• -Isturisa peut être pris indépendamment des repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Isturisa peut être pris indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -En fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, la dose peut être progressivement augmentée (initialement par paliers de 1 à 2 mg deux fois par jour) afin d’atteindre des taux normaux de cortisol.
• -Il est recommandé de surveiller les concentrations de cortisol (par exemple, le cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU), le cortisol sérique/plasmatique) toutes les 1 à 2 semaines jusqu’au maintien d’une réponse clinique adéquate. Par la suite, un contrôle moins fréquent pourra être envisagé à la discrétion du médecin traitant.
• +En fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, la dose peut être progressivement augmentée (initialement par paliers de 1-2 mg deux fois par jour) afin d’atteindre des taux normaux de cortisol.
• +Il est recommandé de surveiller les concentrations de cortisol (par exemple, le cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU), le cortisol sérique/plasmatique) toutes les 1-2 semaines jusqu’au maintien d’une réponse clinique adéquate. Par la suite, un contrôle moins fréquent pourra être envisagé à la discrétion du médecin traitant.
• -La dose d’entretien moyenne dans les essais cliniques était comprise entre 5 et 6 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets»).
• +La dose d’entretien moyenne dans les essais cliniques était comprise entre 5-6 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets»).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• -Les symptômes associés à l’hypocorticisme peuvent être une faiblesse, une fatigue, une perte d’appétit, des nausées, des vomissements et une hypotension.
• +Les symptômes associés à l’hypocorticisme peuvent être une faiblesse, une fatigue, une perte d’appétit, douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une hypotension.
• -L’osilodrostat provoque un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Un allongement de l’intervalle QT est associé à un risque d’arythmies graves. L’osilodrostat doit donc être utilisé avec prudence, en particulier en présence d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT comme un syndrome congénital d’allongement ou un allongement acquis de l’intervalle QT, des cardiomyopathies (notamment en cas d’insuffisance cardiaque), des arythmies préexistantes, une bradycardie sinusale et des troubles de l’équilibre électrolytique (comme l’hypokaliémie). Le risque est également accru par la prise concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (par ex. les médicaments antiarythmiques tels que l’amiodarone, les antifongiques azolés ou les antibiotiques macrolides), surtout si ceux-ci sont principalement métabolisés par une ou plusieurs des isoenzymes CYP450 CYP1A2, CYP2C19, CYP206 ou CYP3A4/5 (voir «Pharmacocinétique»). Les taux de potassium, de calcium et de magnésium doivent être mesurés régulièrement pendant le traitement par l’osilodrostat. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l’administration d’Isturisa.
• +L’osilodrostat provoque un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Un allongement del’intervalle QT est associé à un risque d’arythmies graves. L’osilodrostat doit donc être utilisé avec prudence, en particulier en présence d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT comme un syndrome congénital d’allongement ou un allongement acquis de l’intervalle QT, des cardiomyopathies (notamment en cas d’insuffisance cardiaque), des arythmies préexistantes, une bradycardie sinusale et des troubles de l’équilibre électrolytique (comme l’hypokaliémie). Le risque est également accru par la prise concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQTc (par ex. les médicaments antiarythmiques tels que l’amiodarone, les antifongiques azolés ou les antibiotiques macrolides), surtout si ceux-ci sont principalement métabolisés par une ou plusieurs des isoenzymes CYP450 CYP1A2, CYP2C19, CYP206 ou CYP3A4/5 (voir «Pharmacocinétique»). Les taux de potassium, de calcium et de magnésium doivent être mesurés régulièrement pendant le traitement par l’osilodrostat. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l’administration d’Isturisa.
• -Dans le cadre d’un traitement par l’osilodrostat, le retour à la normale du taux de cortisol peut entraîner une amélioration de la fertilité (auparavant limitée) chez les patients atteints du syndrome de Cushing. L’osilodrostat peut être nocif pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Isturisa. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Isturisa et après la fin du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours. Si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend de l’osilodrostat ou si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Dans le cadre d’un traitement par l’osilodrostat, le retour à la normale du taux de cortisol peut entraîner une amélioration de la fertilité (auparavant limitée) chez les patients atteints du syndrome de Cushing. L’osilodrostat peut être nocif pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Isturisa. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Isturisa et après la fin du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours. Si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend de l’osilodrostat ou si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation du taux de testostérone. Lors d’un essai clinique, le taux moyen de testostérone chez les femmes sous traitement par l’osilodrostat a dépassé la limite supérieure de la norme. Cette augmentation était réversible en cas d’interruption du traitement. Chez certaines patientes, l’augmentation du taux de testostérone s’est accompagnée de cas d’hirsutisme ou d’acné légers à modérés.
