• -Les autres signes associés à une insuffisance corticosurrénalienne sont l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie et l’hyperglycémie. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement par Isturisa, le taux de cortisol doit être mesuré et, si nécessaire, une réduction de la dose d’osilodrostat ou une interruption temporaire de l’osilodrostat doit être envisagée. Les électrolytes sériques et la glycémie doivent être contrôlés. Un traitement de substitution temporaire par corticostéroïdes peut être nécessaire. Une fois que les symptômes se sont atténués et que les concentrations de cortisol ont de nouveau augmenté, le traitement par Isturisa peut être repris à une dose plus faible.
• +Les autres signes associés à une insuffisance corticosurrénalienne sont l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie et l’hypoglycémie. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement par Isturisa, le taux de cortisol doit être mesuré et, si nécessaire, une réduction de la dose d’osilodrostat ou une interruption temporaire de l’osilodrostat doit être envisagée. Après l’interruption de la prise d’Isturisa, une chute persistante du cortisol peut être notée chez certains patients. Les patients doivent être surveillés étroitement et régulièrement après l’interruption de la prise. Les électrolytes sériques et la glycémie doivent être contrôlés. Un traitement de substitution temporaire par corticostéroïdes peut être nécessaire. Une fois que les symptômes se sont atténués et que les concentrations de cortisol ont de nouveau augmenté, le traitement par Isturisa peut être repris à une dose plus faible.
• +Le traitement par osilodrostat devrait être suspendu chez les patients chez lesquels une tumeur corticotrope invasive objectivée par IRM s’est développée pendant le traitement.
• +Utilisation concomitante d’inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques puissants
• +La prudence et des contrôles étroits sont recommandés si, simultanément au traitement par osilodrostat, des médicaments inhibant ou induisant fortement plusieurs enzymes sont utilisés (voir «Interactions»). En effet, cela peut exercer des effets sur l’exposition à l’osilodrostat: il peut en résulter une augmentation du risque d’effets indésirables (due à une éventuelle augmentation de l’exposition) ou une diminution de l’efficacité (due à une éventuelle diminution de l’exposition).
• +
• -L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation du taux de testostérone. Lors d’un essai clinique, le taux moyen de testostérone chez les femmes sous traitement par l’osilodrostat a dépassé la limite supérieure dela norme. Cette augmentation était réversible en cas d’interruption du traitement. Chez certaines patientes, l’augmentation du taux de testostérone s’est accompagnée de cas d’hirsutisme ou d’acné légers à modérés.
• +L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation du taux de testostérone. Lors d’un essai clinique, le taux moyen de testostérone chez les femmes sous traitement par l’osilodrostat a dépassé la limite supérieure de la norme. Cette augmentation était réversible en cas d’interruption du traitement. Chez certaines patientes, l’augmentation du taux de testostérone s’est accompagnée de cas d’hirsutisme ou d’acné légers à modérés.
• -Les études correspondantes n’ont pas été réalisées. Toutefois, des effets indésirables tels que des étourdissements, des maux de tête et des nausée sont été signalés lors de l’utilisation de l’osilodrostat, ce qui pourrait nuire à l’aptitude à la conduite. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Isturisa avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• +Les études correspondantes n’ont pas été réalisées. Toutefois, des effets indésirables tels que des étourdissements, des maux de tête et des nausées sont été signalés lors de l’utilisation de l’osilodrostat, ce qui pourrait nuire à l’aptitude à la conduite. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Isturisa avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• -Lors des essais cliniques, plus de 1000 patients ou volontaires sains ont reçu au moins une dose d’osilodrostat, dont 173 atteints d’hypercorticisme endogène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’étude pivot de phase III sous osilodrostat ont été une insuffisance corticosurrénalienne (voir «Mises en garde et précautions»), une fatigue, des troubles gastro-intestinaux, des maux de tête et des oedèmes.
• -Le profil de sécurité de l’osilodrostat était indépendant de la cause de l’hypercorticisme endogène.
