• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), des réactions neurologiques ont été rapportées chez 38% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3, rapporté chez huit patients (3%). Ces réactions de grade 3 ont été: sensation de vertige, troubles de la marche et paresthésie (respectivement 1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucun de ces effets indésirables n'a conduit à une interruption du traitement.
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 56% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3. Ces réactions de grade 3 ont été: trouble de la marche et délire chez 4 patients resp. (chacun 1%), vertiges et paresthésie chez 3 patients resp. (chacun 1%), céphalées et altérations de l'état mental chez 2 patients resp. (chacun 1%), neuropathie sensorielle périphérique, tremblement, trouble de la perception, ataxie et troubles de l'équilibre chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Le traitement a été complètement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez respectivement 28% et 25% des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez respectivement 7 (3%) et 6 patients (2%). La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 14 (5%) et 13 (5%) patients respectivement (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez respectivement 28% et 27% des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez respectivement 10 (3%) et 9 patients (3%). La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 17 (5%) patients (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) deux fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71% et 81%.
• +Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) une fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71% et 81%.
• -La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 279 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 46 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans) et était composée à 33% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• -La majorité (86%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 85% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de 6,8 mois (compris entre: 0,03 à 51,6).
• -Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: fatigue (33%), augmentation des ALAT (28%), constipation (27%), sensation de vertiges (26%), nausées (25%), augmentation des ASAT (25%), anémie (25%), vomissements (25%), myalgie (17%), prise de poids anormale (14%), diminution du taux de neutrophiles (13%), diminution du taux de leucocytes (11%), faiblesse musculaire (10%).
• -La majorité des effets indésirables était de grade 1 ou 2. Les grades les plus élevés signalés pour Vitrakvi étaient une diminution du nombre de neutrophiles, une augmentation des ALAT et une augmentation des ASAT (grade 4), ainsi que de l'anémie, une prise de poids, de la fatigue, des myalgies, des troubles de la marche, une sensation de vertiges, des nausées, des vomissements, de la faiblesse musculaire, des paresthésies, de la constipation, une diminution du nombre de leucocytes et une augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (grade 3). Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été rapporté.
• +La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 331 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 41 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans) et était composée à 35% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• +La majorité (87%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 88% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de8,0 mois (compris entre: 0,03 à 60,4).
• +Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: douleurs musculo-squelettiques (43%), diminution de la force et de l'énergie générales (33%), augmentation des transaminases (33%), toux (30%), vomissements (29%), constipation (28%), diarrhée (27%), nausées (27%), anémie (27%), leucopénie (26%), vertiges (25%), fièvre (25%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).
• +La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé signalé pour Vitrakvi était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des ALAT, l'augmentation des ASAT, la neutropénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, l'hyponatriémie et l'hépatite.
• -Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du taux de lipase et augmentation du taux d'amylase).
• +Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel et hypoventilation).
• -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=279):
• -
• +Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=331):
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (43%)i, faiblesse musculaire (10%).
• +Fréquents: tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire.
• +
• -Très fréquent: Fatigue (33%).
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent: Sensation de vertige (26%).
• -Fréquents: Troubles de la marche, paresthésie.
• +Très fréquents: force et énergies générales réduites (33%)ii, fièvre (25%), œdème (18%).
• +Fréquents: douleurs, affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé, syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, sensation de froid.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation des transaminases (33%. Augmentation des ALAT de 28%, augmentation des ASAT de 27%).
• +Fréquents: augmentation de la bilirubine, augmentation de la gamma-glutamyl transférase, insuffisance hépatique.
• +Occasionnels: hépatite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (30%), dyspnée (19%), nez bouché (12%).
• +Fréquents: rhinite et troubles du nez, hypoxie, sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural.
• +Occasionnels: hypoventilation.
• -Très fréquents: Nausées (25%), vomissements (25%), constipation (27%).
• -Fréquent: Dysgueusie.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: Myalgie (17%), faiblesse musculaire (10%).
• +Très fréquents: vomissements (29%), constipation (28%), diarrhée (27%), nausées (27%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).
