• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ravulizumab, aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat
• -Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat
• -Natriumchlorid
• -Polysorbat 80
• -Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 30 ml
• -corresp. Natrium124.9mg
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ravulizumab produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois génétiquement modifiées.
• +Excipients
• +Phosphate monosodique monohydraté
• +Phosphate disodique heptahydraté
• +Chlorure de sodium
• +Polysorbate 80
• +Eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 30 ml
• +corresp. à sodium 124,9 mg
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH):
• -bei Patienten mit Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität,
• -bei Patienten, die klinisch stabil sind, nachdem sie mindestens während der vergangenen 6 Monate mit Eculizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erwachsene Patienten mit PNH
• -Das empfohlene Dosierungsschema bei erwachsenen Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) mit PNH besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Die Erhaltungsdosen müssen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis. Das Dosierungsschema darf in Einzelfällen um ± 7 Tage vom planmässigen Infusionstag abweichen (ausser bei der ersten Erhaltungsdosis von Ravulizumab), die darauf folgende Dosis sollte jedoch gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umstellen, sollte die Initialdosis 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschliessend wird alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis, wie in Tabelle 1 gezeigt.
• -Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab
• -Bereich des Körpergewichts (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)
• -≥ 40 bis < 60 2.400 3.000
• -≥ 60 bis < 100 2.700 3.300
• -≥ 100 3.000 3.600
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ultomiris est indiqué dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes :
• +chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie,
• +chez les patients qui sont stables sur le plan clinique après un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 derniers mois (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin
• +ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Patients adultes atteints d’HPN
• +Le schéma posologique recommandé chez les patients adultes (≥ 18 ans) atteints d’HPN consiste en une dose de charge suivie de doses d’entretien, administrées par perfusion intraveineuse. Les doses à administrer sont basées sur le poids du patient, comme indiqué dans le tableau 1. Les doses d’entretien doivent être administrées une fois toutes les 8 semaines, en commençant 2 semaines après l’administration de la dose de charge. Le schéma d’administration peut occasionnellement varier de ± 7 jours par rapport au jour de perfusion prévu (hormis pour la première dose d’entretien de ravulizumab), mais la dose suivante doit être administrée conformément au schéma initial.
• +En cas de relais de l’eculizumab au ravulizumab, la dose de charge de ravulizumab doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’eculizumab ; les doses d’entretien sont ensuite administrées toutes les 8 semaines, en commençant 2 semaines après l’administration de la dose de charge, comme indiqué dans le tableau 1.
• +Tableau 1 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids
• +Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg)
• +≥ 40 à < 60 2 400 3 000
• +≥ 60 à < 100 2 700 3 300
• +≥ 100 3 000 3 600
• -Ravulizumab wurde nicht bei Patienten mit PNH und einem Körpergewicht unter 40 kg untersucht.
• -PNH ist eine chronische Erkrankung. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Ravulizumab über die gesamte Lebensdauer des Patienten fortzusetzen, sofern das Absetzen von Ravulizumab nicht klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab wurden bei Patienten mit einer Leberfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht; allerdings legen pharmakokinetische Daten nahe, dass bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten mit PNH im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Die Erfahrungen mit Ravulizumab in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur intravenösen Infusion.
• -Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.
• -Dieses Arzneimittel muss durch einen 0,2-µm-Filter verabreicht werden und ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion zu verabreichen.
• -Ultomiris muss vor der Verabreichung verdünnt und als intravenöse Infusion über einen Mindestzeitraum von 1,7 bis 2,4 Stunden, abhängig vom Körpergewicht, verabreicht werden (siehe Tabelle 2 unten).
• -Tabelle 2: Infusionsrate
• -Bereich des Körpergewichts (kg) Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungsdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -≥ 40 bis < 60 2.400 114 (1,9) 3.000 140 (2,4)
• -≥ 60 bis < 100 2.700 102 (1,7) 3.300 120 (2,0)
• -≥ 100 3.000 108 (1,8) 3.600 132 (2,2)
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’HPN dont le poids est inférieur à 40 kg.
• +L’HPN est une maladie chronique et il est recommandé de poursuivre le traitement par le ravulizumab durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption du traitement par le ravulizumab ne soit cliniquement justifiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l’efficacité du ravulizumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une
• +insuffisance hépatique ; toutefois, les données pharmacocinétiques semblent indiquer qu’aucun
• +ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique, bien que l’expérience avec le ravulizumab chez les patients âgés soit encore limitée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les enfants atteints d’HPN âgés de 0 à < 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Perfusion intraveineuse uniquement.
• +Ultomiris doit être dilué à une concentration finale de 5 mg/mL.
• +Le médicament doit être administré à l’aide d’un filtre de 0,2 μm et ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.
• +Ultomiris doit être dilué avant administration par perfusion intraveineuse d’une durée minimale de 1,7 à 2,4 heure(s), en fonction du poids, voir le tableau 2 ci-dessous.
• +Tableau 2 : Débit d’administration des doses
• +Poids (kg) Dose de charge (mg) Durée minimale de perfusion (heures) Dose d’entretien (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• +≥ 40 à < 60 2 400 114 (1,9) 3 000 140 (2,4)
• +≥ 60 à < 100 2 700 102 (1,7) 3 300 120 (2,0)
• +≥ 100 3 000 108 (1,8) 3 600 132 (2,2)
• -a Körpergewicht zum Zeitpunkt der Behandlung.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -- Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
• -- Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis bei Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -- Patienten ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zu zwei Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwere Meningokokkeninfektion
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht die Anwendung von Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden. Patienten, bei denen eine Meningokokkenimpfung zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab weniger als 2 Wochen zurückliegt, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäss den offiziellen Impfempfehlungen geimpft oder nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.
