• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 56% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3. Ces réactions de grade 3 ont été: trouble de la marche et délire chez 4 patients resp. (chacun 1%), vertiges et paresthésie chez 3 patients resp. (chacun 1%), céphalées et altérations de l'état mental chez 2 patients resp. (chacun 1%), neuropathie sensorielle périphérique, tremblement, trouble de la perception, ataxie et troubles de l'équilibre chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Le traitement a été complètement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=388), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 54% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3. Ces réactions de grade 3 ont été: trouble de la perception chez 8 (2%), trouble de la marche et impossibilité de marcher chez 6 (2%), paresthésie et dysesthésie, vertiges, et céphalées chez 3 patients resp. (chacun 1%), neuropathie périphérique et polyneuropathie, et trouble de la coordination chez 2 patients resp. (chacun 1%), tremblement, et hyperesthésie chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Le traitement a été complètement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la rubrique « Effets indésirables »).
• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez respectivement 28% et 27% des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez respectivement 10 (3%) et 9 patients (3%). La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 17 (5%) patients (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=388), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez 30% des patients resp. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez 13 patients (3%) resp. La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 19 (5%) et 20 (5%) des patients (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 331 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 41 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans) et était composée à 35% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• -La majorité (87%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 88% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de8,0 mois (compris entre: 0,03 à 60,4).
• -Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: douleurs musculo-squelettiques (43%), diminution de la force et de l'énergie générales (33%), augmentation des transaminases (33%), toux (30%), vomissements (29%), constipation (28%), diarrhée (27%), nausées (27%), anémie (27%), leucopénie (26%), vertiges (25%), fièvre (25%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).
• -La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé signalé pour Vitrakvi était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des ALAT, l'augmentation des ASAT, la neutropénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, l'hyponatriémie et l'hépatite.
• +La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 388 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: « LOXO-TRK-14001 », «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 43 ans (compris entre: 28 jours à 90 ans) et était composée à 35% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• +La majorité (89%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 90% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de 9,2 mois (compris entre: 0,0 à 67,9).
• +Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: douleurs musculo-squelettiques (42%), augmentation des transaminases (35%), diminution de la force et de l'énergie générales (31%), vomissements (29%), anémie (29%), toux (27%), constipation (27%), diarrhée (26%), nausées (26%), leucopénie (26%), fièvre (25%), vertiges (23%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).
• +La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé signalé pour Vitrakvi était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), la neutropénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, insuffisance hépatique, hypernatrémie, l'hyponatriémie et l'hépatite.
• -Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel et hypoventilation).
• +Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel et hypoventilation).
• -Les effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT» sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA version 22.0).
• +Les effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques « LOXO-TRK-14001 », «NAVIGATE» et «SCOUT» sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA version 22.0).
• -Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=331):
• +Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=388)*:
• -Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (43%)i, faiblesse musculaire (10%).
• -Fréquents: tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire.
• +Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (42%; grade ≥3: 4%)i, faiblesse musculaire (10%; grade ≥3: 0.8%).
• +Fréquents: tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire, augmentation de la CPK (créatine phosphokinase).
• -Très fréquents: force et énergies générales réduites (33%)ii, fièvre (25%), œdème (18%).
• -Fréquents: douleurs, affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé, syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, sensation de froid.
• +Très fréquents: force et énergies générales réduites (31%; grade ≥3: 3%)ii, fièvre (25%; grade ≥3: 2%), œdème (17%; grade ≥3: 0.5%).
• +Fréquents: douleurs (grade ≥3: 0.8%), affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé (grade ≥3: 0.5%), syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, , sensation de froid, gêne thoracique.
• -Très fréquents: augmentation des transaminases (33%. Augmentation des ALAT de 28%, augmentation des ASAT de 27%).
• -Fréquents: augmentation de la bilirubine, augmentation de la gamma-glutamyl transférase, insuffisance hépatique.
• -Occasionnels: hépatite.
• +Très fréquents: augmentation des transaminases (35%. Augmentation des ALAT de 30%; grade ≥3: 4%, augmentation des ASAT de 30%; grade ≥3: 4%).
• +Fréquents: augmentation de la bilirubine (grade ≥3: 1%), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (grade ≥3: 0.5%), insuffisance hépatique (grade ≥3: 0.8%).
• +Occasionnels: hépatite (grade ≥3: 0.3%).
• -Très fréquents: toux (30%), dyspnée (19%), nez bouché (12%).
