• -Ultomiris est indiqué dans le traitement de l’HPN chez les patients adultes et pédiatriques dont le poids corporel est 10 kg ou plus :
• +Ultomiris est utilisé pour le traitement de l’HPN chez les patients adultes et pédiatriques dont le poids corporel est 10 kg ou plus :
• +Maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
• +Ultomiris est utilisé pour le traitement de la NMOSD chez les patients adultes présentant des anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4).
• +
• -Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de maladies hématologiques, rénales ou neuromusculaires.
• +Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de maladies hématologiques, rénales, neuromusculaires ou neuroinflammatoires.
• +Avant le début du traitement, il faut s’assurer qu’il n’y a pas d’infection/sepsis à méningocoque active et qu’il existe une protection vaccinale suffisante contre les méningocoques conformément aux recommandations de vaccination officielles (voir « Contre-indications », « Avertissements et précautions »).
• -Patients adultes atteints d’HPN, SHUa ou MGg
• +Patients adultes atteints d’HPN, SHUa, MGg ou NMOSD
• -Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients MGg atteints de MGFA de classe V.
• +Chez les patients atteints de MGg ou de NMOSD, le traitement par le ravulizumab a uniquement été étudié dans le cadre d’une utilisation chronique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients MGg avec MGFA de classe V
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN, de SHUa ou de MGg âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique. L’expérience avec le ravulizumab chez les patients âgés atteints d’HPN ou de SHUa dans les études cliniques est encore limitée.
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MGg ou de NMOSD âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique. L’expérience avec le ravulizumab dans les études cliniques chez les patients âgés atteints d’HPN, de SHUa ou NMOSD est encore limitée.
• -Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de MGg.
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de MGg ou de NMOSD.
• -≥ 40 à < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,4)
• +≥ 40 à < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,3)
• -a Poids corporel au moment du traitement.
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• -Tableau 7 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris 300 mg/30 mLsolution à diluer pour perfusion
• +Tableau 7 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion
• +- Patients présentant des anomalies héréditaires du complément (voir rubrique « Avertissements et précautions »).
• +
• -L’administration du ravulizumab peut entraîner des réactions à la perfusion et des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Au cours des essais cliniques des réactions à la perfusion sont survenues fréquemment (1 %). Ces réactions étaient d’intensité légère à modérément sévères et transitoires et comprenaient des lombalgies, une baisse de la tension artérielle, une augmentation de la tension artérielle, une gêne au niveau des membres, une hypersensibilité au médicament (réaction allergique), une dysgueusie (trouble du goût) et une torpeur. En cas de réaction à la perfusion et d’apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, la perfusion de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.
• +L’administration de ravulizumab peut entraîner des réactions à la perfusion ainsi que des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie). Les réactions à la perfusion étaient fréquentes (1,6 %) dans les études cliniques. Ces réactions étaient légères à modérées et transitoires (y compris douleurs lombaires, douleurs abdominales, crampes musculaires, baisse de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, rigidité musculaire, douleurs dans les extrémités, hypersensibilité médicamenteuse [réaction allergique], dysgeusie [trouble du goût] et somnolence. En cas de réaction à la perfusion et d’apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, la perfusion de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.
• -Étant donné que la MGg est une maladie chronique, les patients qui bénéficient d’un traitement par le ravulizumab et qui arrêtent le traitement doivent être surveillés sur des symptômes de la maladie sous-jacente. Si des symptômes de MGg apparaissent après l’arrêt du traitement, une reprise du traitement par le ravulizumab doit être envisagée.
• +Étant donné que la MGg est une maladie chronique, les symptômes de la maladie sous-jacente doivent être surveillés chez les patients qui bénéficient d’un traitement par le ravulizumab et qui abandonnent le traitement. Si des symptômes de MGg apparaissent après le sevrage, envisager de reprendre le traitement par le ravulizumab.
• +Interruption du traitement en cas de NMOSD
• +L’utilisation du ravulizumab dans le traitement du NMOSD a uniquement été étudiée dans le cadre d’une utilisation permanente et l’effet du retrait du ravulizumab n’a pas été décrit. Les patients chez lesquels le traitement par Ultomiris est arrêté doivent être soigneusement surveillés sur tout signe de poussée de NMOSD.
• -Voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les indications en cas de traitement concomitant de EP, PP ou IgIV.