• -Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Bei Patienten, die mit Ravulizumab behandelt wurden, wurde über schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen berichtet. Bei Patienten, die mit anderen terminalen Komplementinhibitoren behandelt wurden, wurde über schwere oder tödliche Meningokokkeninfektionen/-Sepsen berichtet. Alle Patienten sollten auf Frühzeichen von Meningokokkeninfektion und -Sepsis überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome informiert werden und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben. Ärzte sollten den Patienten die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• -Immunisierung
• -Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, die Anzeichen und Symptome ihrer Grunderkrankung, wie z. B. Hämolyse, verstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• -Sonstige systemische Infektionen
• -Die Therapie mit Ravulizumab sollte bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Ravulizumab hemmt die terminale Komplementaktivierung, daher kann es bei den Patienten zu einer erhöhten Anfälligkeit für durch Neisseria-Spezies und bekapselte Bakterien verursachte Infektionen kommen. Bei mit anderen terminalen Komplementinhibitoren behandelten Patienten, wurden schwerwiegende Infektionen durch Neisseria-Spezies (ausser Neisseria meningitidis) beobachtet, einschliesslich disseminierte Gonokokken-Infektionen.
• -Die Patienten sollen über mögliche schwere Infektionen und deren Anzeichen und Symptome informiert werden. Ärzte sollten Patienten in Hinblick auf die Prävention von Gonorrhö beraten.
• -Infusionsreaktionen
• -Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu Infusionsreaktionen führen. In klinischen Prüfungen kam es bei manchen PNH-Patienten zu leicht ausgeprägten und vorübergehenden Infusionsreaktionen (z. B. Schmerzen im unteren Rückenbereich und Abfall des Blutdrucks). Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Behandlungsabbruch
• -Wenn die Behandlung mit Ravulizumab bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse engmaschig überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an erhöhten LDH (Lactat-Dehydrogenase)-Werten in Verbindung mit Folgendem erkennbar: plötzliche Verkleinerung des PNH-Klons oder plötzliche Abnahme des Hämoglobins oder erneutes Auftreten von Symptomen wie Fatigue, Hämoglobinurie, abdomineller Schmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einem schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung. Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können. Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschliesslich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.
• -Natriumgehalt
• -Die Höchstdosis dieses Arzneimittels enthält nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Eine chronische Behandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den Recycling-Mechanismus des endosomalen neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn) von monoklonalen Antikörpern, wie Ravulizumab, beeinträchtigen und dadurch die Ravulizumab-Konzentrationen im Serum verringern.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Gebärfähige Frauen
• -Gebärfähige Frauen sollten während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ravulizumab bei Schwangeren vor.
• -Es wurden keine nichtklinischen reproduktionstoxikologischen Studien mit Ravulizumab durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführt, in denen die Auswirkung der C5-Blockade auf das Reproduktionssystem bewertet wurde. In diesen Studien wurden keine spezifischen Testprodukt-bezogenen Reproduktionstoxizitäten nachgewiesen. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Ravulizumab potentiell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Bei Schwangeren kann die Anwendung von Ravulizumab nach einer Nutzen-Risiko- Analyse in Betracht gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ravulizumab in die Muttermilch übergeht. Bei an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführten nichtklinischen reproduktionstoxikologischen Studien wurden an Jungtieren keine unerwünschten Wirkungen festgestellt, die auf die Aufnahme von Milch von behandelten Muttertieren zurückzuführen wären.
• -Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Da viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Muttermilch abgesondert werden und bei gestillten Säuglingen das Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen besteht, sollte das Stillen während und bis 8 Monate nach der Behandlung mit Ravulizumab unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Es wurden keine spezifischen nicht-klinischen Studien zur Fertilität mit Ravulizumab durchgeführt.
• -Bei an Mäusen mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls (BB5.1) durchgeführten nicht-klinischen reproduktionstoxikologischen Studien wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität der behandelten Weibchen bzw. Männchen festgestellt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Ultomiris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektion der oberen Atemwege (sehr häufig), Nasopharyngitis (sehr häufig) und Kopfschmerz (sehr häufig). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Patienten in klinischen Studien sind Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -In Tabelle 3 sind die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen aufgeführt.
• -Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig* (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege (18.8%), Nasopharyngitis (15.7%) Meningokokkeninfektion**
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz (34.5%) Schwindelgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Ãœbelkeit, Diarrhoe, abdomineller Schmerz, Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag, Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelspasmen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Fatigue, Schüttelfrost, Asthenie
• +a Poids au moment du traitement.
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».
• +Contre-indications
• +- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Excipients ».
• +- Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue lors de l’instauration du traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +- Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Infection à méningocoque grave
• +Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation du ravulizumab augmente la prédisposition du patient à une infection/une septicémie à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins deux semaines avant l’instauration du traitement par le ravulizumab. Les patients chez lesquels le traitement par le ravulizumab a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W135 et B, lorsque disponibles, sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques couramment pathogènes. Les patients doivent recevoir la primovaccination ou la vaccination de rappel conformément aux recommandations vaccinales officielles. En cas de relais de l’eculizumab, le médecin doit s’assurer que la vaccination antiméningococcique du patient est à jour
• +conformément aux recommandations vaccinales officielles en vigueur.