• -Effet sur les taux d’œstrogènes
• -L’osilodrostat entraîne également une augmentation des taux d’œstrogènes. L’accentuation de la progression des tumeurs œstrogénodépendantes préexistantes ne peut être exclue même si les concentrations plasmatiques sont généralement restées dans la norme pour l’âge de la patiente. Par mesure de précaution, les patientes ayant des antécédents de carcinome du sein ou de l’endomètre ne doivent donc pas être traitées par osilodrostat.
• +L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation du taux de testostérone. Lors d’un essai clinique, le taux moyen de testostérone chez les femmes sous traitement par l’osilodrostat a dépassé la limite supérieure dela norme. Cette augmentation était réversible en cas d’interruption du traitement. Chez certaines patientes, l’augmentation du taux de testostérone s’est accompagnée de cas d’hirsutisme ou d’acné légers à modérés.
• +Effet sur les taux d’oestrogènes
• +L’osilodrostat entraîne également une augmentation des taux d’oestrogènes. L’accentuation de la progression des tumeurs oestrogénodépendantes préexistantes ne peut être exclue même si les concentrations plasmatiques sont généralement restées dans la norme pour l’âge de la patiente. Par mesure de précaution, les patientes ayant des antécédents de carcinome du sein ou de l’endomètre ne doivent donc pas être traitées par osilodrostat.
• -• hypertension artérielle insuffisamment contrôlée
• -• diabète sucré insuffisamment contrôlé
• -• hypothyroïdie ou hyperthyroïdie
• -• antécédents de maladies cardiovasculaires sévères
• -• insuffisance rénale modérée ou sévère
• +§hypertension artérielle insuffisamment contrôlée
• +§diabète sucré insuffisamment contrôlé
• +§hypothyroïdie ou hyperthyroïdie
• +§antécédents de maladies cardiovasculaires sévères
• +§insuffisance rénale modérée ou sévère
• -L’osilodrostat est métabolisé par plusieurs enzymes, dont les CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 et les glucuronosyltransférases UDP, mais toutes les enzymes impliquées n’ont pas été identifiées. Il est probable qu’aucune enzyme ne contribue seule à plus de 25 % de la clairance totale. L’osilodrostat a montré une perméabilité intrinsèque élevée. Toutefois, l’induction ou l’inhibition de plusieurs des enzymes impliquées pourrait entraîner une réduction ou une augmentation pertinente de la concentration plasmatique de l’osilodrostat. Il est recommandé de contrôler la réponse clinique et, si nécessaire, d’ajuster la dose si des co-médications (en particulier de puissants inhibiteurs du CYP450 ou de puissants inducteurs enzymatiques non spécifiques tels que la rifampicine ou le phénobarbital) sont introduites ou interrompues pendant le traitement par l’osilodrostat.
• +L’osilodrostat est métabolisé par plusieurs enzymes, dont les CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 et les glucuronosyltransférases UDP, mais toutes les enzymes impliquées n’ont pas été identifiées. Il est probable qu’aucune enzyme ne contribue seule à plus de 25% de la clairance totale. L’osilodrostat a montré une perméabilité intrinsèque élevée. Toutefois, l’induction ou l’inhibition de plusieurs des enzymes impliquées pourrait entraîner une réduction ou une augmentation pertinente de la concentration plasmatique de l’osilodrostat. Il est recommandé de contrôler la réponse clinique et, si nécessaire, d’ajuster la dose si des co-médications (en particulier de puissants inhibiteurs du CYP450 ou de puissants inducteurs enzymatiques non spécifiques tels que la rifampicine ou le phénobarbital) sont introduites ou interrompues pendant le traitement par l’osilodrostat.
• -Les données in vitro sur l’osilodrostat et son principal métabolite M34.5 indiquent un potentiel inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 et MATE1. Il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse influencer l’exposition des substrats sensibles de ces transporteurs. Les données in vitro suggèrent que ni l’osilodrostat ni son principal métabolite M34.5 n’inhibent les enzymes et transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 et MATE2-K.
