• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Natriumphenylbutyrat.
• -Hilfsstoffe
• -Zucker-Stärke-Pellets (corresp. Saccharose und Maisstärke), Hypromellose, Ethylcellulose, Macrogol 1500, Povidon K25.
• -Ein Gramm Granulat enthält 59.8 mg Natrium und 371 mg Saccharose, dies entspricht 124 mg Natrium und 768 mg Saccharose pro Gramm Natriumphenylbutyrat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Phénylbutyrate de sodium.
• +Excipients
• +Sphères de saccharose (corresp. saccharose et amidon de maïs), hypromellose, éthylcellulose, macrogol 1500, povidone K25.
• +Un gramme de granulés contient 59.8 mg de sodium et 371 mg de saccharose, ce qui correspond à 124 mg de sodium et 768 mg de saccharose par gramme de phénylbutyrate de sodium
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -PHEBURANE ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen des Harnstoffzyklus indiziert. Zu derartigen Erkrankungen gehören Carbamylphosphatsynthetase-Mangel, Ornithintranscarbamylase-Mangel sowie Argininosuccinatsynthetase-Mangel.
• -Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel bereits im Neugeborenenalter (innerhalb der ersten 28 Lebenstage) manifestiert hat. Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem ersten Lebensmonat manifestiert) besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der Anamnese eine hyperammonämische Enzephalopathie besteht.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit PHEBURANE sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das Wachstum und die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die totale Tagesdosis Natriumphenylbutyrat:
• -·450 - 600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg.
• -·9,9 - 13,0 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei Heranwachsenden und Erwachsenen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g/Tag sind nicht nachgewiesen.
• -Therapeutische Ãœberwachung
• -Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essentiellen Aminosäuren (insbesondere verzweigtkettigen Aminosäuren), Carnitin und Serumproteinen im Plasma sollte innerhalb des Normalbereichs gehalten werden. Der Glutaminspiegel im Plasma sollte unter 1.000 μmol/l gehalten werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Zusätzlich zu der Gabe von PHEBURANE muss eine proteinreduzierte Diät eingehalten werden, und in einigen Fällen müssen ergänzend essentielle Aminosäuren und Carnitin gegeben werden.
• -Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphatsynthetase oder Ornithintranscarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer Dosierung von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.
• -Patienten mit einem Argininosuccinatsynthetase-Mangel müssen Arginin in einer Dosierung von 0,4 - 0,7 g/kg/Tag oder 8,8 - 15,4 g/m²/Tag erhalten.
• -Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Dosierungsanweisung für Kinder und Jugendliche siehe unter Kapitel «Übliche Dosierung».
• -Art der Anwendung
• -PHEBURANE sollte oral gegeben werden. Wegen seiner langsamen Auflösung sollte PHEBURANE nicht über eine Nasensonde oder eine Gastrostomiesonde gegeben werden.
• -Die tägliche Gesamtdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit oder bei jedem Füttern gegeben werden (z.B. 4 - 6 Mal täglich bei kleinen Kindern). Das Granulat kann mit einem Getränk (Wasser, Fruchtsaft, proteinfreie Säuglingsfertignahrung) direkt geschluckt oder auf einen Löffel feste Nahrung (Kartoffelpüree oder Apfelmus) gestreut werden; in diesem Fall ist die sofortige Einnahme wichtig, damit die Geschmacksmaskierung erhalten bleibt.
• -Es ist ein kalibrierter Messlöffel beigefügt, mit dem bis zu 3 g Natriumphenylbutyrat in Schritten von 250 mg abgemessen werden können.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Schwangerschaft
• -·Stillzeit
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -PHEBURANE gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -PHEBURANE sollte daher bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit Natriumretention und Ödembildung einhergehenden klinischen Zuständen nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Gramm Natriumphenylbutyrat, entsprechend 6.2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (2.5 g (108 mmol) Natrium pro 20 g Natriumphenylbutyrat) entspricht 125 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
• -Da die Metabolisierung und Ausscheidung von Natriumphenylbutyrat über die Leber und die Nieren erfolgen, sollte PHEBURANE bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.
