• -Ultomiris est indiqué dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes et pédiatriques dont le poids est 10 kg ou plus :
• -chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie,
• -chez les patients qui sont stables sur le plan clinique après un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 derniers mois (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• -Ultomiris est utilisé pour le traitement des patients pesant 10 kg ou plus atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) qui n'ont pas été traités auparavant par des inhibiteurs du complément (patients naïfs d’inhibiteurs du complément) ou ayant reçu un traitement par l'eculizumab pendant au moins 3 mois et présentant des signes de réponse à l'eculizumab.
• +Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
• +Ultomiris est indiqué dans le traitement de l’HPN chez les patients adultes et pédiatriques dont le poids corporel est 10 kg ou plus :
• +chez les patients présentant une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie,
• +chez les patients stables sur le plan clinique après un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 derniers mois (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)
• +Ultomiris est utilisé pour le traitement des patients pesant 10 kg ou plus atteints de SHUa qui n’ont pas été traités auparavant par des inhibiteurs du complément (patients naïfs d’inhibiteurs du complément) ou ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins 3 mois et présentant des signes de réponse à l’eculizumab.
• +Myasthénie grave généralisée (MGg)
• +Ultomiris est utilisé comme traitement adjuvant au traitement standard chez les patients adultes atteints de MGg positive aux anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (AChR).
• +
• -Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques ou rénaux.
• +Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de maladies hématologiques, rénales ou neuromusculaires.
• -Patients adultes atteints d’HPN et de SHUa
• -Le schéma posologique recommandé consiste en une dose de charge suivie de doses d’entretien, administrées par perfusion intraveineuse. Les doses à administrer sont basées sur le poids du patient, comme indiqué dans le tableau 1. Chez les patients adultes (≥ 18 ans), les doses d’entretien doivent être administrées une fois toutes les 8 semaines, en commençant 2 semaines après l’administration de la dose de charge. Le schéma d’administration peut occasionnellement varier de ± 7 jours par rapport au jour de perfusion prévu (hormis pour la première dose d’entretien de ravulizumab), mais la dose suivante doit être administrée conformément au schéma initial.
• +Patients adultes atteints d’HPN, SHUa ou MGg
• +Le schéma posologique recommandé consiste en une dose de charge suivie de doses d’entretien, administrées par perfusion intraveineuse. Les doses à administrer sont basées sur le poids corporel du patient, comme indiqué dans le tableau 1. Chez les patients adultes (≥ 18 ans), les doses d’entretien doivent être administrées une fois toutes les 8 semaines, en commençant 2 semaines après l’administration de la dose de charge. Le schéma d’administration peut occasionnellement varier de ± 7 jours par rapport au jour de perfusion prévu (hormis pour la première dose d’entretien de ravulizumab), mais la dose suivante doit être administrée conformément au schéma initial.
• -Tableau 1 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids
• -Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg) Intervalle posologique
• +Tableau 1 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids corporel chez les patients adultes avec un poids corporel ≥ 40 kg.
• +Poids corporel (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg) Intervalle posologique
• -*La dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge.
• -Il n'existe aucune expérience sur le recours concomitant à un EP/une transfusion de PFC (plasmaphérèse ou échange plasmatique, ou transfusion de plasma frais congelé) avec le ravulizumab. Le recours à un EP/une transfusion de PFC pourrait réduire les concentrations sériques de ravulizumab.
• +*La première dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge.
• +Dose complémentaire après échange plasmatique (EP), plasmaphérèse (PP) ou administration d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
• +L’échange plasmatique (EP), la plasmaphérèse (PP) et l’administration d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont prouvé qu’ils abaissent les taux sériques de ravulizumab. Une dose supplémentaire de ravulizumab est indispensable en cas de traitements tels que EP, PP ou IgIV (Tableau 2).
• +Tableau 2 : Dose supplémentaire de ravulizumab après PP, EP ou IgIV
• +Poids corporel (kg) Dernière dose supplémentaire de ravulizumab administrée (mg) Dose supplémentaire (mg) après chaque EP ou chaque PP Dose supplémentaire (mg) après la fin d’un cycle de traitement par IgIV
• +≥ 40 à < 60 2400 1200 600
• +3000 1500
• +≥ 60 à < 100 2700 1500 600
• +3300 1800
• +≥ 100 3000 1500 600
• +3600 1800
• +Moment de la dose supplémentaire de ravulizumab Dans les 4 heures après chaque EP ou PP Dans les 4 heures suivant la fin d’un cycle de traitement IgIV
• +
• +Abréviations: IgIV = immunglobulines intraveineuses, kg = kilogramme, EP = échange plasmatique, PP = plasmaphérèse
• +Chez les patients atteints de MGg, le traitement par ravulizumab a uniquement été étudié dans le cadre d’une utilisation chronique (voir « Avertissements et précautions »).
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients MGg atteints de MGFA de classe V.
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN et de SHUa âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique, bien que l’expérience avec le ravulizumab chez les patients âgés soit encore limitée.
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN, de SHUa ou de MGg âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique. L’expérience avec le ravulizumab chez les patients âgés atteints d’HPN ou de SHUa dans les études cliniques est encore limitée.
• -Les enfants et les adolescents atteints d’HPN et de SHUa dont le poids est ≥ 40 kg sont traités conformément au schéma posologique recommandé chez l’adulte. Pour les enfants et les adolescents dont le poids est compris entre ≥ 10 kg et < 40 kg, les posologies en fonction du poids et les intervalles posologiques sont présentés au tableau 2.
• -Chez les patients qui passent de l’eculizumab au ravulizumab, la dose de charge de ravulizumab doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’eculizumab. Les doses d'entretien suivantes doivent être administrées à partir de 2 semaines après la dose de charge, selon un schéma posologique en fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 2.
• -Tableau 2 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids pour les enfants et adolescents atteints d’HPN et de SHUa dont le poids est inférieur à 40 kg
• -Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg) Intervalle posologique
• +Les enfants et les adolescents atteints d’HPN et de SHUa dont le poids corporel est ≥ 40 kg sont traités conformément au schéma posologique recommandé chez l’adulte (Tableau 1). Pour les enfants et les adolescents dont le poids corporel est compris entre ≥ 10 kg et < 40 kg, les posologies en fonction du poids corporel et les intervalles posologiques sont présentés au tableau 3.
• +Chez les patients qui passent de l’eculizumab au ravulizumab, la dose de charge de ravulizumab doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’eculizumab. Les doses d’entretien suivantes doivent être administrées à partir de 2 semaines après la dose de charge, selon un schéma posologique en fonction du poids corporel, comme indiqué dans le tableau 3.
• +Tableau 3 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids corporel pour les enfants et adolescents atteints d’HPN ou de SHUa dont le poids corporel est inférieur à 40 kg
• +Poids corporel (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg) Intervalle posologique
• -*La dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge.
• -Les données à l’appui de la sécurité et de l'efficacité du ravulizumab chez les patients pesant moins de 10 kg sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour les patients pesant moins de 10 kg.
