib ·Placebo ·40 mg Adalimumab In Kombination mit MTX Primärer Endpunkt: ·ACR20 in Woche 12 Wichtige Sekundäre Endpunkte: ·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 12 ·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12 ·ACR50 vs. Adalimumab in Woche 12 ·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12 ·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 26
• -SELECT-BEYOND bDMARD-IRe (499) ·15 mg Upadacitinib ·30 mg Upadacitinib ·Placebo In Kombination mit csDMARDs Primärer Endpunkt: ·ACR20 in Woche 12 Wichtige Sekundäre Endpunkte: ·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12 ·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12
• -Abkürzungen: ACR20 (oder 50) = Verbesserung um ≥20% (oder ≥50%) gemäss American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; CR = Clinical Response, CRP = Creaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints, mTSS = modifizierter Total-Sharp-Score; csDMARD = konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat a MTXnaive Patienten oder Behandlung mit nicht mehr als drei wöchentlichen MTX-Dosen b Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX c Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs; Patienten mit Vorbehandlung mit höchstens einem bDMARD konnten teilnehmen (max. 20% der Zahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (<3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten d Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX; Patienten mit Vorbehandlung mit höchstens einem bDMARD (ausser Adalimumab) konnten teilnehmen (max. 20% der Zahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (<3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten e Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein bDMARD
• +Au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, deux (0,2%) événements de thrombose veineuse (ETV; embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) sont survenus dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre un seul évènement (0,1%) dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, un ETV (0,2%) est survenu sous RINVOQ 15 mg en monothérapie et aucun dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'ETV au long cours était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.
• +Élévation des transaminases hépatiques
• +Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x la limite supérieure de la norme (LSN) des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) chez 2,1% et 1,5% des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,5% et 0,7% respectivement, chez les patients sous placebo. La plupart des cas d'augmentation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.
• +Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec du méthotrexate, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x LSN de l'ALAT et de l'ASAT chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,9% et 0,9% chez les patients sous MTX, respectivement.
• +Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme qui ont suivi.
• +Élévation des valeurs de lipémie
• +Le traitement avec RINVOQ 15 mg était associé à une augmentation des valeurs de lipémie, y compris du cholestérol total, des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Le pic des augmentations du cholestérol LDL et HDL a été atteint après 8 semaines et les valeurs sont restées stables ensuite. Les modifications des valeurs de lipémie par rapport aux valeurs initiales survenues sur une période de jusqu'à 12/14 semaines chez les patients sous RINVOQ 15 mg dans des études contrôlées sont résumées comme suit:
• +·Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,38 mmol/l.
• +·Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,21 mmol/l.
• +·Le quotient moyen LDL/HDL est resté stable.
• +·Le taux moyen de triglycérides a augmenté de 0,15 mmol/l.
• +Créatine phosphokinase (CPK)
• +Des augmentations de la créatine phosphokinase ont été observées sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Des augmentations de la CPK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées après 12/14 semaines chez 1,0% des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 0,3% du groupe placebo. La plupart des augmentations supérieures à 5 fois la LSN étaient transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de la CPK ont augmenté jusqu'à la semaine 4 et la valeur élevée est restée stable ensuite, même après un traitement prolongé.
• +Neutropénie
• +Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm3 chez 1,1% des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez <0,1% du groupe placebo. Dans les études cliniques, le traitement était interrompu si la NAN passait en dessous de 1000 cellules/mm3. Le schéma et l'incidence des baisses de la numération des neutrophiles sont restés stables sur la durée même lors des études à long terme qui ont suivi, à une valeur inférieure à la valeur initiale.
• +Lymphopénie
• +Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de lymphocytes en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 0,9% des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez 0,7% du groupe placebo.
• +Anémie
• +Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse de l'hémoglobine en-dessous de 8 g/dl chez <0,1% des patients tant du groupe RINVOQ que du groupe placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans des études cliniques, l'upadacitinib a été administré sous forme de comprimé retard à des doses équivalentes à l'AUC quotidienne de jusqu'à 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux des doses inférieures et aucune toxicité spécifique n'a été reconnue. Environ 90% de l'upadacitinib est éliminé dans la circulation systémique dans les 24 heures après l'administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients afin de déceler les signes et symptômes d'effets indésirables. Un traitement adéquat doit être mis en place chez les patients souffrant d'effets indésirables.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +En attente
• +Mécanisme d'action
• +Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes intracellulaires importantes qui transmettent les signaux des cytokines ou des facteurs de croissance et participent à de nombreux processus cellulaires tels que les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK comprend quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui phosphorylent et activent par paires les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT). Cette phosphorylation module à son tour l'expression des gènes et les fonctions cellulaires. JAK1 est importante pour les voies de signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est importante pour la maturation des érythrocytes et que les signaux de JAK3 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction lymphocytaire.