• +Étant donné l’effet inhibiteur potentiel du ravulizumab sur la cytotoxicité dépendante du complément induite par le rituximab, le ravulizumab peut diminuer les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab.
• +Voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les indications en cas de traitement concomitant par EP, PP ou IgIV.
• +Un traitement chronique par immunoglobulines humaines intraveineuses (IgIV) peut interférer avec le mécanisme de recyclage des anticorps monoclonaux tels que le ravulizumab induit par le récepteur FcRn endosomal et donc diminuer les concentrations sériques du ravulizumab
• +
• -Les effets indésirables les plus fréquents (avec l’indication de fréquence : très fréquents) sont : diarrhées, infection des voies respiratoires supérieures rhinopharyngites et céphalées. Les effets indésirables les plus graves rapportés chez les patients participant aux études cliniques sont une infection à méningocoque et une septicémie à méningocoque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (avec l’indication de fréquence : très fréquents) sont : diarrhées, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngites et céphalées. Les effets indésirables les plus graves rapportés chez les patients participant aux études cliniques sont une infection à méningocoque et une septicémie à méningocoque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Classes de systèmes d’organes selon la base de données MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1.000, < 1/100)
• -Affections gastro-intestinales Diarrhées, nausées Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue Pyrexie, maladie grippale, asthénie Frissons
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité, réaction anaphylactiquea
• -Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite Infection à méningocoqueb, infection à gonocoquec
• -Lésion, intoxication et complications liées aux procédures Réactions liées à la perfusion
• -Affections musculosquelettiques et systémiques Arthralgie, dorsalgies, myalgie, spasmes musculaires
• -Affections du système nerveux Céphalées Sensations vertigineuses
• -Affections de la peau et du tissu souscutané Urticairea, prurit, éruption
• -
• -a Estimations basées sur l’expérience acquise après la mise sur le marché
• -b L’infection à méningocoque comprend le groupe suivant de Termes préférés (TP) [notions préférées]: infection à méningocoque et sepsis à méningocoque
• -c L’infection à gonocoque comprend l’infection disséminée à gonocoque
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100)
• +Infections et infestations Infection des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite Infection du tractus urinaire Infection à méningocoquec, infection à gonococciqued
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactiquea, hypersensibilité b
• +Affections du système nerveux Céphalées Vertiges
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Vomissements, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire, prurit, rash
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie, dorsalgie, myalgie, contractures musculaires
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Pyrexie, syndrome pseudo-grippal, frissons, asthénie, fatigue
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédure Réaction liéeà la perfusion
• +
• +a Estimations basées sur les expériences acquises après la commercialisationb L’hypersensibilité est un terme de groupe des termes préférentiels (PT) : hypersensibilité médicamenteuse avec causalité correspondante et hypersensibilité « terme préférentiel »c L’infection méningococcique comprend les termes préférentiels (PT) : infection méningococcique, septicémie méningococcique et encéphalite méningococciqued L’infection gonococcique comprend l‘infection gonococcique disséminée
• -La vaccination réduit, mais n’élimine pas totalement, le risque d’infections à méningocoque. Dans les essais cliniques, 3 patients adultes atteints d’HPN sur 261 ont développé une infection/septicémie à méningocoque grave pendant le traitement par le ravulizumab ; tous les trois avaient été vaccinés. Les trois patients se sont rétablis tout en poursuivant le traitement par le ravulizumab. Dans l’essai clinique mené chez des enfants et des adolescents atteints d’HPN, aucune infection à méningocoque n’est survenue chez les 13 patients traités par le ravulizumab. Dans les essais cliniques menés dans le SHUa, aucune infection à méningocoque n’est survenue parmi les 89 patients recevant un traitement par le ravulizumab. Au cours de l’étude sur la MGg, aucune infection à méningocoque n’a été observée chez les 86 patients recevant un traitement par ravulizumab pendant la période contrôlée randomisée. Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour obtenir des informations sur la prévention et le traitement d’une infection à méningocoque suspectée. Chez les patients traités par le ravulizumab, les infections à méningocoque se présentaient sous forme de septicémie à méningocoque. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de septicémie à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.