• -Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN dont le poids est inférieur à 30 kg. Chez ces patients, la posologie du ravulizumab est basée sur la posologie utilisée chez les enfants et les adolescents atteints de SHUa et sur les données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) disponibles pour les patients atteints de SHUa et d’HPN traités par le ravulizumab.
• +*La première dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge.
• +Les données à l’appui de la sécurité et de l’efficacité du ravulizumab chez les patients pesant moins de 10 kg sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique « Effets indésirables », mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients pesant moins de 10 kg.
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN dont le poids corporel est inférieur à 30 kg. Chez ces patients, la posologie du ravulizumab est basée sur la posologie utilisée chez les enfants et les adolescents atteints de SHUa et sur les données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) disponibles pour les patients atteints de SHUa et d’HPN traités par le ravulizumab.
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de MGg.
• +
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé avec Ultomiris 300 mg/3 mL ou 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion.
• +Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé avec Ultomiris 300 mg/3 mL ou 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion.
• -Ultomiris solution à diluer à 100 mg/mL (flacons de 3 mL et 11 mL) doit être dilué à une concentration finale de 50 mg/mL.
• -Ultomiris solution à diluer pour perfusion présenté en flacons de 3 mL et 11 mL (100 mg/mL) doit être dilué avant d'être administré par perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou pompe à perfusion pendant une durée minimale de 25 à 75 minutes (0,4 à 1,3 heure), en fonction du poids ; voir le tableau 3 ci-dessous.
• -Tableau 3 : Débit d’administration des doses d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• -Poids (kg)a Dose de charge (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures) Dose d’entretien (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• -≥ 10 à < 20 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)
• -≥ 20 à < 30 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)
• -≥ 30 à < 40 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1)
• +Ultomiris solution à diluer pour perfusion est présenté en flacons de 3 mL et 11 mL (100 mg/mL) et doit être dilué jusqu’à une concentration finale de 50 mg/mL. Après la dilution, Ultomiris doit être administré en perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou pompe à perfusion pendant une durée minimale de 10 à 75 minutes (0,17 à 1,3 heure), en fonction du poids corporel ; voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous.
• +Tableau 4 : Débit d’administration des doses d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose de charge (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures) Dose d’entretien (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• +≥ 10 à < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)
• +≥ 20 à < 30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)
• +≥ 30 à < 40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1)
• -a Poids au moment du traitement.
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +b Uniquement dans l’indication HPN et SHUa
• +Tableau 5 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mLsolution à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose supplémentaireb (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• +≥ 40 à < 60 600 15 (0,25)
• +1200 25 (0,42)
• +1500 30 (0,5)
• +≥ 60 à < 100 600 12 (0,20)
• +1500 22 (0,36)
• +1800 25 (0,42)
• +≥ 100 600 10 (0,17)
• +1500 15 (0,25)
• +1800 17 (0,28)
• +
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +b Voir tableau 2 pour le choix de la dose supplémentaire de ravulizumab
• +
• -Ultomiris solution à diluer 10 mg/mL (flacon de 30 mL) doit être dilué à une concentration finale de 5 mg/mL.
• -Ultomiris solution à diluer pour perfusion en flacons de 30 mL (10 mg/mL) doit être dilué avant d’être administré par perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou une pompe à perfusion pendant une durée minimale de 77 à 194 minutes (1,3 à 3,3 heures), en fonction du poids (voir le tableau 4 ci-dessous).
• -Tableau 4 : Débit d’administration des doses d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion
• -Poids (kg)ª Dose de charge (mg) Durée minimale de perfusion (heures) Dose d’entretien (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• -≥ 10 à < 20 600 113 (1,9) 600 113 (1,9)
• -≥ 20 à < 30 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3)
• -≥ 30 à < 40 1200 77 (1,3) 2700 167 (2,8)
• +Ultomiris solution à diluer pour perfusion est présenté en flacons de 30 mL (10 mg/mL) et doit être dilué jusqu’à une concentration finale de 5 mg/mL. Après la dilution, Ultomiris est administré par perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou une pompe à perfusion pendant une durée minimale de 22 à 194 minutes (0,4 à 3,3 heures), en fonction du poids corporel (voir les tableaux 6 et 7 ci-dessous).
• +Tableau 6 : Débit d’administration des doses d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg)ª Dose de charge (mg) Durée minimale de perfusion (heures) Dose d’entretien (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• +≥ 10 à < 20b 600 113 (1,9) 600 113 (1,9)
• +≥ 20 à < 30b 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3)
• +≥ 30 à < 40b 1200 77 (1,3) 2700 167 (2,8)
• -a Poids au moment du traitement.
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +b Uniquement dans l’indication HPN et SHUa
• +Tableau 7 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris 300 mg/30 mLsolution à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose supplémentaireb (mg) Durée minimale de perfusion minutes (heures)
• +≥ 40 à < 60 600 30 (0,5)
• +1200 60 (1,0)
• +1500 72 (1,2)
• +≥ 60 à < 100 600 23 (0,4)
• +1500 60 (1,0)
• +1800 65 (1,1)
• +≥ 100 600 22 (0,4)
• +1500 60 (1,0)
• +1800 65 (1,1)
• +
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +b Voir le tableau 2 pour le choix de la dose supplémentaire de ravulizumab
• +
• -Avant l’instauration du traitement par ravulizumab, il est recommandé que les patients atteints d’HPN et de SHUa soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHUa, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse. Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• -Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et les infections à pneumocoque, en respectant scrupuleusement les recommandations vaccinales nationales en vigueur pour chaque tranche d'âge.
• +Avant l’instauration du traitement par ravulizumab, il est recommandé que les patients soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente. Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et les infections à pneumocoque, en respectant scrupuleusement les recommandations vaccinales nationales en vigueur pour chaque tranche d’âge.
• -L’administration du ravulizumab peut entraîner des réactions à la perfusion et des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Au cours des essais cliniques menés dans l’HPN et le SHUa, des patients [(6 patients atteints d’HPN sur 487), et (4 patients atteints de SHUa sur 89)] ont présenté des réactions à la perfusion d’intensité légère et transitoires (par exemple, lombalgies, baisse de la tension artérielle, augmentation de la tension artérielle, gêne au niveau des membres, hypersensibilité au médicament (réaction allergique) et dysgueusie (mauvais goût)). En cas de réaction à la perfusion et d’apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, la perfusion de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.
• +L’administration du ravulizumab peut entraîner des réactions à la perfusion et des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Au cours des essais cliniques des réactions à la perfusion sont survenues fréquemment (1 %). Ces réactions étaient d’intensité légère à modérément sévères et transitoires et comprenaient des lombalgies, une baisse de la tension artérielle, une augmentation de la tension artérielle, une gêne au niveau des membres, une hypersensibilité au médicament (réaction allergique), une dysgueusie (trouble du goût) et une torpeur. En cas de réaction à la perfusion et d’apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, la perfusion de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.