• -Fréquents: rhinite et troubles du nez, hypoxie, sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural.
• -Occasionnels: hypoventilation.
• +Très fréquents: toux (27%; grade ≥3: 0.5%), dyspnée (18%; grade ≥3: 3%), nez bouché (11%).
• +Fréquents: rhinite et troubles du nez, rhinite allergique, hypoxie (grade ≥3: 2%), sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural (grade ≥3: 0.5%).
• +Occasionnels: hypoventilation (grade ≥3: 0.3%).
• -Très fréquents: vomissements (29%), constipation (28%), diarrhée (27%), nausées (27%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).
• -Fréquents: troubles de l'acuité gustative, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite.
• -Occasionnels: ascite, fistule entéro-cutanée.
• +Très fréquents: vomissements (29%; grade ≥3: 1%), constipation (27%; grade ≥3: 0.3%), diarrhée (26%; grade ≥3: 3%), nausées (26%; grade ≥3: 0.5%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%; grade ≥3: 2%).
• +Fréquents: troubles de l'acuité gustative, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite, caries, gastrite (grade ≥3: 0.3%), ascite (grade ≥3: 0.8%), incontinence anale.
• +Occasionnels: fistule entéro-cutanée (grade ≥3: 0.3%).
• -Très fréquents: anémie (27%), leucopénie (26%), neutropénie (14%), lymphopénie (13%).
• -Fréquents: thrombopénie, augmentation du nombre de lymphocytes.
• +Très fréquents: anémie (29%; grade ≥3: 8%), leucopénie (26%; grade ≥3: 11%), neutropénie (15%; grade ≥3: 8%), lymphopénie (12%; grade ≥3: 3%).
• +Fréquents: thrombopénie (grade ≥3: 0.3%), augmentation du nombre de lymphocytes.
• -Très fréquents: vertiges (25%), céphalées (17%), trouble de la perception (12)iii.
• -Fréquents: trouble de la marche et impossibilité de marcher, trouble de la coordination, somnolence, tremblement, neuropathie périphérique et polyneuropathie, paresthésie et dysesthésie, hypesthésie, léthargie, hyperesthésie.
• +Très fréquents: vertiges (23%; grade ≥3: 0.8%), céphalées (17%; grade ≥3: 0.8%), trouble de la perception (11%; grade ≥3: 2%)iii.
• +Fréquents: trouble de la marche et impossibilité de marcher (grade ≥3: 1%), trouble de la coordination (grade ≥3: 0.5%), somnolence, tremblement (grade ≥3: 0.3%), neuropathie périphérique et polyneuropathie (grade ≥3: 0.5%), paresthésie et dysesthésie (grade ≥3: 0.8%), hypesthésie, léthargie, hyperesthésie (grade ≥3: 0.3%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (17%).
• -Fréquents: peau sèche, prurit, érythème, urticaire, eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie.
• +Très fréquents: éruption cutanée (17%; grade ≥3: 0.3%).
• +Fréquents: peau sèche, prurit, érythème, urticaire (grade ≥3: 0.3%), eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie.
• -Très fréquents: troubles de l'humeur (16%)iv.
• +Très fréquents: troubles de l'humeur (16%; grade ≥3: 1%)iv.
• -Très fréquents: prise de poids anormale (15%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (13%), hypoalbuminémie (11%).
• -Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, hyperlipidémie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hyponatrémie, perte de poids, hypophosphatémie, hypernatrémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie.
• +Très fréquents: prise de poids anormale (17%; grade ≥3: 4%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (14%; grade ≥3: 1%), hypoalbuminémie (11%; grade ≥3: 0.8%), hyperlipidémie (10%; grade ≥3: 1%).
• +Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (grade ≥3: 0.8%), hyperglycémie (grade ≥3: 1%), hypocalcémie (grade ≥3: 1%), hypokaliémie (grade ≥3: 3%), hyperkaliémie (grade ≥3: 0.5%), hyponatrémie (grade ≥3: 2%), perte de poids (grade ≥3: 0.3%), hypophosphatémie (grade ≥3: 2%), hypernatrémie (grade ≥3: 0.5%), hypoglycémie (grade ≥3: 0.8%), hypomagnésémie, hypercalcémie (grade ≥3: 0.5%), augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie, hyperphosphatémie, augmentation du taux d'amylase.
• -Très fréquents: infection des voies urinaires (13%)v.