• +La vaccination réduit effectivement, mais n’élimine pas totalement, le risque d’infections à méningocoque. Dans les études cliniques < 1% des patients ont développé une infection/septicémie à méningocoque grave pendant le traitement par le ravulizumab ; tous les trois étaient vaccinés. Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour des informations sur la prévention et le traitement d’une infection à méningocoque suspectée. Chez les patients traités par le ravulizumab, les infections à méningocoque se présentaient sous forme de septicémie à méningocoque et d’encéphalite. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de septicémie à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.
• -Tout traitement par une protéine thérapeutique peut induire une réponse immunitaire. Seuls deux patients (0,45 %) ont développé des anticorps anti-médicament au cours du traitement par le ravulizumab (1 patient adulte atteint d’HPN et un patient adulte atteint de SHUa) dans les études réalisées chez des patients adultes atteints d’HPN (n = 261), dans une étude réalisée chez des enfants et adolescents atteints d’HPN (n = 13), dans les études menées dans le SHUa (n = 89) et dans l’étude sur la MGg (n = 86). Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables.
• +Tout traitement par une protéine thérapeutique peut induire une réponse immunitaire. Dans des études portant sur des patients adultes atteints d’HPN (N = 261), une étude portant sur des enfants et des adolescents atteints d’HPN (N = 13), des études portant sur le SHUa (N = 89), une étude portant sur la MGg (N = 86) et une étude portant sur les NMOSD (N = 58), deux cas (0,40 %) seulement ont été rapportés comme associés au ravulizumab avec formation d’anticorps anti-médicament liés au traitement (1 patient adulte atteint d’HPN et 1 patient adulte atteint de SHUa).Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables.
• +Maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de NMOSD.
• +
• -Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate, complète et durable de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa et chez les patients adultes atteints de MGg à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines.
• -L’ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN, de SHUa et de MGg dépendaient de l’exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément. Dans la MGg, l’activation de la voie terminale du complément entraîne des dépôts de MAC aux jonctions neuromusculaires et une altération de la transmission neuromusculaire.
• +Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate, complète et durable de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa, les patients adultes atteints de MGg et chez les patients adultes atteints de NMOSD à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines.
• +L’ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN, de SHUa de MGg ou de NMOSD dépendaient de l’exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément. Dans la MGg, l’activation de la voie terminale du complément entraîne des dépôts de MAC aux jonctions neuromusculaires et une altération de la transmission neuromusculaire. Dans les NMOSD, l’activation incontrôlée du complément terminal par des auto-anticorps contre l’AQP4 entraîne le développement d’une inflammation dépendante de MAC et de C5a, la nécrose des astrocytes et une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique ainsi que des lésions des cellules gliales et des neurones environnants.
• -L’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d’HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 x LSN) après avoir été traités par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents.
• +L’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d’HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 × LSN) après avoir été traités par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents.
• - Ravulizumab (N=97) Eculizumab (N = 98) Différence (IC à 95 %)
• + Ravulizumab (N = 97) Eculizumab (N = 98) Différence (IC à 95 %)
• -Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 x 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration de ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de chaque mesure intermédiaire.
• +Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration de ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de chaque mesure intermédiaire.
• -Abréviations : max. = maximum; min. = minimum; MG = Myasthénie grave; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ET = écart-type
• +Abréviations : max. = maximum ; min. = minimum ; MG = Myasthénie grave ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; ET = écart-type
• -Figure 3 : Variation du score total MG-ADL (A) et du score total QMG (B) par rapport à la référence pendant la période de traitement contrôlée randomisée jusqu’à la semaine 60 incluse (moyenne et IC à 95 %)
• -(image)
• +Figure 3 : Variation du score total MG-ADL (A) et du score total QMG (B) par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement contrôlée randomisée jusqu’à la semaine 60 incluse (moyenne et IC à 95 %)
• +Maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
• +Étude sur des patients adultes atteints de NMOSD
• +L’efficacité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de NMOSD avec des anticorps anti-AQP4 positifs a été étudiée dans l’étude mondiale en ouvert ALXN1210-NMO-307.