• -Während der Behandlung muss eine Ãœberwachung der Kaliumserumspiegel erfolgen, da die renale Ausscheidung von Phenylacetylglutamin zu einem Kaliumverlust über den Urin führen kann.
• -PHEBURANE enthält Saccharose. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Allgemeine Erwägungen
• -Selbst unter der Behandlung kann bei einem Teil der Patienten eine akute hyperammonämische Enzephalopathie auftreten.
• -PHEBURANE wird nicht für die Behandlung von akuter Hyperammonämie empfohlen; dieser Zustand ist ein medizinischer Notfall.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von Natriumphenylbutyrat über die Nieren verändern. Es existieren veröffentlichte Arbeiten über Hyperammonämien, die durch Haloperidol oder Valproat ausgelöst wurden. Kortikoide können den Abbau von körpereigenem Protein in Gang setzen und auf diese Weise zu einer Erhöhung der Konzentration von Ammoniak im Plasma führen. Wenn eines dieser Arzneimittel gegeben werden muss, ist eine engmaschigere Ãœberwachung der Konzentration von Ammoniak im Plasma angezeigt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Ergebnisse für schwangere Frauen ist nicht bekannt; PHEBURANE ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Es wurde nicht bestimmt, ob Phenylacetat beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, und daher ist die Verwendung von PHEBURANE während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Fertilität
• -Zu den Auswirkungen von Natriumphenylbutyrat auf die Fertilität liegen keine Daten vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -PHEBURANE hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Versuchen mit Natriumphenylbutyrat trat bei 56% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf und bei 78% dieser unerwünschten Ereignisse wurde davon ausgegangen, dass sie nicht mit Natriumphenylbutyrat in Verbindung standen.
• -Von den Nebenwirkungen waren im Wesentlichen die Geschlechtsorgane und der Gastrointestinaltrakt betroffen.
• -Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr häufig: Amenorrhoe, unregelmässige Menstruation.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, abnormaler Hautgeruch.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Renal tubuläre Azidose.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, Thrombozythämie.
• -Gelegentlich: aplastische Anämie, Ecchymose.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Magenschmerzen, Erbrechen, Ãœbelkeit, Verstopfung, Dysgeusie.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Ulkus, rektale Blutungen, Gastritis.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Synkope, Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Ödem.
• -Gelegentlich: Arrhythmie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Reizbarkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: metabolische Azidose, Alkalose, verminderter Appetit.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erniedrigte Blutwerte für Kalium, Albumin, Gesamtprotein und Phosphat, Erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, Transaminasen, Bilirubin, Harnsäure, Chlorid, Phosphat und Natrium, Gewichtszunahme
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Eine wahrscheinliche toxische Reaktion auf Natriumphenylbutyrat (450 mg/kg/Tag) wurde von einer 18 Jahre alten anorektischen Patientin gemeldet, die eine metabolische Enzephalopathie in Verbindung mit Laktatazidose, schwerer Hypokaliämie, Panzytopenie, peripherer Neuropathie und Pankreatitis entwickelte. Nach einer Dosissenkung erholte sich die Patientin bis auf rekurrente Pankreatitis-Episoden, die schliesslich das Absetzen der Behandlung erforderlich machten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ein Fall einer Ãœberdosierung trat bei einem 5 Monate alten Kleinkind mit einer versehentlichen Einzeldosis von 10 g (1370 mg/kg) ein. Bei dem Patienten traten Diarrhöe, Irritabilität und metabolische Azidose mit Hypokaliämie auf. Der Patient erholte sich innerhalb von 48 Stunden nach einer symptomatischen Behandlung.
• -Anzeichen und Symptome
• -Diese Symptome gehen mit der Akkumulation von Phenylacetat einher, das bei einer intravenösen Anwendung von Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag eine dosisbegrenzende Neurotoxizität zeigte. Diese manifestierte sich hauptsächlich in Schläfrigkeit, Ermüdung und Benommenheit; weniger häufig waren Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypakusis, Desorientierung, beeinträchtigtes Erinnerungsvermögen und Verschlimmerung einer bestehenden Neuropathie.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung unterbrechen Sie sofort die Behandlung und leiten Sie unterstützende Massnahmen ein. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von Vorteil.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -A16AX03.