• +La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibiotiques doivent être prises en compte. Des cas d’infections/de septicémie à méningocoque graves ont été rapportés chez des patients traités par le ravulizumab. Des cas d’infections/de septicémie à méningocoque graves ou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par d’autres inhibiteurs de la voie terminale du complément. Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d’infection et de septicémie à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent remettre aux patients la brochure d’information patient et la carte de surveillance patient.
• +Vaccination
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse. Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +Autres infections systémiques
• +Le traitement par le ravulizumab doit être administré avec précaution chez les patients présentant des
• +infections systémiques actives. Le ravulizumab inhibe l’activation de la voie terminale du
• +complément ; par conséquent, les patients peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections causées par Neisseria sp. et par des bactéries encapsulées. Des cas d’infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), notamment des infections gonococciques disséminées, ont été rapportés chez des patients traités par d’autres inhibiteurs de la voie terminale du complément.
• +Les patients doivent être informés de la possibilité d’infections potentiellement graves ainsi que de leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients des mesures de prévention de la gonorrhée.
• +Réactions à la perfusion
• +L’administration du ravulizumab peut entraîner des réactions lors de la perfusion. Au cours des essais cliniques, quelques patients atteints d’HPN ont présenté des réactions à la perfusion d’intensité légère et transitoires (par exemple, lombalgies et baisse de la tension artérielle). En cas de réaction à la perfusion et d’apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, la perfusion de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.
• +Interruption du traitement
• +Si les patients atteints d’HPN interrompent le traitement par le ravulizumab, ils doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave, mise en évidence par une élévation du taux sérique des LDH (lactate déshydrogénases) associée à une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine ou par la réapparition de symptômes tels que : fatigue, hémoglobinurie, douleur abdominale, difficultés respiratoires (dyspnée), évènement indésirable vasculaire majeur (incluant thromboses), dysphagie, ou troubles de l’érection. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par le ravulizumab doit se poursuivre pendant au moins 16 semaines pour détecter toute hémolyse et toute autre réaction. En cas d’apparition de signes et de symptômes d’hémolyse après l’interruption, y compris une élévation du taux des LDH, envisager la reprise du traitement par le ravulizumab.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament, après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL),
• +contient 2,65 g de sodium par volume de 720 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 133 % de
• +l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +Un traitement chronique par immunoglobulines humaines intraveineuses (IgIV) peut interférer avec le
• +mécanisme de recyclage des anticorps monoclonaux, tels que le ravulizumab, induit par le récepteur
• +Fc néonatal (FcRn) endosomal et donc diminuer les concentrations sériques de ravulizumab.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après la fin du traitement.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du ravulizumab chez la femme enceinte.
• +Il n’a pas été réalisé d’études précliniques de toxicité sur la reproduction avec le ravulizumab (voir la rubrique « Données précliniques »). Des études de toxicité sur la reproduction ont été réalisées chez la souris à l’aide de la molécule murine analogue BB5.1 afin d’évaluer les effets de l’inhibition de la protéine C5 sur le système reproducteur. Il n’a pas été identifié de toxicités spécifiques du produit sur la reproduction dans ces études. Dans la mesure où les IgG humaines traversent la barrière placentaire humaine, le ravulizumab est susceptible de provoquer une inhibition de la voie terminale du complément au niveau de la circulation fÅ“tale. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Chez les femmes enceintes, l’utilisation du ravulizumab peut être envisagée après une évaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le ravulizumab est excrété dans le lait maternel. Lors des études précliniques de toxicité sur la reproduction réalisées chez la souris à l’aide de la molécule murine analogue BB5.1, il n’a pas été identifié d’effets indésirables chez les petits suite à la consommation du lait de mères traitées.
• +Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu.
• +Dans la mesure où de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel humain et en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le ravulizumab et jusqu’à 8 mois après la fin du traitement.
• +Fertilité
• +Aucune étude préclinique spécifique des effets du ravulizumab sur la fertilité n’a été réalisée.
• +Dans les études précliniques de toxicité sur la reproduction réalisées chez la souris à l’aide de la molécule murine analogue BB5.1, il n’a pas été identifié d’effets indésirables sur la fertilité des femelles ou des mâles traités.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Ultomiris n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont : infections des voies respiratoires supérieures (très fréquent), rhinopharyngites (très fréquent) et céphalées (très fréquent). Les effets indésirables les plus graves rapportés chez les patients participant aux études cliniques sont une infection à méningocoque et une septicémie à méningocoque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Tableau des effets indésirables
• +Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans les études cliniques.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 3 : Effets indésirables
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent* (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures (18,8 %), Rhinopharyngite (15,7 %) Infection à méningocoque**
• +Affections du système nerveux Céphalées (34,5%) Sensations vertigineuses
• +Affections gastrointestinales Vomissements Nausées Diarrhées Douleurs abdominales Dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Prurit
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Dorsalgie Arthralgies Myalgies Spasmes musculaires
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre Syndrome pseudo-grippal Fatigue Frissons Asthénie
• -* Klinische Studien ALXN1210-PNH-103, ALXN1210-PNH-201, ALXN1210-PNH-301, ALXN1210-PNH-302
• -** Einschliesslich Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Meningokokkeninfektion/-Sepsis
• -Die Impfung verringert das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten 3 von 261 PNH-Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen; alle drei waren geimpft. Alle drei Patienten erholten sich während der weiteren Behandlung mit Ravulizumab. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über eine unverzügliche ärztliche Behandlung informiert werden.