• +Les données in vitro sur l’osilodrostat et son principal métabolite M34.5 indiquent un potentiel inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3 et MATE1. Il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse influencer l’exposition des substrats sensibles de ces transporteurs. Les données in vitro suggèrent que ni l’osilodrostat ni son principal métabolite M34.5 n’inhibent les enzymes et transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 et MATE2-K.
• -Dans une étude menée sur des volontaires sains (n=20), auxquels on a administré une dose unique d’osilodrostat (50 mg) et un cocktail de médicaments, l’osilodrostat s’est révélé être un faible inhibiteur des CYP2D6 et CYP3A4/5, un inhibiteur faible à modéré du CYP2C19 et un inhibiteur modéré du CYP1A2. L’osilodrostat doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré avec des substrats du CYP1A2 et du CYP2C19 ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline, la tizanidine et la S-méphénytoïne.
• +Dans une étude menée sur des volontaires sains (n=20), auxquels on a administré une dose unique d’osilodrostat (50 mg) et un cocktail de médicaments, l’osilodrostat s’est révélé être un faible inhibiteur des CYP2D6 et CYP3A4/5, un inhibiteur faible à modéré du CYP2C19 et un inhibiteur modéré du CYP1A2. L’osilodrostat doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré avec des substrats du CYP1A2 et du CYP2C19 ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline, la tizanidine et la Sméphénytoïne.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Les données concernant l’utilisation de l’osilodrostat chez la femme enceinte sont limitées. Dans des études sur la toxicologie de la reproduction chez le lapin et le rat, l’administration orale d’osilodrostat pendant l’organogenèse a entraîné une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité à des expositions toxiques pour la mère, qui (d’après l’aire sous la courbe) étaient 9 et 86 fois plus élevées, respectivement, que celles à la dose maximale recommandée pour l’homme de 30 mg deux fois par jour (voir «Données précliniques»).
• +Les données concernant l’utilisation de l’osilodrostat chez la femme enceinte sont limitées. Dans des études sur la toxicologie de la reproduction chez le lapin et le rat, l’administration orale d’osilodrostat pendant l’organogenèse a entraîné une embryotoxicité, une foetotoxicité et une tératogénicité à des expositions toxiques pour la mère, qui (d’après l’aire sous la courbe) étaient 9 et 86 fois plus élevées, respectivement, que celles à la dose maximale recommandée pour l’homme de 30 mg deux fois par jour (voir «Données précliniques»).
• -Si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend ce traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
• +Si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend ce traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus.
• -Les patientes en âge de procréer doivent être informées de l’existence d’un risque pour le fœtus en développement. Les femmes sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception fiable (c.à.d. une méthode qui aboutit à un taux de grossesse < 1 %) pendant l’utilisation d’Isturisa et après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours (mais pour une durée d’au moins une semaine).
• +Les patientes en âge de procréer doivent être informées de l’existence d’un risque pour le foetus en développement. Les femmes sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception fiable (c.à.d. une méthode qui aboutit à un taux de grossesse <1%) pendant l’utilisation d’Isturisa et après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours (mais pour une durée d’au moins une semaine).
• -Les études correspondantes n’ont pas été réalisées. Toutefois, des effets indésirables tels que des étourdissements, des maux de tête et des nausées ont été signalés lors de l’utilisation de l’osilodrostat, ce qui pourrait nuire à l’aptitude à la conduite. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Isturisa avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• +Les études correspondantes n’ont pas été réalisées. Toutefois, des effets indésirables tels que des étourdissements, des maux de tête et des nausée sont été signalés lors de l’utilisation de l’osilodrostat, ce qui pourrait nuire à l’aptitude à la conduite. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Isturisa avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• -Lors des essais cliniques, plus de 1000 patients ou volontaires sains ont reçu au moins une dose d’osilodrostat, dont 173 atteints d’hypercorticisme endogène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’étude pivot de phase III sous osilodrostat ont été une insuffisance corticosurrénalienne (voir «Mises en garde et précautions»), une fatigue, des troubles gastro-intestinaux, des maux de tête et des œdèmes.
• +Lors des essais cliniques, plus de 1000 patients ou volontaires sains ont reçu au moins une dose d’osilodrostat, dont 173 atteints d’hypercorticisme endogène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’étude pivot de phase III sous osilodrostat ont été une insuffisance corticosurrénalienne (voir «Mises en garde et précautions»), une fatigue, des troubles gastro-intestinaux, des maux de tête et des oedèmes.