• -Les effets indésirables signalés dans l’étude pivot (n=137) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel(≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000).
• -
• +Au total, 210 patients atteints de la maladie de Cushing ont été traités par l’osilodrostat dans le cadre des études cliniques pivots (C2301 und C2302) de phase III.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 10%) dans les études pivots de phase III (C2301 et C2302) avec Isturisa ont été l’insuffisance surrénalienne (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), la fatigue, les oedèmes, les vomissements, les nausées, la perte d’appétit, la diarrhée, les douleurs abdominales, les céphalées, les sensations vertigineuses, l’hypotension, l’hypertension, l’arthralgie, la myalgie, la dorsalgie, les oedèmes périphériques, l’augmentation de l’hormone corticotrope (ACTH), la tachycardie et l’augmentation du taux de testostérone.
• +Le profil de sécurité d’Isturisa a été globalement comparable entre tous les types de syndrome de Cushing étudiés dans les essais cliniques. Les effets indésirables signalés dans les études cliniques (C2301 und C2302) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel(≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquence inconnue: neutropénie, y compris neutropénie fébrile
• +
• -Très fréquent: insuffisance corticosurrénalienne (51%), augmentation de l’ACTH dans le sang (17%)
• +Très fréquent: insuffisance corticosurrénalienne (54%), augmentation de l’ACTH dans le sang (20%)
• -Très fréquent: hypokaliémie (14%), perte d’appétit (14%)
• +Très fréquent: perte d’appétit (40%), hypokaliémie (14%)
• -Très fréquent: céphalées (34%), vertiges (15%)
• +Très fréquent: céphalées (37%), vertiges (22%)
• -Fréquent: tachycardie, durée prolongée de l’intervalle QT à l’ECG
• +Très fréquent: tachycardie (14%)
• +Fréquent: durée prolongée de l’intervalle QT à l’ECG
• -Très fréquent: hypotension (14%)
• +Très fréquent: hypotension (18%)
• -Très fréquent: nausées (42%), vomissements (22%), diarrhée (18%), douleurs abdominales (17%)
• +Très fréquent: nausées (45%), vomissements (25%), diarrhée (22%), douleurs abdominales (21%)
• -Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• -Très fréquent: éruption cutanée (16%); chez les femmes: hirsutisme (12%), acné (11%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: acné (14%), chez les femmes: hirsutisme (11%), éruption cutanée (17%)
• -Très fréquent: arthralgies (41%), myalgies (23%)
• +Très fréquent: arthralgies (48%), myalgies (29%)
• -Très fréquent: augmentation de la testostérone (11%; voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Très fréquent: augmentation de la testostérone (23%; voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• -Très fréquents: fatigue (44%), oedèmes (21%)
• -
• +Très fréquents: fatigue (49%), oedèmes (22%)
• +Description d’effets indésirables sélectionnés
• +L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation de la testostérone. Dans une étude clinique avec l’osilodrostat, les taux moyens de testostérone chez les patientes ont augmenté, passant d’un taux normal élevé au début de l’étude à un taux au-delà de la limite supérieure de la normale. Ces tendances se sont inversées lorsque le traitement a été interrompu. L’augmentation de la testostérone était associée à des cas légers à modérés d’hirsutisme ou d’acné chez un sous-groupe de patientes.
• +Des valeurs de l’hormone corticotrope (ACTH) supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez certains patients atteints du syndrome de Cushing traités par l’osilodrostat dans les études cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions) et pourraient être associées à des valeurs de cortisol en dessous de la limite inférieure de la normale.
• +
• -Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandéede 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90%: 4,1; 6,4).
• +Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandée de 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90%: 4,1; 6,4).