• +Fréquents: troubles de l'acuité gustative, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite.
• +Occasionnels: ascite, fistule entéro-cutanée.
• -Très fréquents: Anémie (25%), diminution du taux de neutrophiles (neutropénie) (13%), diminution du taux de leucocytes (leucopénie) (11%).
• +Très fréquents: anémie (27%), leucopénie (26%), neutropénie (14%), lymphopénie (13%).
• +Fréquents: thrombopénie, augmentation du nombre de lymphocytes.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: vertiges (25%), céphalées (17%), trouble de la perception (12)iii.
• +Fréquents: trouble de la marche et impossibilité de marcher, trouble de la coordination, somnolence, tremblement, neuropathie périphérique et polyneuropathie, paresthésie et dysesthésie, hypesthésie, léthargie, hyperesthésie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (17%).
• +Fréquents: peau sèche, prurit, érythème, urticaire, eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: troubles de l'humeur (16%)iv.
• +Fréquents: troubles du sommeil.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: prise de poids anormale (15%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (13%), hypoalbuminémie (11%).
• +Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, hyperlipidémie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hyponatrémie, perte de poids, hypophosphatémie, hypernatrémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies urinaires (13%)v.
• +Fréquents: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique, cellulite, infection des muqueuses, pharyngite.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: augmentation de la créatinine dans le sang (10%).
• +Fréquents: hémorragie de l'appareil urogénital, protéinurie, hématurie, rétention urinaire, incontinence urinaire, retard mictionnel.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire, bradycardie.
• +Occasionnels: dysfonction ventriculaire gauche.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: troubles visuels, douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: hyperthyroïdie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: douleurs auriculaires, acouphènes, troubles de l'oreille.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquents: contusion.
• +
• -Très fréquents: Augmentation des ALAT (28%), augmentation des ASAT (25%), prise de poids anormale (14%).
• -Fréquent: Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang.
• +Fréquents: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales.
• +Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: douleurs cancéreuses.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: douleurs testiculaires.
• +i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, troubles musculosquelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculo-squelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses.
• +ii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: fatigue et asthénie.
• +iii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: amnésie, aphasie, trouble de la perception, état confusionnel, délire, trouble de l'attention, hallucination, trouble de la mémoire, trouble mental, altérations de l'état mental.
• +iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude.
• +v comprend les termes préférentiels rapportés suivants: cystite, cystite causée par E. coli, infection des voies urinaires causée par E. coli, infection rénale, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë, pyélonéphrite chronique, infection des voies urinaires.
• -Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3, observé chez huit patients (3%). Ces réactions de grade 3 ont été sensation de vertige, troubles de la marche et paresthésie (respectivement 1%). Des effets indésirables de grade 2 sont survenus chez moins de 6% des patients, et la majorité des événements signalés étaient de grade 1. Aucun effet indésirable de grade 4 n'a été signalé. Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: sensation de vertige, chez 4 patients (1%), et paresthésie, chez 1 patient (<1%). Aucun de ces effets indésirables n'a conduit à une interruption du traitement. Dans tous les cas, les patients chez qui une activité anti-tumorale a été mise en évidence et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: chez 6 patients (2%), délire, céphalées et paresthésie, chez 3 patients resp. (chacun 1%) trouble de la marche, trouble de la mémoire et altérations de l'état mental, chez 2 patients resp. (chacun 1%), trouble de l'équilibre, trouble de la perception, trouble de l'attention, hallucination, hypesthésie, somnolence et tremblement, chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Chez un patient, le traitement a été complètement arrêté en raison d'un trouble de la marche (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez deux patients (1%) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez un patient (<1%). Des augmentations des ALAT de grade 3, resp. des ASAT sont survenues chez sept patients (3 %), resp. six patients (2%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez respectivement 13 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez respectivement 57 patients (20%) et 51 patients (18%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 14 patients (5%) et 13 patients (5%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez deux patients (1%) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez un patient (<1%). Des augmentations des ALAT de grade 3, resp. des ASAT sont survenues chez 10 patients (3 %), resp. 9 patients (3%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez 19 patients (6%), resp. chez 16 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 61 patients (18%), resp. 64 patients (19%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez 17 patients resp. (chacun 5%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Sur les 279 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 92 patients (33%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes: augmentation des transaminases (ALAT 37% versus 24% chez les adultes et ASAT 32% versus 22% chez les adultes), vomissements (42% versus 17% chez les adultes), diminution du taux de neutrophiles (29% versus 5% chez les adultes), diminution du taux de leucocytes (20% versus 7% chez les adultes), et augmentation des phosphatases alcalines dans le sang (13% versus 7% chez les adultes).