• -Les effets indésirables signalés dans l’étude pivot (n=137) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000).
• +Les effets indésirables signalés dans l’étude pivot (n=137) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel(≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000).
• -Très fréquent: insuffisance corticosurrénalienne (51 %), augmentation de l’ACTH dans le sang (17 %)
• +Très fréquent: insuffisance corticosurrénalienne (51%), augmentation de l’ACTH dans le sang (17%)
• -Très fréquent: hypokaliémie (14 %), perte d’appétit (14 %)
• +Très fréquent: hypokaliémie (14%), perte d’appétit (14%)
• -Très fréquent: céphalées (34 %), vertiges (15 %)
• +Très fréquent: céphalées (34%), vertiges (15%)
• -Très fréquent: hypotension (14 %)
• +Très fréquent: hypotension (14%)
• -Très fréquent: nausées (42 %), vomissements (22 %), diarrhée (18 %), douleurs abdominales (17 %)
• +Très fréquent: nausées (42%), vomissements (22%), diarrhée (18%), douleurs abdominales (17%)
• -Très fréquent: éruption cutanée (16 %); chez les femmes: hirsutisme (12 %), acné (11 %)
• +Très fréquent: éruption cutanée (16%); chez les femmes: hirsutisme (12%), acné (11%)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: arthralgies (41%), myalgies (23%)
• -Très fréquent: augmentation de la testostérone (11 % ; voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• -Fréquent: augmentation de l’œstradiol et/ou de l’estrone
• +Très fréquent: augmentation de la testostérone (11%; voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquent: augmentation de l’oestradiol et/ou de l’estrone
• -Très fréquents: fatigue (44 %), œdèmes (21 %)
• +Très fréquents: fatigue (44%), oedèmes (21%)
• -Dans une lignée de cellules pulmonaires V79-4 de hamster de Chine qui a surexprimé le CYP11B1 humain, l’adrénodoxine et l’adrénodoxine réductase, l’osilodrostat a inhibé l’activité du CYP11B1 humain de manière dose-dépendante avec des valeurs de CI50 de 2,5 ± 0,1 µM (n=4).
• +Dans une lignée de cellules pulmonaires V79-4 de hamster de Chine qui a surexprimé le CYP11B1 humain, l’adrénodoxine et l’adrénodoxine réductase, l’osilodrostat a inhibé l’activité du CYP11B1 humain de manière dose-dépendante avec des valeurs de CI50 de 2,5 ± 0,1 μM (n=4).
• -Pharmacologie de sécurité
• -Une étude sur l’intervalle QT réalisée chez 86 volontaires sains, hommes et femmes, a montré un allongement maximal de l’intervalle QTcF moyen corrigé par placebo de 1,73 ms (IC à 90 %: 0,15; 3,31) à une dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90 %: 23,53; 27,22) à une dose suprathérapeutique de 150 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandée de 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90 %: 4,1; 6,4).
• +Pharmacodynamie de sécurité
• +Une étude sur l’intervalle QT réalisée chez 86 volontaires sains, hommes et femmes, a montré un allongement maximal de l’intervalle QTcF moyen corrigé par placebo de 1,73 ms (IC à 90%: 0,15; 3,31) à une dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90%: 23,53; 27,22) à une dose suprathérapeutique de 150 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandéede 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90%: 4,1; 6,4).
• -L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77 % des patients étaient des femmes. Chez 96 % des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88 % des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75 % avaient reçu un traitement médicamenteux. Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68 %), une obésité (30 %), un diabète sucré (22 %) et une ostéoporose (28 %). Les concentrations médianes de CLUm à l’inclusion étaient de 476,4 nmol/24h (correspondant à 3,5 fois la LSN).
• -Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour(BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des 12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤ 5 mg BID vs. > 5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux.
• -L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine, et une dose n’ayant pas été augmentée au-delà de la dose requise à la 26ème semaine pendant la phase en double aveugle. Les patients ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
• -Le critère de jugement secondaire principal était le taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
• +L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77% des patients étaient des femmes. Chez 96% des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88% des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75% avaient reçu un traitement médicamenteux. Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68%), une obésité (30%), un diabète sucré (22%) et une ostéoporose (28%). Les concentrations médianes de CLUm à l’inclusion étaient de 476,4 nmol/24h (correspondant à 3,5 fois la LSN).
