• -Larotrectinibum (ut Larotrectinibi sulfas).
• +Larotrectinibum (ut larotrectinibi sulfas).
• -Gélules:
• -Gelatina, Titanii dioxidum (E171), encre d'impression: Lacca, Indigotinum (E132), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Dimeticonum.
• -Solution buvable:
• -Acidum citricum (E330), Maltodextrinum, Triethylis citras (E1505), Aromatica (Fragum) cum Alcohol benzylicus (0,065 mg maximum par ml), Propylenglycolum (E1520), Hydroxypropylbetadexum 174,6 mg/ml, Natrii benzoas (E211) 2,0 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Sucralosum (E955), Aqua purificata.
• -La solution buvable contient au maximum 4,17 mg de sodium par ml.
• +Gélules
• +Gelatina, titanii dioxidum (E 171), encre d'impression: lacca, indigotinum (E 132), titanii dioxidum (E 171), propylenglycolum (E 1520), dimeticonum.
• +Solution buvable
• +Acidum citricum (E 330), maltodextrinum, triethylis citras (E 1505), aromatica (fragum) cum alcohol benzylicus (maximal 0,065 mg/mL), propylenglycolum (E 1520), hydroxypropylbetadexum 174,6 mg/mL, natrii benzoas (E 211) 2,0 mg/mL, natrii citras dihydricus (E 331), sucralosum (E 955), aqua purificata.
• +La solution buvable contient au maximum 4,17 mg de sodium par mL.
• -Vitrakvi est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide:
• +VITRAKVI est indiqué dans le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide:
• -·ayant une maladie métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
• +·ayant une maladie métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère et
• -Vitrakvi n'est pas indiqué dans le traitement des lymphomes (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +VITRAKVI n'est pas indiqué dans le traitement des lymphomes (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Le traitement par Vitrakvi doit uniquement être initié par des médecins expérimentés dans l'administration des traitements anticancéreux.
• -La présence d'une tumeur avec une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé avant l'initiation du traitement par Vitrakvi (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Le traitement par VITRAKVI doit uniquement être initié par des médecins expérimentés dans l'administration des traitements anticancéreux.
• +La présence d'une tumeur avec une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé avant l'initiation du traitement par VITRAKVI (voir la section «Propriétés/Effets»).
• -Patients adultes: La dose recommandée est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -Patients pédiatriques: Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1 m2 est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1 m2 est de 100 mg/m2 de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Une prudence toute particulière est de mise lors du traitement d'enfants âgés de moins de 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients adultes: la dose recommandée est de 100 mg de VITRAKVI par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Patients pédiatriques: chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1 m2 est de 100 mg de VITRAKVI par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1 m2 est de 100 mg/m2 de VITRAKVI par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Une prudence toute particulière est de mise lors du traitement d'enfants âgés de moins de 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu pour la prochaine prise. En cas de vomissement après la prise d'une dose de Vitrakvi, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu pour la prochaine prise. En cas de vomissements après la prise d'une dose de VITRAKVI, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Pour les effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut potentiellement être opportune. Toutefois, une surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.
• -Les patients présentant une augmentation des alanine-aminotransférases (ALAT) et/ou des aspartate-aminotransférases (ASAT) de grade 2 doivent être surveillés à l'aide d'examens biologiques répétés toutes les une à deux semaine(s) jusqu'à la résolution de la toxicité afin de déterminer si une réduction de la posologie ou une interruption du traitement est nécessaire.
• -Pour les effets indésirables de grade 3 ou 4:
• -·Le traitement par Vitrakvi doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'effet indésirable ou jusqu'à son retour à un grade 1. Si la résolution de l'effet indésirable se produit dans les 4 semaines, le traitement doit être repris à la posologie immédiatement inférieure, conformément au Tableau 1.
• -·Le traitement par Vitrakvi doit être interrompu définitivement si la résolution de l'effet indésirable ne se produit pas dans les 4 semaines.
• -Les ajustements posologiques recommandés pour Vitrakvi sont présentés dans le Tableau 1.
• -Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables
• +Pour les effets secondaires de grade 2, la poursuite du traitement peut potentiellement être opportune. Toutefois, une surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.
• +Pour tous les effets secondaires de grade 3 ou 4 non liés à des anomalies des paramètres hépatiques
• +·Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'effet secondaire ou jusqu'à son retour à un grade 1. Si la résolution de l'effet secondaire se produit dans les 4 semaines, le traitement doit être repris à la posologie immédiatement inférieure, conformément au Tableau 1.
• +·Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté si la résolution de l'effet secondaire ne se produit pas dans les 4 semaines.
• +Les ajustements posologiques recommandés pour VITRAKVI sont présentés dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables
• -Le traitement par Vitrakvi doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas Vitrakvi après trois ajustements posologiques.
• +Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas VITRAKVI après trois ajustements posologiques.
• +Pour les ajustements posologiques en cas d'anomalies des paramètres hépatiques lors du traitement par VITRAKVI, se référer au Tableau 2 ci-dessous (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 2: ajustements posologiques recommandés et prise en charge dans le cadre du traitement par VITRAKVI en cas d'anomalies des paramètres hépatiques
• +Paramètres biologiques Mesures recommandées
• +ALAT et/ou ASAT de grade 2 (> 3 x LSN et ≤5 x LSN) ·Après la survenue d'une toxicité de grade 2, des examens biologiques répétés doivent être effectués fréquemment jusqu'à la résolution de la toxicité afin de déterminer si une interruption du traitement ou une réduction de la posologie est nécessaire.
• +ALAT et/ou ASAT de grade 3 (> 5 x LSN et ≤20 x LSN) ou ALAT et/ou ASAT de grade 4 (> 20 x LSN), la bilirubine étant ≤2 x LSN ·Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'effet secondaire ou après l'amélioration jusqu'au retour à la valeur initiale. La fonction hépatique doit être contrôlée fréquemment jusqu'à la résolution de l'effet secondaire ou lorsque l'état initial est de nouveau atteint (voir la section «Mises en garde et précautions»). VITRAKVI doit être définitivement arrêté si la résolution de l'effet secondaire ne se produit pas dans les 4 semaines. ·Après la résolution de l'effet secondaire, le traitement doit être repris à la posologie immédiatement inférieure, conformément au Tableau 1. Le traitement doit être repris uniquement si le bénéfice pour le patient est supérieur au risque. ·VITRAKVI doit être définitivement arrêté si des augmentations des ASAT et/ou des ALAT de grade 4 se produisent après la reprise du traitement.
• +ALAT et/ou ASAT > 3 x LSN, la bilirubine étant > 2 x LSN (en l'absence d'autres causes) ·VITRAKVI doit être définitivement arrêté.
• +
• +ALAT = alanine-aminotransférase; ASAT = aspartate-aminotransférase; LSN = limite supérieure de la normale
• -Patients avec des troubles de la fonction hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) à sévère (Child Pugh C), la dose initiale de Vitrakvi soit être réduite de 50% (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec des troubles de la fonction rénale
• -Les données cliniques issues d'une étude pharmacocinétique ont montré que l'exposition au larotrectinib chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale était accrue d'un facteur de 1,46 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère (stade Child-Pugh A).
• +Chez les patients présentant une altération hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C), la dose initiale de VITRAKVI doit être réduite de 50 % (voir la section «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les données cliniques issues d'une étude pharmacocinétique ont montré que l'exposition au larotrectinib chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale était accrue d'un facteur de 1,46 (voir la section «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Les données cliniques indiquent que l'âge n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les données cliniques indiquent que l'âge n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la section «Pharmacocinétique»). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Les données cliniques ont montré que l'exposition systémique pour une posologie de 100 mg/m2 ajustée de la surface corporelle deux fois par jour chez les patients pédiatriques était similaire à l'exposition chez l'adulte avec une posologie de 100 mg deux fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de Vitrakvi chez les nouveau-nés de moins de 28 jours ne sont pas démontrées.
• -Administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• -Si l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut pas être évitée, la dose de Vitrakvi doit être réduite de 50%. Une fois que la prise de l'inhibiteur a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir la rubrique «Interactions»). La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée, car elle peut également augmenter la concentration plasmatique de larotrectinib.
• -Administration concomitante de Vitrakvi avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de la P-gp
• -Si l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et des inducteurs puissants de la P-gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis) ne peut être évitée, la dose de Vitrakvi doit être doublée. Une fois que la prise de l'inducteur du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation du traitement par l'inducteur du CYP3A4 (voir la rubrique «Interactions»).
• -Génotype / polymorphismes génétiques
• -Sexe:
• -Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le sexe n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Différences interethniques:
• -Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'origine ethnique n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Poids corporel:
• -Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids corporel n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les données cliniques ont montré que l'exposition systémique pour une posologie de 100 mg/m2 ajustée à la surface corporelle deux fois par jour chez les patients pédiatriques était similaire à l'exposition chez l'adulte à une posologie de 100 mg deux fois par jour (voir la section «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de VITRAKVI chez les nouveau-nés de moins de 28 jours ne sont pas démontrées.
• +Administration concomitante de VITRAKVI avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +Si l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut pas être évitée, la dose de VITRAKVI doit être réduite de 50 %. Une fois que la prise de l'inhibiteur a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par VITRAKVI peut être repris à la dose administrée avant l'initiation du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir la section «Interactions»). La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée, car elle peut également augmenter la concentration plasmatique de larotrectinib.
• +Administration concomitante de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de la P-gp
• +Si l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et d'inducteurs puissants de la P-gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis) ne peut être évitée, la dose de VITRAKVI doit être doublée. Une fois que la prise de l'inducteur puissant du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par VITRAKVI peut être repris à la dose administrée avant l'initiation de l'inducteur du CYP3A4 (voir la section «Interactions»).
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +Sexe
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le sexe n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la section «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Différences interethniques
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'origine ethnique n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la section «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Poids corporel
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids corporel n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la section «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Vitrakvi est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable, avec une biodisponibilité orale équivalente. Les deux formes peuvent être utilisées de manière interchangeable.
• -Vitrakvi peut être pris avec ou sans aliments.