• -Immunogenität
• -Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit PNH-Patienten (N = 261) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über einen Fall (0,38 %) der Bildung eines therapiebedingten Anti-Drug-Antikörpers berichtet. Dieser Anti-Drug-Antikörper war transient und niedrig-titrig und korrelierte nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Bei Patienten, bei denen es zu einer Ãœberdosierung kommt, muss die Infusion sofort unterbrochen werden und eine engmaschige Ãœberwachung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA43
• -Wirkungsmechanismus
• -Ravulizumab ist ein monoklonaler IgG2/4K-Antikörper, der spezifisch an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in C5a (das proinflammatorische Anaphylatoxin) und C5b (die initiierende Untereinheit des terminalen Komplementkomplexes [C5b 9]) hemmt und die Bildung des C5b 9 verhindert. Ravulizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.
• -Pharmakodynamik
• -Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten als auch bei mit Eculizumab-vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine unmittelbare und vollständige Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten.
• -Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit PNH wurden in zwei offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien untersucht:
• -einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren,
• -einer Studie mit Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.
• -Ravulizumab wurde gemäss dem empfohlenen, in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierungsschema (4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäss dem zugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und 900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.
• -Die Patienten wurden vor bzw. zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab bzw. Eculizumab gegen Meningokokkeninfektion geimpft oder erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit entsprechenden Antibiotika.
• -Zwischen der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe bestanden in keiner der beiden Phase-3-Studien nennenswerte Unterschiede bei den demografischen bzw. bei Studienbeginn vorliegenden Merkmalen. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in beiden Phase-3-Studien in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich.
• -Studie mit PNH-Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren
• -Die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 246 Patienten durchgeführt wurde, die vor Studieneintritt nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren. Geeignete Patienten für diese Studie mussten eine hohe Krankheitsaktivität, definiert als LDH-Wert ≥ 1,5 × ULN (Upper Limit of Normal/oberer Grenzwert) beim Screening sowie das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden PNH-bedingten Anzeichen oder Symptome innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufweisen: Fatigue, Hämoglobinurie, abdomineller Schmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl), ein zurückliegendes schwerwiegendes unerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung; oder eine zurückliegende PNH-bedingte Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.
• -Mehr als 80 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt eine Transfusion erhalten. Die Mehrheit der Studienpopulation aus der Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war zu Studienbeginn stark hämolytisch; 86,2 % der eingeschlossenen Patienten wiesen im Zusammenhang mit PNH einen erhöhten LDH-Wert ≥ 3 × ULN auf, was ein direktes Mass für die intravaskuläre Hämolyse darstellt.
• -Die Tabelle 4 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die in die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten aufgenommen wurden, bei Studienbeginn; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
• -Tabelle 4: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• -Parameter Statistik Ravulizumab (N = 125) Eculizumab (N = 121)
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 39,6 (16,65) 36,5 13; 82
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 46,2 (16,24) 45,0 18; 86
• -Geschlecht (n, %) männlich weiblich 65 (52,0) 60 (48,0) 69 (57,0) 52 (43,0)
• -LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06)
• -Median 1513,5 1445,0
• -Anzahl Patienten mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten in den 12 Monaten vor der ersten Dosis n (%) 103 (82,4) 100 (82,6)
• -Einheiten von in den 12 Monaten vor der ersten Dosis transfundierten Erythrozytenkonzentraten Gesamtwert 925 861
• -Mittelwert (SD) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)
• -Median 6,0 6,0
• -Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse Median 33,6 34,2
• -Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse Median 93,8 92,4
• -Patienten mit PNH-bedingten Symptomen und Erkrankungena vor Studienbeginn n (%) 121 (96,8) 120 (99,2)
• -Anämie 103 (82,4) 105 (86,8)
• -Hämaturie oder Hämoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0)
• -Aplastische Anämie 41 (32,8) 38 (31,4)
• -Niereninsuffizienz 19 (15,2) 11 (9,1)
• -Myelodysplastisches Syndrom 7 (5,6) 6 (5,0)
• -Schwangerschaftskomplikation 3 (2,4) 4 (3,3)
• -Sonstigeb 27 (21,6) 13 (10,7)
• +* Études cliniques ALXN1210-PNH-103, ALXN1210-PNH-201, ALXN1210-PNH-301, ALXN1210-PNH-302
• +** Inclut infection à méningocoque et septicémie à méningocoque
• +Description de certains effets indésirables
• +Infection/septicémie à méningocoque
• +La vaccination réduit, mais n’élimine pas totalement, le risque d’infections à méningocoque. Dans les essais cliniques, 3 patients atteints d’HPN sur 261 ont développé une infection/septicémie à méningocoque grave pendant le traitement par le ravulizumab ; tous les trois avaient été vaccinés. Les trois patients se sont rétablis tout en poursuivant le traitement par le ravulizumab. Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour obtenir des informations sur la prévention et le traitement d’une infection à méningocoque suspectée. Chez les patients traités par le ravulizumab, les infections à méningocoque se présentaient sous forme de septicémie à méningocoque. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de septicémie à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.