• +Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour (BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤5 mg BID vs.>5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux.
• +L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement („complete response“) à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine, et une dose n’ayant pas été augmentée au-delà de la dose requise à la 26ème semaine pendant la phase en double aveugle. Les patients ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
• +Le critère de jugement secondaire principal était le taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
• -Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86 % avec l’osilodrostat et de 29 % avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
• -Pour le critère de jugement secondaire principal, une «réponse complète» d’une valeur ≥ 30 % était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 53 % (IC à 95 %: 44 %; 61 %).
• +Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86% avec l’osilodrostat et de 29% avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
• +Pour le critère de jugement secondaire principal, une „réponse complète“ d’une valeur ≥ 30% était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 53% (IC à 95%: 44%; 61%).
• -Dans l’étude pivot, la dose moyenne était de 5 à 6 mg BID.
• +Dans l’étude pivot, la dose moyenne était de 5-6 mg BID.
• -L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante de l’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine, une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50 %) chez 1 patient. Dans cette étude, la dose moyenne requise était de 2,6 mg par jour.
• +L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante del’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine, une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50%) chez 1 patient. Dans cette étude, la dose moyenne requise était de 2,6 mg par jour.
• -L’administration par voie orale d’une dose unique de 30 mg de comprimés pelliculés d’Isturisa pendant un repas riche en graisses a entraîné une réduction de 11 % de l’ASC et de 21 % de la valeur Cmax. Le Tmax médian a été retardé de 1 à 2,5 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
• +L’administration par voie orale d’une dose unique de 30 mg de comprimés pelliculés d’Isturisa pendant un repas riche en graisses a entraîné une réduction de 11% de l’ASC et de 21% de la valeur Cmax. Le Tmax médian a été retardé de 1 à 2,5 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
• -Le volume de distribution apparent médian de l’osilodrostat est d’environ 100 l. La liaison aux protéines est faible (36,4 %). Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de l’osilodrostat est de 0,85.
• +Le volume de distribution apparent médian de l’osilodrostat est d’environ 100 l. La liaison aux protéines est faible (36,4%). Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de l’osilodrostat est de 0,85.
• -Plusieurs enzymes CYP et glucuronosyltransférases UDP contribuent au métabolisme de l’osilodrostat, mais aucune de ces enzymes ne contribue à elle seule à plus de 25 % de la clairance totale. Les principales enzymes CYP impliquées dans le métabolisme de l’osilodrostat sont les CYP3A4, 2B6 et 2D6. La contribution totale des CYP était de 26 %, celle des UGT de 19 %, et le métabolisme non médié par les CYP ni médié par les UGT a contribué à ~50 % à la clairance totale. Les métabolites ne devraient pas contribuer à l’effet pharmacologique de l’osilodrostat.
• +Plusieurs enzymes CYP et glucuronosyltransférases UDP contribuent au métabolisme de l’osilodrostat, mais aucune de ces enzymes ne contribue à elle seule à plus de 25% de la clairance totale. Les principales enzymes CYP impliquées dans le métabolisme de l’osilodrostat sont les CYP3A4, 2B6 et 2D6. La contribution totale des CYP était de 26%, celle des UGT de 19%, et le métabolisme non médié par les CYP ni médié par les UGT a contribué à~50% à la clairance totale. Les métabolites ne devraient pas contribuer à l’effet pharmacologique de l’osilodrostat.
• -Dans une étude ADME, la majeure partie de la dose radioactive d’osilodrostat (moyenne: 90,6 % de la dose administrée) a été excrétée dans les urines et seulement 1,58 % de la dose dans les selles. La plus grande partie de la radioactivité dans l’urine (80 %) était excrétée sous forme de 13 métabolites. Les trois principaux métabolites excrétés dans l’urine étaient le M16.5, le M22 (un glucuronide de M34.5) et le M24.9 représentant respectivement 17, 13 et 11 % de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (N-glucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1 % de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13 % de la dose ont été identifiés sous forme de M22. La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l’urine sous la forme d’osilodrostat inchangé (5,2 %) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l’homme.