• -Il n'existe aucune donnée spécifique concernant l’interruption du traitement par le ravulizumab. Dans une étude observationnelle prospective à long terme, l'interruption du traitement par inhibiteur de la protéine C5 du complément (eculizumab) a entraîné un taux 13,5 fois supérieur de récidive de la MAT et montré une tendance à la baisse de la fonction rénale par rapport aux patients qui ont poursuivi le traitement.
• +Il n’existe aucune donnée spécifique concernant l’interruption du traitement par le ravulizumab. Dans une étude observationnelle prospective à long terme, l’interruption du traitement par inhibiteur de la protéine C5 du complément (eculizumab) a entraîné un taux 13,5 fois supérieur de récidive de la MAT et montré une tendance à la baisse de la fonction rénale par rapport aux patients qui ont poursuivi le traitement.
• -(ii) l'un des symptômes de MAT suivants : modifications de l'état mental ou convulsions ou autres manifestations extrarénales de MAT, y compris anomalies cardiovasculaires, péricardite, symptômes gastro-intestinaux/diarrhée ou thrombose.
• -En cas de survenue de complications de MAT après l'interruption du traitement par le ravulizumab, il convient d’envisager la reprise du traitement par le ravulizumab, en commençant par la dose de charge et la dose d'entretien (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• -Patients atteints du syndrome hémolytique et urémique à E. Coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC)
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Ultomiris chez les patients atteints de SHU à STEC.
• +(ii) l’un des symptômes de MAT suivants : modifications de l’état mental ou convulsions ou autres manifestations extrarénales de MAT, y compris anomalies cardiovasculaires, péricardite, symptômes gastro-intestinaux/diarrhée ou thrombose.
• +En cas de survenue de complications de MAT après l’interruption du traitement par le ravulizumab, il convient d’envisager la reprise du traitement par le ravulizumab, en commençant par la dose de charge et la dose d’entretien (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Interruption du traitement en cas de MGg
• +Étant donné que la MGg est une maladie chronique, les patients qui bénéficient d’un traitement par le ravulizumab et qui arrêtent le traitement doivent être surveillés sur des symptômes de la maladie sous-jacente. Si des symptômes de MGg apparaissent après l’arrêt du traitement, une reprise du traitement par le ravulizumab doit être envisagée.
• +Passage de l’eculizumab au ravulizumab.
• +Un traitement par le ravulizumab n’est pas recommandé chez les patients atteints de MGg qui ne répondent pas au schéma posologique approuvé pour l’eculizumab.
• +Patients atteints du syndrome hémolytique et urémique à E. coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC)
• +Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’Ultomiris chez les patients atteints de SHU à STEC.
• -Un traitement chronique par immunoglobulines humaines intraveineuses (IgIV) peut interférer avec le mécanisme de recyclage des anticorps monoclonaux, tels que le ravulizumab, induit par le récepteur Fc néonatal (FcRn) endosomal et donc diminuer les concentrations sériques de ravulizumab.
• +Voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les indications en cas de traitement concomitant de EP, PP ou IgIV.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (avec l’indication de fréquence : très fréquents) sont : diarrhées, nausées, rhinopharyngites et céphalées. Les effets indésirables les plus graves rapportés chez les patients participant aux études cliniques sont une infection à méningocoque et une septicémie à méningocoque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (avec l’indication de fréquence : très fréquents) sont : diarrhées, infection des voies respiratoires supérieures rhinopharyngites et céphalées. Les effets indésirables les plus graves rapportés chez les patients participant aux études cliniques sont une infection à méningocoque et une septicémie à méningocoque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Le tableau 5 présente les effets indésirables rapportés dans les études cliniques menées dans l’HPN et le SHUa et depuis la commercialisation.
• -Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.
• -Tableau 5 : Effets indésirables
• -Classe de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent* (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100)
• -Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinopharyngite Infection à méningocoquea
• +Le tableau 8 présente les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et observés après la commercialisation.
• +Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la base de données MedDRA et fréquence selon la convention MedDRA : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un degré de sévérité décroissant.
• +Tableau 8 : Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et après la commercialisation
• +Classes de systèmes d’organes selon la base de données MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Occasionnel (≥ 1/1.000, < 1/100)
• +Affections gastro-intestinales Diarrhées, nausées Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue Pyrexie, maladie grippale, asthénie Frissons
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité, réaction anaphylactiquea
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite Infection à méningocoqueb, infection à gonocoquec
• +Lésion, intoxication et complications liées aux procédures Réactions liées à la perfusion
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Arthralgie, dorsalgies, myalgie, spasmes musculaires
• -Affections gastrointestinales Diarrhées Nausées Douleurs abdominales Vomissements Dyspepsie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Prurit Urticaire b
• -Affections musculosquelettiques et systémiques Arthralgies Dorsalgie Myalgies Spasmes musculaires
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre Fatigue Maladie grippale Asthénie Frissons
• -Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique b hypersensibilité b
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction à la perfusion
• +Affections de la peau et du tissu souscutané Urticairea, prurit, éruption
• -a Le terme « infection à méningocoque » inclut les termes préférentiels « infection à méningocoque » et « septicémie à méningocoque »b Fréquence estimée sur la base des données depuis la commercialisation.
• +a Estimations basées sur l’expérience acquise après la mise sur le marché
• +b L’infection à méningocoque comprend le groupe suivant de Termes préférés (TP) [notions préférées]: infection à méningocoque et sepsis à méningocoque
• +c L’infection à gonocoque comprend l’infection disséminée à gonocoque
• -La vaccination réduit, mais n’élimine pas totalement, le risque d’infections à méningocoque. Dans les essais cliniques, 3 patients adultes atteints d’HPN sur 261 ont développé une infection/septicémie à méningocoque grave pendant le traitement par le ravulizumab ; tous les trois avaient été vaccinés. Les trois patients se sont rétablis tout en poursuivant le traitement par le ravulizumab. Dans l’essai clinique mené chez des enfants et des adolescents atteints d’HPN, aucune infection à méningocoque n’est survenue chez les 13 patients traités par le ravulizumab. Dans les essais cliniques menés dans le SHUa, aucune infection à méningocoque n'est survenue parmi les 89 patients recevant un traitement par le ravulizumab. Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour obtenir des informations sur la prévention et le traitement d’une infection à méningocoque suspectée. Chez les patients traités par le ravulizumab, les infections à méningocoque se présentaient sous forme de septicémie à méningocoque. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de septicémie à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.
• +La vaccination réduit, mais n’élimine pas totalement, le risque d’infections à méningocoque. Dans les essais cliniques, 3 patients adultes atteints d’HPN sur 261 ont développé une infection/septicémie à méningocoque grave pendant le traitement par le ravulizumab ; tous les trois avaient été vaccinés. Les trois patients se sont rétablis tout en poursuivant le traitement par le ravulizumab. Dans l’essai clinique mené chez des enfants et des adolescents atteints d’HPN, aucune infection à méningocoque n’est survenue chez les 13 patients traités par le ravulizumab. Dans les essais cliniques menés dans le SHUa, aucune infection à méningocoque n’est survenue parmi les 89 patients recevant un traitement par le ravulizumab. Au cours de l’étude sur la MGg, aucune infection à méningocoque n’a été observée chez les 86 patients recevant un traitement par ravulizumab pendant la période contrôlée randomisée. Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour obtenir des informations sur la prévention et le traitement d’une infection à méningocoque suspectée. Chez les patients traités par le ravulizumab, les infections à méningocoque se présentaient sous forme de septicémie à méningocoque. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de septicémie à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.