• +Immunogénicité
• +Tout traitement par une protéine thérapeutique peut induire une réponse immunitaire. Dans les études réalisées chez des patients atteints d’HPN (n = 261), seul 1 patient (0,38 %) a développé des anticorps anti-médicament au cours du traitement par le ravulizumab. Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
• +En cas de surdosage, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et le patient doit être étroitement surveillé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC ATC-Code
• +Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA43
• +Mécanisme d’action
• +Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l’anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d’initiation du complexe terminal du complément [C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des microorganismes et à l'élimination des complexes immuns.
• +Pharmacodynamique
• +Après l’administration de ravulizumab chez des patients atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s'est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients.
• +Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de
• +l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées au cours de deux études de phase III randomisées en ouvert, contrôlées contre comparateur actif :
• +une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément,
• +une étude menée chez des patients atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab qui étaient stables sur le plan clinique après traitement par l’eculizumab depuis au moins 6 mois.
• +Le ravulizumab était administré conformément au schéma posologique recommandé à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » (4 perfusions de ravulizumab sur 26 semaines), alors que l’eculizumab était administré selon le schéma posologique autorisé de 600 mg par semaine pendant les 4 premières semaines et 900 mg toutes les 2 semaines (15 perfusions sur 26 semaines).
• +Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant ou lors de l’instauration du traitement par le ravulizumab ou l’eculizumab ou une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination.
• +Dans les deux études de phase III, il n’y avait aucune différence notable en termes de caractéristiques démographiques ou initiales entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab dans chacune des études de phase III.
• +Étude chez des patients atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément
• +L’étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 246 patients naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant l’inclusion dans l’étude. Les patients admissibles à cette étude devaient présenter un niveau élevé d’activité de la maladie, défini par un taux de LDH ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection, associé à la présence dans les 3 mois précédant la sélection d’un ou plusieurs des signes ou symptômes de l’HPN suivants : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, difficultés respiratoires (dyspnée), anémie (hémoglobine < 10 g/dL), antécédents d’événement indésirable vasculaire majeur (incluant thrombose), dysphagie ou troubles de l’érection ou antécédents de transfusion de concentré érythrocytaire en raison de l’HPN.
• +Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La majorité de la population de patients naïfs d’inhibiteur du complément de l’étude présentaient une hémolyse élevée lors de l’inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l’hémolyse intravasculaire dans le cadre de l’HPN.
• +Le tableau 4 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
• +Tableau 4 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément
• +Paramètre Statistiques Ravulizumab (N = 125) Eculizumab (N = 121)
• +Âge (ans) lors du diagnostic d’HPN Moyenne (ET) Médiane Min, max 37,9 (14,90) 34,0 15, 81 39,6 (16,65) 36,5 13, 82
• +Âge (ans) lors de la première perfusion dans l’étude Moyenne (ET) Médiane Min, max 44,8 (15,16) 43,0 18, 83 46,2 (16,24) 45,0 18, 86
• +Sexe (n, %) Masculin Féminin 65 (52,0) 60 (48,0) 69 (57,0) 52 (43,0)
• +Taux de LDH avant traitement Moyenne (ET) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06)
• +Médiane 1513,5 1445,0
• +Nombre de patients ayant reçu des transfusions de concentré érythrocytaire au cours des 12 mois précédant la première dose n (%) 103 (82,4) 100 (82,6)
• +Unités de concentré érythrocytaire transfusées au cours des 12 mois précédant la première dose Total 925 861
• +Moyenne (ET) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)
• +Médiane 6,0 6,0
• +Taille totale du clone HPN érythrocytaire Médiane 33,6 34,2
• +Taille totale du clone HPN granulocytaire Médiane 93,8 92,4
• +Patients présentant des symptômes et pathologies liés à l’HPNa avant le début de l’étude n (%) 121 (96,8) 120 (99,2)
• +Anémie 103 (82,4) 105 (86,8)
• +Hématurie ou hémoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0)
• +Anémie aplasique 41 (32,8) 38 (31,4)
• +Insuffisance rénale 19 (15,2) 11 (9,1)
• +Syndrome myélodysplasique 7 (5,6) 6 (5,0)
• +Complications liées à la grossesse 3 (2,4) 4 (3,3)
• +Autreb 27 (21,6) 13 (10,7)
• -a Basierend auf Krankengeschichte.
• -b „Sonstige“ wie auf dem Prüfbogen angegeben beinhaltete Thrombozytopenie, chronische Nierenerkrankung und Panzytopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
• -Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 E/l). Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte von der Baseline, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
• -Bei beiden koprimären Endpunkten, Vermeidung der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten gemäss den im Prüfplan spezifizierten Richtlinien und LDH-Normalisierung von Tag 29 bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• - Ravulizumab (N = 125) Eculizumab (N = 121) Differenz (95 %-KI)
• -Transfusionsvermeidung (%) (image) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)
• +a D’après les antécédents médicaux.
• +b La catégorie « autre » indiquée sur le cahier d’observation incluait : thrombopénie, insuffisance rénale chronique, pancytopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes et pathologies.