• -Gélules: Les gélules de Vitrakvi doivent être avalées entières avec de l'eau. La gélule ne doit être ni ouverte, ni croquée, ni écrasée en raison de son goût amer.
• -Solution buvable: La solution buvable doit être administrée par voie orale à l'aide d'une seringue pour administration orale d'un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique.
• +VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable, avec une biodisponibilité orale équivalente. Les deux formes peuvent être utilisées de manière interchangeable.
• +VITRAKVI peut être pris avec ou sans aliments.
• +Gélules: les gélules de VITRAKVI doivent être avalées entières avec de l'eau. La gélule ne doit être ni ouverte, ni croquée, ni écrasée en raison de son goût amer.
• +Solution buvable: la solution buvable doit être administrée par voie orale à l'aide d'une seringue pour administration orale d'un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l'aide d'une sonde d'alimentation nasale ou gastrique.
• -·Vitrakvi ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s'il est administré à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition entérale pourrait boucher la sonde.
• -Pour les instructions concernant l'utilisation avec une seringue pour administration orale ou une sonde d'alimentation, voir la rubrique «Remarques particulières», la section «Instructions d'utilisation».
• +·VITRAKVI ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s'il est administré à l'aide d'une sonde d'alimentation nasale ou gastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition entérale pourrait boucher la sonde.
• +Pour les instructions concernant l'utilisation avec une seringue pour administration orale ou une sonde d'alimentation nasale ou gastrique, voir la rubrique «Remarques particulières» section «Remarques concernant la manipulation».
• -Le bénéfice de Vitrakvi a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de Vitrakvi ont été observés sur la base du taux de réponse globale (TRG) et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut être différente selon le type de tumeur et en fonction de la présence concomitante d'autres altérations génomiques. Pour ces raisons, Vitrakvi doit être utilisé uniquement lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des études à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale (TRG) et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut être différente selon le type de tumeur et en fonction de la présence concomitante d'autres altérations génomiques. Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (c.-à-d. lorsqu'il n'y a aucune option thérapeutique satisfaisante) (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=388), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 54% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3. Ces réactions de grade 3 ont été: trouble de la perception chez 8 (2%), trouble de la marche et impossibilité de marcher chez 6 (2%), paresthésie et dysesthésie, vertiges, et céphalées chez 3 patients resp. (chacun 1%), neuropathie périphérique et polyneuropathie, et trouble de la coordination chez 2 patients resp. (chacun 1%), tremblement, et hyperesthésie chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Le traitement a été complètement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la rubrique « Effets indésirables »).
• -L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques. Selon la gravité et la durée de ces symptômes, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n = 418), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 53 % des patients. Le grade le plus élevé des réactions neurologiques observées était le grade 4 pour le trouble de la perception chez 1 patient (< 1 %). Les réactions de grade 3 étaient: trouble de la perception chez 8 patients (2 %), trouble de la marche et impossibilité de marcher chez 6 patients (1 %), étourdissements et céphalées chez respectivement 4 patients (chacun 1 %), paresthésie et dysesthésie chez 3 patients (< 1 %), neuropathie périphérique et polyneuropathie et trouble de la coordination chez 2 patients respectivement (chacun <1 %), tremblements et hyperesthésie chez respectivement 1 patient (chacun < 1 %). Le traitement a été définitivement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la section «Effets indésirables»).
• +L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines en cas de réactions neurologiques. Selon la gravité et la durée de ces symptômes, une interruption temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=388), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez 30% des patients resp. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez 13 patients (3%) resp. La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 19 (5%) et 20 (5%) des patients (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -La fonction hépatique, notamment les taux d'ALAT et d'ASAT, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, une fois par mois durant les 3 premiers mois de traitement puis régulièrement au cours du traitement; des analyses plus fréquentes doivent être réalisées chez les patients présentant des taux élevés de transaminases. Selon la gravité et la durée de l'augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions»).
• +Chez les patients traités par VITRAKVI, des anomalies des paramètres hépatiques incluant une augmentation des ALAT, des ASAT, des PAL (phosphatases alcalines) et de la bilirubine ont été observées (voir la section «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et des ASAT sont survenues durant les trois premiers mois de traitement. Des cas d'hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et des augmentations de la bilirubine ≥2 x LSN (y compris loi de Hy) ont été signalés chez les adultes.
• +Chez les patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, VITRAKVI doit être temporairement interrompu ou définitivement arrêté ou la dose doit être adaptée en fonction de la gravité (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La fonction hépatique, notamment les ALAT, les ASAT, les PAL et la bilirubine, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, toutes les 2 semaines durant le premier mois de traitement, mensuellement pendant les 6 mois suivants de traitement puis régulièrement au cours du traitement. Chez les patients qui présentent des augmentations des transaminases, des examens plus fréquents sont nécessaires (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fractures
• +Des cas de fracture ont été rapportés durant le traitement par VITRAKVI. La majorité des fractures rapportées étaient en lien avec des chutes, des traumatismes ou des métastases osseuses sous-jacentes. Les patients présentant des signes ou des symptômes de fracture potentielle (p.ex. douleurs, altérations de la mobilité, déformation) doivent être examinés sans tarder. Il n'y a pas de données sur les effets de VITRAKVI sur la guérison de fractures connues ni sur le risque de fractures à venir (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Embryotoxicité
• +Compte tenu du mécanisme d'action de VITRAKVI, un risque pour l'enfant à naître ne peut pas être exclu en cas d'utilisation chez la femme enceinte. L'attention des femmes enceintes qui prennent VITRAKVI doit être attirée sur le risque potentiel pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +ll doit être conseillé aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer, d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière prise de VITRAKVI (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• -Informations importantes concernant certains excipients contenus dans Vitrakvi solution:
• -·Sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -·Hydroxypropylbétadex: Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des cyclodextrines chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas. D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des cyclodextrines ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.
• -·Benzoate de sodium: L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• -·Alcool benzylique: L'arôme de fraise contenu dans Vitrakvi solution buvable contient de l'alcool benzylique, 0,325 mg maximum par 5 ml, équivalent à 0,065 mg/ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants (moins de 3 ans). En raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique), les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes.
• +Informations importantes concernant certains excipients contenus dans VITRAKVI solution:
• +·Sodium: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +·Hydroxypropylbétadex: il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des cyclodextrines chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas. D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des cyclodextrines ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.
• +·Sodium benzoate: l'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +·Alcool benzylique: l'arôme de fraise contenu dans VITRAKVI solution buvable contient de l'alcool benzylique; 0,325 mg maximum pour 5 mL, équivalent à 0,065 mg/mL. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants (moins de 3 ans). Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• -Effet du larotrectinib sur des substrats du CYP3A4:
• -Les données cliniques chez les sujets sains ont montré qu'en cas d'utilisation concomitante de Vitrakvi (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4.
• -La prudence est de mise lors de l'utilisation de substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par Vitrakvi. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par Vitrakvi, la posologie des substrats du CYP3A4 doit potentiellement être diminuée en cas d'effets indésirables.
• +Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A4
• +Les données cliniques chez les sujets sains ont montré qu'en cas d'utilisation concomitante de VITRAKVI (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4.
• +La prudence est de mise lors de l'utilisation de substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par VITRAKVI. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par VITRAKVI, la posologie des substrats du CYP3A4 doit potentiellement être diminuée en cas d'effets indésirables.
• -Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
• +Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
• -L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 200 mg d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP) une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 2,8 et 4,3.
• -Les données cliniques chez les sujets sains ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 1,8 et 1,7.
• -Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (fluconazole et diltiazem) peuvent augmenter la Cmax et l'AUC du larotrectinib d'un facteur de 1,5 à 1,9 et de 1,9 à 2,7 respectivement.
• -Effets des inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp sur le larotrectinib:
• -L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et des inducteurs puissants de la P-gp diminue la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) une fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71% et 81%.
• -Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (efavirenz) peut réduire la Cmax et l'AUC du larotrectinib de respectivement 60% et 72%.
• +L'administration concomitante de VITRAKVI avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec 200 mg d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP) une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 2,8 et 4,3.
• +Les données cliniques chez les sujets sains ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 1,8 et 1,7.
• +Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) indiquent que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (fluconazole et diltiazem) peuvent augmenter la Cmax et l'AUC du larotrectinib d'un facteur de respectivement 1,5 à 1,9 et 1,9 à 2,7.
• +Effets des inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp sur le larotrectinib
• +L'administration concomitante de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et des inducteurs puissants de la P-gp diminue la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) une fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71 % et 81 %.
• +Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) indiquent qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) peut réduire la Cmax et l'AUC du larotrectinib de respectivement 60 % et 72 %.
• -Effets des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib:
• +Effets des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib
• -Avant le début du traitement par Vitrakvi, un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.
• -Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par Vitrakvi et pendant au moins un mois après la dernière prise.
• -Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer ayant des relations sexuelles avec des partenaires qui ne sont pas enceintes mais en âge de procréer, d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par Vitrakvi et pendant au moins un mois après la dernière prise.
• +Avant le début du traitement par VITRAKVI, un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.
• +Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise.
• +Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer ayant des partenaires qui ne sont pas enceintes, mais en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise.
• -Vitrakvi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -À ce jour, il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de Vitrakvi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Compte tenu du mécanisme d'action de Vitrakvi, un risque pour l'enfant à naître ne peut pas être exclu en cas d'utilisation chez la femme enceinte (voir la rubrique «Propriétés pharmacodynamiques»). L'attention des femmes enceintes doit être attirée sur le risque potentiel pour le fœtus.
• +VITRAKVI ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +À ce jour, il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de VITRAKVI chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Compte tenu du mécanisme d'action de VITRAKVI, un risque pour l'enfant à naître ne peut pas être exclu en cas d'utilisation chez la femme enceinte (voir la section «Propriétés pharmacodynamiques»). L'attention des femmes enceintes doit être attirée sur le risque potentiel pour le fœtus.