• -Tout traitement par une protéine thérapeutique peut induire une réponse immunitaire. Dans les études réalisées chez des patients adultes atteints d’HPN (n = 261), dans une étude réalisée chez des enfants et adolescents atteints d’HPN (n = 13) et dans les études menées dans le SHUa (n = 89), seul 2 patients (0,55 %) ont développé des anticorps anti-médicament au cours du traitement par le ravulizumab (1 patient adulte atteint d’HPN et un patient adulte atteint de SHUa). Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables.
• +Tout traitement par une protéine thérapeutique peut induire une réponse immunitaire. Seuls deux patients (0,45 %) ont développé des anticorps anti-médicament au cours du traitement par le ravulizumab (1 patient adulte atteint d’HPN et un patient adulte atteint de SHUa) dans les études réalisées chez des patients adultes atteints d’HPN (n = 261), dans une étude réalisée chez des enfants et adolescents atteints d’HPN (n = 13), dans les études menées dans le SHUa (n = 89) et dans l’étude sur la MGg (n = 86). Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables.
• -Chez les enfants et les adolescents présentant des signes de SHUa (âgés de 10 mois à moins de 18 ans) ayant participé à l'étude ALXN1210-aHUS-312, le profil de sécurité du ravulizumab s’est révélé similaire à celui observé chez les patients adultes présentant des signes de SHUa. Les profils de sécurité dans les différentes tranches d'âge de la population pédiatrique se sont avérés similaires. Les données de sécurité chez les patients âgés de moins de 2 ans sont limitées à quatre patients. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients pédiatriques était la fièvre (32,3 %).
• +Chez les enfants et les adolescents présentant des signes de SHUa (âgés de 10 mois à moins de 18 ans) ayant participé à l’étude ALXN1210-aHUS-312, le profil de sécurité du ravulizumab s’est révélé similaire à celui observé chez les patients adultes présentant des signes de SHUa. Les profils de sécurité dans les différentes tranches d’âge de la population pédiatrique se sont avérés similaires. Les données de sécurité chez les patients âgés de moins de 2 ans sont limitées à quatre patients. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients pédiatriques était la fièvre (32,3 %).
• +Myasthénie grave généralisée (MGg)
• +Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de MGg.
• +
• -Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l’anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d’initiation du complexe terminal du complément [C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des microorganismes et à l'élimination des complexes immuns.
• +Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l’anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d’initiation du complexe d’attaque membranaire [MAC ou C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des microorganismes et à l’élimination des complexes immuns.
• -Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate, complète et durable de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s'est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines.
• -L'ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN et de SHUa dépendaient de l'exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément.
• +Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate, complète et durable de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa et chez les patients adultes atteints de MGg à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines.
• +L’ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN, de SHUa et de MGg dépendaient de l’exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément. Dans la MGg, l’activation de la voie terminale du complément entraîne des dépôts de MAC aux jonctions neuromusculaires et une altération de la transmission neuromusculaire.
• -Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La majorité de la population de patients naïfs d’inhibiteur du complément de l’étude présentaient une hémolyse élevée lors de l’inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l’hémolyse intravasculaire dans le cadre de l’HPN.
• -Le tableau 6 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
• -Tableau 6 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément
• +Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La majorité de la population de patients naïfs d’inhibiteur du complément de l’étude présentait une hémolyse élevée lors de l’inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l’hémolyse intravasculaire dans le cadre de l’HPN.
• +Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
• +Tableau 9 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément
• -Le tableau 7 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients préalablement traités par l’eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
• -Tableau 7 : Caractéristiques initiales dans l’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab
• +Le tableau 10 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients préalablement traités par l’eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
• +Tableau 10 : Caractéristiques initiales dans l’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab
• -Âge (ans) lors de la première perfusion dans l’étude Moyenne (ET) Médiane Min, max 46,6 (14,41) 45,0 18, 79 48,8 (13,97) 49,0 23, 77
• +Âge (ans) lors de la première perfusion dans l’étude Moyenne (ET) Médiane Min., max. 46,6 (14,41) 45,0 18, 79 48,8 (13,97) 49,0 23, 77
• -Le critère d’évaluation principal était l’hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l’absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l'hémoglobine.
• +Le critère d’évaluation principal était l’hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l’absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine.
• -Stabilisation de l'hémoglobine (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4 ; 13,3)
• +Stabilisation de l’hémoglobine (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4 ; 13,3)
• -L'étude chez l'adulte était une étude clinique de phase III multicentrique, à bras unique chez des patients atteints d'un SHUa documenté, naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant leur inclusion dans cette étude et présentant des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). L'étude comprenait une période d'évaluation initiale de 26 semaines et les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension d’une durée maximale de 4,5 ans.
• -Au total, 58 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Selon les critères d'inclusion, les patients présentant une MAT due à un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), ou à un syndrome hémolytique et urémique à Escherichia coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC) étaient exclus. Deux patients ont été exclus de la population complète d'analyse en raison d'un diagnostic confirmé de SHU à STEC. À l’inclusion, 93 % des patients présentaient des signes ou symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané ou musculo-squelettique) d’un SHUa.
• -Le tableau 8 présente les caractéristiques démographiques et initiales des 56 patients adultes inclus dans l'étude ALXN1210-aHUS-311 qui ont constitué la population complète d'analyse.
• -Tableau 8 : Caractéristiques initiales dans l'étude menée chez des patients adultes
• +L’étude chez l’adulte était une étude clinique de phase III multicentrique, à bras unique chez des patients atteints d’un SHUa documenté, naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant leur inclusion dans cette étude et présentant des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). L’étude comprenait une période d’évaluation initiale de 26 semaines et les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension d’une durée maximale de 4,5 ans.
• +Au total, 58 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), ou à un syndrome hémolytique et urémique à Escherichia coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC) étaient exclus. Deux patients ont été exclus de la population complète d’analyse en raison d’un diagnostic confirmé de SHU à STEC. À l’inclusion, 93 % des patients présentaient des signes ou symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané ou musculo-squelettique) d’un SHUa.
• +Le tableau 11 présente les caractéristiques démographiques et initiales des 56 patients adultes inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-311 qui ont constitué la population complète d’analyse.
• +Tableau 11 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients adultes
• -DFGe (ml/min/1,73 m2) n (%) Médiane (min., max.) 55 10,00 (4 ; 80)
• +DFGe (mL/min/1,73 m2) n (%) Médiane (min., max.) 55 10,00 (4 ; 80)
• -Le critère d'évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 x 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration de ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d'au moins 4 semaines (28 jours) et lors de chaque mesure intermédiaire.
• -Une réponse complète de la MAT a été observée chez 30 des 56 patients (53,6 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 9.