• -Fréquents: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique, cellulite, infection des muqueuses, pharyngite.
• +Très fréquents: infection des voies urinaires (13%; grade ≥3: 2%)v, rhinopharyngite (11%).
• +Fréquents: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique (grade ≥3: 0.3%), mycose digestive, cellulite (grade ≥3: 2%), infection des muqueuses, pharyngite, pneumonie (grade ≥3: 3%).
• -Très fréquents: augmentation de la créatinine dans le sang (10%).
• -Fréquents: hémorragie de l'appareil urogénital, protéinurie, hématurie, rétention urinaire, incontinence urinaire, retard mictionnel.
• +Très fréquents: augmentation de la créatinine dans le sang (10%; grade ≥3: 0.5%).
• +Fréquents: hémorragie de l'appareil urogénital (grade ≥3: 0.3%), protéinurie, hématurie (grade ≥3: 0.3%), rétention urinaire (grade ≥3: 0.3%), incontinence urinaire, retard mictionnel.
• -Fréquents: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire, bradycardie.
• -Occasionnels: dysfonction ventriculaire gauche.
• +Fréquents: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire (grade ≥3: 0.5%), bradycardie.
• +Occasionnels: trouble cardiaque (grade ≥3: 0.3%).
• -Fréquents: hypertension, vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension.
• +Fréquents: hypertension (grade ≥3: 2%), vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension (grade ≥3: 2%).
• -Fréquents: troubles visuels, douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie.
• +Fréquents: troubles visuels (grade ≥3: 0.3%), douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie.
• -Fréquents: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique.
• +Fréquents: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique (grade ≥3: 0.3%).
• -Fréquents: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales.
• -Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection.
• +Fréquents: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales, diminution des bicarbonates dans le sang, augmentation de l'urémie, leucocyturie.
• +Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection (grade ≥3: 0.3%).
• -i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, troubles musculosquelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculo-squelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses.
• +* Le cas échéant, les données de fréquence des effets indésirables avec un degré de gravité ≥3 sont indiquées entre parenthèses
• +i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculo-squelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses.
• -iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude.
• +iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, sensation de nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude.
• -Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: chez 6 patients (2%), délire, céphalées et paresthésie, chez 3 patients resp. (chacun 1%) trouble de la marche, trouble de la mémoire et altérations de l'état mental, chez 2 patients resp. (chacun 1%), trouble de l'équilibre, trouble de la perception, trouble de l'attention, hallucination, hypesthésie, somnolence et tremblement, chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Chez un patient, le traitement a été complètement arrêté en raison d'un trouble de la marche (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique, y compris des interruptions, étaient: trouble de la perception chez 7 patients (2%), vertiges chez 6 patients (2%), cephalées chez 4 patients (1%), paresthésie et dysesthésie chez 3 patients (<1%), trouble de la marche et impossibilité de marcher, et trouble de la coordination chez 2 patients resp. (chacun <1%), neuropathie périphérique et polyneuropathie, tremblement, somnolence, et hypesthésie chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Chez un patient, le traitement a été complètement arrêté en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez deux patients (1%) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez un patient (<1%). Des augmentations des ALAT de grade 3, resp. des ASAT sont survenues chez 10 patients (3 %), resp. 9 patients (3%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez 19 patients (6%), resp. chez 16 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 61 patients (18%), resp. 64 patients (19%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez 17 patients resp. (chacun 5%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=388), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez deux patients (1%) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez un patient (<1%). Des augmentations des ALAT de grade 3, resp. des ASAT sont survenues chez 13 patients resp. (chacun 3%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez 23 patients (6%), resp. chez 21 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 77 patients (20%), resp. 81 patients (21%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez 17 patients resp. (chacun 5%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Sur les 331 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 117 patients (35%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables vomissements (50% versus 18% chez les adultes), fièvre (44% versus 14% chez les adultes), toux (37% versus 27% chez les adultes), augmentation des transaminases (ALAT 35% versus 24% chez les adultes et ASAT 35% versus 23% chez les adultes), diarrhée (34% versus 23% chez les adultes), diminution du nombre de neutrophiles (32% versus 5% chez les adultes), céphalées (22% versus 14% chez les adultes), diminution du nombre de leucocytes (20% versus 7% chez les adultes), nez bouché (19% versus 8% chez les adultes), hypoalbuminémie (14% versus 7% chez les adultes), peau sèche (14% versus 7% chez les adultes), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14% versus 7% chez les adultes), diminution du nombre de thrombocytes (13% versus 3% chez les adultes), rhinite (12% versus < 1% chez les adultes), hypoglycémie (9% versus 2% chez les adultes), irritabilité (6% versus < 1% chez les adultes), eczéma (6% versus < 1% chez les adultes), ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes.