• +Dans une étude ADME, la majeure partie de la dose radioactive d’osilodrostat (moyenne: 90,6% de la dose administrée) a été excrétée dans les urines et seulement 1,58% de la dose dans les selles. La plus grande partie de la radioactivité dans l’urine (80%) était excrétée sous forme de 13 métabolites. Les trois principaux métabolites excrétés dans l’urine étaient le M16.5, le M22 (un glucuronide de M34.5) et le M24.9 représentant respectivement 17, 13 et 11% de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (Nglucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13% de la dose ont été identifiés sous forme de M22. La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l’urine sous la forme d’osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l’homme.
• -L’exposition (ASCinf et Cmax) a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses thérapeutiques de 2 à 30 mg.
• +L’exposition (ASCinf et Cmax) a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses thérapeutiques de 2-30 mg.
• -La biodisponibilité relative était ~20 % plus élevée chez les patients asiatiques, et, en parallèle, la Cmax était augmentée et le Tmax prolongé par rapport aux autres groupes ethniques.
• +La biodisponibilité relative était ~20% plus élevée chez les patients asiatiques, et, en parallèle, la Cmax était augmentée et le Tmax prolongé par rapport aux autres groupes ethniques.
• -Une hypertrophie hépatocellulaire (réversible) et une vacuolisation cytoplasmique (partiellement réversible) ont été observées dans le foie de rats et de souris. Chez les rats (mais pas chez les souris ni les chiens), on a observé une hypertrophie/hyperplasie de la thyroïde ou une augmentation du poids des organes. Les effets sur les organes reproducteurs femelles étaient les suivants: dégénérescence folliculaire ou corps jaune proéminent dans l’ovaire avec anomalies du cycle (réversible), atrophie dans l’utérus (réversible) et augmentation du poids des ovaires et diminution du poids de l’utérus (non réversible) chez les souris. Une diminution du poids de la prostate (irréversible) a été observée chez les hommes. Dans la corticosurrénale, on a observé une hypertrophie et une vacuolisation de la zone fasciculée chez le rat et une atrophie (réversible) et une vacuolisation (irréversible) de la zone glomérulée chez le chien. Les modifications des surrénales chez les souris ont été limitées à la prise de poids chez les femelles. D’après les études à long terme, la DSENO était de 2 mg/kg/jour chez le rat (d’après une étude de 26 semaines) et de 10 mg/kg/jour chez le chien (d’après une étude de 39 semaines), ce qui correspond à 4 resp. 15 fois l’ASC prévue chez l’homme à une dose de 30 mg deux fois par jour.
• +Une hypertrophie hépatocellulaire (réversible) et une vacuolisation cytoplasmique (partiellement réversible) ont été observées dans le foie de rats et de souris. Chez les rats (mais pas chez les souris ni les chiens), on a observé une hypertrophie/hyperplasie de la thyroïde ou une augmentation du poids des organes. Les effets sur les organes reproducteurs femelles étaient les suivants: dégénérescence folliculaire ou corps jaune proéminent dans l’ovaire avec anomalies du cycle (réversible), atrophie de l’utérus (réversible) et augmentation du poids des ovaires et diminution du poids de l’utérus (nonréversible) chez les souris. Une diminution du poids de la prostate (irréversible) a été observée chez les chiens mâles. Dans la corticosurrénale, on a observé une hypertrophie et une vacuolisation de la zone fasciculée chez le rat et une atrophie (réversible) et une vacuolisation (irréversible) de la zone glomérulée chez le chien. Les modifications des surrénales chez les souris ont été limitées à la prise de poids chez les femelles. D’après les études à long terme, la DSENO était de 2 mg/kg/jour chez le rat (d’après une étude de 26 semaines) et de 10 mg/kg/jour chez le chien (d’après une étude de 39 semaines), ce qui correspond à 4 resp. 15 fois l’ASC prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• -Des études de cancérogénicité ont été réalisées sur des rats et des souris. Une incidence accrue d’adénomes/carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les rats et les souris à des doses plus faibles chez les mâles que chez les femelles (≥ 10 mg/kg/jour chez les rats mâles contre 30 mg/kg/jour chez les rats femelles et ≥ 3 mg/kg/jour seulement chez les souris mâles). Des modifications néoplasiques de la glande thyroïde (adénome folliculaire et carcinome) ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les rats femelles ni chez les souris mâles ou femelles. Les résultats sont probablement spécifiques aux rongeurs et ne sont pas considérés comme pertinents pour l’homme.