• +Les co-critères principaux d’évaluation étaient l’absence de recours à la transfusion et l’hémolyse mesurée directement par la normalisation du taux de LDH (taux de LDH ≤ 1 × LSN ; la LSN du taux de LDH est de 246 U/L). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion, la modification de la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine.
• +Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir l’absence de recours à la transfusion de concentré érythrocytaire conformément aux recommandations du protocole et la normalisation du taux de LDH entre le jour 29 et le jour 183 et pour tous les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 1).
• +Figure 1 : Analyse des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément)
• + Ravulizumab (N = 125) Eculizumab (N = 121) Différence (IC à 95 %)
• +Absence de recours à la transfusion (%) (image) 73,6 66,1 6,8 (-4,7 ; 18,1)
• -LDH-Normalisierung Odds Ratio (95 %-KI)
• -(Odds Ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)
• +Normalisation du taux de LDH Odds ratio (IC à 95 %)
• +(odds ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80 ; 1,77)
• - Differenz (95 %-KI)
• -LDH-Veränderung gegenüber Baseline (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)
• -Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6)
• -Durchbruchhämolyse (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2)
• -Hämoglobin-Stabilisierung (%) 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)
• + Différence (IC à 95 %)
• +Variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion -76,8 -76,0 0,8 (-3,6 ; 5,2)
• +Variation du score FACIT-Fatigue 7,1 6,4 0,7 (-1,2 ; 2,6)
• +Épisode hémolytique (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2 ; 14,2)
• +Stabilisation de l’hémoglobine (%) 68,0 64,5 2,9 (-8,8 ; 14,6)
• - Zugunsten von Eculizumab Zugunsten von Ravulizumab
• + En faveur de l’eculizumab En faveur du ravulizumab
• -Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.
• -Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• -Studie mit PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt wurden
• -Die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 195 PNH-Patienten, die klinisch stabil waren (LDH ≤ 1,5 x ULN), nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, durchgeführt wurde.
• -Die Krankengeschichte in Bezug auf PNH war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich, und mehr als 87 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt keine Transfusion erhalten. Die mittlere Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse betrug 60,05 %, die mittlere Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse betrug 83,30 % und die mittlere Gesamt-PNH-Monozyten-Klongrösse betrug 85,86 %.
• -Die Tabelle 5 zeigt die Merkmale bei Studienbeginn der PNH-Patienten, die in die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten aufgenommen wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
• -Tabelle 5: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• -Parameter Statistik Ravulizumab (N = 97) Eculizumab (N = 98)
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) Median Min., Max. 34,1 (14,41) 32,0 6, 73 36,8 (14,14) 35,0 11, 74
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie Mittelwert (SD) Median Min., Max. 46,6 (14,41) 45,0 18, 79 48,8 (13,97) 49,0 23, 77
• -Geschlecht (n, %) männlich weiblich 50 (51,5) 47 (48,5) 48 (49,0) 50 (51,0)
• -LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71)
• -Median 224,0 234,0
• -Anzahl Patienten mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten/Vollblut in den 12 Monaten vor der ersten Dosis n (%) 13 (13,4) 12 (12,2)
• -Einheiten von in den 12 Monaten vor der ersten Dosis transfundiertem Erythrozytenkonzentrat/Vollblut Gesamtwert 103 50
• -Mittelwert (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83)
• -Median 4,0 2,5
• -Patienten mit PNH-bedingten Symptomen und Erkrankungena vor Studienbeginn n (%) 90 (92,8) 96 (98,0)
• -Anämie 64 (66,0) 67 (68,4)
• -Hämaturie oder Hämoglobinurie 47 (48,5) 48 (49,0)
• -Aplastische Anämie 34 (35,1) 39 (39,8)
• -Niereninsuffizienz 11 (11,3) 7 (7,1)
• -Myelodysplastisches Syndrom 3 (3,1) 6 (6,1)
• -Schwangerschaftskomplikation 4 (4,1) 9 (9,2)
• -Sonstigea 14 (14,4) 14 (14,3)
• +Note : les triangles noirs indiquent les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles.
• +Note : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance.
• +Étude chez des patients atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab
• +L’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d’HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 x LSN) après avoir été traités par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents.
• +Les antécédents médicaux d’HPN étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab et plus de 87 % des patients des deux groupes de traitement n’avaient pas reçu de transfusion dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La taille totale moyenne du clone HPN érythrocytaire était de 60,05 %, celle du clone HPN granulocytaire était de 83,30 % et celle du clone HPN monocytaire était de 85,86 %.