• -Tableau 9 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-311).
• +Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 x 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration de ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de chaque mesure intermédiaire.
• +Une réponse complète de la MAT a été observée chez 30 des 56 patients (53,6 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 12.
• +Tableau 12 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210-aHUS-311).
• -n Proportion (IC à 95 %)a
• +n Proportion (IC à 95 %) a
• -Quatre autres patients ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d'évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT observée aux jours 169, 302, 401 et 407). Ainsi, 34 des 56 patients ont présenté une réponse complète de la MAT (60,7 % ; IC à 95 % : 47,0 %, 74,4 %). La réponse des critères individuels a augmenté à 48 patients (85,7 % ; IC à 95 % : 75,7 %, 95,8 %) pour la normalisation des plaquettes, 47 patients (83,9 % ; IC à 95 % : 73,4 %, 94,4 %) pour la normalisation de la LDH et 35 patients (62,5 % ; IC à 95 % : 48,9 %, 76,1 %) pour l'amélioration de la fonction rénale.
• -Une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 86 jours (7 à 169 jours). Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée peu après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 118,52 × 109/L lors de l’inclusion à 240,34 × 109/L au jour 8 et restant au-dessus de 227 × 109/L lors de toutes les visites ultérieures de la période d'évaluation initiale (26 semaines). De même, le taux moyen de LDH a diminué par rapport à la valeur à l’inclusion au cours des 2 premiers mois de traitement et s’est maintenu pendant toute la période d'évaluation initiale (26 semaines).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique de stade 5, 67,6 % (23/34) ont présenté une amélioration de la maladie rénale chronique d'au moins un stade. Le stade de l’insuffisance rénale chronique a continué à s'améliorer chez de nombreux patients (19/30) après qu’ils aient obtenu une réponse complète de la MAT pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines. Dix-sept des 29 patients nécessitant des séances de dialyse à l'inclusion étaient en mesure d’arrêter les séances au terme du suivi disponible, tandis que 6 des 27 patients qui n’avaient pas besoin de séances de dialyse à l’inclusion étaient sous dialyse lors du dernier suivi disponible. Le tableau 10 résume les critères d’efficacité secondaires de l'étude ALXN1210aHUS-311.
• -Tableau 10 : Critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.
• +Quatre autres patients ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d’évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT observée aux jours 169, 302, 401 et 407). Ainsi, 34 des 56 patients ont présenté une réponse complète de la MAT (60,7 % ; IC à 95 % : 47,0 %, 74,4 %). La réponse des critères individuels a augmenté à 48 patients (85,7 % ; IC à 95 % : 75,7 %, 95,8 %) pour la normalisation des plaquettes, 47 patients (83,9 % ; IC à 95 % : 73,4 %, 94,4 %) pour la normalisation de la LDH et 35 patients (62,5 % ; IC à 95 % : 48,9 %, 76,1 %) pour l’amélioration de la fonction rénale.
• +Une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 86 jours (7 à 169 jours). Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée peu après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 118,52 × 109/L lors de l’inclusion à 240,34 × 109/L au jour 8 et restant au-dessus de 227 × 109/L lors de toutes les visites ultérieures de la période d’évaluation initiale (26 semaines). De même, le taux moyen de LDH a diminué par rapport à la valeur à l’inclusion au cours des 2 premiers mois de traitement et s’est maintenu pendant toute la période d’évaluation initiale (26 semaines).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique de stade 5, 67,6 % (23/34) ont présenté une amélioration de la maladie rénale chronique d’au moins un stade. Le stade de l’insuffisance rénale chronique a continué à s’améliorer chez de nombreux patients (19/30) après qu’ils aient obtenu une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines. Dix-sept des 29 patients nécessitant des séances de dialyse à l’inclusion étaient en mesure d’arrêter les séances au terme du suivi disponible, tandis que 6 des 27 patients qui n’avaient pas besoin de séances de dialyse à l’inclusion étaient sous dialyse lors du dernier suivi disponible. Le tableau 13 résume les critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.
• +Tableau 13 : Critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.
• +Myasthénie grave généralisée (MGg)
• +Étude portant sur des patients adultes atteints de MGg
• +L’efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de MGg ont été évaluées dans une étude de phase III, multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (ALXN1210-MG-306). Les patients participant à cette étude ont ensuite pu passer à une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu le ravulizumab.
• +Les patients présentant une MGg (diagnostic depuis au moins 6 mois) et un test sérique positif pour les anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine (AchR), classe de classification clinique II à IV selon MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et symptômes résiduels prouvés par un score total de 6 pour la Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), ont été randomisés sur un traitement par le ravulizumab (N = 86) ou un placebo (N = 89). Les patients sous thérapies immunosuppressives (corticostéroïdes, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus) pouvaient poursuivre cette thérapie préexistante pendant toute la durée de l’étude. En outre, un traitement d’urgence (y compris des corticostéroïdes à haute dose, EP/PP ou IgIV) était autorisé si un patient présentait une détérioration clinique telle que définie dans le protocole de l’étude.
• +Au total, 162 patients (92,6 %) ont terminé la période contrôlée randomisée de 26 semaines de l’étude ALXN1210-MG-306. Les caractéristiques des patients au début de l’étude sont présentées dans le tableau 14. La majorité des patients admis dans l’étude (97 %) avaient été traités avec au moins un traitement immunomodulateur, y compris des immunosuppresseurs, un EP/PP ou des IgIV, au cours des deux dernières années précédant l’étude.
• +Tableau 14 : Caractéristiques au début de l’étude ALXN1210-MG-306
• +Paramètre Statistiques Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86)
• +Sexe Masculin Féminin n (%) 44 (49,4) 45 (50,6) 42 (48,8) 44 (51,2)
• +Âge à la première perfusion du médicament expérimental (années) Moyenne (ET) (Min., Max.) 53,3 (16,05) (20, 82) 58,0 (13,82) (19, 79)
• +Patients âgés (≥ 65 ans) à l’entrée dans l’étude n (%) 24 (27,0) 30 (34,9)
• +Durée de la MG depuis le diagnostic (années) Moyenne (ET) (Min., Max.) Médiane 10,0 (8,90) (0,5; 36,1) 7,6 9,8 (9,68) (0,5; 39,5) 5,7
• +Score MG-ADL initial Moyenne (ET) (Min., Max.) Médiane 8,9 (2,30) (6,0; 15,0) 9,0 9,1 (2,62) (6,0; 24,0) 9,0
• +Score QMG initial Moyenne (ET) (Min., Max.) Médiane 14,5 (5,26) (2,0; 27,0) 14,0 14,8 (5,21) (6,0; 39,0) 15,0
• +Classification MGFA au début de l’étude Classe II (faiblesse légère) Classe III (faiblesse modérée) Classe IV (faiblesse importante) n (%) 39 (44) 45 (51) 5 (6) 39 (45) 41 (48) 6 (7)
• +Intubations antérieures éventuelles depuis le diagnostic (classe V MGFA) n (%) 9 (10,1) 8 (9,3)
• +Nombre de patients avec crise antérieure de MG depuis le diagnostica n (%) 17 (19,1) 21 (24,4)
• +Nombre de thérapies immunosuppressives stablesb à l’entrée dans l’étude 0 1 ≥ 2 n (%) 8 (9,0) 34 (38,2) 47 (52,8) 10 (11,6) 40 (46,5) 36 (41,9)
• +
• +a Les données relatives aux crises de MG précédentes ont été enregistrées au moment de l’anamnèse et n’ont pas été évaluées conformément à la définition du protocole d’investigation clinique.