• +L’étude ALXN1210-NMO-307 incluait 58 patients adultes atteints de NMOSD avec un test sérique positif pour les anticorps anti-AQP4, au moins 1 poussée au cours des 12 derniers mois avant la période de sélection, ainsi qu’un score de 7 sur l’échelle de handicap étendue (EDSS). Un traitement antérieur avec des thérapies immunosuppressives (TIS) n’était pas nécessaire pour être inclus dans l’étude et 51,7 % des patients ont reçu une monothérapie avec le ravulizumab. Les patients recevant une TIS établie (corticostéroïdes, azathioprine, mycophénolate mofétil, tacrolimus) ont été autorisés à poursuivre le traitement en association au ravulizumab avec obligation de maintien d’une dose constante jusqu’à la semaine 106 de l’étude. En outre, une thérapie d’urgence pour le traitement des rechutes (y compris des corticostéroïdes à haute dose, EP/PP et IVIg) était autorisée si un patient présentait une poussée au cours de l’étude.
• +Les patients inclus avaient un âge médian de 47,4 ans (18-74 ans) et étaient principalement des femmes (90 %). L’âge médian à la première manifestation clinique de NMOSD était de 42,5 ans, entre 16 et 73 ans.
• +Tableau 17 : Antécédents médicaux liés à la maladie et caractéristiques initiales des patients dans l’étude ALXN1210-NMO-307
• +Variable Statistique ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (N = 58)
• +Délai entre les premières manifestations cliniques de NMOSD et la première dose de médicament expérimental (années) Moyenne (ET) 5,2 (6,38)
• +Médiane 2,0
• +Min., Max. 0,19; 24,49
• +TAP historique au cours des 24 mois précédant la sélection Moyenne (ET) 1,87 (1,59)
• +Médiane 1,44
• +Min., Max. 0,5; 6,9
• +Score HAI à l’inclusion Moyenne (ET) 1,2 (1,42)
• +Médiane 1,0
• +Min., Max. 0; 7
• +Score EDSS à l’inclusion Moyenne (ET) 3,30 (1,58)
• +Médiane 3,25
• +Min., Max. 0,0; 7,0
• +Tout traitement antérieur par le rituximab n (%) 21 (36,2)
• +Nombre de patients recevant uniquement des corticoïdes à dose stable à l’inclusion dans l’étude n (%) 12 (20,7)
• +Nombre de patients sans TIS à l’inclusion dans l’étude n (%) 30 (51,7)
• +
• +Abréviations : TAP = taux annualisé de poussées ; EDSS = Expanded Disability Status Scale (échelle d’évaluation du handicap) ; HAI = Hauser Ambulation Index (échelle d’évaluation quantitative de la marche) ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; NMOSD = maladies du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart-type.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude ALXN1210-NMO-307 était le délai jusqu’à la première poussée survenant pendant l’étude, confirmée par un comité d’évaluation indépendant. Aucune poussée confirmée n’a été observée chez les patients traités par le ravulizumab au cours de la période de traitement principale. Tous les patients traités par le ravulizumab étaient sans poussée pendant le suivi d’une durée médiane de 90,93 semaines. Les résultats du critère d’évaluation principal, l’absence de poussées, étaient concordants chez les patients traités par le ravulizumab avec ou sans TIS concomitant.
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié dans le traitement aigu des poussées chez les patients atteints de NMOSD.
• -La plupart des patients étaient âgés de 12 à 17 ans lors de la première perfusion (âge moyen : 14,4 ans), tandis que 2 patients étaient âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des 13 patients étaient de sexe féminin. Le poids corporel moyen au début de l’étude (inclusion) était de 56 kg, fourchette : 37 à 72 kg. Le tableau 17 présente les antécédents médicaux et les caractéristiques des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-PNH-304 à l’inclusion.
• -Tableau 17 : Antécédents médicaux et caractéristiques à l’inclusion (population d’analyse complète)
• -Variable Patients naïfs d’inhibiteur du complément (n = 5) Patients préalablement traités par l’eculizumab (n = 8)
• +La plupart des patients étaient âgés de 12 à 17 ans lors de la première perfusion (âge moyen : 14,4 ans), tandis que 2 patients étaient âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des 13 patients étaient de sexe féminin. Le poids corporel moyen au début de l’étude (inclusion) était de 56 kg, fourchette : 37 à 72 kg. Le tableau 18 présente les antécédents médicaux et les caractéristiques des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-PNH-304 à l’inclusion.