• -Il n'existe pas de données sur l'excrétion du larotrectinib dans le lait maternel, ni sur les effets du larotrectinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Compte tenu des risques inconnus que présente le larotrectinib pour les nourrissons, les femmes allaitantes doivent être averties que l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Vitrakvi et pendant 3 jours (6 demi-vies plasmatiques du larotrectinib et de ses métabolites) après la dernière prise.
• +Il n'existe pas de données sur l'excrétion du larotrectinib dans le lait maternel ni sur les effets du larotrectinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Compte tenu des risques inconnus que présente le larotrectinib pour les nourrissons, les femmes allaitantes doivent être averties que l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par VITRAKVI et pendant 3 jours (6 demi-vies plasmatiques du larotrectinib et de ses métabolites) après la dernière prise.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée pour le larotrectinib. Des modifications des organes reproducteurs ont été mises en évidence chez le rat femelle lors des études de toxicité en administration répétée. Une diminution de la fertilité a été mise en évidence chez les rats juvéniles à des doses élevées (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Des modifications des organes reproducteurs ont été mises en évidence chez le rat femelle lors des études de toxicité en administration répétée. Une diminution de la fertilité a été mise en évidence chez les rats juvéniles à des doses élevées (voir «Données précliniques»).
• -Chez les patients recevant Vitrakvi, des réactions neurologiques susceptibles d'avoir des effets sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines ont été décrites. L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients sous VITRAKVI, des réactions neurologiques susceptibles d'avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines ont été décrites. L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• -Résumé du profil de tolérance
• -La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 388 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: « LOXO-TRK-14001 », «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 43 ans (compris entre: 28 jours à 90 ans) et était composée à 35% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• -La majorité (89%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 90% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de 9,2 mois (compris entre: 0,0 à 67,9).
• -Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: douleurs musculo-squelettiques (42%), augmentation des transaminases (35%), diminution de la force et de l'énergie générales (31%), vomissements (29%), anémie (29%), toux (27%), constipation (27%), diarrhée (26%), nausées (26%), leucopénie (26%), fièvre (25%), vertiges (23%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).
• -La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé signalé pour Vitrakvi était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), la neutropénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, insuffisance hépatique, hypernatrémie, l'hyponatriémie et l'hépatite.
• -La majorité des événements qui ont entraîné une diminution de la dose sont survenus dans les trois premiers mois de traitement.
• -Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel et hypoventilation).
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de VITRAKVI a été évaluée chez 418 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de VITRAKVI dans l'une des trois études cliniques suivantes: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 45 ans (compris entre: 28 jours et 90 ans) et était composée à 34 % de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• +La majorité (90 %) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de VITRAKVI deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 90 % des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de 9,35 mois (comprise entre: 0,0 et 75,5).
• +Les effets indésirables les plus fréquents avec VITRAKVI étaient: douleurs musculosquelettiques (41 %), augmentation des transaminases (36 %), diminution générale de la force et de l'énergie (30 %), anémie (29 %), vomissements (28 %), toux (27 %), constipation (27 %), leucopénie (26 %), diarrhée (25 %), nausées (25 %), fièvre (25 %), étourdissements (22 %), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21 %).
• +La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 1 ou 2. Le grade le plus élevé signalé pour VITRAKVI était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), la leucopénie, la neutropénie, la lymphopénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, l'altération de la fonction hépatique, l'hypernatrémie, l'hyponatrémie, l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'hypoglycémie, l'hypocalcémie, l'hypokaliémie, le trouble de la perception, la fièvre, la faiblesse musculaire, l'ascite et l'hépatite.
• +La majorité des événements qui ont entraîné une diminution de la dose sont survenus dans les trois premiers mois de traitement. Chez 2 % des patients, VITRAKVI a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des transaminases [ALAT, ASAT], faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, neutropénie, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel, hypoventilation et malaise).
• -Les effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques « LOXO-TRK-14001 », «NAVIGATE» et «SCOUT» sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA version 22.0).
• -Les effets indésirables sont récapitulés selon leur fréquence. Les données de fréquence sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=388)*:
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (42%; grade ≥3: 4%)i, faiblesse musculaire (10%; grade ≥3: 0.8%).
• -Fréquents: tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire, augmentation de la CPK (créatine phosphokinase).
• +Les effets indésirables survenus chez les patients sous VITRAKVI lors des études cliniques «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT» (population de l'analyse de tolérance totale, n = 418)* et après la mise sur le marché sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA, version 25.0).
• +Les effets indésirables sont récapitulés selon leur fréquence. Les données de fréquence sont indiquées comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs musculosquelettiques (41 %; grade ≥3: 4 %)i
• +Fréquent: faiblesse musculaire (grade ≥3: 0,9 %), tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire, augmentation de la CPK (créatine phosphokinase)
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): fractures
• -Très fréquents: force et énergies générales réduites (31%; grade ≥3: 3%)ii, fièvre (25%; grade ≥3: 2%), œdème (17%; grade ≥3: 0.5%).
• -Fréquents: douleurs (grade ≥3: 0.8%), affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé (grade ≥3: 0.5%), syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, , sensation de froid, gêne thoracique.
• +Très fréquent: diminution générale de la force et de l'énergie (30 %; grade ≥3: 3 %)ii, fièvre (25 %; grade ≥3: 2 %), œdème (16 %; grade ≥3: 0,5 %)
• +Fréquent: douleurs (grade ≥3: 0,7 %), affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé (grade ≥3: 0,5 %), syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, gêne thoracique, troubles non infectieux de la cicatrisation (grade ≥3: 0,2 %)
• +Occasionnel: sensation de froid
• -Très fréquents: augmentation des transaminases (35%. Augmentation des ALAT de 30%; grade ≥3: 4%, augmentation des ASAT de 30%; grade ≥3: 4%).
• -Fréquents: augmentation de la bilirubine (grade ≥3: 1%), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (grade ≥3: 0.5%), insuffisance hépatique (grade ≥3: 0.8%).
• -Occasionnels: hépatite (grade ≥3: 0.3%).
• +Très fréquent: augmentation des transaminases (36 % comprenant augmentation des ALAT: 30 %; grade ≥3: 4 %, augmentation des ASAT: 29 %; grade ≥3: 4 %)
• +Fréquent: augmentation de la bilirubine (grade ≥3: 1 %), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (grade ≥3: 1 %), altération de la fonction hépatique (grade ≥3: 0,7 %)
• +Occasionnel: hépatite (grade ≥3: 0,2 %)
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): lésion hépatique, cas de ALAT/ASAT ≥3 x LSN, la bilirubine étant ≥2 x LSN (y compris loi de Hy)
• -Très fréquents: toux (27%; grade ≥3: 0.5%), dyspnée (18%; grade ≥3: 3%), nez bouché (11%).
• -Fréquents: rhinite et troubles du nez, rhinite allergique, hypoxie (grade ≥3: 2%), sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural (grade ≥3: 0.5%).
• -Occasionnels: hypoventilation (grade ≥3: 0.3%).
• +Très fréquent: toux (27 %; grade ≥3: 0,5 %), dyspnée (18 %; grade ≥3: 2 %), nez bouché (10 %)
• +Fréquent: rhinite et troubles nasaux, rhinite allergique, hypoxie (grade ≥3: 2 %), sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural (grade ≥3: 0,5 %)
• +Occasionnel: hypoventilation (grade ≥3: 0,2 %)
• -Très fréquents: vomissements (29%; grade ≥3: 1%), constipation (27%; grade ≥3: 0.3%), diarrhée (26%; grade ≥3: 3%), nausées (26%; grade ≥3: 0.5%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%; grade ≥3: 2%).
• -Fréquents: troubles de l'acuité gustative, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite, caries, gastrite (grade ≥3: 0.3%), ascite (grade ≥3: 0.8%), incontinence anale.
• -Occasionnels: fistule entéro-cutanée (grade ≥3: 0.3%).
• +Très fréquent: vomissements (28 %; grade ≥3: 1 %), constipation (27 %; grade ≥3: 0,2 %), diarrhée (25 %; grade ≥3: 3 %), nausées (25 %; grade ≥3: 0,5 %), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21 %; grade ≥3: 2 %)
• +Fréquent: troubles du goût, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie du reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite, caries, gastrite (grade ≥3: 0,2 %), ascite (grade ≥3: 0,7 %), incontinence anale
• +Occasionnel: fistule entéro-cutanée (grade ≥3: 0,2 %)
• -Très fréquents: anémie (29%; grade ≥3: 8%), leucopénie (26%; grade ≥3: 11%), neutropénie (15%; grade ≥3: 8%), lymphopénie (12%; grade ≥3: 3%).
• -Fréquents: thrombopénie (grade ≥3: 0.3%), augmentation du nombre de lymphocytes.
• +Très fréquent: anémie (29 %; grade ≥3: 8 %), leucopénie (26 %; grade ≥3: 12 %), neutropénie (15 %; grade ≥3: 8 %), lymphopénie (12 %; grade ≥3: 3 %)
• +Fréquent: thrombopénie (grade ≥3: 0,7 %), augmentation du nombre de lymphocytes, leucocytose (grade ≥3: 0,2 %)
• -Très fréquents: vertiges (23%; grade ≥3: 0.8%), céphalées (17%; grade ≥3: 0.8%), trouble de la perception (11%; grade ≥3: 2%)iii.
• -Fréquents: trouble de la marche et impossibilité de marcher (grade ≥3: 1%), trouble de la coordination (grade ≥3: 0.5%), somnolence, tremblement (grade ≥3: 0.3%), neuropathie périphérique et polyneuropathie (grade ≥3: 0.5%), paresthésie et dysesthésie (grade ≥3: 0.8%), hypesthésie, léthargie, hyperesthésie (grade ≥3: 0.3%).
• +Très fréquent: étourdissements (22 %; grade ≥3: 1 %), céphalées (16 %; grade ≥3: 1 %), trouble de la perception (11 %; grade ≥3: 2 %)iii
• +Fréquent: trouble de la marche et impossibilité de marcher (grade ≥3: 1 %), trouble de la coordination (grade ≥3: 0,5 %), somnolence, tremblements (grade ≥3: 0,2 %), neuropathie périphérique et polyneuropathie (grade ≥3: 0,5 %), paresthésie et dysesthésie (grade ≥3: 0,7 %), hypoesthésie, léthargie, hyperesthésie (grade ≥3: 0,2 %), vertiges
• -Très fréquents: éruption cutanée (17%; grade ≥3: 0.3%).