• -Étude pivot dans la maladie de Cushing
• -L’efficacité et la sécurité de l’osilodrostat ont été étudiées dans une étude prospective de phase III contrôlée par placebo sur 137 patients adultes atteints de la maladie de Cushing. L’étude a débuté par une phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 26 semaines dans un seul bras. Par la suite, les patients qui étaient éligibles à la randomisation ont été randomisés pour une phase de retrait de 8 semaines en double aveugle selon un rapport 1:1 dans un bras osilodrostat ou placebo. Elle a été suivie d’une nouvelle phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 14 semaines. Les patients qui n’étaient pas éligibles à la randomisation pouvaient continuer à être traités par l’osilodrostat en ouvert. Il s’agissait de patients présentant un hypercorticisme d’origine hypophysaire confirmée et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, basé sur la moyenne de trois échantillons d’urine de 24 heures) supérieure à au moins 1,5 fois la limite supérieure de la norme (LSN=138 nmol/24h).
• -L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77% des patients étaient des femmes. Chez 96% des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88% des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75% avaient reçu un traitement médicamenteux. Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68%), une obésité (30%), un diabète sucré (22%) et une ostéoporose (28%). Les concentrations médianes de CLUm à l’inclusion étaient de 476,4 nmol/24h (correspondant à 3,5 fois la LSN).
• -Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour (BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤5 mg BID vs.>5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux.
• -L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement („complete response“) à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine, et une dose n’ayant pas été augmentée au-delà de la dose requise à la 26ème semaine pendant la phase en double aveugle. Les patients ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
• -Le critère de jugement secondaire principal était le taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
• +Études de phase III (études C2301 et C2302) dans la maladie de Cushing
• +L’efficacité et la sécurité de l’osilodrostat chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase III (études C2301 et C2302).
• +L’étude C2301 est une étude de retrait randomisée (randomised withdrawal) et l’étude C2302 est une étude randomisée en double aveugle comparant l’osilodrostat à un placebo.
• +Étude C2301
• +L’étude C2301 a débuté par une phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 26 semaines dans un seul bras. Par la suite, les patients qui étaient éligibles à la randomisation ont été randomisés pour une phase de retrait de 8 semaines en double aveugle selon un rapport 1:1 dans un bras osilodrostat ou placebo. Elle a été suivie d’une nouvelle phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 14 semaines.
• +Les patients qui ont maintenu un bénéfice clinique sous osilodrostat ont pu continuer leur participation dans le cadre d’une période d’extension non contrôlée jusqu’à ce que le dernier patient atteigne la semaine 72.
• +Il s’agissait de patients présentant un hypercorticisme d’origine hypophysaire confirmée et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, basé sur la moyenne de trois échantillons d’urine de 24 heures) supérieure à au moins 1,5 fois la limite supérieure de la norme (LSN=138 nmol/24h).
• +Au total, 137 patients adultes ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77% des patients étaient des femmes. Chez 96% des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88% des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75% avaient reçu un traitement médicamenteux. Les concentrations moyenne et médiane initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h (7 fois la LSN) et de 476,4 nmol/24h (3,5 fois la LSN). Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68%), une obésité (30%), un diabète sucré (22%) et une ostéoporose (28%).
• +Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour (BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤5 mg BID vs >5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux. Les patients qui n’étaient pas éligibles à la randomisation à la 24ème semaine (n=47) ont poursuivi le traitement par l’osilodrostat en ouvert. Dix-neuf patients ont interrompu leur traitement avant la semaine 26, 113 patients ont terminé l’étude jusqu’à la semaine 48, et 106 patients ont été inclus dans la phase d’extension. Huit autres patients ont arrêté le traitement entre la semaine 48 et la semaine 72.
• +L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement („complete response“) à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période d’arrêt du traitement randomisé ou ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
• +Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation du taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
• -Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86% avec l’osilodrostat et de 29% avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
• -Pour le critère de jugement secondaire principal, une „réponse complète“ d’une valeur ≥ 30% était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 53% (IC à 95%: 44%; 61%).
• -L’effet de l’osilodrostat sur la valeur de CLUm a été rapide; le temps moyen pour passer sous la limite supérieure de la norme était de 41 jours. La suppression du CLUm atteinte lors de la titration de la dose sur 12 semaines a été maintenue pendant toute la période d’observation de 48 semaines.