• +L'upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de JAK1. L'upadacitinib inhibe plus fortement JAK1 que JAK2 ou JAK3. Dans des essais cellulaires de la puissance d'effet concordant avec les réponses pharmacodynamiques in vivo, l'upadacitinib a montré une sélectivité 50 à 70 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK2 et une sélectivité plus de 100 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK3.
• +Pharmacodynamique
• +Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7
• +Chez des volontaires sains, l'administration d'upadacitinib (formule à libération immédiate) a mené à une inhibition dépendante de la dose et de la concentration de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 (JAK1/JAK2) et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7 (JAK1/JAK2) dans le sang entier. L'inhibition maximale était observée une heure après l'administration et était presque revenue à la valeur initiale à la fin de l'intervalle d'administration.
• +Lymphocytes
• +Le traitement avec l'upadacitinib a été associé à une faible augmentation transitoire de l'ALC moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 36, après quoi la concentration est progressivement redescendue, entièrement ou presque, à la valeur initiale au cours de la suite du traitement.
• +Immunoglobulines
• +De faibles baisses des taux moyens d'IgG et d'IgM par rapport aux valeurs initiales ont été observées sous upadacitinib au cours de la phase contrôlée; les valeurs moyennes initiales et lors de toutes les autres visites se situaient toutefois dans les limites de la plage de référence usuelle.
• +PCR-hs
• +Le traitement avec l'upadacitinib était déjà associé à une réduction considérable du taux moyen de PCR-hs par rapport à la valeur initiale après la semaine 1, réduction qui s'est maintenue pendant la suite du traitement.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L'effet de l'upadacitinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez les participants à l'étude ayant reçu des doses uniques ou plusieurs doses d'upadacitinib. À des concentrations plasmatiques thérapeutiques ou supra-thérapeutiques, l'upadacitinib n'a pas entraîné de prolongation de l'intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans cinq études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle menées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active moyenne à sévère satisfaisant les critères de classification ACR/EULAR de 2010 (voir Tableau 4). Des patients âgés de plus de 18 ans étaient autorisés à participer à ces études. La présence initiale d'au moins 6 articulations douloureuses à la pression et de 6 articulations gonflées ainsi que d'une inflammation systémique prouvée par l'augmentation de la PCR-hs était requise. Toutes les études incluaient des phases d'extension à long terme allant jusqu'à cinq ans.
• +Tableau 4: Résumé des études cliniques
• +Nom de l'étude Population (n) Bras de traitement Critères d'évaluation principaux
• +SELECT-EARLY Naïf de MTXa (947) ·15 mg d'upadacitinib ·30 mg d'upadacitinib ·MTX Monothérapie Critère d'évaluation principal: ·ACR50 à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires importants: ·Rémission clinique (DAS28-PCR <2,6) à la semaine 24 ·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12 ·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12 ·Progression radiologique (ΔmTSS) à la semaine 24
• +SELECT-MONOTHERAPY MTX-IRb (648) ·Upadacitinib 15 mg ·Upadacitinib 30 mg ·MTX Monothérapie Critère d'évaluation principal: ·ACR20 à la semaine 14 Critères d'évaluation secondaires importants: ·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 14 ·Rémission clinique (DAS28-PCR <2,6) à la semaine 14 ·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 14
• +SELECT-NEXT csDMARD-IRc (661) ·Upadacitinib 15 mg ·Upadacitinib 30 mg ·Placebo En association aux csDMARD Critère d'évaluation principal: ·ACR20 à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires importants: ·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12 ·Rémission clinique (DAS28-PCR <2,6) à la semaine 12 ·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12
• +SELECT-COMPARE MTX-IRd (1629) ·15 mg d'upadacitinib ·Placebo ·Adalimumab 40 mg En association avec le MTX Critère d'évaluation principal: ·ACR20 à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires importants: ·Rémission clinique (DAS28-PCR <2,6) à la semaine 12 ·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12 ·ACR50 vs adalimumab à la semaine 12 ·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12 ·Progression radiologique (ΔmTSS) à la semaine 26
• +SELECT-BEYOND bDMARD-IRe (499) ·15 mg d'upadacitinib ·30 mg d'upadacitinib ·Placebo En association aux csDMARD Critère d'évaluation principal: ·ACR20 à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires importants: ·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12 ·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12