• -Fréquents: peau sèche, prurit, érythème, urticaire (grade ≥3: 0.3%), eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie.
• +Très fréquent: éruption cutanée (18 %; grade ≥3: 0,2 %)
• +Fréquent: peau sèche, prurit, érythème, urticaire (grade ≥3: 0,2 %), eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie
• -Très fréquents: troubles de l'humeur (16%; grade ≥3: 1%)iv.
• -Fréquents: troubles du sommeil.
• +Très fréquent: troubles de l'humeur (14 %; grade ≥3: 1 %)iv
• +Fréquent: troubles du sommeil
• -Très fréquents: prise de poids anormale (17%; grade ≥3: 4%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (14%; grade ≥3: 1%), hypoalbuminémie (11%; grade ≥3: 0.8%), hyperlipidémie (10%; grade ≥3: 1%).
• -Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (grade ≥3: 0.8%), hyperglycémie (grade ≥3: 1%), hypocalcémie (grade ≥3: 1%), hypokaliémie (grade ≥3: 3%), hyperkaliémie (grade ≥3: 0.5%), hyponatrémie (grade ≥3: 2%), perte de poids (grade ≥3: 0.3%), hypophosphatémie (grade ≥3: 2%), hypernatrémie (grade ≥3: 0.5%), hypoglycémie (grade ≥3: 0.8%), hypomagnésémie, hypercalcémie (grade ≥3: 0.5%), augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie, hyperphosphatémie, augmentation du taux d'amylase.
• +Très fréquent: poids augmenté (16 %; grade ≥3: 4 %), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (14 %; grade ≥3: 1 %), hypoalbuminémie (12 %; grade ≥3: 0,7 %), hyperlipidémie (11 %, grade ≥3: 1 %)
• +Fréquent: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (grade ≥3: 1 %), hyperglycémie (grade ≥3: 1 %), hypocalcémie (grade ≥3: 1 %), hypokaliémie (grade ≥3: 3 %), hyperkaliémie (grade ≥3: 0,5 %), hyponatrémie (grade ≥3: 2 %), perte de poids (grade ≥3: 0,2 %), hypophosphatémie (grade ≥3: 2 %), hypernatrémie (grade ≥3: 0,5 %), hypoglycémie (grade ≥3: 0,7 %), hypomagnésémie, hypercalcémie (grade ≥3: 0,5 %), augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie, hyperphosphatémie, augmentation du taux d'amylase
• -Très fréquents: infection des voies urinaires (13%; grade ≥3: 2%)v, rhinopharyngite (11%).
• -Fréquents: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique (grade ≥3: 0.3%), mycose digestive, cellulite (grade ≥3: 2%), infection des muqueuses, pharyngite, pneumonie (grade ≥3: 3%).
• +Très fréquent: infection des voies urinaires (14 %; grade ≥3: 2 %)v, rhinopharyngite (12 %)
• +Fréquent: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique (grade ≥3: 0,2 %), mycose digestive, cellulite (grade ≥3: 1 %) infection des muqueuses, pharyngite, pneumonie (grade ≥3: 3 %)
• -Très fréquents: augmentation de la créatinine dans le sang (10%; grade ≥3: 0.5%).
• -Fréquents: hémorragie de l'appareil urogénital (grade ≥3: 0.3%), protéinurie, hématurie (grade ≥3: 0.3%), rétention urinaire (grade ≥3: 0.3%), incontinence urinaire, retard mictionnel.
• +Très fréquent: augmentation de la créatinine dans le sang (12 %; grade ≥3: 0,5 %)
• +Fréquent: hémorragie de l'appareil urogénital (grade ≥3: 0,2 %), protéinurie, hématurie (grade ≥3: 0,2 %), rétention urinaire (grade ≥3: 0,2 %), incontinence urinaire, retard mictionnel
• -Fréquents: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire (grade ≥3: 0.5%), bradycardie.
• -Occasionnels: trouble cardiaque (grade ≥3: 0.3%).
• +Fréquent: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire (grade ≥3: 0,5 %), bradycardie
• +Occasionnel: trouble cardiaque (grade ≥3: 0,2 %)
• -Fréquents: hypertension (grade ≥3: 2%), vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension (grade ≥3: 2%).
• +Fréquent: hypertension (grade ≥3: 2 %), vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension (grade ≥3: 1 %)
• -Fréquents: troubles visuels (grade ≥3: 0.3%), douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie.
• +Fréquent: troubles visuels (grade ≥3: 0,2 %), douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie
• -Fréquents: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique (grade ≥3: 0.3%).
• +Fréquent: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique (grade ≥3: 0,2 %)
• -Fréquents: hyperthyroïdie.
• +Fréquent: hypothyroïdie
• -Fréquents: douleurs auriculaires, acouphènes, troubles de l'oreille.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Fréquents: contusion.
• +Fréquent: douleurs auriculaires, acouphènes, troubles de l'oreille
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquent: contusion
• -Fréquents: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales, diminution des bicarbonates dans le sang, augmentation de l'urémie, leucocyturie.
• -Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection (grade ≥3: 0.3%).
• +Fréquent: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales, diminution des bicarbonates dans le sang, augmentation de l'urémie, leucocyturie, augmentation des acides biliaires totaux
• +Occasionnel: diminution de la fraction d'éjection (grade ≥3: 0,2 %)
• -Fréquents: douleurs cancéreuses.
• +Fréquent: douleurs cancéreuses
• -Fréquents: douleurs testiculaires.
• -* Le cas échéant, les données de fréquence des effets indésirables avec un degré de gravité ≥3 sont indiquées entre parenthèses
• -i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculo-squelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses.
• -ii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: fatigue et asthénie.
• -iii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: amnésie, aphasie, trouble de la perception, état confusionnel, délire, trouble de l'attention, hallucination, trouble de la mémoire, trouble mental, altérations de l'état mental.
• -iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, sensation de nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude.
• -v comprend les termes préférentiels rapportés suivants: cystite, cystite causée par E. coli, infection des voies urinaires causée par E. coli, infection rénale, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë, pyélonéphrite chronique, infection des voies urinaires.
• -Description de certains effets secondaires
• -Réactions neurologiques:
• -Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique, y compris des interruptions, étaient: trouble de la perception chez 7 patients (2%), vertiges chez 6 patients (2%), cephalées chez 4 patients (1%), paresthésie et dysesthésie chez 3 patients (<1%), trouble de la marche et impossibilité de marcher, et trouble de la coordination chez 2 patients resp. (chacun <1%), neuropathie périphérique et polyneuropathie, tremblement, somnolence, et hypesthésie chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Chez un patient, le traitement a été complètement arrêté en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Augmentation des transaminases:
• -Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=388), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez deux patients (1%) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez un patient (<1%). Des augmentations des ALAT de grade 3, resp. des ASAT sont survenues chez 13 patients resp. (chacun 3%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez 23 patients (6%), resp. chez 21 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 77 patients (20%), resp. 81 patients (21%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez 17 patients resp. (chacun 5%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: douleurs testiculaires
• +* Le cas échéant, les données sur la fréquence des effets indésirables avec un degré de gravité ≥3 sont indiquées entre parenthèses
• +i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculosquelettiques, troubles musculosquelettiques, douleurs musculosquelettiques, raideur musculosquelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses
• +ii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: fatigue et asthénie
• +iii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: amnésie, aphasie, trouble de la perception, état confusionnel, délire, trouble de l'attention, hallucination, trouble de la mémoire, trouble mental, altérations de l'état mental
• +iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, sensation de nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude
• +v comprend les termes préférentiels rapportés suivants: cystite, cystite causée par E. coli, infection des voies urinaires causée par E. coli, infection rénale, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë, pyélonéphrite chronique, infection des voies urinaires
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions neurologiques
• +Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique, y compris des interruptions, étaient: trouble de la perception chez 10 patients (2 %), étourdissements chez 7 patients (2 %), céphalées chez 4 patients (1 %), paresthésie et dysesthésie chez 3 patients (< 1 %), trouble de la marche et impossibilité de marcher, et trouble de la coordination chez respectivement 2 patients (chacun < 1 %), neuropathie périphérique et polyneuropathie, tremblements, somnolence, et hypoesthésie chez respectivement 1 patient (chacun < 1 %). Chez un patient, le traitement a été définitivement arrêté en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• +Hépatotoxicité
• +Chez les patients traités par VITRAKVI, des anomalies des paramètres hépatiques incluant une augmentation des ALAT, des ASAT, des PAL et de la bilirubine ont été observées.
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n = 418), une augmentation des ALAT et des ASAT a été rapportée chez respectivement 30 % et 29 % des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était une augmentation des ALAT de grade 4 chez 3 patients (< 1 %) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez 2 patients (< 1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 sont survenues chez respectivement 15 patients (4 %) et 14 patients (3 %). La plupart des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 étaient passagères, étaient survenues durant les deux premiers mois de traitement et avaient régressé au grade 1 lors du 3e ou 4e mois. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 ou de grade 4 ayant entraîné un arrêt définitif du traitement sont survenues au cours du premier mois chez 2 patients (< 1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez respectivement 26 patients (6 %) et 23 patients (6 %), une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 1 est survenue chez respectivement 82 patients (20 %) et 83 patients (20 %). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques ou des arrêts du traitement sont survenues chez respectivement 22 patients (chacun 5 %) (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et des augmentations des taux de bilirubine ≥2 x LSN ont été signalés chez les adultes. Dans certains cas, le traitement par VITRAKVI a été interrompu et repris à dose réduite, dans d'autres cas, le traitement a été définitivement arrêté (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• +Fractures
• +Des cas de fracture ont été rapportés durant le traitement par VITRAKVI. Des fractures sont survenues au cours des études cliniques chez 6,2 % des patients adultes (n = 275) et chez 8,4 % des patients pédiatriques (n = 143). Le délai médian jusqu'à la survenue d'une fracture était de 13,0 mois chez les adultes et de 7,5 mois chez les patients pédiatriques. Les fractures les plus fréquentes concernaient les côtes, le péroné et le poignet.