• +b Les thérapies immunosuppressives comprenaient des corticostéroïdes, l’azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil ou le tacrolimus.
• +Abréviations : max. = maximum; min. = minimum; MG = Myasthénie grave; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ET = écart-type
• +Le critère d’évaluation principal était la variation du score total MG-ADL par rapport au début de l’étude à la semaine 26.
• +Les critères secondaires, qui ont également évalué les variations par rapport au début de l’étude jusqu’à la semaine 26, comprenaient la modification du score quantitatif total de la myasthénie grave (QMG), la proportion de patients avec améliorations de 5 ou 3 points du score total QMG et MG-ADL ainsi que des variations dans les évaluations de la qualité de vie.
• +Le ravulizumab a montré une différence statistiquement significative du score total MG ADL par rapport au placebo. Les critères primaires et secondaires sont présentés dans le tableau 15.
• +Tableau 15 : Analyse des critères d’efficacité principal et secondaires
• +Critère d’évaluation de l’efficacité à la semaine 26 Placebo (N = 89) moyenne LS (SEM) Ravulizumab (N = 86) moyenne LS (SEM) Statistiques pour la comparaison Effet du traitement (IC à 95 %) Valeur p (avec mesures répétées à modèles mixtes)
• +MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) Différence de variation par rapport à l’inclusion -1,6 (-2,6; -0,7) 0,0009
• +QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Différence de variation par rapport à l’inclusion -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009
• +MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Différence de variation par rapport à l’inclusion -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636
• +Neuro-QoL-Fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Différence de variation par rapport à l’inclusion -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734a
• +
• +a La signification statistique du critère d’évaluation n’a pas été testée formellement; une valeur de p nominale a été déterminée.
• +Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LS = moindres carrés ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MG-QoL15r = échelle de qualité de vie révisée pour la myasthénie grave à 15 items ; Neuro-QoL-fatigue = qualité de vie neurologique, fatigue ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; SEM = erreur standard de la moyenne.
• +Dans l’étude ALXN1210-MG-306, un répondeur clinique selon le score global MG-ADL était défini comme un patient avec une amélioration de 3 points au moins. La proportion de répondeurs cliniques à la semaine 26 était de 56,7 % sous ravulizumab contre 34,1 % sous placebo (nominal p=0,0049). Selon le score global de QMG, un répondeur clinique était défini comme un patient avec une amélioration de 5 points au moins. La proportion de répondeurs cliniques à la semaine 26 était de 30,0 % sous ravulizumab contre 11,3 % sous placebo (p=0,0052).
• +Le tableau 16 présente une vue d’ensemble des patients avec détérioration clinique et des patients nécessitant un traitement d’urgence au cours de la période contrôlée randomisée de 26 semaines.
• +Tableau 16 : Détérioration clinique et traitement d’urgence
• +Paramètre Statistiques Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86)
• +Nombre total de patients présentant une détérioration clinique n (%) 15 (16,9) 8 (9,3)
• +Nombre total de patients nécessitant un traitement d’urgencea n (%) 14 (15,7) 8 (9,3)
• +
• +a Le traitement d’urgence comprenait un corticostéroïde à haute dose, un échange plasmatique/une plasmaphérèse ou l’administration d’immunoglobulines intraveineuses.
• +Au moment de l’analyse, 150 des 158 patients admis dans la phase d’extension en ouvert étaient encore inclus dans l’étude.
• +L’effet du traitement a été maintenu chez les patients ayant initialement reçu ULTOMIRIS pendant la période de traitement contrôlée randomisée et ayant continué à recevoir ULTOMIRIS pendant les 26 premières semaines de la période d’extension en ouvert (figure 3). Une réponse rapide et durable au traitement a été observée chez les patients ayant initialement reçu un placebo pendant la période de traitement randomisée contrôlée de 26 semaines et ayant commencé un traitement avec ULTOMIRIS pendant la période d’extension ouverte (figure 3).
• +Figure 3 : Variation du score total MG-ADL (A) et du score total QMG (B) par rapport à la référence pendant la période de traitement contrôlée randomisée jusqu’à la semaine 60 incluse (moyenne et IC à 95 %)
• +(image)
• +Abréviations : IC = intervalle de confiance; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis
• +Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, les médecins traitants ont eu la possibilité d’ajuster les thérapies immunosuppressives. Parmi les patients observés pendant la période d’extension en ouvert pendant 34 semaines, 28,0 % des patients avaient réduit leur dose quotidienne de corticostéroïdes et 6,2 % des patients avaient arrêté le traitement par corticostéroïdes. La raison la plus fréquente de l’ajustement de la corticothérapie était une amélioration des symptômes de la MG pendant le traitement par le ravulizumab.
• +
• -Selon les résultats intermédiaires, un total de 13 patients pédiatriques atteints d’HPN ont terminé le traitement par le ravulizumab pendant la période d’évaluation principale (26 semaines) de l’étude ALXN1210-PNH-304. Cinq des 13 patients étaient naïfs d’inhibiteur du complément et 8 patients avaient reçu un traitement par l’eculizumab avant l’inclusion dans l'étude.
• -La plupart des patients étaient âgés de 12 à 17 ans lors de la première perfusion (âge moyen : 14,4 ans), tandis que 2 patients étaient âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des 13 patients étaient de sexe féminin. Le poids moyen au début de l’étude (inclusion) était de 56 kg, fourchette : 37 à 72 kg. Le tableau 11 présente les antécédents médicaux et les caractéristiques des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-PNH-304 à l’inclusion.
• -Tableau 11 : Antécédents médicaux et caractéristiques à l’inclusion (population complète d’analyse)
• -Variable Patients naîfs d’inhibiteur du complément (n = 5) Patients préalablement traités par l’eculizumab (n = 8)
• +Selon les résultats intermédiaires, un total de 13 patients pédiatriques atteints d’HPN ont terminé le traitement par le ravulizumab pendant la période d’évaluation principale (26 semaines) de l’étude ALXN1210-PNH-304. Cinq des 13 patients étaient naïfs d’inhibiteur du complément et 8 patients avaient reçu un traitement par l’eculizumab avant l’inclusion dans l’étude.
• +La plupart des patients étaient âgés de 12 à 17 ans lors de la première perfusion (âge moyen : 14,4 ans), tandis que 2 patients étaient âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des 13 patients étaient de sexe féminin. Le poids corporel moyen au début de l’étude (inclusion) était de 56 kg, fourchette : 37 à 72 kg. Le tableau 17 présente les antécédents médicaux et les caractéristiques des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-PNH-304 à l’inclusion.