• +L’étude C2301 a atteint ses critères de jugement primaire et son critère secondaire principal.
• +Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86,1% avec l’osilodrostat et de 29,4% avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
• +Pour le critère de jugement secondaire principal, une „réponse complète“ d’une valeur ≥ 30% était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 52,6% (IC à 95%: 43,9%; 61,1%).
• +Les analyses hors des critères de jugement primaire et du critère secondaire principal et relatives à l’efficacité à long terme ont été effectuées sans hypothèse statistique et sans groupe témoin dans une cohorte de patients en diminution et sont donc uniquement descriptives. Le taux de réponse complète après 48 semaines a été de 66,4% (IC à 95%: 57,9%; 74,3%), le taux de réponse complète après 72 semaines a été de 62,8% (IC à 95%: 54,1%; 70,9%).
• +L’effet de l’osilodrostat sur la valeur de CLUm a été rapide; le temps moyen pour passer sous la limite supérieure de la norme était de 41 jours. La suppression du CLUm atteinte lors de la titration de la dose sur 12 semaines a été maintenue pendant toute la période d’observation de 72 semaines chez les patients qui n’ont pas été exclus prématurément de l’étude.
• -Les caractéristiques physiques typiques de la maladie de Cushing ainsi qu’une éventuelle dépression se sont également améliorés sous traitement par l’osilodrostat. Les scores du test de qualité de vie (QoL) des patients atteints de la maladie de Cushing se sont également améliorés et cette amélioration s’est maintenue sur toute la période d’observation.
• -Les patients qui ont continué à bénéficier du traitement par l’osilodrostat ont pu participer à une étude d’extension (qui n’est pas encore terminée) dans laquelle d’autres données d’efficacité et de sécurité ont été recueillies.
• -Dans l’étude pivot, la dose moyenne était de 5-6 mg BID.
• +Les caractéristiques physiques typiques de la maladie de Cushing ainsi qu’une éventuelle dépression se sont également améliorées sous traitement par l’osilodrostat. Les scores du test de qualité de vie (QoL) des patients atteints de la maladie de Cushing se sont également améliorés et cette amélioration s’est maintenue sur toute la période d’observation.
• +Dans l’étude pivot, la dose médiane était de 7,4 (25ème-75ème percentile: 3,5-13,6) mg/jour et la dose moyenne (ET) était de 9,7 (8,13) mg/jour.
• +Étude C2302
• +L’étude C2302 a été menée en double aveugle et contrôlée par placebo chez 74 patients adultes (dont 73 ont été traités) atteints de la maladie de Cushing. L’étude comprenait une phase principale de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une période de traitement en ouvert de 36 semaines avec l’osilodrostat.
• +Les critères d’éligibilité comprenaient une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d’urine de 24 heures) supérieure à 1,3 fois la limite supérieure de la normale (LSN=138 nmol/24h) au moment de la sélection, ainsi qu’une confirmation de l’origine hypophysaire de l’ACTH en excès.
• +L’âge moyen des patients inclus était de 41,2 ans et 83,6% d’entre eux étaient des femmes. Dans l’ensemble, 87,7 % des patients avaient subi une intervention chirurgicale avant le début de l’étude et 12,3 % d’entre eux avaient reçu une radiothérapie avant le début de l’étude. Les comorbidités suivantes ont été signalées dans les antécédents médicaux des patients inclus: hypertension (61,6%), obésité (13,7%), diabète sucré (11%), hypothyroïdie (20,5%) et ostéoporose (26%). Les concentrations médianes et moyennes de CLUm à l’inclusion étaient respectivement de 340,3 nmol/24h (2,5 fois la LSN) et de 431,7 nmol/24h (3 fois la LSN).