• +Tableau 18 : Antécédents médicaux et caractéristiques à l’inclusion (population d’analyse complète)
• +Variable Patients naïfs d’inhibiteur du complément (n = 5) Patients prétraités par l’eculizumab (n = 8)
• -Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids corporel a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l’eculizumab. Après l’instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n’a pas été observé d’épisodes hémolytiques dans l’étude et aucun patient n’a eu un taux de protéine C5 libre supérieur à 0,5 μg/mL après l’inclusion. Pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l’inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d’inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l’eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d’inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l’eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l’hémoglobine à la semaine 26. L’absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines.Ces résultats intermédiaires des critères d’efficacité sont résumés dans le tableau 18 ci-dessous.
• -Tableau 18 : Résultats d’efficacité intermédiaires de l’essai clinique chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) – période d’évaluation principale de 26 semaines
• +Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids corporel a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l’eculizumab. Après l’instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n’a pas été observé d’épisodes hémolytiques dans l’étude et aucun patient n’a eu un taux de protéine C5 libre supérieur à 0,5 μg/mL après l’inclusion. Pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l’inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d’inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l’eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d’inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l’eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l’hémoglobine à la semaine 26. L’absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines.Ces résultats intermédiaires des critères d’efficacité sont résumés dans le tableau 19 ci-dessous.
• +Tableau 19 : Résultats d’efficacité intermédiaires de l’étude clinique chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) – période d’évaluation principale de 26 semaines
• -Au total, 10 patients chez lesquels un relais de l’eculizumab par le ravulizumab a été effectué et qui présentaient un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus. Les patients devaient présenter une réponse clinique à l’eculizumab avant l’inclusion (c’est-à-dire, taux de LDH < 1,5 X LSN et nombre de plaquettes ≥ 150 000/μL et DFGe > 30 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, il n’existe aucune information sur l’utilisation du ravulizumab chez les patients réfractaires à l’eculizumab.
• -Le tableau 19 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• -Tableau 19 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l’étude ALXN1210-aHUS-312
• +Au total, 10 patients chez lesquels un relais de l’eculizumab par le ravulizumab a été effectué et qui présentaient un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus. Les patients devaient présenter une réponse clinique à l’eculizumab avant l’inclusion (c’est-à-dire, taux de LDH < 1,5 × LSN et nombre de plaquettes ≥ 150 000/μL et DFGe > 30 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, il n’existe aucune information sur l’utilisation du ravulizumab chez les patients réfractaires à l’eculizumab.
• +Le tableau 20 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• +Tableau 20 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l’étude ALXN1210-aHUS-312
• -Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 x 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à tous les critères de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire.
• -Une réponse complète de la MAT a été observée chez 14 des 18 patients naïfs de traitement (77,8 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 20.
• -Tableau 20 : Réponse complète de la MAT et analyse des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-312)
• +Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à tous les critères de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire.
• +Une réponse complète de la MAT a été observée chez 14 des 18 patients naïfs de traitement (77,8 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 21.
• +Tableau 21 : Réponse complète de la MAT et analyse des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-312)
• -Les 6 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l’étude étaient en mesure d’arrêter les séances ; 5 d’entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 43. Aucun patient n’a commencé de dialyse pendant l’étude. La majorité de la population de patients (15/17) présentait une amélioration d’au moins 1 stade de l’IRC au jour 183 ; 14 patients présentaient une amélioration d’au moins 2 stades. Le tableau 21 résume les résultats des critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• -Tableau 21 : Critère d’efficacité secondaire de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• +Les 6 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l’étude étaient en mesure d’arrêter les séances ; 5 d’entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 43. Aucun patient n’a commencé de dialyse pendant l’étude. La majorité de la population de patients (15/17) présentait une amélioration d’au moins 1 stade de l’IRC au jour 183 ; 14 patients présentaient une amélioration d’au moins 2 stades. Le tableau 22 résume les résultats des critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• +Tableau 22 : Critère d’efficacité secondaire de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• -Le tableau 22 présente le volume central moyen (écart type [ET]) et le volume de distribution à l’équilibre (état d’équilibre) chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints d’HPN et de SHUa ainsi que chez les patients adultes atteints de MGg.
• +Le tableau 23 présente le volume central et le volume de distribution moyens à l’état d’équilibre (Steady State) chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN ou de SHUa et chez les patients adultes atteints de MGg et de NMOSD.
• -Les valeurs moyennes (ET) de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance du ravulizumab chez les patients adultes atteints d’HPN et es patients adultes et pédiatriques atteints de SHUaainsi que chez les patients adultes atteints de MGg sont récapitulées dans le tableau 22.