• +Abréviations: ACR20 (ou 50) = amélioration ≥20% (ou ≥50%) selon l'American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; RC = réponse clinique; PCR = protéine Créactive; DAS28 = score d'activité de la maladie 28 articulations; mTSS = score total de Sharp-modifié; csDMARD = antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels de synthèse; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé - échelle d'invalidité); IR = répondeur inadéquat; MTX = méthotrexate a Patients naïfs de MTX ou traitement avec au maximum trois doses de MTX par semaine. b Patients présentant une réponse insuffisante au MTX. c Patients présentant une réponse insuffisante aux csDMARD; la participation des patients ayant reçu au maximum un bDMARD était autorisée (max. 20% du nombre total de participants) lorsqu'ils avaient été traités pendant une période limitée (<3 mois) ou avaient dû arrêter le traitement avec le bDMARD pour intolérance. d Patients présentant une réponse insuffisante au MTX; la participation des patients ayant reçu au maximum un bDMARD (sauf adalimumab) était autorisée (max. 20% du nombre total de participants) lorsqu'ils avaient été traités pendant une période limitée (<3 mois) ou avaient dû arrêter le traitement avec le bDMARD pour intolérance. e Patients présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un bDMARD.
• -Klinisches Ansprechen
• -Remission und niedrige Krankheitsaktivität
• -In allen Studien erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) und klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab (Tabelle 5). Im Vergleich zu Adalimumab wurden bereits nach 8 Wochen höhere Ansprechraten erzielt, die bis Woche 48 anhielten. Ebenso wurde ein stärkeres Ansprechen für andere Masse der Krankheitsaktivität beobachtet, einschliesslich einer Remission definiert als CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 und Boolesche Remission. Insgesamt waren die Ansprechraten in Bezug auf niedrige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopulationen hinweg mit oder ohne MTX vergleichbar.
• -ACR-Ansprechen
• -In allen Studien erzielten mehr mit RINVOQ 15 mg behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab ein ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen nach 12 Wochen (Tabelle 5). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20 Ansprechraten bereits nach einer Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen beobachtet (mit oder ohne MTX) und die Ansprechraten bezüglich ACR20/50/70 konnten mindestens 1 Jahr lang aufrechterhalten werden.
• -Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte im Vergleich zu Placebo, einer MTX-Monotherapie oder Adalimumab zu einer grösseren Verbesserung in allen einzelnen ACR-Komponenten, einschliesslich der Anzahl druckschmerzempfindlicher und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment) und den Patienten (Patient Global Assessment), des HAQ-DI, der Schmerzbeurteilung und des hsCRP (Tabelle 6).
• -In der Studie SELECT-COMPARE erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Adalimumab in Woche 12 bis Woche 48 ein ACR20/50/70 Ansprechen (Tabelle 6).
• -Tabelle 5: Ansprechen und Remission
• -Studie SELECT EARLY MTXnaiv SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
• +Réponse clinique
• +Rémission et faible activité de la maladie
• +Dans toutes les études, le pourcentage de patients atteignant une réduction de l'activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) et une rémission clinique (DAS28-PCR <2,6) était plus élevé sous RINVOQ 15 mg à celui sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 5). Par rapport à l'adalimumab, des taux de réponse plus élevé ont été atteints dès 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 48. Une réponse plus importante a également été observée pour les autres mesures de l'activité de la maladie, y compris une rémission définie comme un CDAI ≤2,8, un SDAI ≤3,3 et une rémission selon les critères booléens. Dans l'ensemble, les taux de réponse étaient comparables pour toute la population de patients avec ou sans MTX en ce qui concerne la faible activité de la maladie et la rémission clinique.
• +Réponse ACR
• +Dans toutes les études, le nombre de patients traités avec RINVOQ 15 mg atteignant une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 après 12 semaines était supérieur à celui des patients sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 5). Le délai de survenue de l'effet était court pour tous les paramètres, avec des taux de réponse ACR20 supérieurs relevés après seulement une semaine. Une réponse durable a été observée (avec ou sans MTX) et les taux de réponse ACR20/50/70 ont pu être maintenus pendant au moins 1 an.