• +Sur les 388 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 135 patients (35%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques (avec une fréquence de plus de 5% supérieure) que chez les patients adultes étaient les suivants: vomissements (48% versus 19%), fièvre (46% versus 13%), leucopénie (37% versus 20%), toux (35% versus 23%), augmentation des transaminases (ALAT 33% versus 28% et ASAT 36% versus 27%), diarrhée (33% versus 22%), neutropénie (30% versus 7%), éruption cutanée (25% versus 13%), céphalées (23% versus 13%), rhinopharyngite (21% versus 6%), , troubles de l'humeur (20% versus 13%), nez bouché (18% versus 7%), rhinite et troubles du nez (16% versus 1%), hypoalbuminémie (16% versus 9%), infection des voies urinaires (16% versus 10%), peau sèche (14% versus 7%), augmentation de la créatinine dans le sang (14% versus 8%), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14% versus 6%), thrombopénie (11% versus 4%), hypotension (10% versus 5%), hyperkaliémie (10% versus 5%), tachycardie (10% versus 3%), hypoglycémie (10% versus 2%), augmentation de la lactate déshydrogénase (7% versus 2%), eczéma (6% versus < 1%).
• -Sur les 331 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 59 patients (19%) étaient âgés de ≥65 ans et 14 patients (4%) de ≥75 ans. Les effets indésirables fatigue (44% versus 36%), anémie (42% versus 27%), vertiges (42% versus 34%), dyspnée (29% versus 22%), faiblesse musculaire (20% versus 12%), hyponatrémie (15% versus 7%) et trouble de la marche (14% versus 7%) ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients âgés de ≥65 ans que chez les patients adultes (âgés de ≥18 ans).
• +Sur les 388 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 71 patients (19%) étaient âgés de ≥65 ans et 18 patients (5%) de ≥75 ans. Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients de ≥65 ans (avec une fréquence de plus de 5% supérieure) que chez les patients adultes (≥18 ans) étaient les suivants: force et énergies générales réduites (45% versus 36%), anémie (39% versus 28%), vertiges (38% versus 30%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (21% versus 16%), faiblesse musculaire (17% versus 12%), hyponatrémie (14% versus 6%), et trouble de la marche et impossibilité de marcher (11% versus 6%).
• -L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=225). La population examinée comprend 192 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d'évaluation des données et 33 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC (pour cette dernière, voir la rubrique ci-dessous «Patients atteints de tumeurs primitives du SNC») pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur.
• -Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=4), cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), cancer primitif inconnu (n=1).
• -Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 118 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=24), sarcomes des tissus mous (n=20), cancer des glandes salivaires (n=19), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC, n=13), cancer colorectale (n=8), tumeur primitive du SNC (n=9), mélanome (n=6), cancer du sein, sécrétoire (n=4), cancer du sein, non sécrétoire (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), cholangiocarcinome (n=2), cancer du pancréas (n=2), cancer des poumons à petites cellules (CPPC, n=1), cancer de l'appendice (n=1), ostéosarcome (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer de la prostate (n=1), carcinome cervical (n=1).
• -Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 94 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=40), sarcomes des tissus mous (n = 26), tumeur primitive du SNC (n=24), néphrome mésoblastique congénital (n=2), ostéosarcome (n=1) et mélanome (n=1).
• -La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 192 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• -La fusion du gène NTRK a été identifiée à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 164 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 12 patients), l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 14 patients), les technologies Nanostring et Chromosome Microarray chez 1 patient chacun – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés.
• -De plus, 33 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous «Patients avec des tumeurs primitives du SNC»).
• +L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=282). La population examinée comprend 244 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d'évaluation des données et 38 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC (pour cette dernière, voir la rubrique ci-dessous « Patients atteints de tumeurs primitives du SNC ») pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur.
• +Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913) : Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=4), cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), cancer primitif inconnu (n=1).