• +
• -Patients pédiatriques:
• -Sur les 388 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 135 patients (35%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques (avec une fréquence de plus de 5% supérieure) que chez les patients adultes étaient les suivants: vomissements (48% versus 19%), fièvre (46% versus 13%), leucopénie (37% versus 20%), toux (35% versus 23%), augmentation des transaminases (ALAT 33% versus 28% et ASAT 36% versus 27%), diarrhée (33% versus 22%), neutropénie (30% versus 7%), éruption cutanée (25% versus 13%), céphalées (23% versus 13%), rhinopharyngite (21% versus 6%), , troubles de l'humeur (20% versus 13%), nez bouché (18% versus 7%), rhinite et troubles du nez (16% versus 1%), hypoalbuminémie (16% versus 9%), infection des voies urinaires (16% versus 10%), peau sèche (14% versus 7%), augmentation de la créatinine dans le sang (14% versus 8%), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14% versus 6%), thrombopénie (11% versus 4%), hypotension (10% versus 5%), hyperkaliémie (10% versus 5%), tachycardie (10% versus 3%), hypoglycémie (10% versus 2%), augmentation de la lactate déshydrogénase (7% versus 2%), eczéma (6% versus < 1%).
• -Patients âgés:
• -Sur les 388 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 71 patients (19%) étaient âgés de ≥65 ans et 18 patients (5%) de ≥75 ans. Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients de ≥65 ans (avec une fréquence de plus de 5% supérieure) que chez les patients adultes (≥18 ans) étaient les suivants: force et énergies générales réduites (45% versus 36%), anémie (39% versus 28%), vertiges (38% versus 30%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (21% versus 16%), faiblesse musculaire (17% versus 12%), hyponatrémie (14% versus 6%), et trouble de la marche et impossibilité de marcher (11% versus 6%).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Patients pédiatriques
• +Sur les 418 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par VITRAKVI, 143 patients (34 %) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude: n = 13< 3 mois, n = 4 ≥3 mois à < 6 mois, n = 19 ≥6 mois à < 12 mois, n = 10 ≥12 mois à < 2 ans, n = 33 ≥2 ans à < 6 ans, n = 34 ≥6 ans à < 12 ans, n = 30 ≥12 ans à < 18 ans). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment chez les patients de moins de 6 ans. Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques (avec une fréquence de plus de 5 % supérieure) que chez les patients adultes étaient les suivants: vomissements (48 % versus 18 %), fièvre (46 % versus 15 %), leucopénie (38 % versus 20 %), toux (36 % versus 22 %), augmentation des transaminases (ALAT 36 % versus 27 %, et ASAT 36 % versus 26 %), diarrhée (33 % versus 21 %), neutropénie (30 % versus 8 %), éruption cutanée (25 % versus 14 %), céphalées (21 % versus 13 %), rhinopharyngite (21 % versus 7 %), troubles de l'humeur (19 % versus 12 %), nez bouché (17 % versus 7 %), rhinite et troubles nasaux (15 % versus 2 %), hypoalbuminémie (15 % versus 10 %), augmentation de la créatinine dans le sang (15 % versus 10 %), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14 % versus 7 %), peau sèche (13 % versus 6 %), thrombopénie (12 % versus 5 %), hypotension (12 % versus 5 %), hyperkaliémie (12 % versus 6 %), hypoglycémie (10 % versus 2 %), tachycardie (9 % versus 3 %), augmentation de la lactate déshydrogénase (7 % versus 2 %), eczéma (6 % versus < 1 %). Il a été rapporté que la neutropénie a entraîné l'arrêt de l'étude, un ajustement posologique ou une de la dose.
• +Patients âgés
• +Sur les 418 patients de la population de tolérance totale traités par VITRAKVI, 84 patients (21 %) étaient âgés de ≥65 ans et 23 patients (6 %) étaient âgés de ≥75 ans. Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients de ≥65 ans (avec une fréquence de plus de 5 % supérieure) que chez les patients adultes (≥18 ans) étaient les suivants: diminution générale de la force et de l'énergie (42 % versus 36 %), anémie (38 % versus 28 %) et hyponatrémie (12 % versus 6 %).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe aucun antidote connu à Vitrakvi. En cas de surdosage de Vitrakvi, le traitement consiste à mettre en œuvre des mesures générales de support.
• +Il n'existe aucun antidote connu à VITRAKVI. En cas de surdosage de VITRAKVI, le traitement consiste à mettre en œuvre des mesures générales de support.
• -Le larotrectinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (Tropomyosin Receptor Kinase; TRK), biodisponible oralement et compétitif de l'ATP (adénosine triphosphate). Il a été développé de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur les kinases hors cible. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
• +Le larotrectinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (tropomyosin receptor kinase; TRK), biodisponible oralement et compétitif de l'ATP (adénosine triphosphate). Il a été développé de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur les kinases hors cible. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
• -Pour le larotrectinib, une forte inhibition des protéines TRK ainsi qu'une inhibition de la prolifération des cellules tumorales ont été mises en évidence en fonction de la concentration. Dans les modèles souris de xénogreffe avec fusion TRK, le larotrectinib a induit une réduction significative de la croissance tumorale.
• +Pour le larotrectinib, une forte inhibition des protéines TRK ainsi qu'une inhibition de la prolifération des cellules tumorales ont été mises en évidence en fonction de la concentration. Dans les modèles murins de xénogreffe avec fusion TRK, le larotrectinib a induit une réduction significative de la croissance tumorale.
• -Électrophysiologie cardiaque:
• -Chez 36 sujets sains recevant des doses uniques de Vitrakvi comprises entre 100 mg et 900 mg, Vitrakvi n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif et l'exposition (Cmax) n'était pas corrélée à l'allongement de l'intervalle QT.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Chez 36 sujets sains recevant des doses uniques de VITRAKVI comprises entre 100 mg et 900 mg, VITRAKVI n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif et l'exposition (Cmax) n'était pas corrélée à l'allongement de l'intervalle QT.
• -Résumé des études:
• -L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=282). La population examinée comprend 244 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d'évaluation des données et 38 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC (pour cette dernière, voir la rubrique ci-dessous « Patients atteints de tumeurs primitives du SNC ») pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur.
• -Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913) : Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=4), cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), cancer primitif inconnu (n=1).
• -Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 155 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: sarcomes des tissus mous (n=27), cancer de la thyroïde (n=25), cancer des glandes salivaires (n=22), cancer des poumons (n=20), cancer du côlon (n=14), tumeur primitive du SNC (n=12), mélanome (n=6), cancer du sein, sécrétoire (n=4), cancer du sein, non sécrétoire (n=4), cholangiocarcinome (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), cancer du pancréas (n=2), cancer de l'appendice (n=1), ostéosarcome (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer de la prostate (n=1), carcinome cervical (n=1), cancer du duodénum (n=1), cancer de l'œsophage (n=1), cancer du conduit auditif (n=1), cancer de l'estomac (n=1), cancer rectal (n=1), carcinome urothélial (n=1), cancer de l'utérus (n=1).
• -Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 114 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=47), sarcomes des tissus mous (n = 36), tumeur primitive du SNC (n=26), néphrome mésoblastique congénital (n=2), ostéosarcome (n=1), mélanome (n=1) et cancer de la thyroïde (n=1).
• -La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 244 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• -La fusion du gène NTRK a été identifiée principalement à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 210 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 14 patients), l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 17 patients) – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés. D'autres méthodes de test ont été utilisées dans des cas isolés.
• -De plus, 38 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous « Patients avec des tumeurs primitives du SNC »).
• -Les critères d'évaluation de l'analyse d'efficacité dans la population totale étaient déterminés comme suit: Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG; proportion des patients avec la meilleure réponse globale lors d'une rémission complète [RC] avérée ou d'une rémission partielle [RP] selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides), tel que déterminé par un comité d'experts indépendant. Le pertinent critère d'évaluation secondaire de l'analyse d'efficacité était la durée de la réponse.
• -Caractéristiques à l'inclusion des 244 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK : âge médian 38 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 36% <18 ans et 64% ≥18 ans; 60% de patients caucasiens, 25% de patients asiatiques, 2% de patients noirs et 12% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 50% de sexe masculin et 50% de sexe féminin; ECOG PS 0 (52%), 1 (36%), 2 (10%) ou 3 (2%).
• -92% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). 73% de tous les patients avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: 1 protocole de traitement systémique antérieur). 27% de tous les patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
• -Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (27%), fibrosarcome infantile (19%), cancer de la thyroïde (12%), tumeur des glandes salivaires (10%) et cancer des poumons (9%).
• +Résumé des études
• +L'efficacité et la sécurité de VITRAKVI ont été évaluées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (= 313). La population examinée comprend 272 patients présentant des tumeurs solides et 41 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par un comité indépendant d'évaluation des données (pour cette dernière, voir la section ci-dessous «Patients atteints de tumeurs primitives du SNC»).
• +Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) présentant des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'analyse de l'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n = 4), cancer des glandes salivaires (n = 3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n = 2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (n = 1), tumeur primitive inconnue (n = 1).
• +Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) présentant des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 179 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'analyse de l'efficacité totale: sarcome des tissus mous (n = 27), cancer du poumon (n = 26), cancer de la thyroïde (n = 25), cancer des glandes salivaires (n = 22), cancer du côlon (n = 18), tumeur primitive du SNC (n = 15), mélanome (n = 8), cancer du sein sécrétoire (n = 4), cancer du sein non sécrétoire (n = 6), cancer du pancréas (n = 6), cholangiocarcinome (n = 4), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n = 3), cancer de la prostate (n = 2), cancer de l'appendice (n = 1), ostéosarcome (n = 1), carcinome hépatocellulaire (n = 1), carcinome cervical (n = 1), cancer du duodénum (n = 1), cancer de l'œsophage (n = 1), cancer du conduit auditif (n = 1), cancer de l'estomac (n = 1), cancer rectal (n = 1), carcinome du thymus (n = 1), carcinome urothélial (n = 1), cancer de l'utérus (n = 1), tumeur primitive inconnue (n = 1).