• +Par rapport au placebo, au MTX en monothérapie ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration plus importante de toutes les composantes ACR, y compris le nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées, l'évaluation générale par le médecin (Physician Global Assessment) et par le patient (Patient Global Assessment), le HAQ-DI, l'évaluation de la douleur et la PCR-hs (Tableau 6).
• +Dans l'étude SELECT-COMPARE, un nombre supérieur de patients sous RINVOQ 15 mg a atteint une réponse ACR20/50/70 de la semaine 12 à la semaine 48 par rapport à l'adalimumab (Tableau 6).
• +Tableau 5: Réponse et rémission
• +Étude SELECT EARLY Naïf de MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
• -Woche
• -ACR20 (% Patienten)
• +Semaine
• +ACR20 (% de patients)
• -ACR50 (% Patienten)
• +ACR50 (% de patients)
• -ACR70 (% Patienten)
• +ACR70 (% de patients)
• -LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% Patienten)
• +LDA DAS28-PCR ≤3,2 (% de patients)
• -CR DAS28-CRP <2,6 (% Patienten)
• +CR DAS28-PCR <2,6 (% de patients)
• -SDAI ≤3,3 (% Patienten)
• +SDAI ≤3,3 (% de patients)
• -CDAI ≤2,8 (% Patienten)
• +CDAI ≤2,8 (% de patients)
• -Boolesche Remission (% Patienten)
• +Rémission crit. booléens (% de patients)
• -Abkürzungen: ACR20 (oder 50 oder 70) = Verbesserung ≥20% (oder ≥50% oder ≥70%) gemäss American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = Creaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints; LDA = Low Disease Activity; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simple Disease Activity Index; UPA = Upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX g Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert) h p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab i Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)
• +Abréviations: ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration ≥20% (ou ≥50% ou ≥70%) selon l'American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = indice clinique d'activité de la maladie; CR = rémission clinique; PCR = protéine Créactive; DAS28 = score d'activité de la maladie pour 28 articulations; LDA = Low Disease Activity (faible activité de la maladie); MTX = méthotrexate; PBO = placebo; SDAI = indice simple d'activité de la maladie; UPA = upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e p ≤0,001 upadacitinib comparé au placebo ou au MTX f p ≤0,01 upadacitinib comparé au placebo ou au MTX g Upadacitinib comparé au placebo ou au MTX (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples) h p ≤0,001 upadacitinib comparé à l'adalimumab i Upadacitinib comparé à l'adalimumab (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)
• -Tabelle 6: Komponenten des ACR-Ansprechens (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)a
• -Studie SELECT EARLY MTX-naiv SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
• - MTX UPA 15 mg MTX UPA 15 mg PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
• +Tableau 6: Composantes de la réponse ACR (modification moyenne par rapport à la valeur initiale)a
• +Étude SELECT EARLY Naïf de MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
• + MTX UPA 15mg MTX UPA 15 mg PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
• -Woche
• -Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke (0-68)
• +Semaine
• +Nombre d'articulations douloureuses à la pression (0-68)
• -Anzahl geschwollener Gelenke (0-66)
• +Nombre d'articulations gonflées (0-66)
• -Schmerzenf
• +Douleurf
• -Allgemeine Beurteilung durch den Patientenf (Patient Global Assessment)
• -12b/14c -25 -35h -11 -23h -10 -30h -15 -30 h,l -24 -10 -26h
• +Évaluation générale par le patientf (Patient Global Assessment)
• +12b/14c -25 -35h -11 -23h -10 -30h -15 -30h,l -24 -10 -26h
• -Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI)g
• -12b/14c -0.5 -0.8i -0.3 -0.7i -0.3 -0.6i -0.3 -0.6i,k -0.5 -0.2 -0.4i
• -24d/26e -0.6 -0.9h -0.3 -0.7h,l -0.6
• -Allgemeine Beurteilung durch den Arztf (Physician Global Assessment)
• +Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)g
• +12b/14c -0,5 -0,8i -0,3 -0,7i -0,3 -0,6i -0,3 -0,6i,k -0,5 -0,2 -0,4i
• +24d/26e -0,6 -0,9h -0,3 -0,7h,l -0,6
• +Évaluation générale par le médecinf (Physician Global Assessment)
• -hsCRP (mg/l)
• -12b/14c -10.6 -17.5h -1.1 -10.2h -0.4 -10.1h -1.7 -12.5h,l -9.2 -1.1 -11.0h
• -24d/26e -11.6 -18.4h -1.5 -13.5h,l -10.3