• +Sur les 331 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 117 patients (35%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables vomissements (50% versus 18% chez les adultes), fièvre (44% versus 14% chez les adultes), toux (37% versus 27% chez les adultes), augmentation des transaminases (ALAT 35% versus 24% chez les adultes et ASAT 35% versus 23% chez les adultes), diarrhée (34% versus 23% chez les adultes), diminution du nombre de neutrophiles (32% versus 5% chez les adultes), céphalées (22% versus 14% chez les adultes), diminution du nombre de leucocytes (20% versus 7% chez les adultes), nez bouché (19% versus 8% chez les adultes), hypoalbuminémie (14% versus 7% chez les adultes), peau sèche (14% versus 7% chez les adultes), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14% versus 7% chez les adultes), diminution du nombre de thrombocytes (13% versus 3% chez les adultes), rhinite (12% versus < 1% chez les adultes), hypoglycémie (9% versus 2% chez les adultes), irritabilité (6% versus < 1% chez les adultes), eczéma (6% versus < 1% chez les adultes), ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes.
• -Sur les 279 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 54 patients (19%) étaient âgés de ≥65 ans et 13 patients (5%) de ≥75 ans. Le profil de tolérance chez les patients âgés (≥65 ans) est cohérent avec celui chez les patients plus jeunes (<65 ans). Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients âgés de ≥65 ans: anémie (46% versus 29% chez les <65 ans), sensation de vertige (44% versus 35% chez les <65 ans) et troubles de la marche (15% versus 6% chez les <65 ans).
• +Sur les 331 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 59 patients (19%) étaient âgés de ≥65 ans et 14 patients (4%) de ≥75 ans. Les effets indésirables fatigue (44% versus 36%), anémie (42% versus 27%), vertiges (42% versus 34%), dyspnée (29% versus 22%), faiblesse musculaire (20% versus 12%), hyponatrémie (15% versus 7%) et trouble de la marche (14% versus 7%) ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients âgés de ≥65 ans que chez les patients adultes (âgés de ≥18 ans).
• -L01XE53
• +L01EX12
• -L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=188). La population examinée comprend 164 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d'évaluation des données et 24 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC (pour cette dernière, voir la rubrique ci-dessous «Patients atteints de tumeurs primitives du SNC») pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur.
• +L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=225). La population examinée comprend 192 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d'évaluation des données et 33 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC (pour cette dernière, voir la rubrique ci-dessous «Patients atteints de tumeurs primitives du SNC») pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur.
• -Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 105 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=23), cancer des glandes salivaires (n=18), sarcomes des tissus mous (n=16), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC, n=11), cancer colorectale (n=8), tumeur primitive du SNC (n=7), mélanome (n=6), cancer du sein, non sécrétoire (n=3), cancer du sein, sécrétoire (n=2), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), cholangiocarcinome (n=2), cancer du pancréas (n=2), cancer des poumons à petites cellules (CPPC, n=1), cancer de l'appendice (n=1), ostéosarcome (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer de la prostate (n=1).
• -Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 70 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=32), sarcomes des tissus mous (n = 18), tumeur primitive du SNC (n=17), ostéosarcome (n=1), néphrome mésoblastique congénital (n=1) et mélanome (n=1.
• -La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 164 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• -La fusion du gène NTRK a été identifiée à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 143 patients), la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR; chez 8 patients), l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 12 patients) et la technologie Nanostring chez 1 patient – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés.