• +Le tableau 5 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients préalablement traités par l’eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
• +Tableau 5 : Caractéristiques initiales dans l’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab
• +Paramètre Statistiques Ravulizumab (N = 97) Eculizumab (N = 98)
• +Âge (ans) lors du diagnostic d’HPN Moyenne (ET) Médiane Min, max 34,1 (14,41) 32,0 6, 73 36,8 (14,14) 35,0 11, 74
• +Âge (ans) lors de la première perfusion dans l’étude Moyenne (ET) Médiane Min, max 46,6 (14,41) 45,0 18, 79 48,8 (13,97) 49,0 23, 77
• +Sexe (n, %) Masculin Féminin 50 (51,5) 47 (48,5) 48 (49,0) 50 (51,0)
• +Taux de LDH avant le traitement Moyenne (ET) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71)
• +Médiane 224,0 234,0
• +Nombre de patients ayant reçu des transfusions de concentré érythrocytaire/sang total au cours des 12 mois précédant la première dose n (%) 13 (13,4) 12 (12,2)
• +Unités de concentré érythrocytaire/sang total transfusées au cours des 12 mois précédant la première dose Total 103 50
• +Moyenne (ET) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83)
• +Médiane 4,0 2,5
• +Patients présentant des symptômes et pathologies liés à l’HPNa avant le début de l’étude n (%) 90 (92,8) 96 (98,0)
• +Anémie 64 (66,0) 67 (68,4)
• +ou hémoglobinurie 47 (48,5) 48 (49,0)
• +Anémie aplasique 34 (35,1) 39 (39,8)
• +Insuffisance rénale 11 (11,3) 7 (7,1)
• +Syndrome myélodysplasique 3 (3,1) 6 (6,1)
• +Complications liées à la grossesse 4 (4,1) 9 (9,2)
• +Autreb 14 (14,4) 14 (14,3)
• -a Basierend auf Krankengeschichte.
• -b Die Kategorie „Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
• -Der primäre Endpunkt war Hämolyse, gemessen an der prozentualen Veränderung der LDH-Werte gegenüber Baseline. Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse, die Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), die Transfusionsvermeidung und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
• -In Hinblick auf den primären Endpunkt, die prozentuale Veränderung der LDH-Konzentration von Baseline bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• - Ravulizumab (N=97) Eculizumab (N = 98) Differenz (95 %-KI)
• +a D’après les antécédents médicaux.
• +b La catégorie « autre » incluait neutropénie, insuffisance rénale et thrombopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes et pathologies.
• +Le critère d’évaluation principal était l’hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l’absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l'hémoglobine.
• +Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour le critère d’évaluation principal, à savoir la variation relative du taux de LDH entre l’inclusion et le jour 183, et pour tous les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 2).
• +Figure 2: Analyse du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab)
• + Ravulizumab (N=97) Eculizumab (N = 98) Différence (IC à 95 %)
• -LDH-Veränderung gegenüber Baseline (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)
• +Variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion -0,8 8,4 9,2 (-0,4 ; 18,8)
• -Durchbruchhämolyse (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0)
• -Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)
• +Épisodes hémolytiques (%) 0 5,1 5,1 (-8,9 ; 19,0)
• +Variation du score FACIT-Fatigue 2,0 0,5 1,5 (-0,2 ; 3,2)
• -Transfusionsvermeidung (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)
• -Hämoglobin-Stabilisierung (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3)
• +Absence de recours à la transfusion (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3 ; 15,7)
• +Stabilisation de l'hémoglobine (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4 ; 13,3)
• - Zugunsten von Eculizumab Zugunsten von Ravulizumab
• + En faveur de l’eculizumab En faveur du ravulizumab
• -Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.
• -Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Swissmedic, die Schweizer Zulassungsbehörde für Arzneimittel, hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +Note : les triangles noirs indiquent les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles.
• +Note : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Swissmedic, l'autorité d'autorisation et de contrôle des produits thérapeutiques en Suisse, a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ultomiris dans une ou plusieurs classes d’âge de la population pédiatrique dans l’indication d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » et les informations concernant l’emploi chez les enfants et les adolescents).
• +Pharmacocinétique
• -Da die Art der Anwendung von Ravulizumab eine intravenöse Infusion und die Darreichungsform eine Lösung ist, gilt die verabreichte Dosis als zu 100 % bioverfügbar. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) dauert voraussichtlich bis zum Ende der Infusion oder bis kurz nach Ende der Infusion. Therapeutische Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen werden bereits nach der ersten Dosis erreicht.
• +La voie d’administration du ravulizumab étant une perfusion intraveineuse et la forme pharmaceutique étant une solution, 100 % de la dose administrée sont considérés comme biodisponibles. Le temps jusqu’à la concentration maximale observée (tmax) est prévu à la fin de la perfusion (FDP) ou peu de temps après la FDP. Les concentrations thérapeutiques du médicament à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose.
• -Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei Patienten mit PNH, die nach dem untersuchten körpergewichtsbasierten Dosierungsschema behandelt wurden, betrug 5,34 (0,92) l.
• -Metabolismus
• -Als monoklonaler Immunglobulin-G (IgG)-Antikörper wird Ravulizumab voraussichtlich auf die gleiche Weise wie jedes endogene IgG verstoffwechselt (über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt) und unterliegt einer ähnlichen Elimination. Ravulizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metabolite.
• -Elimination
• -Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei Patienten mit PNH liegen bei 49,7 (8,9) Tagen bzw. 0,003 (0,001) l/h.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Ãœber den untersuchten Bereich der Dosierung und des Dosierungsschemas hinweg wies Ravulizumab eine dosisproportionale und zeitlich lineare Pharmakokinetik (PK) auf.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Körpergewicht
• -Bei Anwendung der gleichen Dosis wiesen schwerere Patienten mit PNH niedrigere mediane Ravulizumab-Konzentrationen im Serum auf als leichtere Patienten. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1 angegeben.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien an Tieren mit Ravulizumab durchgeführt, es wurden jedoch reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mit einem murinen Surrogat-Antikörper zur Hemmung der Komplementaktivierung, BB5.1, durchgeführt. In den reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit dem murinen Ersatzantikörper wurden keine eindeutigen behandlungsbezogenen Auswirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei der Exposition von Muttertieren gegenüber dem Antikörper während der Organogenese wurden zwei Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelhernie unter 230 Nachkommen von Muttertieren, die den höheren Antikörperdosen (etwa dem Vierfachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von Ravulizumab, basierend auf einem Körpergewichtsvergleich) ausgesetzt waren, beobachtet; die Exposition erhöhte jedoch nicht den Fetusverlust oder die neonatale Sterblichkeit.