• +Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) présentant des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 121 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'analyse de l'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n = 49), sarcome des tissus mous (n = 39), tumeur primitive du SNC (n = 26), néphrome mésoblastique congénital (n = 2), ostéosarcome (n = 2), cancer du sein sécrétoire (n = 1), mélanome (n = 1), cancer de la thyroïde (n = 1).
• +La population totale pour l'analyse de l'efficacité (population d'analyse de l'efficacité totale) comprenait 272 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standard disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• +De plus, 41 patients présentant des tumeurs primitives du SNC avec fusion du gène NTRK ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la section ci-dessous «Patients atteints de tumeurs primitives du SNC»).
• +La fusion du gène NTRK a été identifiée principalement à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 276 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 14 patients) et l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 18 patients) – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés. D'autres méthodes de test ont été utilisées dans des cas isolés.
• +Les critères d'évaluation de l'analyse de l'efficacité dans la population totale étaient déterminés comme suit: le principal critère d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG; proportion des patients avec la meilleure réponse globale lors d'une rémission complète [RC] avérée ou d'une rémission partielle [RP] selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides), tel que déterminé par un comité d'experts indépendant. Le critère d'évaluation secondaire pertinent de l'analyse d'efficacité était la durée de la réponse (DR).
• +Caractéristiques à l'inclusion des 272 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian: 41 ans (compris entre: 28 jours et 90 ans); 35 % < 18 ans et 65 % ≥18 ans; 57 % de patients blancs, 29 % de patients asiatiques, 2 % de patients noirs et 13 % de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 49 % de sexe masculin et 51 % de sexe féminin; ECOG PS 0 (51 %), 1 (38 %), 2 (9 %) ou 3 (2 %).
• +92 % des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). Parmi eux, 73 % avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: un protocole de traitement systémique antérieur. Vingt-sept pour cent de l'ensemble des patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
• +Les types de tumeurs les plus fréquentes étaient: sarcome des tissus mous (25 %), fibrosarcome infantile (18 %), cancer de la thyroïde (11 %), cancer du poumon (10 %), cancer des glandes salivaires (9 %) et cancer du côlon (7 %).
• -Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n=244), le TRG était de 69% (intervalle de confiance à 95%: 63%-75%). Chez 51 patients (21%), une réponse complète a été observée; chez 13 patients (5%) une réponse complète pathologique a été observée. 104 patients (43%) ont atteint une réponse partielle. 20 patients (8%) avaient une progression de la maladie et 15 patients (6%) étaient non évaluable.
• -Le TRG était de 60% dans la sous-population adulte (n=157) et de 85% dans la sous-population pédiatrique (n=87).
• -Chez 221 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 56% chez 109 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 75% chez 102 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• -Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par type de tumeur dans le Tableau 2 (excluant les tumeurs primitives du SNC).
• -Tableau 2: Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur
• -Type de tumeur Patients (n = 244) TRG Durée de la réponse (DR)
• -% IC de 95% mois Fourchette (en mois)
• -≥ 12 ≥ 24
• -Sarcome des tissus mous 65 68% 55%; 79% 75% 63% 0,8+; 54,7
• -Fibrosarcome infantile 47 89% 77%; 96% 78% 51% 1,6+; 45.3+
• -Cancer de la thyroïde 30 63% 44%; 80% 89% 69% 3.7, 53.6+
• -Tumeur des glandes salivaires 25 84% 64%, 95% 90% 85% 7,4; 58,5+
• -Cancer des poumons 23 83% 61%; 95% 72% 72% 1,9+; 45,1+
• -Cancer du côlon 14 36% 13%; 65% 75% 75 % 3.8+, 28.3+
• -Cancer du sein 8 75 % 35%; 97% 67% 50% 7,4; 34,2+
• -sécrétoire 4 75% 19%, 99% 67% 67% 11,1; 24,9+
• -non sécrétoire 4 75% 19%, 99% 67% 33% 7,4; 34,2+
• -Mélanome 7 43% 10%; 82% 50% Na 1,9+; 23,2+
• -Tumeur stromale gastro-intestinale 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 50,4+
• -Cholangiocarcinome 3 MS, NC, NE NC NA NA NA
• -Sarcome osseux 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• -Cancer du pancréas 2 MS, MS NC NA NA NA
• -Néphrome mésoblastique congénital 2 100% 16%; 100% 100% 100% 19,1+; 33,0
• -Cancer primitif inconnu 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4; 7,4
• -Cancer de l'appendice 1 MS NC NA NA NA
• -Carcinome hépatocellulaire 1 NE NC NA NA NA
• -Cancer de la prostate 1 PM NC NA NA NA
• -Carcinome cervical 1 MS NC NA NA NA
• -Cancer du duodénum 1 PM NC NA NA NA
• -Cancer de l'œsophage 1 PM NC NA NA NA
• -Cancer du conduit auditif 1 100% 3%, 100% Na Na 9,3+; 9,3+
• -Cancer de l'estomac 1 ND NC NA NA NA
• -Cancer rectal 1 MS NC NA NA NA
• -Carcinome urothélial 1 PM NC NA NA NA
• -Cancer de l'utérus 1 ND NC NA NA NA
• +Dans la population d'analyse de l'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n = 272), le TRG était de 67 % [intervalle de confiance (IC) à 95 %: 61,72]. Chez 62 patients (23 %), une réponse complète a été observée; chez 13 patients (5 %), une réponse complète pathologique a été observée. 107 patients (39 %) ont atteint une réponse partielle. 26 patients (10 %) avaient une progression de la maladie correspondant au critère de meilleure réponse globale et 15 patients (6 %) étaient non évaluables.
• +Le TRG était de 58 % dans la sous-population adulte (n = 178) et de 84 % dans la sous-population pédiatrique (n = 94).
• +Chez 238 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par le larotrectinib, le TRG était de 52 % chez 128 patients, qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK et le TRG était de 76 % chez 110 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• +Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par type de tumeur (excluant les tumeurs primitives du SNC) dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur
• +Type de tumeur Patients (n = 272) TRG DR
• + % IC à 95 % Fourchette (en mois)
• +Sarcome des tissus mous 68 68 55; 78 0,0+; 65,5+
• +Fibrosarcome infantile 49 92 80; 98 1,6+; 64,2+
• +Cancer de la thyroïde 30 63 44; 80 3,7; 64,3+
• +Cancer du poumon 27 74 54; 89 1,9+; 45,1+
• +Cancer des glandes salivaires 25 84 64; 95 7,4; 59,1
• +Cancer du côlon 18 50 26; 74 5,2+; 39,4+
• +Cancer du sein 11 64 31; 89 7,4; 45,3+
• +sécrétoire 5 80 28; 99 11,1; 31,5+
• +non sécrétoire 6 50 12; 88 7,4; 45,3+
• +Mélanome 9 44 14; 79 1,9+; 23,2+
• +Cancer du pancréas 6 17 0; 64 5,8; 5,8
• +Tumeur stromale gastro-intestinale 5 80 28; 99 9,5; 50,4+
• +Cholangiocarcinome 4 MS, NE - -
• +Ostéosarcome 3 33 1; 91 9,5; 9,5
• +Néphrome mésoblastique congénital 2 100 16; 100 29,4+; 44,5
• +Tumeur primitive inconnue 2 100 16; 100 5,6; 7,4
• +Cancer de la prostate 2 PM, MS - -
• +Cancer de l'appendice 1 MS - -
• +Carcinome hépatocellulaire 1 NE - -
• +Carcinome cervical 1 MS - -
• +Cancer du duodénum 1 PM - -
• +Cancer de l'œsophage 1 PM - -
• +Cancer du conduit auditif 1 100 3; 100 23,0+; 23,0+
• +Cancer de l'estomac 1 NE - -
• +Cancer rectal 1 MS - -
• +Carcinome du thymus 1 PM - -
• +Carcinome urothélial 1 PM - -
• +Cancer de l'utérus 1 NE - -
• -TRG: taux de réponse globale
• -DR: durée de la réponse
• -NA: non applicable, en raison d'un nombre trop faible ou d'une absence de réponse
• -NC: non calculable
• -ND: non déterminé
• -NE: non évaluable
• -Na: non atteint
• -PM: progression de la maladie
• -MS: maladie stable
• +TRG: taux de réponse globale, DR: durée de la réponse
• +MS: maladie stable, PM: progression de la maladie, NE: non évaluable
• +-: non calculé ou non disponible en raison d'une absence de réponse
• -Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse (détectée chez au moins 2 patients) sont présentés par isoforme issue de la fusion du gène NTRK dans le Tableau 3.
• -Tableau 3: Résultats d'efficacité par isoforme issue de la fusion du gène NTRK
• -Isoforme issue de la fusion du gène NTRK Nombre de patients % TRG (IC à 95%a) Fourchette DR (en mois)
• -Total 244 69% (63%, 75%) 0,8+, 58,5+
• -ETV6-NTRK3b 105 84% (75%, 90%) 1,6+, 58,5+
• -TPM3-NTRK1 51 61% (46%, 74%) 0,8+, 53,0+
• -LMNA-NTRK1 26 65% (44%, 83%) 3,4, 54,7
• -TPR-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 3,0+, 14,8+
• -EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,9; 19,6+
• -IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3,7; 45,1+
• -EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,5; 34,1+
• -RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 27,1 27,1
• -RBPMS-NTRK3 2 100% (16%, 100%) 1,9+, 12,0+
• -SPECC1L-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 41,3, 41,3
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,9, 12,9+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 17,4+; 17,4+
• -
• -TRG: taux de réponse globale
• -DR: durée de la réponse
• -NC: non calculé
• -NA: non applicable
• -a Intervalle de confiance à 95% calculé avec la méthode de Clopper-Pearson
• -b Comprend également des patients avec déduction indirecte d'une fusion ETV6-NTRK3 (fusions inférées)
• -+ indique une observation tronquée (signifie réponse toujours en cours)
• -La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 14,1 mois (compris entre: 0,1 et 67,9 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2021. 54% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 44% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• +La durée médiane du traitement dans la population d'analyse de l'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 15,7 mois (comprise entre: 0,1 et 75,5 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2022. 57 % des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus et 34 % ont reçu VITRAKVI pendant 24 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• +Au moment de l'analyse, la durée de réponse médiane était de 43,3 mois (comprise entre: 0+ et 65,5+). Chez les patients présentant une réponse tumorale, une réponse durable a été observée chez 80 % [IC à 95 %: 74, 86] des patients pendant 12 mois ou plus, chez 66 % [IC à 95 %: 58, 74] des patients pendant 24 mois ou plus, chez 54 % [IC à 95 %: 45, 63] des patients pendant 36 mois ou plus.