• +À l’inclusion, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’osilodrostat 2 mg deux fois par jour ou un placebo correspondant. La dose pouvait être augmentée progressivement à intervalles de 3 semaines jusqu’à 20 mg deux fois par jour. À la fin de la période randomisée en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont été traités par l’osilodrostat en ouvert. La dose initiale était de 2 mg deux fois par jour. Les patients recevant une dose quotidienne < 2 mg deux fois par jour pendant la phase randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 12 semaines ont continué à prendre leur dernière dose de la période 1, quel que soit le traitement.
• +L’objectif principal de l’étude était de comparer la proportion de répondeurs complets (CLUm < LSN) à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo entre les patients randomisés ayant reçu l’osilodrostat et ceux randomisés ayant reçu le placebo. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont arrêté l’étude pendant la période contrôlée par placebo ont été considérés comme non-répondeurs.
• +Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation de la proportion de répondeurs complets dans les deux groupes combinés à la 36ème semaine (CLUm ≤ LSN) chez les patients recevant l’osilodrostat. Les réductions de dose et les interruptions temporaires de la dose pour des raisons de sécurité n’empêchaient pas les patients d’être considérés comme des répondeurs complets pour le critère de jugement secondaire principal.
• +Résultats
• +Dans l’étude C2302, le critère d’efficacité principal (proportion de répondeurs complets à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo) a été satisfait.
• +Au niveau du critère de jugement primaire, un avantage statistiquement significatif a été noté sous osilodrostat par rapport au placebo. Le taux de réponse complète a été de 77,1% sous osilodrostat et de 8% sous placebo (OR 43,4; IC à 95% 7,1; 343,2).
• +La proportion de répondeurs complets (CLUm < LSN) après un traitement de 36 semaines par l’osilodrostat dans les deux bras combinés a été de 80,9% (IC à 95% 69,9; 89,1).
• +Dans l’ensemble, le taux de CLUm a diminué de façon constante au cours du traitement par l’osilodrostat. Au cours de l’étude C2302, la dose médiane a été de 4,6 (25ème-75ème percentile: 3,7-9,2) mg/jour et la dose moyenne (ET) de 8,8 (9,73) mg/jour.
• -L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante del’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine, une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50%) chez 1 patient. Dans cette étude, la dose moyenne requise était de 2,6 mg par jour.
• +L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée (C1201) menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante del’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine (critère de jugement secondaire descriptif sans hypothèse statistique), une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients sur 9 (66,7%) et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50%) chez 1 patient sur 9 (11,1%). Dans cette étude, la dose médiane requise était de 2,1 mg par jour (intervalle 1,3-7,5 mg par jour). Après la semaine 12, 3 patients ont poursuivi leur participation à l’étude C1201. La durée d’exposition a donc été limitée.
• -Dans une étude ADME, la majeure partie de la dose radioactive d’osilodrostat (moyenne: 90,6% de la dose administrée) a été excrétée dans les urines et seulement 1,58% de la dose dans les selles. La plus grande partie de la radioactivité dans l’urine (80%) était excrétée sous forme de 13 métabolites. Les trois principaux métabolites excrétés dans l’urine étaient le M16.5, le M22 (un glucuronide de M34.5) et le M24.9 représentant respectivement 17, 13 et 11% de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (Nglucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13% de la dose ont été identifiés sous forme de M22. La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l’urine sous la forme d’osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l’homme.
• +Dans une étude ADME, la majeure partie de la dose radioactive d’osilodrostat (moyenne: 90,6% de la dose administrée) a été excrétée dans les urines et seulement 1,58% de la dose dans les selles. La plus grande partie de la radioactivité dans l’urine (80%) était excrétée sous forme de 13 métabolites. Les trois principaux métabolites excrétés dans l’urine étaient le M16.5, le M22 (un glucuronide de M34.5) et le M24.9 représentant respectivement 17, 13 et 11% de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (N-glucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13% de la dose ont été identifiés sous forme de M22. La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l’urine sous la forme d’osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l’homme.
• -Septembre 2023
• +Octobre 2024