• +Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 155 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: sarcomes des tissus mous (n=27), cancer de la thyroïde (n=25), cancer des glandes salivaires (n=22), cancer des poumons (n=20), cancer du côlon (n=14), tumeur primitive du SNC (n=12), mélanome (n=6), cancer du sein, sécrétoire (n=4), cancer du sein, non sécrétoire (n=4), cholangiocarcinome (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), cancer du pancréas (n=2), cancer de l'appendice (n=1), ostéosarcome (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer de la prostate (n=1), carcinome cervical (n=1), cancer du duodénum (n=1), cancer de l'œsophage (n=1), cancer du conduit auditif (n=1), cancer de l'estomac (n=1), cancer rectal (n=1), carcinome urothélial (n=1), cancer de l'utérus (n=1).
• +Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 114 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=47), sarcomes des tissus mous (n = 36), tumeur primitive du SNC (n=26), néphrome mésoblastique congénital (n=2), ostéosarcome (n=1), mélanome (n=1) et cancer de la thyroïde (n=1).
• +La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 244 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• +La fusion du gène NTRK a été identifiée principalement à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 210 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 14 patients), l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 17 patients) – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés. D'autres méthodes de test ont été utilisées dans des cas isolés.
• +De plus, 38 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous « Patients avec des tumeurs primitives du SNC »).
• -Caractéristiques à l'inclusion des 192 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian 38 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 36% <18 ans et 64% ≥18 ans; 72% de patients caucasiens, 10% de patients asiatiques, 3% de patients noirs et 15% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 51% de sexe masculin et 49% de sexe féminin; ECOG PS 0 (51%), 1 (36%), 2 (11%) ou 3 (2%).
• +Caractéristiques à l'inclusion des 244 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK : âge médian 38 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 36% <18 ans et 64% ≥18 ans; 60% de patients caucasiens, 25% de patients asiatiques, 2% de patients noirs et 12% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 50% de sexe masculin et 50% de sexe féminin; ECOG PS 0 (52%), 1 (36%), 2 (10%) ou 3 (2%).
• -Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (25%), fibrosarcome infantile (21%), cancer de la thyroïde (15%), tumeur des glandes salivaires (11%) et cancer des poumons (8%).
• +Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (27%), fibrosarcome infantile (19%), cancer de la thyroïde (12%), tumeur des glandes salivaires (10%) et cancer des poumons (9%).
• -Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n=192), le TRG était de 72% (intervalle de confiance à 95%: 65%-79%). Chez 44 patients (23%), une réponse complète a été observée; chez 13 patients (7%) une réponse complète pathologique a été observée. 82 patients (43%) ont atteint une réponse partielle. 15 patients (8%) avaient une progression de la maladie et 8 patients (4%) étaient non évaluable.
• -Le TRG était de 64% dans la sous-population adulte (n=122) et de 87% dans la sous-population pédiatrique (n=70).
• -Chez 165 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 59% chez 79 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 77% chez 86 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• +Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n=244), le TRG était de 69% (intervalle de confiance à 95%: 63%-75%). Chez 51 patients (21%), une réponse complète a été observée; chez 13 patients (5%) une réponse complète pathologique a été observée. 104 patients (43%) ont atteint une réponse partielle. 20 patients (8%) avaient une progression de la maladie et 15 patients (6%) étaient non évaluable.
• +Le TRG était de 60% dans la sous-population adulte (n=157) et de 85% dans la sous-population pédiatrique (n=87).