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Natriumphenylbutyrat ist ein Prodrug und wird im Körper schnell zu Phenylacetat verstoffwechselt. Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch Acetylierung mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert, das über die Nieren ausgeschieden wird. Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff vergleichbar (beide Verbindungen enthalten 2 Stickstoffatome); Phenylacetylglutamin eignet sich daher als alternativer Träger zur Ausscheidung von überschüssigem Stickstoff.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Auf der Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, dass für jedes Gramm eingenommenes Natriumphenylbutyrat zwischen 0,12 und 0,15 g Phenylacetylglutamin-Stickstoff produziert werden. Auf diese Weise ist Natriumphenylbutyrat in der Lage, eine erhöhte Konzentration von Ammoniak und Glutamin im Blut von Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus zu senken. Es ist von Bedeutung, dass die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung sofort begonnen wird, um die Ãœberlebenschancen und das klinische Ergebnis zu verbessern.
• -Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form der Erkrankung (einschliesslich weiblicher Patienten mit der heterozygoten Form des Ornithintranscarbamylase-Mangels), die sich von einer hyperammonämischen Enzephalopathie erholten und danach dauerhaft mit Natriumphenylbutyrat und einer proteinreduzierten Diät behandelt wurden, betrug die Ãœberlebensrate 98%. Die Mehrheit der getesteten Patienten wies einen IQ-Wert im Durchschnitts- oder niedrigen Durchschnittsbereich bzw. im Grenzbereich zur geistigen Retardierung auf. Während der Phenylbutyrattherapie blieb ihre kognitive Leistungsfähigkeit vergleichsweise stabil. Bereits bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel und bei einigen Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes auftreten.
• -PHEBURANE muss unter Umständen lebenslang gegeben werden, sofern keine orthotope Lebertransplantation vorgenommen wird.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Prognose der frühmanifesten Form der Erkrankung mit Auftreten der ersten Symptome im Neugeborenenalter war früher fast immer infaust, und die Krankheit führte selbst bei Behandlung mit Peritonealdialyse und essentiellen Aminosäuren oder mit deren stickstofffreien Analoga innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tode. Durch Hämodialyse, die Ausnutzung alternativer Wege der Stickstoffausscheidung (Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat), proteinreduzierte Kost und eventuell Substitution von essentiellen Aminosäuren war es möglich, die Ãœberlebensrate Neugeborener bei postpartal (jedoch innerhalb des ersten Lebensmonats) diagnostizierten Erkrankungen auf 80% zu erhöhen. Die Todesfälle ereigneten sich hauptsächlich im Verlauf einer akuten hyperammonämischen Enzephalopathie. Bei den an einer frühmanifesten Form der Erkrankung leidenden Patienten zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger Retardierung. Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die bereits vor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt wurden, betrug die Ãœberlebensrate 100%, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit bei vielen zu geistigen Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.
• -Pharmakokinetik
• -Es ist bekannt, dass Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches in Leber und Niere enzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht. Phenylacetat wird daneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert.
• -Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seiner Metaboliten in Plasma und Urin wurden nach Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat bei nüchternen gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, des Hämoglobinstoffwechsels und mit Leberzirrhose nach Einzelgabe sowie wiederholten Gaben von oralen Dosen von bis zu 20 g/Tag ermittelt (nicht kontrollierte Studien). Das Verhalten von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten wurde ebenfalls bei Krebspatienten nach intravenöser Gabe von Natriumphenylbutyrat (bis zu 2 g/m²) oder Phenylacetat untersucht.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +PHEBURANE est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l'urée impliquant un déficit en carbamylphosphate synthétase, en ornithine transcarbamylase ou en argininosuccinate synthétase.
• +Il est indiqué dans toutes les maladies à révélation néonatale (déficit enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours de vie). Il est également indiqué dans les formes à révélation tardive (déficit enzymatique partiel s'exprimant après le premier mois de vie) avec antécédents d'encéphalopathie hyperammoniémique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par PHEBURANE ne doit être effectué que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience appropriée dans le traitement des désordres du cycle de l'urée.