• -Abkürzungen: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CRP = Creaktives Protein; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Daten angegeben als Mittelwerte b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND c SELECT-MONOTHERAPY d SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE f Visuelle Analogskala: 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen; 8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und andere Tätigkeiten. h Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert) i p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX j p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab k p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab l Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)
• +PCR-hs (mg/l)
• +12b/14c -10,6 -17,5h -1,1 -10,2h -0,4 -10,1h -1,7 -12,5h,l -9,2 -1,1 -11,0h
• +24d/26e -11,6 -18,4h -1,5 -13,5h,l -10,3
• +Abréviations: ACR = American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; PCR = protéine Créactive; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé - échelle d'invalidité); IR = répondeur inadéquat; MTX = méthotrexate; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Données indiquées sous forme de moyennes b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND c SELECT-MONOTHERAPY d SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE f Échelle visuelle analogique: 0 = meilleure valeur, 100 = plus mauvaise valeur g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = meilleure valeur, 3 = plus mauvaise valeur; 20 questions; 8 catégories: s'habiller et prendre soin de soi, se lever, manger, marcher, hygiène, saisir, tenir quelque chose et autres activités. h Upadacitinib comparé au placebo ou au MTX (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples) i p ≤0,001 upadacitinib comparé au placebo ou au MTX j p ≤0,001 upadacitinib comparé à l'adalimumab k p ≤0,01 upadacitinib comparé à l'adalimumab l Upadacitinib comparé à l'adalimumab (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)
• -Radiologisches Ansprechen
• -Die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung, in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) sowie in Woche 24 (SELECT-EARLY) untersucht.
• -Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 in der Studie SELECT-COMPARE und als Monotherapie im Vergleich zu MTX in Woche 24 in der Studie SELECT-EARLY zu einer signifikant grösseren Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden (Tabelle 7). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden auch beim Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung erzielt. Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤0) war unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) und im Vergleich zu MTX in Woche 24 (SELECT-EARLY) signifikant grösser.
• -Tabelle 7: Radiologische Veränderungen
• -Studie SELECT-EARLY MTXnaiv SELECT-COMPARE MTX-IR
• -Behandlungsgruppe MTX UPA 15 mg PBOa UPA 15 mg ADA 40 mg
• -Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• -Woche 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2e 0,1
• -Woche 48 1,7 0,3e 0,4
• -Score für die Erosion, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• -Woche 24b/26c 0,3 0,1e 0,4 0e 0
• -Woche 48 0,8 0,1e 0,2
• -Score für die Gelenkspaltverschmälerung, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
• -Woche 24b/26c 0,3 0,1g 0,6 0,2e 0,1
• -Woche 48 0,8 0,2e 0,2
• -Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiond
• -Woche 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8
• -Woche 48 74,1 86,4e 87,9
• -Abkürzungen: ADA = Adalimumab; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Alle Placebodaten in Woche 48 mittels linearer Extrapolation abgeleitet b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Keine Progression definiert als mTSS-Veränderung ≤0. e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX g p ≤0,05 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX
• +Réponse radiologique
• +L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a été évaluée à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) ainsi qu'à la semaine 24 (SELECT-EARLY) à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d'érosion et du score de rétrécissement de l'interligne articulaire.
• +Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a produit une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurelles à la semaine 26 et à la semaine 48 dans l'étude SELECT-COMPARE ainsi qu'en monothérapie par rapport au MTX à la semaine 24 dans l'étude SELECT-EARLY (Tableau 7). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus pour le score d'érosion et le score de rétrécissement de l'interligne articulaire. La proportion de patients sans progression radiologique (modification du mTSS ≤0) était significativement supérieure sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) et par rapport au MTX à la semaine 24 (SELECT-EARLY).