• -Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von Ravulizumab durchgeführt.
• -Basierend auf nicht-klinischen Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Bei der Verdünnung sollte als Verdünnungsmittel nur Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verwendet werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.
• -Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.
• -Aseptische Kautelen beachten.
• -Ultomiris wie folgt zubereiten:
• -1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• -3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -4. Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
• -5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist den nachfolgenden Referenztabellen zur Verabreichung zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• -6. Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 6 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• -Tabelle 6: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis
• -Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 40 bis < 60 2.400 240 240 480
• -≥ 60 bis < 100 2.700 270 270 540
• -≥ 100 3.000 300 300 600
• +Chez les patients atteints d’HPN recevant la dose en fonction du poids étudiée, le volume de distribution moyen (écart-type [ET]) à l’état d’équilibre était de 5,34 (0,92) litres.
• +Métabolisme
• +Le ravulizumab étant un anticorps monoclonal de type immunoglobuline gamma (IgG), il devrait être métabolisé de la même manière que toute IgG endogène (dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques) et être éliminé de la même façon. Le ravulizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n’a pas de métabolites actifs connus.
• +Élimination
• +Les valeurs moyennes (ET) de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance du ravulizumab chez les patients atteints d’HPN étaient de 49,7 (8,9) jours et 0,003 (0,001) L/h, respectivement.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans l’intervalle de doses et de posologies étudiées, la pharmacocinétique (PK) du ravulizumab était proportionnelle à la dose et linéaire dans le temps.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Poids
• +Après administration de la même dose, les concentrations sériques médianes de ravulizumab étaient plus faibles chez les patients atteints d’HPN ayant un poids plus élevé que chez les patients ayant un poids plus faible. La posologie en fonction du poids est proposée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi », tableau 1.
• +Il n’a pas été effectué d’étude formelle de l’effet du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (population gériatrique), de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ravulizumab. Toutefois, l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence d’effet du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la PK du ravulizumab chez les volontaires sains et les patients atteints d’HPN étudiés ; c’est pourquoi aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire.
• +Données précliniques
• +Il n’a pas été effectué d’études de toxicité du ravulizumab sur la reproduction chez l’animal, mais des études ont été réalisées chez la souris avec un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément murine, le BB5.1. Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément murine. Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la dose d’anticorps la plus élevée (environ 4 fois la dose maximale recommandée de ravulizumab chez l’homme, basé sur une comparaison de poids) ; en revanche, l’exposition n’a pas augmenté le taux de pertes fÅ“tales, ni la mortalité néonatale.
• +Il n’a pas été effectué d’études chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène du ravulizumab.
• +Les données non cliniques issues des études effectuées chez la souris avec une molécule murine analogue, le BB5.1, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +La dilution ne doit être réalisée qu’en utilisant comme diluant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 6 heures à température ambiante.
• +Remarques particulières concernant le stockage Besondere Lagerungshinweise
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l’humidité).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique « Stabilité après ouverture ».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Chaque flacon est à usage unique.
• +Ultomiris doit être dilué à une concentration finale de 5 mg/mL.
• +Une technique aseptique doit être utilisée.
• +Préparer Ultomiris en suivant les instructions suivantes :
• +1. Le nombre de flacons à utiliser pour la dilution est déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite, voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• +2. Avant dilution, la solution contenue dans les flacons doit être examinée pour vérifier l’absence de particules ou de précipité. Ne pas utiliser si des particules ou un précipité sont observés.
• +3. Le volume calculé de médicament est prélevé du nombre de flacons approprié et dilué dans une poche pour perfusion en utilisant comme diluant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). Voir ci-dessous les tableaux de référence pour l’administration. Mélanger doucement le produit. Ne pas agiter le produit.
• +4. Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 5 mg/mL.
• +5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir ci-dessous les tableaux de référence pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• +6. Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement après dilution, les durées de conservation ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 6 heures à température ambiante, en prenant en compte la durée de perfusion prévue.
• +Tableau 6 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge
• +Poids (kg)a Dose de charge (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +≥ 40 à < 60 2 400 240 240 480
• +≥ 60 à < 100 2 700 270 270 540
• +≥ 100 3 000 300 300 600
• -a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Tabelle 7: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis
• -Körpergewicht (kg)a Erhaltungsdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 40 bis < 60 3.000 300 300 600
• -≥ 60 bis < 100 3.300 330 330 660
• -≥ 100 3.600 360 360 720
• +a Poids au moment du traitement.
• +b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
• +Tableau 7 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien
• +Poids (kg)a Dose d’entretien (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +≥ 40 à < 60 3 000 300 300 600
• +≥ 60 à < 100 3 300 330 330 660
• +≥ 100 3 600 360 360 720
• -a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +a Poids au moment du traitement.
• +b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 flacon (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -8045 Zürich
• -Schweiz
• -Stand der Information
• -September 2019
• +8045 Zurich
• +Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2019