• -Gelatina, titanii dioxidum (E171), encre d'impression: lacca, indigotinum (E132), titanii dioxidum (E171), propylenglycolum (E1520), dimeticonum.
• +Gelatina, Titanii dioxidum (E171), encre d'impression: Lacca, Indigotinum (E132), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Dimeticonum.
• -Aqua purificata, hydroxypropyl betadexum 174,6 mg/ml, natrii citras dihydricus (E331), saccharum 295,4 mg/ml, glycerolum (E422), sorbitolum (E420) 21,8 mg/ml, acidum citricum (E330), natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E339), propylenglycolum (E1520) 1,6 mg/ml, aromatica (citrus, contenant du natrii benzoas (E211)), methylis parahydroxybenzoas (E218) 1 mg/ml, kalii sorbas (E202).
• -La solution buvable contient 1.62 mg de sodium par ml.
• +Acidum citricum (E330), Maltodextrinum, Triethylis citras (E1505), Aromatica (Fragum) cum Alcohol benzylicus (0,065 mg maximum par ml), Propylenglycolum (E1520), Hydroxypropylbetadexum 174,6 mg/ml, Natrii benzoas (E211) 2,0 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Sucralosum (E955), Aqua purificata.
• +La solution buvable contient au maximum 4,17 mg de sodium par ml.
• -Patients pédiatriques: Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1 m2 est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1 m2 est de 100 mg/m2 de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Une prudence toute particulière est de mise lors du traitement d'enfants âgés de moins de 3 mois (voir « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»).
• +Patients pédiatriques: Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1 m2 est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1 m2 est de 100 mg/m2 de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Une prudence toute particulière est de mise lors du traitement d'enfants âgés de moins de 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -3e ajustement posologique 100 mg une fois par jour 25 mg/m2 deux fois par joura
• +3e ajustement posologique 100 mg une fois par jour 25 mg/m2 deux fois par jour a
• -Génotype/polymorphismes génétiques
• +Génotype / polymorphismes génétiques
• -Solution buvable: La solution buvable peut être administrée par voie orale ou par voie entérale (par une sonde d'alimentation naso-gastrique) à l'aide d'une seringue d'administration.
• +Solution buvable: La solution buvable doit être administrée par voie orale à l'aide d'une seringue pour administration orale d'un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique.
• +·Pour les doses inférieures à 1 mL, une seringue de 1 mL doit être utilisée. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche.
• +·Pour les doses égales ou supérieures à 1 mL, une seringue de 5 mL doit être utilisée. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche.
• +·Vitrakvi ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s'il est administré à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition entérale pourrait boucher la sonde.
• +Pour les instructions concernant l'utilisation avec une seringue pour administration orale ou une sonde d'alimentation, voir la rubrique «Remarques particulières», la section «Instructions d'utilisation».
• -Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez respectivement 28% et 25% des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique « Effets indésirables »). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez respectivement 7 (3%) et 6 patients (2%). La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 14 (5%) et 13 (5%) patients respectivement (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -La fonction hépatique, notamment les taux d'ALAT et d'ASAT, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, une fois par mois durant les 3 premiers mois de traitement puis régulièrement au cours du traitement; des analyses plus fréquentes doivent être réalisées chez les patients présentant des taux élevés de transaminases. Selon la gravité et la durée de l'augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez respectivement 28% et 25% des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez respectivement 7 (3%) et 6 patients (2%). La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 14 (5%) et 13 (5%) patients respectivement (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +La fonction hépatique, notamment les taux d'ALAT et d'ASAT, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, une fois par mois durant les 3 premiers mois de traitement puis régulièrement au cours du traitement; des analyses plus fréquentes doivent être réalisées chez les patients présentant des taux élevés de transaminases. Selon la gravité et la durée de l'augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions»).
• -Étant donné qu'une exposition considérablement plus élevée que chez les adultes ne peut pas être exclue chez les enfants de moins de 3 mois en raison des données pharmacocinétiques très limitées chez ceux-ci (voir «Pharmacocinétique»), les enfants de cet âge doivent être surveillés très étroitement en ce qui concerne la survenue d'effets indésirables et, le cas échéant, il faut procéder à des ajustements de la dose conformément à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ».