• +Tableau 7: modifications radiologiques
• +Étude SELECT-EARLY Naïf de MTX SELECT-COMPARE MTX-IR
• +Groupe de traitement MTX UPA 15 mg PBOa UPA 15 mg ADA 40 mg
• +Modification moyenne du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur initiale
• +Semaine 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2e 0,1
• +Semaine 48 1,7 0,3e 0,4
• +Modification moyenne du score d'érosion par rapport à la valeur initiale
• +Semaine 24b/26c 0,3 0,1e 0,4 0e 0
• +Semaine 48 0,8 0,1e 0,2
• +Modification moyenne du score du rétrécissement de l'interligne articulaire par rapport à la valeur initiale
• +Semaine 24b/26c 0,3 0,1g 0,6 0,2e 0,1
• +Semaine 48 0,8 0,2e 0,2
• +Proportion de patients sans progression radiologiqued
• +Semaine 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8
• +Semaine 48 74,1 86,4e 87,9
• +Abréviations: ADA = adalimumab; IR = répondeur inadéquat; MTX = méthotrexate; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Toutes les données relatives au placebo à la semaine 48 ont été déduites par extrapolation linéaire. b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Pas de progression définie comme une modification du mTSS ≤0. e p ≤0,001 upadacitinib comparé au placebo ou au MTX f p ≤0,01 upadacitinib comparé au placebo ou au MTX g p ≤0,05 upadacitinib comparé au placebo ou au MTX
• -Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse
• -Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (Placebo, MTX, Adalimumab), gemessen mittels des HAQ-DI. Verbesserungen wurden in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-BEYOND im Vergleich zu Placebo bereits nach Woche 1 beobachtet und konnten bis zu 60 Wochen aufrechterhalten werden.
• -In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, zu einer signifikant grösseren Schmerzlinderung im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten; dies wurde auf einer visuellen Analogskala von 0–100 nach 12/14 Wochen gemessen und das Ansprechen konnte bis zu 48–60 Wochen aufrecht erhalten werden. Bereits in Woche 1 wurde im Vergleich zu Placebo bzw. in Woche 4 im Vergleich zu Adalimumab eine grössere Schmerzlinderung beobachtet.
• -In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg zu einer signifikant grösseren Verbesserung der mittleren Dauer und der Schwere der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.
• -In allen Studien wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX eine grössere Verbesserung auf der körperlichen Summenskala des Fragebogens zum Gesundheitszustand, SF-36, verzeichnet. In den Studien SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY und SELECT-COMPARE wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten eine signifikant grössere Verbesserung auf der psychischen Summenskala und in allen 8 Teilbereichen des SF-36 verzeichnet.
• -Fatigue wurde in den Studien SELECT-EARLY, SELECT-NEXT und SELECT- COMPARE anhand der Scores auf der Skala zur Fatigue in der Funktionsbeurteilung bei Therapie chronischer Erkrankungen (FACIT-F) gemessen. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab zu einer Verbesserung der Fatigue.
• -Die RA-assoziierte Arbeitsunfähigkeit wurde bei Patienten mit einem Anstellungsverhältnis in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE anhand der Skala zur Arbeitsunfähigkeit bei RA (RA-WIS) beurteilt. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Verringerung der Arbeitsunfähigkeit.
• -Pharmakokinetik
• -Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen wurden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehrfacher Verabreichung einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kam.
• +Capacités fonctionnelles et résultats liés à la santé
• +Par rapport à toutes les préparations de comparaison (placebo, MTX, adalimumab), le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurées à l'aide du HAQ-DI. Les améliorations par rapport au placebo dans les études SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND ont été observées dès la semaine 1 et elles ont pu être maintenues jusqu'à 60 semaines.
• +Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a apporté un soulagement significativement plus important de la douleur que toutes les préparations de comparaison; celui-ci a été mesuré sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100 après 12/14 semaines et la réponse a pu être maintenue jusqu'à 48 à 60 semaines. Un soulagement plus important de la douleur a été observé dès la semaine 1 par rapport au placebo et à la semaine 4 par rapport à l'adalimumab.
• +Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg a apporté une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur matinale par rapport au placebo et au MTX.
• +Dans toutes les études, une amélioration plus importante du score physique du questionnaire sur l'état de santé SF-36 a été enregistrée par rapport au placebo ou au MTX. Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-COMPARE, les patients sous RINVOQ 15 mg ont atteint une amélioration significativement plus importante du score psychique et de toutes les 8 composantes de la SF-36 par rapport aux patients sous placebo ou MTX.
• +Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, la fatigue a été évaluée à l'aide des scores de l'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement de maladies chroniques (FACIT-F). Comparé au placebo, au MTX ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une amélioration de la fatigue.
• +Chez les patients salariés participant aux études SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, l'incapacité de travail associée à la PR a été évaluée à l'aide de l'échelle de l'incapacité de travail en cas de PR (RA-WIS). Comparé au placebo, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une réduction significativement plus importante de l'incapacité de travail.