• -Au total, 38 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». 37 des 38 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• -Caractéristiques à l'inclusion des 38 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 10,8 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 28 patients <18 ans, 10 patients ≥18 ans, 27 patients blancs, 19 patients de sexe masculin et 19 de sexe féminin; ECOG PS 0 (20 patients), 1 (13 patients) ou 2 (4 patients); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• -Les types de tumeurs suivants étaient représentés: astrocytome (11 patients), glioblastome (11 patients), gliome (9 patients), gangliogliome (1 patient), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).
• -Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC chez au moins 2 patients: BCR-NTRK2, GKAP1-NTRK2 (respectivement chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (respectivement chez 2 patients).
• -À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 38 des 38 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse confirmée a été observée chez 11 patients (29%), une réponse complète ayant été observée chez 3 patients (8%) et une rémission partielle chez 8 patients (21%). Une affection stable a été observée chez 21 autres patients (55%). Cinque patients (13%) présentaient une progression. Chez un (3%) patient, le taux de réponse globale n'a pas été déterminé. Le taux de réponse globale était de 29% (intervalle de confiance à 95%: 15%-46%).
• -À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 0,1 à 38,7 mois et le traitement était encore en cours chez 17 des 38 patients.
• +Au total, 41 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». 40 des 41 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par un comité d'experts indépendant selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• +Caractéristiques à l'inclusion des 41 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian: 11,0 ans (compris entre: 1 à 79 ans); 28 patients <18 ans, 13 patients ≥18 ans, 28 patients blancs, 7 patients asiatiques, 7 patients noirs, 4 autres, 20 patients de sexe masculin et 21 de sexe féminin; ECOG PS 0 (21 patients), 1 (15 patients) ou 2 (4 patients); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• +Les types de tumeurs suivants étaient représentés: glioblastome (12 patients), astrocytome (11 patients), gliome (11 patients), gangliogliome (1 patient), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).
• +Une réponse confirmée a été observée chez 9 patients (22 %), une réponse complète ayant été observée chez 1 patient (2 %) et une rémission partielle chez 8 patients (20 %). Une maladie stable a été observée chez 20 autres patients (49 %). 12 patients (29 %) présentaient une progression. Le taux de réponse globale était de 22 % [IC à 95 %: 11, 38].
• +La durée de réponse médiane était de 12,2 mois [IC à 95 %: 3,7 - non évaluable]. À la date limite de clôture des données, la durée de traitement médiane était de 15,0 mois (comprise entre: 1,7 à 50,9 mois).
• -Après l'administration d'une dose unique de 100 mg par voie orale, la biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34% (compris entre: 32% et 37%). Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité du larotrectinib en solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une Cmax 36 % plus élevée avec la solution buvable.
• -Chez les sujets sains ayant reçu Vitrakvi après un repas à forte teneur lipidique et hautement calorique, la Cmax du larotrectinib était environ 35% moins élevée que celle mesurée après une nuit à jeun, et il n'y a pas eu d'effet sur l'AUC.
• -Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de Vitrakvi, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib a été atteinte environ 1 heure après la prise. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart-type) de la Cmax et l'AUC quotidienne à l'état d'équilibre chez l'adulte étaient respectivement de 914 (± 445) ng/mL et de 5410 (± 3813) ng*h/mL.
• +Après l'administration d'une dose unique de 100 mg par voie orale, la biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34 % (comprise entre: 32 % et 37 %). Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité du larotrectinib en solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une Cmax 36 % plus élevée avec la solution buvable.
• +Chez les sujets sains ayant reçu VITRAKVI après un repas à forte teneur lipidique et hautement calorique, la Cmax du larotrectinib était environ 35 % moins élevée que celle mesurée après une nuit à jeun, et il n'y a pas eu d'effet sur l'AUC.
• +Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de VITRAKVI, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib a été atteinte environ 1 heure après la prise. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart-type) de la Cmax et l'AUC quotidienne à l'état d'équilibre chez l'adulte étaient respectivement de 914 (± 445) ng/mL et de 5 410 (± 3 813) ng*h/mL.
• -Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 l suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus depuis le plasma. La liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain in vitro était d'environ 70%, indépendamment de la concentration de la substance active. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique était d'environ 0,9.
• +Le volume de distribution (Vss) moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 l suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus depuis le plasma. La liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain in vitro était d'environ 70 %, indépendamment de la concentration du principe actif. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique était d'environ 0,9.
• -In vitro, le larotrectinib est principalement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Suite à l'administration orale d'une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous forme inchangée (19%) et un O-glucuronide, formé après la perte de la fraction hydroxypyrrolidine-urée (26%).
• +In vitro, le larotrectinib est principalement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Suite à l'administration orale d'une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous forme inchangée (19 %) et un Oglucuronide formé après la perte de la fraction hydroxypyrrolidine-urée (26 %).
• -La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour était d'environ 3 heures (moyenne arithmétique [± écart-type]), et l'état d'équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique d'un facteur 1,6. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib était d'environ 34 l/h suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg de Vitrakvi.
• -Suite à l'administration orale d'une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, 58% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39% dans les urines. La proportion de médicament excrétée sous forme inchangée dans les urines était de 29 % après l'administration du micro-traceur IV, ce qui indique que l'excrétion rénale directe représente 29% de la clairance totale.
• +La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de VITRAKVI deux fois par jour était d'environ 3 heures (moyenne arithmétique [± écart-type]) et l'état d'équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique d'un facteur de 1,6. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib était d'environ 34 l/h suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg de VITRAKVI.
• +Suite à l'administration orale d'une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, 58 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et 39 % dans les urines. La proportion de médicament excrétée sous forme inchangée dans les urines était de 29 % après l'administration du micro-traceur IV, ce qui indique que l'excrétion rénale directe représente 29 % de la clairance totale.
• -Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C), et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction hépatique normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, on a observé une augmentation de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,3, 2 et 3,2 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax était également légèrement plus élevée, avec une augmentation d'un facteur de 1,1, 1,1 et 1,5 respectivement.
• +Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers (stade Child-Pugh A), modérés (stade Child-Pugh B) et sévères (stade Child-Pugh C), et chez des sujets sains adultes témoins présentant une fonction hépatique normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'une altération hépatique légère, modérée et sévère, on a observé une augmentation de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de respectivement 1,3, 2 et 3,2 par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. La Cmax était également légèrement plus élevée, avec une augmentation d'un facteur de respectivement 1,1, 1,1 et 1,5.
• -Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction rénale normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on a observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,25 et 1,46 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.
• +Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins présentant une fonction rénale normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, on a observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de respectivement 1,25 et 1,46 par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.
• -L'AUC chez les patients ≥65 ans ou >80 ans était similaire à l'AUC chez les patients plus jeunes (<65 ans).
• +L'AUC chez les patients ≥65 ans ou > 80 ans était similaire à l'AUC chez les patients plus jeunes (< 65 ans).
• -Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à < 3 mois d'âge) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (et n'excédant pas 100 mg deux fois par jour) était trois fois supérieure à celle chez l'adulte (≥18 ans d'âge) après l'administration d'une dose de 100 mg deux fois par jour. Toutefois, ces résultats reposent sur des analyses pharmacocinétiques de seulement quatre enfants âgés de moins de 3 mois et ils présentent, par conséquent, une incertitude pertinente (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -À la dose recommandée, la Cmax chez les patients pédiatriques (≥3 mois à < 12 ans d'âge) était supérieure à celle chez l'adulte, tandis que l'AUC était similaire à celle chez l'adulte. Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 12 ans, à la dose recommandée, la Cmax et l'AUC seront vraisemblablement similaires à celles observées chez l'adulte.
• -Les données définissant l'exposition chez le jeune enfant (28 jours à < 6 ans d'âge), à la dose recommandée, sont limitées (n = 33).
• +Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à < 3 mois) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (et n'excédant pas 100 mg deux fois par jour) était 3 fois supérieure à celle chez l'adulte (≥18 ans) après l'administration d'une dose de 100 mg deux fois par jour. Toutefois, ces résultats reposent sur des analyses pharmacocinétiques de seulement quatre enfants âgés de moins de 3 mois et comportent, par conséquent, une grande part d'incertitude (voir «Mises en garde et précautions»).
• +À la dose recommandée, la Cmax chez les patients pédiatriques (≥3 mois à < 12 ans) était supérieure à celle chez l'adulte, tandis que l'AUC était similaire à celle chez l'adulte. Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 12 ans, à la dose recommandée, la Cmax et l'AUC seront vraisemblablement similaires à celles observées chez l'adulte.
• +Les données définissant l'exposition chez l'enfant en bas âge (28 jours à < 6 ans) à la dose recommandée sont limitées (n = 33).
• -La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs études in vitro et in vivo qui ont examiné ses effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal de différentes espèces (rat, souris, chien et singe). Chez le singe télémétré, le larotrectinib n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres hémodynamiques ou les intervalles de l'ECG à des expositions (Cmax) correspondant à environ 6 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets neurocomportementaux chez le rat à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain; chez la souris, le larotrectinib n'a pas eu d'effets sur la fonction neuromusculaire. Chez le rat, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction respiratoire à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le transit intestinal et augmenté la sécrétion et l'acidité gastriques.