• -De plus, 24 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous «Patients avec des tumeurs primitives du SNC»).
• +Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 118 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=24), sarcomes des tissus mous (n=20), cancer des glandes salivaires (n=19), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC, n=13), cancer colorectale (n=8), tumeur primitive du SNC (n=9), mélanome (n=6), cancer du sein, sécrétoire (n=4), cancer du sein, non sécrétoire (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), cholangiocarcinome (n=2), cancer du pancréas (n=2), cancer des poumons à petites cellules (CPPC, n=1), cancer de l'appendice (n=1), ostéosarcome (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer de la prostate (n=1), carcinome cervical (n=1).
• +Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 94 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=40), sarcomes des tissus mous (n = 26), tumeur primitive du SNC (n=24), néphrome mésoblastique congénital (n=2), ostéosarcome (n=1) et mélanome (n=1).
• +La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 192 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• +La fusion du gène NTRK a été identifiée à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 164 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 12 patients), l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 14 patients), les technologies Nanostring et Chromosome Microarray chez 1 patient chacun – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés.
• +De plus, 33 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous «Patients avec des tumeurs primitives du SNC»).
• -Caractéristiques à l'inclusion des 164 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian 42 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 34% <18 ans et 66% ≥18 ans; 77% de patients caucasiens, 5% de patients asiatiques, 3% de patients noirs et 15% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 49% de sexe masculin et 51% de sexe féminin; ECOG PS 0 (49%), 1 (38%), 2 (12%) ou 3 (2%).
• -94% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). Parmi eux, 77% avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: 1 protocole de traitement systémique antérieur). 22% de tous les patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
• -Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (36 patients, 22%), fibrosarcome infantile (32 patients, 20%), cancer de la thyroïde (27 patients, 16%), tumeur des glandes salivaires (21 patients, 13%) et cancer des poumons (13 patients, 8%).
• +Caractéristiques à l'inclusion des 192 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian 38 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 36% <18 ans et 64% ≥18 ans; 72% de patients caucasiens, 10% de patients asiatiques, 3% de patients noirs et 15% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 51% de sexe masculin et 49% de sexe féminin; ECOG PS 0 (51%), 1 (36%), 2 (11%) ou 3 (2%).
• +92% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). 73% de tous les patients avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: 1 protocole de traitement systémique antérieur). 27% de tous les patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
• +Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (25%), fibrosarcome infantile (21%), cancer de la thyroïde (15%), tumeur des glandes salivaires (11%) et cancer des poumons (8%).
• -Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n=164), le TRG était de 73% (intervalle de confiance à 95%: 65%-79%). Chez 31 patients (19%), une réponse complète a été observée; chez 8 patients (5%) une réponse complète pathologique a été observée. 80 patients (49%) ont atteint une réponse partielle. 13 patients avaient une progression de la maladie et 7 patients étaient non évaluable.
• -Le TRG était de 63% dans la sous-population adulte (n=109) et de 91% dans la sous-population pédiatrique (n=55).
• -Chez 142 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 62 % chez 70 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 84 % chez 72 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• +Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n=192), le TRG était de 72% (intervalle de confiance à 95%: 65%-79%). Chez 44 patients (23%), une réponse complète a été observée; chez 13 patients (7%) une réponse complète pathologique a été observée. 82 patients (43%) ont atteint une réponse partielle. 15 patients (8%) avaient une progression de la maladie et 8 patients (4%) étaient non évaluable.
• +Le TRG était de 64% dans la sous-population adulte (n=122) et de 87% dans la sous-population pédiatrique (n=70).