• +Ajustement de la posologie / titration
• +La dose quotidienne doit être adaptée à chaque patient en fonction de sa tolérance aux protéines et des apports protidiques alimentaires journaliers nécessaires à sa croissance et à son développement.
• +Posologie usuelle
• +La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de:
• +·450 – 600 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 20 kg
• +·9,9 - 13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
• +La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour ne sont pas établies.
• +Surveillance thérapeutique
• +Les taux plasmatiques d'ammoniaque, d'arginine, d'acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de carnitine et de protéines sériques doivent être maintenus dans les limites de la normale. Le taux plasmatique de glutamine doit être maintenu à un niveau inférieur à 1000 μmol/L.
• +Instructions posologiques particulières
• +PHEBURANE doit être associé à un régime hypoprotidique et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.
• +Dans les formes à révélation néonatale par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour est nécessaire.
• +Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour est nécessaire.
• +Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.
• +Enfants et adolescents
• +Instructions posologiques pour les enfants et les adolescents, voir «Posologie usuelle».
• +Mode d'administration
• +PHEBURANE est administré par voie orale. En raison de sa lente dissolution, PHEBURANE ne doit pas être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.
• +La dose quotidienne totale doit être répartie en plusieurs prises équivalentes administrées au moment de chaque repas ou prise alimentaire (par exemple 4 à 6 fois par jour chez le petit enfant). Les granulés peuvent être directement avalés à l'aide d'une boisson (eau, jus de fruit, ou préparations infantiles sans protéines) ou saupoudrés sur une cuillerée d'aliments solides (purée de pomme de terre, compote de pommes); dans ce cas, il est important que la prise soit immédiate afin de préserver le masquage du goût.
• +Une cuillère-mesure graduée, permettant de mesurer jusqu'à 3 g de phénylbutyrate de sodium par incréments de 250 mg, est fournie.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +·Grossesse
• +·Allaitement
• +Mises en garde et précautions
• +Le PHEBURANE est considéré comme riche en sodium. Ceci doit être pris en compte en particulier chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +PHEBURANE doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques avec rétention hydrosodée et Å“dèmes.
• +PHEBURANE contient 124 mg (5.4 mmol) de sodium par gramme de phénylbutyrate de sodium, correspondant à 6.2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte. La dose quotidienne maximale de ce médicament (2.5 g (108 mmol) de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium) correspond à 125% de l'apport quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS.
• +Le phénylbutyrate de sodium étant métabolisé et excrété par le foie et les reins, PHEBURANE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Les taux sériques de potassium doivent être surveillés au cours du traitement car l'excrétion rénale de la phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.
• +PHEBURANE contient de saccharose. Ceci doit être pris en compte chez les patients atteints de diabète sucré. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies rares héréditaires).
• +Considérations générales
• +Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.
• +PHEBURANE n'est pas recommandé dans la prise en charge de l'hyperammoniémie aiguë, qui constitue une urgence médicale.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium. Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol ou le valproate ont été publiés. Les corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux d'ammoniaque plasmatiques. Des contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être utilisés.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»). La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue; par conséquent, l'utilisation de PHEBURANE est contre-indiquée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation de PHEBURANE au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique «Données précliniques).
• +Fertilité
• +Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets du phénylbutyrate de sodium sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +PHEBURANE n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Dans les essais cliniques menés avec le phénylbutyrate de sodium, 56 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable et 78 % de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés au phénylbutyrate de sodium.
• +Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal.
• +Les effets indésirable sont répertoriés ci-dessous par les données de fréquence suivantes:
• +très fréquents (≥1/10)
• +fréquents (≥1/100 à <1/10)
• +occasionnels (≥1/1000 à <1/100),
• +rares (≥1/10 000 à <1/1000),
• +très rares (<1/10 000).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très fréquents: Aménorrhée, menstruations irrégulières.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Rash, odeur anormale de la peau.
• +Affectons du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: Acidose tubulaire rénale.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose.