• +Des études de cancérogénicité ont été réalisées sur des rats et des souris. Une incidence accrue d’adénomes/carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les rats et les souris à des doses plus faibles chez les mâles que chez les femelles (≥10 mg/kg/jour chez les rats mâles contre 30 mg/kg/jour chez les rats femelles et ≥3 mg/kg/jour seulement chez les souris mâles). Des modifications néoplasiques de la glande thyroïde (adénome folliculaire et carcinome) ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les rats femelles ni chez les souris mâles ou femelles. Les résultats sont probablement spécifiques aux rongeurs et ne sont pas considérés comme pertinents pour l’homme.
• -Chez les rats, la toxicité maternelle et l’augmentation des niveaux de liquide amniotique se sont produites à des doses ≥ 5 mg/kg/jour. Un nombre accru d’embryons et de fœtus morts, un nombre réduit de fœtus viables, une diminution du poids des fœtus, des malformations externes et des variations viscérales et squelettiques des fœtus sont survenus à des doses de 50 mg/kg/jour. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale a été fixée à 0,5 et 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,5 et 9 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• -Chez les lapins, la toxicité maternelle et la toxicité embryo-fœtale (augmentation de l’absorption et réduction du nombre de fœtus viables) se sont produites à des doses de 10 mg/kg/jour. La DSENO pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale a été fixée à 3 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,6 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• -Dans l’étude sur le développement pré et postnatal, une dystocie et un retard de naissance ont été observés chez les rats femelles à la dose de 20 mg/kg/jour. Après le sevrage de la mère, la progéniture mâle a montré un poids corporel légèrement réduit et une consommation alimentaire légèrement diminuée à 5 mg/kg/jour. Sinon, aucun effet sur les paramètres de comportement, de développement ou de reproduction des animaux n’a été observé chez la progéniture. La DSENO pour la mère et la progéniture a été fixée à 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 10 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• +Chez les rats, la toxicité maternelle et l’augmentation des niveaux de liquide amniotique se sont produites à des doses ≥5 mg/kg/jour. Un nombre accru d’embryons et de foetus morts, un nombre réduit de foetus viables, une diminution du poids des foetus, des malformations externes et des variations viscérales et squelettiques des foetus sont survenus à des doses de 50 mg/kg/jour. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité maternelle et embryo-foetale a été fixée à 0,5 et 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,5 et 9 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• +Chez les lapins, la toxicité maternelle et la toxicité embryo-foetale (augmentation de l’absorption et réduction du nombre de foetus viables) se sont produites à des doses de 10 mg/kg/jour. La DSENO pour la toxicité maternelle et embryo-foetale a été fixée à 3 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,6 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• +Dans l’étude sur le développement pré- et postnatal, une dystocie et un retard de naissance ont été observés chez les rats femelles à la dose de 20 mg/kg/jour. Après le sevrage de la mère, la progéniture mâle a montré un poids corporel légèrement réduit et une consommation alimentaire légèrement diminuée à 5 mg/kg/jour. Sinon, aucun effet sur les paramètres de comportement, de développement ou de reproduction des animaux n’a été observé chez la progéniture. La DSENO pour la mère et la progéniture a été fixée à 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 10 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
• -Chez les animaux, une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats a démontré des anomalies du cycle œstrogénique, une augmentation du temps avant accouplement, une diminution des indices d’accouplement et de fécondité, une réduction du taux de fécondation et des nombres de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables chez les quelques femelles qui se sont accouplées avec succès à 50 mg/kg/jour. La DSENO pour la capacité de reproduction chez les femelles a été fixée à 5 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant 8 fois supérieure à l’exposition maximale du traitement humain. La fertilité et les performances de reproduction des rats mâles n’ont pas été affectées à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (73 fois l’exposition maximale du traitement humain basée sur l’ASC).
• +Chez les animaux, une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats a démontré des anomalies du cycle oestrogénique, une augmentation du temps avant accouplement, une diminution des indices d’accouplement et de fécondité, une réduction du taux de fécondation et des nombres de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables chez les quelques femelles qui se sont accouplées avec succès à 50 mg/kg/jour. La DSENO pour la capacité de reproduction chez les femelles a été fixée à 5 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant 8 fois supérieure à l’exposition maximale du traitement humain. La fertilité et les performances de reproduction des rats mâles n’ont pas été affectées à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (73 fois l’exposition maximale du traitement humain basée sur l’ASC).
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Avril 2023
• +Septembre 2023