• +La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs études in vitro et in vivo qui ont examiné ses effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal de différentes espèces (rat, souris, chien et singe). Chez le singe télémétré, le larotrectinib n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres hémodynamiques ou les intervalles de l'ECG à des expositions (Cmax) correspondant à environ 6 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets neurocomportementaux chez le rat à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain; chez la souris, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction neuromusculaire. Chez le rat, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction respiratoire à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le transit intestinal et augmenté la sécrétion et l'acidité gastriques.
• -La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à une administration orale une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines. Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Aucune lésion cutanée n'a été observée chez le singe. Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale limitant la dose ont été observés chez le singe. Les résultats importants suivants ont été observés chez l'animal, mais pas chez l'être humain: chez les deux espèces, modifications histopathologiques du tissu lymphoïde sans modification corrélative du taux de leucocytes; chez le rat, modifications dans le pancréas; une augmentation du poids du cœur sans corrélat histopathologique a en outre été décrite. La dose à l'origine d'une forte toxicité chez 10% des rats correspond à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Chez le singe, aucune toxicité systémique notable n'a été observée à des expositions correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• +La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à une administration orale une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines. Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Aucune lésion cutanée n'a été observée chez le singe. Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale limitant la dose ont été observés chez le singe. Les résultats importants suivants ont été observés chez l'animal, mais pas chez l'être humain: chez les deux espèces, modifications histopathologiques du tissu lymphoïde sans modification corrélative du taux de leucocytes; chez le rat, modifications dans le pancréas; une augmentation du poids du cœur sans corrélat histopathologique a en outre été décrite. La dose à l'origine d'une forte toxicité chez 10 % des rats correspond à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Chez le singe, aucune toxicité systémique notable n'a été observée à des expositions correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• -Le larotrectinib n'a pas été mutagène dans les tests de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et dans les essais in vitro de mutagénèse sur cellules de mammifères. Le résultat pour le larotrectinib a été négatif au test du micronoyau in vivo chez la souris.
• +Le larotrectinib n'a pas été mutagène dans les tests de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et dans les essais in vitro de mutagenèse sur cellules de mammifères. Le résultat pour le larotrectinib a été négatif au test du micronoyau in vivo chez la souris.
• -Embryotoxicité / tératogénicité
• -Lors d'études sur le développement embryo-fœtal, le larotrectinib a été administré à des rates et des lapines gravides au cours de l'organogenèse. Lorsque les mères étaient exposées à des doses correspondant respectivement à environ 0,6 et 9 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (d'après les AUC), des cas isolés de malformations (anasarque chez la rate et omphalocèle chez la lapine) non dose dépendants ont été observés. Le larotrectinib ne s'est pas révélé embryotoxique suite à l'administration de doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère (jusqu'à 32 fois [rate] et 16 fois [lapine] l'exposition thérapeutique). Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces et peut être mis en évidence dans les échantillons de sang prélevés sur les fœtus.
• +Embryotoxicité/tératogénicité
• +Lors d'études sur le développement embryofœtal, le larotrectinib a été administré à des rates et des lapines gravides au cours de l'organogenèse. Lorsque les mères étaient exposées à des doses correspondant respectivement à environ 0,6 et 9 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (d'après les AUC), des cas isolés de malformations (anasarque chez la rate et omphalocèle chez la lapine) non dose-dépendantes ont été observées. Le larotrectinib ne s'est pas révélé embryotoxique suite à l'administration de doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère (jusqu'à 32 fois [rate] et 16 fois [lapine] l'exposition thérapeutique). Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces et peut être mis en évidence dans les échantillons de sang prélevés sur les fœtus.
• -Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la spermatogénèse (rat) et sur les organes reproducteurs mâles (rat et singe) aux doses qui correspondaient à environ 2 fois (rat) et 10 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets sur la spermatogenèse (rat) et sur les organes reproducteurs mâles (rat et singe) aux doses qui correspondaient à environ 2 fois (rat) et 10 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• -Dans le cadre d'une étude sur la toxicité juvénile, le larotrectinib a été administré à des rats à des doses de 0,2, 2 et 7,5 mg/kg deux fois par jour du 7e au 27e jour post-natal (PND), ainsi qu'à des doses de 0,6, 6 et 22,5 mg/kg deux fois par jour du 28e au 70e PND. La période d'administration était cohérente avec les populations pédiatriques chez l'être humain, de l'âge nouveau-né à l'âge adulte. La dose la plus faible (respectivement 0,2 et 0,6 mg/kg deux fois par jour) correspondait à 0,02 fois l'exposition avec la dose clinique recommandée et a été définie comme NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). À des doses ≥2/6 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 0,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé une augmentation de la mortalité, des effets neurologiques (incidence accrue de paupières partiellement fermées ainsi que force de préhension des pattes arrières et écartement des doigts moindres), une diminution de la croissance (tibia plus court et prise de poids moins importante avec une prise de nourriture faible) ainsi qu'un retard du développement sexuel. À des doses de respectivement 7,5 et 22,5 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 3 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé des effets sur le système nerveux central, tels que des secousses de la tête et un animal qui tourne en rond, une diminution des capacités d'apprentissage ou de mémorisation au test de nage en labyrinthe, des lésions cutanées et un gonflement abdominal (animaux femelles). Chez les rates juvéniles, une diminution de la fertilité a été mise en évidence à hautes doses.
• +Dans le cadre d'une étude sur la toxicité juvénile, le larotrectinib a été administré à des rats à des doses de 0,2, 2 et 7,5 mg/kg deux fois par jour du 7e au 27e jour post-natal (PND), ainsi qu'à des doses de 0,6, 6 et 22,5 mg/kg deux fois par jour du 28e au 70e PND. La période d'administration était équivalente à celle allant de la naissance à l'âge adulte chez l'être humain. La dose la plus faible (respectivement 0,2 et 0,6 mg/kg deux fois par jour) correspondait à 0,02 fois l'exposition à la dose clinique recommandée et a été définie comme NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). À des doses ≥2/6 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 0,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé une augmentation de la mortalité, des effets neurologiques (incidence accrue de paupières partiellement fermées, force de préhension des pattes arrière et écartement des doigts moindres), une diminution de la croissance (tibia plus court et prise de poids moins importante avec une prise de nourriture plus faible) ainsi qu'un retard du développement sexuel. À des doses de respectivement 7,5 et 22,5 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 3 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé des effets sur le système nerveux central, tels que des secousses de la tête et des animaux qui tournent en rond, une diminution des capacités d'apprentissage ou de mémorisation au test de nage en labyrinthe, des lésions cutanées et un gonflement abdominal (animaux femelles). Chez les rates juvéniles, une diminution de la fertilité a été mise en évidence à hautes doses.
• -Non pertinent.
• +Non pertinent
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Solution buvable:
• +Solution buvable
• -Gélules:
• +Gélules
• -Solution buvable:
• +Solution buvable
• -Conserver le flacon fermé. Vitrakvi solution buvable ne doit pas être administré si le flacon ou le bouchon sont endommagés ou fuient.
• -Instructions d'utilisation
• +Conserver le flacon fermé. VITRAKVI solution buvable ne doit pas être administré si le flacon ou le bouchon sont endommagés ou fuient.
• +Remarques concernant la manipulation
• -·Pour les volumes égales ou supérieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de 5 mL avec des graduations tous les 0,2 mL.
• +·Pour les volumes égaux ou supérieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de 5 mL avec des graduations tous les 0,2 mL.
• -·Tirer le piston vers le bas jusqu'au trait de graduation correspondant à la quantité de médicament prescrite, en mL.
• +·Tirer le piston vers le bas jusqu'au trait de graduation correspondant à la quantité de médicament prescrite en mL.
• -Sonde d'alimentation nasogastrique
• -·Utiliser une sonde d'alimentation nasogastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volumes d'amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 4.
• -·L'alimentation doit être arrêtée et la sonde doit être rincée avec au moins 10 mL d'eau. Nota: voir les exceptions concernant les nouveau-nés et les patients soumis à des restrictions liquidiennes dans l'alinéa ci-dessous.
• -·Une seringue adaptée doit être utilisée pour administrer Vitrakvi dans la sonde d'alimentation nasogastrique.
• -·La sonde doit être à nouveau rincée avec au moins 10 mL d'eau afin de s'assurer de l'administration de Vitrakvi et de bien la nettoyer.
• -·Les nouveau-nés et les enfants soumis à des restrictions liquidiennes peuvent nécessiter un volume de rinçage minimal de 0,5 à 1 mL, ou un rinçage à l'air lors de l'administration de Vitrakvi.
• +Sonde d'alimentation nasale ou gastrique
• +·Utiliser une sonde d'alimentation nasale ou gastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volumes d'amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 4.
• +·L'alimentation doit être arrêtée et la sonde doit être rincée avec au moins 10 mL d'eau. NOTA: voir les exceptions concernant les nouveau-nés et les patients soumis à des restrictions liquidiennes dans l'alinéa ci-dessous.
• +·Une seringue adaptée doit être utilisée pour administrer VITRAKVI dans la sonde d'alimentation nasale ou gastrique.
• +·La sonde doit être à nouveau rincée avec au moins 10 mL d'eau afin de s'assurer de l'administration de VITRAKVI et de bien la nettoyer.
• +·Les nouveau-nés et les enfants soumis à des restrictions liquidiennes peuvent nécessiter un volume de rinçage minimal de 0,5 à 1 mL ou un rinçage à l'air lors de l'administration de VITRAKVI.
• -Tableau 4: Dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d'âge
• +Tableau 4: dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d'âge
• -Nouveau-né 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5
• -Enfant 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4
• -Adulte 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2
• +Nouveau-nés 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5
• +Enfants 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4
• +Adultes 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2
• -Gélules de 25 mg: Emballage contenant 56 gélules. (A)
• -Gélules de 100 mg: Emballage contenant 56 gélules. (A)
• +Gélules de 25 mg: emballage contenant 56 gélules. (A)
• +Gélules de 100 mg: emballage contenant 56 gélules. (A)
• -Emballage contenant 2 flacons de 50 ml. (A)
• +Emballage contenant 2 flacons de 50 mL. (A)
• -Mars 2023
• +Septembre 2023