• +Occasionnels: Anémie aplasique, ecchymose.
• +Affections gastro-intesinales
• +Fréquents: Douleur abdominale, vomissements, nausées, constipation, dysgueusie.
• +Occasionnels: Pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Syncope, céphalées.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Å’dème.
• +Occasionnels: Arythmie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Dépression, irritabilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Acidose métabolique, alcalose, diminuition de l'appétit.
• +Investigations
• +Fréquents: Baisse des concentrations sanguines de potassium, d'albumine, de protéines totales et de phosphate. Hausse des concentrations sanguines en phosphatases alcalines, transaminases, bilirubine, acide urique, chlorure, phosphate et sodium. Prise de poids
• +Description de certains effets indésirables
• +Un cas probable de réaction toxique au phénylbutyrate de sodium (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente anorexique de 18 ans qui a présenté une encéphalopathie métabolique associée à une acidose lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite. Elle a guéri après réduction de la dose à l'exception d'épisodes récurrents de pancréatite qui ont finalement imposé l'arrêt du traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un cas de surdosage est survenu chez un nourrisson de 5 mois après l'administration accidentelle d'une dose unique de 10 g (1370 mg/kg). Le patient a développé une diarrhée avec irritabilité et acidose métabolique hypokaliémique. Le patient a guéri dans les 48 heures après traitement symptomatique.
• +Signes et symptômes
• +Ces symptômes correspondent à l'accumulation de phénylacétate entraînant un effet neurotoxique limitant la dose; ceci a été montré lors de l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient alors: somnolence, fatigue et sensation ébrieuse. Les manifestations les moins fréquentes étaient: confusion, céphalées, dysgueusie, hypoacousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place un traitement symptomatique. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +A16AX03
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif conjugué par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine ensuite excrétée par les reins. En terme molaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote par mole) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote.
• +Efficacité clinique
• +D'après les mesures de l'excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Afin d'améliorer survie et pronostic clinique, il est important que le diagnostic soit posé précocement et que le traitement soit débuté immédiatement.
• +Dans les formes à révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate. Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.
• +PHEBURANE est un traitement à vie à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.
• +Enfants et adolescents
• +L'évolution des formes à révélation néonatale des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (au cours du premier mois de vie) est passé à près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique. L'incidence du retard mental reste cependant élevée dans ces formes à révélation néonatale.
• +Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais même chez ces patients des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques peuvent être observés.
• +Pharmacocinétique
• +Le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.
• +Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après des doses uniques ou répétées jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/m²) ou de phénylacétate.
• -Im nüchternen Zustand wird Phenylbutyrat schnell resorbiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat in Granulatform wurden 15 Minuten nach der Einnahme messbare Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und dem Erreichen des maximalen Plasmaspiegels verging im Mittel 1,0 Stunde, und die mittlere Höchstkonzentration betrug 195 μg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 0,8 Stunden geschätzt.
• -Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt.
• +Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Après une dose orale unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont détectés dans le plasma 15 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de la concentration maximale est de 1 heure et celle-ci est en moyenne de 195 μg/mL. La demi-vie d'élimination a été estimée à 0,8 heure. L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.
• -Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.
• -Metabolismus
• -Nach einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat in Granulatform wurden messbare Plasmakonzentrationen von Phenylacetat und Phenylacetylglutamin 30 bzw. 60 Minuten nach der Einnahme festgestellt. Von der Einnahme bis zum Erreichen der Höchstkonzentration vergingen durchschnittlich 3,55, bzw. 3,23 Stunden. Die mittleren Höchstkonzentrationen betrugen 45,3, bzw. 62,8 μg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 1,3, bzw. 2,4 Stunden geschätzt.
• -Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik nicht linear ist. Die Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar. Bei wiederholter Gabe von Phenylacetat ergaben sich Hinweise auf eine Clearance-Induktion.