• +Tableau 17 : Antécédents médicaux et caractéristiques à l’inclusion (population d’analyse complète)
• +Variable Patients naïfs d’inhibiteur du complément (n = 5) Patients préalablement traités par l’eculizumab (n = 8)
• -Taille totale du clone HPN granulocytaire (%) Médiane (min., max.) 78,30 (36,8 ; 99,0) 91,60 (20,3 ; 97,6)
• +Taille totale du clone HPN granulocytaire (%) Médiane (min., max.) 78,30 (36,8 ; 99,0) 91,60 (20,3 ; 97,6)
• -a Les autres pathologies liées à l’HPN étaient rapportées avec les termes « infarctus rénal et splénique » et
• -« lésions multiples évoquant un processus embolique ».
• +a Les autres pathologies liées à l’HPN étaient rapportées avec les termes « infarctus rénal et splénique » et « lésions multiples évoquant un processus embolique ».
• -Les patients ont reçu une dose de charge de ravulizumab en fonction du poids au jour 1, suivie d'un traitement d'entretien au jour 15, puis une fois toutes les 8 semaines (q8S) pour les patients dont le poids est ≥ 20 kg ou une fois toutes les 4 semaines (q4S) pour les patients dont le poids est < 20 kg. Pour les patients qui recevaient un traitement par l’eculizumab à l'entrée dans l'étude, le jour 1 du traitement de l'étude était prévu 2 semaines après la dernière dose d'eculizumab du patient.
• -Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l’eculizumab. Après l’instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n’a pas été observé d’épisodes hémolytiques dans l’étude et aucun patient n’a eu un taux de protéine C5 libre supérieur à 0,5 μg/mL après l’inclusion. Pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l’inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d’inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l’eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d’inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l’eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l’hémoglobine à la semaine 26. L’absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines.Ces résultats intermédiaires des critères d’efficacité sont résumés dans le tableau 12 ci-dessous.
• -Tableau 12 : Résultats d’efficacité intermédiaires de l’essai clinique chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) – période d’évaluation principale de 26 semaines
• +Les patients ont reçu une dose de charge de ravulizumab en fonction du poids corporel au jour 1, suivie d’un traitement d’entretien au jour 15, puis une fois toutes les 8 semaines (q8S) pour les patients dont le poids corporel est ≥ 20 kg ou une fois toutes les 4 semaines (q4S) pour les patients dont le poids corporel est < 20 kg. Pour les patients qui recevaient un traitement par l’eculizumab à l’entrée dans l’étude, le jour 1 du traitement de l’étude était prévu 2 semaines après la dernière dose d’eculizumab du patient.
• +Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids corporel a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l’eculizumab. Après l’instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n’a pas été observé d’épisodes hémolytiques dans l’étude et aucun patient n’a eu un taux de protéine C5 libre supérieur à 0,5 μg/mL après l’inclusion. Pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l’inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d’inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l’eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d’inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l’eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l’hémoglobine à la semaine 26. L’absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines.Ces résultats intermédiaires des critères d’efficacité sont résumés dans le tableau 18 ci-dessous.
• +Tableau 18 : Résultats d’efficacité intermédiaires de l’essai clinique chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) – période d’évaluation principale de 26 semaines
• -Au total, 21 patients naïfs de traitement par eculizumab avec un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus ; parmi ces patients, 18 ont été inclus dans la population complète d’analyse. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un PTT ou à un SHU à STEC étaient exclus. Deux patients ont reçu une seule dose et un patient a reçu 2 doses ; ils ont ensuite arrêté le traitement et ont été exclus de la population complète d’analyse car le SHUa n’a pas été confirmé. Le poids moyen à l’inclusion était de 22,2 kg ; la majorité des patients relevaient de la catégorie de poids à l’inclusion de ≥ 10 à < 20 kg. La majorité des patients (72,2 %) présentaient des signes ou des symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo-squelettique) d’un SHUa lors de l’inclusion. À l’inclusion, 33,3 % (n = 6) des patients présentaient une IRC de stade 5.
• +Au total, 21 patients naïfs de traitement par eculizumab avec un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus ; parmi ces patients, 18 ont été inclus dans la population complète d’analyse. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un PTT ou à un SHU à STEC étaient exclus. Deux patients ont reçu une seule dose et un patient a reçu 2 doses ; ils ont ensuite arrêté le traitement et ont été exclus de la population complète d’analyse, car le SHUa n’a pas été confirmé. Le poids corporel moyen à l’inclusion était de 22,2 kg ; la majorité des patients relevaient de la catégorie de poids corporel à l’inclusion de ≥ 10 à < 20 kg. La majorité des patients (72,2 %) présentaient des signes ou des symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo-squelettique) d’un SHUa lors de l’inclusion. À l’inclusion, 33,3 % (n = 6) des patients présentaient une IRC de stade 5.
• -Le tableau 13 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• -Tableau 13 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l’étude ALXN1210-aHUS-312
• +Le tableau 19 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• +Tableau 19 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l’étude ALXN1210-aHUS-312
• -Origine ethniquea Améridienne ou autochtone de l’Alaska Asiatique Noire ou afroaméricaine Caucasienne Inconnue n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
• +Origine ethniquea Améridienne ou autochtone de l’Alaska Asiatique Noire ou afro-américaine Caucasienne Inconnue n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
• -Une réponse complète de la MAT a été observée chez 14 des 18 patients naïfs de traitement (77,8 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 14.
• -Tableau 14 : Réponse complète de la MAT et analyse des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-312)
• +Une réponse complète de la MAT a été observée chez 14 des 18 patients naïfs de traitement (77,8 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 20.
• +Tableau 20 : Réponse complète de la MAT et analyse des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-312)
• -n Proportion (IC à 95 %)a
• +n Proportion (IC à 95 %) a
• -Les 6 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l’étude étaient en mesure d’arrêter les séances ; 5 d’entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 43. Aucun patient n’a commencé de dialyse pendant l’étude. La majorité de la population de patients (15/17) présentait une amélioration d’au moins 1 stade de l’IRC au jour 183 ; 14 patients présentaient une amélioration d’au moins 2 stades. Le tableau 15 résume les résultats des critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• -Tableau 15 : Critère d’efficacité secondaire de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• +Les 6 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l’étude étaient en mesure d’arrêter les séances ; 5 d’entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 43. Aucun patient n’a commencé de dialyse pendant l’étude. La majorité de la population de patients (15/17) présentait une amélioration d’au moins 1 stade de l’IRC au jour 183 ; 14 patients présentaient une amélioration d’au moins 2 stades. Le tableau 21 résume les résultats des critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• +Tableau 21 : Critère d’efficacité secondaire de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
• -Chez les patients adultes atteints d’HPN et chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa recevant la dose en fonction du poids étudiée, le volume de distribution moyen (écart-type [ET]) à l’état d’équilibre était de 5,35 (0,92) et 5,22 (1,85) litres.