• +Pharmacocinétique
• +L'exposition plasmatique à l'upadacitinib est proportionnelle à la dose pour l'ensemble des doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes en 4 jours, l'administration à plusieurs reprises une fois par jour ayant mené à une accumulation minimale.
• -Nach oraler Verabreichung der Upadacitinib Retard Formulierung wird Upadacitinib mit einer median Tmax von 2 bis 4 Stunden absorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Upadacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Upadacitinib Exposition (AUCinf wurde um 29% erhöht und Cmax um 39%). In klinischen Studien wurde RINVOQ unabhängig von Mahlzeiten verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Après administration orale de la formule retard d'upadacitinib, l'upadacitinib est absorbé avec un Tmax médian de 2 à 4 heures. La prise simultanée d'upadacitinib et d'un repas riche en lipides n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'exposition à l'upadacitinib (l'AUCinf présentait une augmentation de 29% et la Cmax de 39%). Dans les études cliniques, RINVOQ était administré indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Upadacitinib ist zu 52% an Plasma Proteine gebunden. Das Blut-zu-Plasma Verhältnis von Upadacitinib ist 1,0. Dies zeigt, dass der Wirkstoff sich gleichmässig zwischen Plasma und Blutzellkomponenten verteilt.
• -Metabolismus
• -Upadacitinib wird durch CYP3A4 metabolisiert mit möglicher geringfügiger Beteiligung von CYP2D6. Die pharmakologische Aktivität von Upadacitinib wird dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. In einer Studie mit radioaktiven Markern in Menschen wurde 79% der Gesamtradioaktivität im Plasma Upadacitinib zugeschrieben während 13% bzw. 7,1% den zwei entdeckten Hauptmetaboliten (Produkte der Monooxidation gefolgt von Glukuronidierung oder Produkte der Monooxidation gefolgt von einer Ringöffnung) zugeschrieben wurde. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metabolite identifiziert.
• -Elimination
• -Nach einer einzelnen Verabreichung von 14C-markierter Upadacitinib sofort freisetzender Lösung, wurde Upadacitinib hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff im Urin (24%) und im Fäzes (38%) eliminiert. Ungefähr 34% der Upadacitinib Dosis wurde als Metaboliten eliminiert. Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit lag zwischen 9 bis 14 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die AUC von Upadacitinib war bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um 28% bzw. 24% höher. Die Cmax von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung unverändert und bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 43% höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60 bis 89 ml/min/1.73 m2) um 18%, mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml/min/1.73 m2) um 33% und mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) um 44% höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei Probanden mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Upadacitinib wurde bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1.73 m2) oder bei Probanden unter Dialyse nicht untersucht.
• -Andere intrinsische Faktoren
• -Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch bedeutungsvolle Auswirkung auf die Exposition mit Upadacitinib.
• -Präklinische Daten
• -In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren.
• -Mutagenität
• -Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse der in vitro und in vivo Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.
• -Karzinogenität
• -Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4- und 10mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC-Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag) waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1,6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.
• -Upadacitinib hatte in einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung nach Verabreichung von bis zu 50 mg/kg/Tag an männliche Ratten und nach Verabreichung von bis zu 75 mg/kg/Tag an weibliche Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten. Dosisabhängige Anstiege der fötalen Resorption im Zusammenhang mit Postimplantationsverlusten bei 25 und 75 mg/kg/Tag in dieser Studie wurden auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib bei Ratten zurückgeführt.
• -Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten entsprach die Konzentration von Upadacitinib in der Milch im Zeitverlauf in der Regel jener im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa um ein 30faches höher war. Bei etwa 97% des Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um die Muttersubstanz.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Im Originalblister aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'upadacitinib se lie à 52% aux protéines plasmatiques. Le rapport érythroplasmatique de l'upadacitinib est 1,0, ce qui montre que le principe actif est distribué à parts égales entre le plasma et les composants cellulaires du sang.
• +Métabolisme
• +L'upadacitinib est métabolisé par le CYP3A4, avec peut-être une faible participation du CYP2D6. L'activité pharmacocinétique de l'upadacitinib est attribuée au principe actif inchangé. Dans une étude chez l'humain avec des marqueurs radioactifs, 79% de la radioactivité totale dans le plasma est attribuée à l'upadacitinib tandis que 13% et 7,1% sont attribués respectivement aux deux principaux métabolites découverts (produits de la mono-oxydation suivie d'une glucuronidation ou de la mono-oxydation suivie d'une ouverture de cycle). Aucun métabolite actif de l'upadacitinib n'a été identifié.