• +Chez 221 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 56% chez 109 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 75% chez 102 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• -Type de tumeur Patients (n = 192) TRG Durée de la réponse (DR)
• +Type de tumeur Patients (n = 244) TRG Durée de la réponse (DR)
• -Sarcome des tissus mousa 48 69% 54%; 81% 78% 63% 1,9+; 54,7
• -Fibrosarcome infantilea 40 93% 80%; 98% 80% 62% 1,6+; 38,5+
• -Cancer de la thyroïdea 28 64% 44%; 81% 94% 76% 2,8+; 39,2+
• -Tumeur des glandes salivairesa 22 86% 65%, 97% 89% 84% 7,4+; 58,5+
• -Cancer des poumonsa 15 87% 60%; 98% 64% 64% 1,9+; 45,1+
• -Cancer du côlona 8 38% 9%; 76% 67% 67% 5,6; 27,3
• -Mélanomea 7 43% 10%; 82% 50% Na 1,9+; 23,2+
• -Cancer du seina, b 7 71% 29%; 96% 67% Na 9,4+; 23,0+
• -sécrétoire 4 75% 19%, 99% 0% 0% 9,4+; 11,1
• -non sécrétoire 3 67% 9%, 99% 100% Na 15,2; 23,0+
• -Tumeur stromale gastro-intestinalea 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 31,1+
• -Sarcome osseuxa 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• -Cholangiocarcinomea 2 MS, NE NA NA NA NA
• -Cancer du pancréasa 2 MS, MS NA NA NA NA
• -Néphrome mésoblastique congénitala 2 100% 16%; 100% 100% 100% 6,4+; 24,2+
• +Sarcome des tissus mous 65 68% 55%; 79% 75% 63% 0,8+; 54,7
• +Fibrosarcome infantile 47 89% 77%; 96% 78% 51% 1,6+; 45.3+
• +Cancer de la thyroïde 30 63% 44%; 80% 89% 69% 3.7, 53.6+
• +Tumeur des glandes salivaires 25 84% 64%, 95% 90% 85% 7,4; 58,5+
• +Cancer des poumons 23 83% 61%; 95% 72% 72% 1,9+; 45,1+
• +Cancer du côlon 14 36% 13%; 65% 75% 75 % 3.8+, 28.3+
• +Cancer du sein 8 75 % 35%; 97% 67% 50% 7,4; 34,2+
• +sécrétoire 4 75% 19%, 99% 67% 67% 11,1; 24,9+
• +non sécrétoire 4 75% 19%, 99% 67% 33% 7,4; 34,2+
• +Mélanome 7 43% 10%; 82% 50% Na 1,9+; 23,2+
• +Tumeur stromale gastro-intestinale 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 50,4+
• +Cholangiocarcinome 3 MS, NC, NE NC NA NA NA
• +Sarcome osseux 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• +Cancer du pancréas 2 MS, MS NC NA NA NA
• +Néphrome mésoblastique congénital 2 100% 16%; 100% 100% 100% 19,1+; 33,0
• -Cancer de l'appendicea 1 MS NA NA NA NA
• -Carcinome hépatocellulaire 1 NE NA NA NA NA
• -Cancer de la prostate 1 PM NA NA NA NA
• -Carcinome cervical 1 MS NA NA NA NA
• +Cancer de l'appendice 1 MS NC NA NA NA
• +Carcinome hépatocellulaire 1 NE NC NA NA NA
• +Cancer de la prostate 1 PM NC NA NA NA
• +Carcinome cervical 1 MS NC NA NA NA
• +Cancer du duodénum 1 PM NC NA NA NA
• +Cancer de l'œsophage 1 PM NC NA NA NA
• +Cancer du conduit auditif 1 100% 3%, 100% Na Na 9,3+; 9,3+
• +Cancer de l'estomac 1 ND NC NA NA NA
• +Cancer rectal 1 MS NC NA NA NA
• +Carcinome urothélial 1 PM NC NA NA NA
• +Cancer de l'utérus 1 ND NC NA NA NA
• +NC: non calculable
• +ND: non déterminé
• +
• -a Évaluation par un comité d'experts indépendant selon les critères RECIST 1.1
• -b Dont trois patientes ayant un cancer du sein non sécrétoire (une réponse complète, une réponse partielle et une progression de la maladie) et quatre patientes ayant un cancer du sein sécrétoire (deux réponses complètes, une réponse partielle et une maladie stable)
• -Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par isoforme issue de la fusion du gène NTRK dans le Tableau 3.
• +Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse (détectée chez au moins 2 patients) sont présentés par isoforme issue de la fusion du gène NTRK dans le Tableau 3.