• +Chez 165 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 59% chez 79 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 77% chez 86 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• -Type de tumeur Patients (n = 164) TRG Durée de la réponse (DR)
• +Type de tumeur Patients (n = 192) TRG Durée de la réponse (DR)
• -Sarcome des tissus mousa 36 81% 64%; 92% 69% 69% 0,0+; 50,6+
• -Fibrosarcome infantilea 32 97% 84%; 100% 72% 63% 1,6+; 28,6+
• -Cancer de la thyroïdea 27 56% 35%; 75% 93% 58% 3,7+; 32,9
• -Tumeur des glandes salivairesa 21 86% 64%, 97% 94% 87% 1,9+; 44,7+
• -Cancer des poumonsa 13 77% 46%; 95% 62% 62% 3,7; 36,8+
• -Cancer du côlona 8 38% 9%; 76% 50% Na 5,4+; 20,7+
• +Sarcome des tissus mousa 48 69% 54%; 81% 78% 63% 1,9+; 54,7
• +Fibrosarcome infantilea 40 93% 80%; 98% 80% 62% 1,6+; 38,5+
• +Cancer de la thyroïdea 28 64% 44%; 81% 94% 76% 2,8+; 39,2+
• +Tumeur des glandes salivairesa 22 86% 65%, 97% 89% 84% 7,4+; 58,5+
• +Cancer des poumonsa 15 87% 60%; 98% 64% 64% 1,9+; 45,1+
• +Cancer du côlona 8 38% 9%; 76% 67% 67% 5,6; 27,3
• -Cancer du seina, b 5 60% 15%; 95% Na Na 5,6+; 9,2+
• +Cancer du seina, b 7 71% 29%; 96% 67% Na 9,4+; 23,0+
• +sécrétoire 4 75% 19%, 99% 0% 0% 9,4+; 11,1
• +non sécrétoire 3 67% 9%, 99% 100% Na 15,2; 23,0+
• -Sarcome osseuxa 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5
• +Sarcome osseuxa 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• -Néphrome mésoblastique congénitala 1 100% 3%; 100% 100% NR 20,8+
• -Cancer primitif inconnu 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4
• +Néphrome mésoblastique congénitala 2 100% 16%; 100% 100% 100% 6,4+; 24,2+
• +Cancer primitif inconnu 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4; 7,4
• +Carcinome cervical 1 MS NA NA NA NA
• -b Dont trois patientes ayant un cancer du sein non sécrétoire (une réponse complète, une réponse partielle et une progression de la maladie) et deux patientes ayant un cancer du sein sécrétoire (une réponse partielle et une maladie stable)
• +b Dont trois patientes ayant un cancer du sein non sécrétoire (une réponse complète, une réponse partielle et une progression de la maladie) et quatre patientes ayant un cancer du sein sécrétoire (deux réponses complètes, une réponse partielle et une maladie stable)
• -Total 164 73% (65%, 79%) 0.0+, 50.6+
• -ETV6-NTRK3 80 85% (75%, 92%) 0.03+, 44.7+
• -TPM3-NTRK1 30 73% (54%, 88%) 1.05+, 27.5+
• -LMNA-NTRK1 13 62% (32%, 86%) 2.8, 50.6+
• -TPR-NTRK1 5 20% (1%, 72%) 8.2, 8.2 b
• -EML4-NTRK3 4 25% (1%, 81%) 7.9; 7.9b
• -IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3.7, 36.8+
• -EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9.26+, 9.49
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9.92, 12.88+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 9.13+, 9.13+
• +Total 192 72% (65%, 79%) 1,58+, 58,48+
• +ETV6-NTRK3b 91 84% (74%, 90%) 1,58+, 58,48+
• +TPM3-NTRK1 36 67% (49%, 81%) 1,87+, 38,54+
• +LMNA-NTRK1 18 61% (36%, 83%) 2,10+, 54,70
• +TPR-NTRK1 6 67% (22%, 96%) 2,79+, 8,21
• +EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,39+; 11,20+
• +IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3,71; 45,11+
• +EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,49; 20,30+
• +RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 11,01+; 11,01+
• +SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,92, 12,88+
• +SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 17,41+; 17,41+
• -CD74-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3.65, 3.65
• -CLIP1-NTRK1 1 0% (NC) NA
• +CD74-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3,65, 3,65
• +CLIP1-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 1,87+; 1,87+
• +DLG2-NTRK2 1 0% (NC) NA
• -MYO5A-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3.71, 3.71
• +MYO5A-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3,71, 3,71
• -PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3.58+, 3.58+
• +PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3,58+, 3,58+
• -PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 28.19+, 28.19+
• -RBPMS-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 9.26+, 9.26+
• -SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 19.09+, 19.09+
• -STRN-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 5.59, 5.59
• -TFG-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3.94+, 3.94+
• -TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 25.63+, 25.63+
• +PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 39,16+; 39,16+
• +PRDX1-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 12,29+; 12,29+
• +SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 19,09+, 19,09+
• +STRN-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 5,59, 5,59
• +TFG-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 15,21+; 15,21+
• +TNS1-NTRK1 1 0% (NC) NA