• +Élimination
• +Après une administration unique d'une solution à libération immédiate d'upadacitinib marquée au C14, l'upadacitinib était principalement éliminé sous forme inchangée dans l'urine (24%) et les selles (38%). Environ 34% de la dose d'upadacitinib était éliminée sous forme de métabolites. La demi-vie d'élimination terminale moyenne se situait entre 9 et 14 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, l'AUC de l'upadacitinib présentait une augmentation de 28% et de 24%, respectivement, chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) et modérés (Child-Pugh B). Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, la Cmax de l'upadacitinib est restée inchangée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers et était augmentée de 43% chez ceux atteints de troubles de la fonction hépatique modérés. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Comparé aux volontaires ayant une fonction rénale normale, l'AUC de l'upadacitinib a augmenté de 18% chez des volontaires atteints de troubles légers de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), de 33% chez des volontaires atteints de troubles modérés de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et de 44% chez des volontaires atteints de troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 15 à 29 ml/min/1,73 m2). La Cmax de l'upadacitinib était comparable chez les volontaires ayant une fonction rénale normale et altérée. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez des volontaires en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m2) ou chez des volontaires dialysés.
• +Autres facteurs intrinsèques
• +Le sexe, le poids corporel, la race, l'âge et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.
• +Données précliniques
• +Dans les études animales non cliniques sur le rat et le chien, une baisse des lymphocytes circulants et une diminution de la cellularité des tissus lymphatiques ainsi qu'une suppression de l'érythropoïèse ont été observées à des doses cliniquement significatives. Des effets secondaires liés à des infections opportunistes, comme des démodécies (gale) chez le chien, ont été enregistrés à des expositions deux fois supérieures à l'exposition attendue (AUC) après l'administration d'une dose clinique de 15 mg.
• +Mutagénicité
• +Sur la base des résultats des tests in vitro et in vivo, l'upadacitinib ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique en ce qui concerne les mutations géniques et les aberrations chromosomiques.
• +Carcinogénicité
• +L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène à des niveaux d'exposition 4 et 10 fois supérieurs à la dose clinique de 15 mg (sur base de l'AUC, en cas d'administration orale de 15 ou 20 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles). Ces résultats sont basés sur une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats Sprague-Dawley. L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines sur des souris transgéniques CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin à des expositions correspondant à 1,6 fois (rat) ou à 15 fois (lapin) celle de la dose clinique de 15 mg (sur base de l'AUC, après administration de doses orales de 4 ou 25 mg/kg/jour à la mère). Chez le rat, les effets comprenaient une augmentation de deux déformations osseuses déterminées (humérus déformé et omoplate incurvée) et l'incurvation des os des membres antérieurs et postérieurs. Les effets portant sur le développement chez le lapin comprenaient une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation des résorptions précoces et des résorptions totales, un faible poids corporel du fÅ“tus et une incidence accrue des malformations cardiaques. Dans une étude sur le développement pré-/postnatal chez le rat, l'upadacitinib n'a pas montré d'effet sur la mère ni d'influence sur la mise bas, la lactation ou le comportement maternel. En outre, aucun effet n'était visible sur la progéniture.
• +Dans une étude sur la fertilité et l'embryogenèse précoce, l'upadacitinib n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles après l'administration de jusqu'à 50 mg/kg/jour à des rats mâles et jusqu'à 75 mg/kg/jour à des rats femelles. Les augmentations dose-dépendantes de la résorption fÅ“tale liées aux pertes post-implantatoires à des doses de 25 et 75 mg/kg/jour dans cette étude ont été attribuées aux effets toxiques sur le développement/tératogènes de l'upadacitinib chez le rat.
• +Après administration d'upadacitinib à des rates allaitantes, la concentration d'upadacitinib dans le lait au cours du temps correspondait généralement à celle dans le plasma, l'exposition dans le lait étant environ 30 fois supérieure à celle dans le plasma maternel. La substance retrouvée dans le lait correspondait à la substance-mère à 97% environ.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans le blister original pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -RINVOQ 15 mg: Blisterpackung mit 28 Retardtabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +RINVOQ 15 mg: emballage sous blister de 28 comprimés retard (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.