• -Total 192 72% (65%, 79%) 1,58+, 58,48+
• -ETV6-NTRK3b 91 84% (74%, 90%) 1,58+, 58,48+
• -TPM3-NTRK1 36 67% (49%, 81%) 1,87+, 38,54+
• -LMNA-NTRK1 18 61% (36%, 83%) 2,10+, 54,70
• -TPR-NTRK1 6 67% (22%, 96%) 2,79+, 8,21
• -EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,39+; 11,20+
• -IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3,71; 45,11+
• -EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,49; 20,30+
• -RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 11,01+; 11,01+
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,92, 12,88+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 17,41+; 17,41+
• -ARNT2-NTRK3 1 0% (NC) NA
• -ATP1A4-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -CD74-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3,65, 3,65
• -CLIP1-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 1,87+; 1,87+
• -CTRC-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -DDR2-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -DIAPH1-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -DLG2-NTRK2 1 0% (NC) NA
• -GNAQ-NTRK2 1 0% (NC) NA
• -GON4L-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -IQGAP1-NTRK3 1 0% (NC) NA
• -MYO5A-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3,71, 3,71
• -NFASC-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3,58+, 3,58+
• -PLEKHA6-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 39,16+; 39,16+
• -PRDX1-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 12,29+; 12,29+
• -SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 19,09+, 19,09+
• -STRN-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 5,59, 5,59
• -TFG-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 15,21+; 15,21+
• -TNS1-NTRK1 1 0% (NC) NA
• -TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 41,72; 41,72
• -TRAF2-NTRK2 1 0% (NC) NA
• -TRIM63-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 1,87+, 1,87+
• +Total 244 69% (63%, 75%) 0,8+, 58,5+
• +ETV6-NTRK3b 105 84% (75%, 90%) 1,6+, 58,5+
• +TPM3-NTRK1 51 61% (46%, 74%) 0,8+, 53,0+
• +LMNA-NTRK1 26 65% (44%, 83%) 3,4, 54,7
• +TPR-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 3,0+, 14,8+
• +EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,9; 19,6+
• +IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3,7; 45,1+
• +EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,5; 34,1+
• +RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 27,1 27,1
• +RBPMS-NTRK3 2 100% (16%, 100%) 1,9+, 12,0+
• +SPECC1L-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 41,3, 41,3
• +SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,9, 12,9+
• +SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 17,4+; 17,4+
• -La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 16,8 mois (compris entre: 0,10 et 60,4 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2020. 57% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 47% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• +La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 14,1 mois (compris entre: 0,1 et 67,9 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2021. 54% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 44% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• -Au total, 33 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». Tous les patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• -Caractéristiques à l'inclusion des 33 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 9 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 26 patients <18 ans, 7 patients ≥18 ans, 24 patients blancs, 17 patients de sexe masculin et 16 de sexe féminin; ECOG PS 0 (18 patients), 1 (10 patients) ou 2 (4 patients); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• -Les types de tumeurs suivants étaient représentés: astrocytome (10 patients), glioblastome (9 patients), gliome (8 patients), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).
• -Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC:
• -BCR-NTRK2 (chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (respectivement chez 2 patients), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCTD8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, TNS3-NTRK2, AKAP13-NTRK3, GTF2IRD1-NTRK2, KANK1-NTRK2, QK1-NTRK2, SLMAP-NTRK2, et STRN4-NTRK2 (respectivement chez 1 patient).
• -À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 33 des 33 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse confirmée a été observée chez 8 patients (24%), une réponse complète ayant été observée chez 3 patients (9%) et une rémission partielle chez 5 patients (15%). Chez 2 autres patients (6%), une rémission partielle non encore confirmée a été observée et une affection stable a été observée chez 20 autres patients (61%). Trois patients (9%) présentaient une progression. Le taux de réponse globale était de 24% (intervalle de confiance à 95%: 11%-42%).
• -À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 1,2 à 31,3 mois et le traitement était encore en cours chez 18 des 33 patients.
• +Au total, 38 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». 37 des 38 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• +Caractéristiques à l'inclusion des 38 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 10,8 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 28 patients <18 ans, 10 patients ≥18 ans, 27 patients blancs, 19 patients de sexe masculin et 19 de sexe féminin; ECOG PS 0 (20 patients), 1 (13 patients) ou 2 (4 patients); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• +Les types de tumeurs suivants étaient représentés: astrocytome (11 patients), glioblastome (11 patients), gliome (9 patients), gangliogliome (1 patient), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).
• +Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC chez au moins 2 patients: BCR-NTRK2, GKAP1-NTRK2 (respectivement chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (respectivement chez 2 patients).
• +À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 38 des 38 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse confirmée a été observée chez 11 patients (29%), une réponse complète ayant été observée chez 3 patients (8%) et une rémission partielle chez 8 patients (21%). Une affection stable a été observée chez 21 autres patients (55%). Cinque patients (13%) présentaient une progression. Chez un (3%) patient, le taux de réponse globale n'a pas été déterminé. Le taux de réponse globale était de 29% (intervalle de confiance à 95%: 15%-46%).
• +À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 0,1 à 38,7 mois et le traitement était encore en cours chez 17 des 38 patients.
• -Septembre 2022.
• +Janvier 2023