• +Le tableau 22 présente le volume central moyen (écart type [ET]) et le volume de distribution à l’équilibre (état d’équilibre) chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints d’HPN et de SHUa ainsi que chez les patients adultes atteints de MGg.
• -Les valeurs moyennes (ET) de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance du ravulizumab chez les patients adultes atteints d’HPN et chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa étaient de 49,7 (8,9) jours et 0,08 (0,022) L/jour et 51,8 (16,2) jours et 0,08 (0,04) L/jour, respectivement.
• +Les valeurs moyennes (ET) de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance du ravulizumab chez les patients adultes atteints d’HPN et es patients adultes et pédiatriques atteints de SHUaainsi que chez les patients adultes atteints de MGg sont récapitulées dans le tableau 22.
• +Tableau 22 : Paramètres pour le volume central estimé ainsi que pour la distribution, la biotransformation et l’élimination après traitement par le ravulizumab
• + Patients adultes et pédiatriques avec HPN Patients adultes et pédiatriques avec SHUa Patients adultes avec MGg
• +Volume central estimé (litres) Moyenne (ET) Adultes : 3,44 (0,65) Enfants et adolescents : 2,87 (0,60) Adultes : 3,25 (0,61) Enfants et adolescents: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756)
• +Volume de distribution à l’état d’équilibre (litres) Moyenne (ET) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16)
• +Demi-vie terminale d’élimination (jours) Moyenne (ET) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36)
• +Clairance (litres/jour) Moyenne (ET) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02)
• +
• +Abréviations: SHUa = syndrome urémique hémolytique atypique; MGg = myasthénie grave généralisée; HPN = hémoglobinurie nocturne paroxystique; ET = écart-type.
• -Poids
• -Le poids est une covariable significative chez les patients atteints d’HPN et de SHUa, conduisant à des niveaux d’exposition plus faibles chez les patients ayant un poids plus élevé. La posologie en fonction du poids est proposée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi », tableau 1 et tableau 2.
• -Il n’a pas été effectué d’étude formelle de l’effet du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (population gériatrique), de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ravulizumab. Toutefois, l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence d’effet du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la PK du ravulizumab chez les volontaires sains et les patients atteints d’HPN ou de SHUa étudiés ; c’est pourquoi aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire.
• +Poids corporel
• +Le poids corporel est une covariable significative chez les patients atteints d’HPN, de SHUa et de MGg, conduisant à des niveaux d’exposition plus faibles chez les patients ayant un poids corporel plus élevé. La posologie en fonction du poids corporel est proposée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi », tableau 1, tableau 2 et tableau 3.
• +Il n’a pas été effectué d’étude formelle de l’effet du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (population gériatrique), de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ravulizumab. Toutefois, l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence d’effet du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la PK du ravulizumab chez les volontaires sains et les patients atteints d’HPN, de SHUa ou de MGg étudiés ; c’est pourquoi aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire.
• -Il n’a pas été effectué d’études de toxicité du ravulizumab sur la reproduction chez l’animal, mais des études ont été réalisées chez la souris avec un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément murine, le BB5.1. Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément murine. Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la dose d’anticorps la plus élevée (environ 4 fois la dose maximale recommandée de ravulizumab chez l’homme, basé sur une comparaison de poids) ; en revanche, l’exposition n’a pas augmenté le taux de pertes fœtales, ni la mortalité néonatale.
• +Il n’a pas été effectué d’études de toxicité du ravulizumab sur la reproduction chez l’animal, mais des études ont été réalisées chez la souris avec un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément murine, le BB5.1. Aucun effet clairement lié au traitement ni aucun effet indésirable n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément murine. Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la dose d’anticorps la plus élevée (environ 4 fois la dose maximale recommandée de ravulizumab chez l’homme, basé sur une comparaison de poids corporel) ; en revanche, l’exposition n’a pas augmenté le taux de pertes fœtales ni la mortalité néonatale.
• -Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• -1. Le nombre de flacons à utiliser pour la dilution est déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite, voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• +1. Le nombre de flacons à utiliser pour la dilution est déterminé en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite, voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• -5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableau 3 pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• +5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableaux 4 et tableau 5 pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• -Tableau 16 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• -Poids (kg)a Dose de charge (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +Tableau 23 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose de charge (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant) b (mL) Volume total (mL)
• -a Poids au moment du traitement.
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• -Tableau 17 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• -Poids (kg)a Dose d’entretien (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +Tableau 24 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose d’entretien (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant) b (mL) Volume total (mL)
• -a Poids au moment du traitement.
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +Tableau 25 : Tableau de référence pour la dose supplémentaire d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL, solutions à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose supplémentaire (mg) Volume d’ULTOMIRIS (mL) Volume de solution de NaClb (mL) Voljume total (mL)
• +≥ 40 à < 60 600 6 6 12
• +1200 12 12 24
• +1500 15 15 30
• +≥ 60 à < 100 600 6 6 12
• +1500 15 15 30
• +1800 18 18 36
• +≥ 100 600 6 6 12
• +1500 15 15 30
• +1800 18 18 36
• +
• +a Poids corporel au moment du traitement
• +b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
• +
• -1. Le nombre de flacons à utiliser pour la dilution est déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite, voir la rubrique 4.2.
• +1. Le nombre de flacons à utiliser pour la dilution est déterminé en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite, voir la rubrique 4.2.
• -5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableau 4 pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• +5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, sauf si elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableau 6 et le tableau 7 pour des informations sur la durée minimale de perfusion lors de l’administration. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 μm.
• -Tableau 18 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge pour Ultomiris 300 mg/30 mL
• -Poids (kg)a Dose de charge (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +Tableau 26 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge d’Ultomiris 300 mg/30 mL
• +Poids corporel (kg) a Dose de charge (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• -≥ 60 bis < 100 2700 270 270 540
• +≥ 60 à < 100 2700 270 270 540
• -a Poids au moment du traitement.
• -b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
• -Tabelle 19: Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien pour Ultomiris 300 mg/30 mL
• -Poids (kg)a Dose d’entretien (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
• +Tableau 27 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien d’Ultomiris 300 mg/30 mL
• +Poids corporel (kg) a Dose d’entretien (mg) Volume d’Ultomiris (mL) Volume de solution de NaCl (diluant)b (mL) Volume total (mL)
• +a Poids corporel au moment du traitement.
• +b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
• +Tableau 28 : Tableau de référence pour la dose supplémentaire d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion
• +Poids corporel (kg) a Dose supplémentaire (mg) Volume d’ULTOMIRIS (mL) Volume de solution de dilution NaClb (mL) Volume total (mL)
• +≥ 40 à < 60 600 60 60 120
• +1200 120 120 240
• +1500 150 150 300
• +≥ 60 à < 100 600 60 60 120
• +1500 150 150 300
• +1800 180 180 360
• +≥ 100 600 60 60 120
• +1500 150 150 300
• +1800 180 180 360
• +
• +
• -b Ultomiris ne doit être dilué qu‘en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
• +b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
• -Juillet 2022
• +Décembre 2022