• -Bei der Mehrheit von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen oder Hämoglobinopathien war nach unterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat (300 - 650 mg/kg/Tag bis zu 20 g/Tag) am nächsten Morgen nach nächtlichem Fasten kein Phenylacetat im Plasma nachweisbar. Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion kann die Umwandlung von Phenylacetat zu Phenylacetylglutamin verlangsamt sein. Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die wiederholt mit Natriumphenylbutyrat (20 g/Tag oral in drei Einzeldosen) behandelt wurden, lagen die mittleren Phenylacetatkonzentrationen im Plasmaspiegel am dritten Tag fünfmal höher als nach den ersten Gaben.
• -Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und Cmax ca. 30 - 50% grösser bei Frauen). Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen Unterschiede. Dies ist möglicherweise durch die Lipophilie von Natriumphenylbutyrat und die dadurch bedingten Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.
• -Elimination
• -Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu ungefähr 80 - 100% in Form des konjugierten Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Natriumphenylbutyrat war negativ in zwei Mutagenitätstests, d.h. im Ames-Test und im Micronucleus-Test. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Natriumphenylbutyrat im Ames-Test mit bzw. ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen induzierte.
• -Nach den Ergebnissen des Micronucleus-Tests hatte Natriumphenylbutyrat bei mit toxischen und nicht toxischen Dosen behandelten Ratten keine klastogenen Wirkungen (Untersuchung 24 und 48 h nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 878 bis 2800 mg/kg).
• -Karzinogenität
• -Studien zur Kanzerogenität und Fertilität wurden mit Natriumphenylbutyrat nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die pränatale Exposition von Rattenföten mit Phenylacetat (dem aktiven Metaboliten von Phenylbutyrat) führte zu Läsionen in den Pyramidenzellen der Hirnrinde, die dendritischen Dornen waren länger und dünner und in der Anzahl verringert (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Bei subkutaner Gabe von Phenylacetat in hoher Dosierung (190–474 mg/kg) an junge Ratten kam es zu einer verringerten Proliferation und zu einem gesteigerten Verlust von Neuronen sowie zu einer Verminderung des Myelingehaltes im ZNS. Die Reifung von zerebralen Synapsen war verzögert und die Anzahl funktionsfähiger Nervenendigungen im Gehirn reduziert, was zu einem beeinträchtigten Hirnwachstum führte. (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch innerhalb von 45 Tagen verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wird das Granulat mit festen Nahrungsmitteln oder Flüssigkeit gemischt, muss es sofort nach dem Mischen eingenommen werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg.
• +Métabolisme
• +Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de leur concentration maximale est respectivement de 3,55 et 3,23 heures et le pic de concentration moyen est à 45,3 et 62,8 μg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,3 et 2,4 heures.
• +Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable. L'administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance de la molécule.
• +Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hémoglobinopathies sous diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 – 650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le phénylacétate n'a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun. Chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux plasmatiques de phénylacétate cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première prise.
• +Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d'environ 30 – 50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Ceci peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de distribution.
• +Élimination
• +Environ 80 – 100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, la phénylacétylglutamine.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Deux tests de mutagénèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test d'Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n'entraîne pas d'effet mutagène dans le test d'Ames pratiqué avec et sans activation métabolique.
• +Les résultats du test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d'effet clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (examen pratiqué 24 et 48 heures après l'administration orale d'une dose unique allant de 878 à 2800 mg/kg).
• +Carcinogénicité
• +Le phénylbutyrate de sodium n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité ni de fertilité.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex: leurs prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 - 474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre de terminaisons nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance cérébrale (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 45 jours après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C et tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Lorsque les granulés sont mélangés à de la nourriture (solide ou liquide), il est important qu'ils soient pris immédiatement après la préparation du mélange.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pheburane 483 mg/g in HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss und Trockenmittel, zu 174 g Granulat (B).
• -Ein kalibrierter Messlöffel ist beigefügt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Pheburane 483 mg/g en flacon (PEHD) de 174 g de granulés, muni d'un bouchon de sécurité enfant avec un dessiccant.
• +Une cuillère-mesure calibrée est fournie.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Juli 2019
• -Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: April 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Comparaison étrangère du produit pharmaceutique: juillet 2019
• +Sans compléments lié à la sûreté de Swissmedic: avril 2020