• +TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 41,72; 41,72
• -TRIM63-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 1.87+, 1.87+
• +TRIM63-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 1,87+, 1,87+
• -b Basé sur des données sur un patient
• +b Comprend également des patients avec déduction indirecte d'une fusion ETV6-NTRK3 (fusions inférées)
• -La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 11,2 mois (compris entre: 0,10 et 51,5 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2019. 44% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 31% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• +La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 16,8 mois (compris entre: 0,10 et 60,4 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2020. 57% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 47% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• -Au total, 24 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». Tous les patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• -Caractéristiques à l'inclusion des 24 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 8 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 20 patients <18 ans, 4 patients ≥18 ans, 19 patients blancs, 11 patients de sexe masculin et 13 de sexe féminin; ECOG PS 0-1 (22 patients) ou 2 (1 patient); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• -Les types de tumeurs suivants étaient représentés: glioblastome (7 patients), gliome (6 patients), astrocytome (5 patients), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).
• -Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC: BCR-NTRK2 (chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2 (respectivement chez 2 patients), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, NTRK2-AGAP1, et TNS3-NTRK2 (respectivement chez 1 patient).
• -À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 24 des 24 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse confirmée a été observée chez 5 patients (21%), une réponse complète ayant été observée chez 2 patients (8%) et une rémission partielle chez 3 patients (13%). Chez 2 autres patients (8%), une rémission partielle non encore confirmée a été observée et une affection stable a été observée chez 15 autres patients (63%). Deux patients (8%) présentaient une progression. Le taux de réponse globale était de 21% (intervalle de confiance à 95%: 7%-42%).
• -À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 1,2 à 21,4 mois et le traitement était encore en cours chez 15 des 24 patients.
• +Au total, 33 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». Tous les patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• +Caractéristiques à l'inclusion des 33 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 9 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 26 patients <18 ans, 7 patients ≥18 ans, 24 patients blancs, 17 patients de sexe masculin et 16 de sexe féminin; ECOG PS 0 (18 patients), 1 (10 patients) ou 2 (4 patients); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• +Les types de tumeurs suivants étaient représentés: astrocytome (10 patients), glioblastome (9 patients), gliome (8 patients), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).
• +Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC: BCR-NTRK2 (chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (respectivement chez 2 patients), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCTD8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, TNS3-NTRK2, AKAP13-NTRK3, GTF2IRD1-NTRK2, KANK1-NTRK2, QK1-NTRK2, SLMAP-NTRK2, et STRN4-NTRK2 (respectivement chez 1 patient).
• +À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 33 des 33 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse confirmée a été observée chez 8 patients (24%), une réponse complète ayant été observée chez 3 patients (9%) et une rémission partielle chez 5 patients (15%). Chez 2 autres patients (6%), une rémission partielle non encore confirmée a été observée et une affection stable a été observée chez 20 autres patients (61%). Trois patients (9%) présentaient une progression. Le taux de réponse globale était de 24% (intervalle de confiance à 95%: 11%-42%).
• +À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 1,2 à 31,3 mois et le traitement était encore en cours chez 18 des 33 patients.
• -·Utiliser une sonde d'alimentation nasogastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volumes d'amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 2.
• +·Utiliser une sonde d'alimentation nasogastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volumes d'amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 4.
• -Tableau 2: Dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d'âge
• +Tableau 4: Dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d'âge
• -Décembre 2021.
• +Juin 2022.