• -Tableau 22 : Paramètres pour le volume central estimé ainsi que pour la distribution, la biotransformation et l’élimination après traitement par le ravulizumab
• - Patients adultes et pédiatriques avec HPN Patients adultes et pédiatriques avec SHUa Patients adultes avec MGg
• -Volume central estimé (litres) Moyenne (ET) Adultes : 3,44 (0,65) Enfants et adolescents : 2,87 (0,60) Adultes : 3,25 (0,61) Enfants et adolescents: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756)
• -Volume de distribution à l’état d’équilibre (litres) Moyenne (ET) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16)
• -Demi-vie terminale d’élimination (jours) Moyenne (ET) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36)
• -Clairance (litres/jour) Moyenne (ET) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02)
• +Le tableau 23 préente les valeurs moyennes (ET) pour la demi-vie terminale d’élimination ou la clairance du ravulizumab chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN ou de SHUa et les patients adultes atteints de MGg ou de NMOSD.
• +Tableau 23 : Paramètres pour le volume central estimé ainsi que pour la distribution, la biotransformation et l’élimination après traitement par le ravulizumab
• + Patients adultes et pédiatriques avec HPN Patients adultes et pédiatriques avec SHUa Patients adultes avec MGg Patients adultes avec NMOSD
• +Volume central estimé (litres) Moyenne (ET) Adultes : 3,44 (0,65) Enfants et adolescents : 2,87 (0,60) Adultes : 3,25 (0,61) Enfants et adolescents: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756) 2,91 (0,571)
• +Volume de distribution à l’état d’équilibre (litres) Moyenne (ET) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819)
• +Demi-vie terminale d’élimination (jours) Moyenne (ET) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0)
• +Clairance (litres/jour) Moyenne (ET) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016)
• -Abréviations: SHUa = syndrome urémique hémolytique atypique; MGg = myasthénie grave généralisée; HPN = hémoglobinurie nocturne paroxystique; ET = écart-type.
• +Abréviations: SHUa = syndrome urémique hémolytique atypique; MGg = myasthénie grave généralisée; NMOSD = maladies du spectre de la neuromyélite optique; HPN = hémoglobinurie nocturne paroxystique; ET = écart-type.
• -Le poids corporel est une covariable significative chez les patients atteints d’HPN, de SHUa et de MGg, conduisant à des niveaux d’exposition plus faibles chez les patients ayant un poids corporel plus élevé. La posologie en fonction du poids corporel est proposée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi », tableau 1, tableau 2 et tableau 3.
• -Il n’a pas été effectué d’étude formelle de l’effet du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (population gériatrique), de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ravulizumab. Toutefois, l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence d’effet du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la PK du ravulizumab chez les volontaires sains et les patients atteints d’HPN, de SHUa ou de MGg étudiés ; c’est pourquoi aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire.
• +Le poids corporel est une covariable significative chez les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MGg ou de NMOSD, conduisant à des niveaux d’exposition plus faibles chez les patients ayant un poids corporel plus élevé. La posologie en fonction du poids corporel est proposée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi », tableau 1, tableau 2 et tableau 3.
• +Il n’a pas été effectué d’étude formelle de l’effet du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (population gériatrique), de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ravulizumab. Toutefois, l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence d’effet du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la PK du ravulizumab chez les volontaires sains et les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MGg ou de NMOSD étudiés ; c’est pourquoi aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire.
• -Ultomiris 300 mg/3 mL et 1 100 mg/11 mL
• +Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL
• -Ultomiris 300 mg/3 mL et 1 100 mg/11 mL
• +Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL
• -5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableaux 4 et tableau 5 pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• +5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableau 4 et le tableau 5 pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• -Tableau 23 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• +Tableau 24 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• -Tableau 24 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• +Tableau 25 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• -Tableau 25 : Tableau de référence pour la dose supplémentaire d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL, solutions à diluer pour perfusion
• +Tableau 26 : Tableau de référence pour la dose supplémentaire d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL, solutions à diluer pour perfusion
• -Tableau 26 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/30 mL
• +Tableau 27 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/30 mL
• -Tableau 27 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/30 mL
• +Tableau 28 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/30 mL
• -Tableau 28 : Tableau de référence pour la dose supplémentaire d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion
• +Tableau 29 : Tableau de référence pour la dose supplémentaire d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion
• -Décembre 2022
• +Avril 2023