• +Étant donné qu'une exposition considérablement plus élevée que chez les adultes ne peut pas être exclue chez les enfants de moins de 3 mois en raison des données pharmacocinétiques très limitées chez ceux-ci (voir «Pharmacocinétique»), les enfants de cet âge doivent être surveillés très étroitement en ce qui concerne la survenue d'effets indésirables et, le cas échéant, il faut procéder à des ajustements de la dose conformément à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• -·Saccharose: Peut être nocif pour les dents. Les patients présentant une intolérance au fructose/galactose (maladie héréditaire rare), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
• -·Sorbitol: Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• -·Parahydroxybenzoate: peut provoquer des réactions allergiques, y compris retardées.
• +·Alcool benzylique: L'arôme de fraise contenu dans Vitrakvi solution buvable contient de l'alcool benzylique, 0,325 mg maximum par 5 ml, équivalent à 0,065 mg/ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants (moins de 3 ans). En raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique), les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes.
• -L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3, observé chez huit patients (3%). Ces réactions de grade 3 ont été sensation de vertige, troubles de la marche et paresthésie (respectivement 1%). Des effets indésirables de grade 2 sont survenus chez moins de 6% des patients, et la majorité des événements signalés étaient de grade 1. Aucun effet indésirable de grade 4 n'a été signalé. Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: sensation de vertige, chez 4 patients (1%), et paresthésie, chez 1 patient (<1%). Aucun de ces effets indésirables n'a conduit à une interruption du traitement. Dans tous les cas, les patients chez qui une activité anti-tumorale a été mise en évidence et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=279), le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3, observé chez huit patients (3%). Ces réactions de grade 3 ont été sensation de vertige, troubles de la marche et paresthésie (respectivement 1%). Des effets indésirables de grade 2 sont survenus chez moins de 6% des patients, et la majorité des événements signalés étaient de grade 1. Aucun effet indésirable de grade 4 n'a été signalé. Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: sensation de vertige, chez 4 patients (1%), et paresthésie, chez 1 patient (<1%). Aucun de ces effets indésirables n'a conduit à une interruption du traitement. Dans tous les cas, les patients chez qui une activité anti-tumorale a été mise en évidence et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913) : Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=4), cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), cancer primitif inconnu (n=1).
• +Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=4), cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), cancer primitif inconnu (n=1).
• -Caractéristiques à l'inclusion des 164 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK : âge médian 42 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 34% <18 ans et 66% ≥18 ans; 77% de patients caucasiens, 5% de patients asiatiques, 3% de patients noirs et 15% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 49% de sexe masculin et 51% de sexe féminin; ECOG PS 0 (49%), 1 (38%), 2 (12%) ou 3 (2%).
• +Caractéristiques à l'inclusion des 164 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian 42 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 34% <18 ans et 66% ≥18 ans; 77% de patients caucasiens, 5% de patients asiatiques, 3% de patients noirs et 15% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 49% de sexe masculin et 51% de sexe féminin; ECOG PS 0 (49%), 1 (38%), 2 (12%) ou 3 (2%).
• -Sarcome des tissus mousa 36 81 % 64 %; 92 % 69 % 69 % 0,0+; 50,6+
• -Fibrosarcome infantilea 32 97 % 84 %; 100 % 72 % 63 % 1,6+; 28,6+
• -Cancer de la thyroïdea 27 56 % 35 %; 75 % 93 % 58 % 3,7+; 32,9
• -Tumeur des glandes salivairesa 21 86 % 64 %, 97 % 94 % 87 % 1,9+; 44,7+
• -Cancer des poumonsa 13 77 % 46 %; 95 % 62 % 62 % 3,7; 36,8+
• -Cancer du côlona 8 38 % 9 %; 76 % 50 % Na 5,4+; 20,7+
• -Mélanomea 7 43 % 10 %; 82 % 50 % Na 1,9+; 23,2+
• -Cancer du seina, b 5 60 % 15 %; 95 % Na Na 5,6+; 9,2+
• -Tumeur stromale gastro-intestinalea 4 100 % 40 %; 100 % 75 % 38 % 9,5; 31,1+
• -Sarcome osseuxa 2 50 % 1 %; 99 % 0 % 0 % 9,5
• +Sarcome des tissus mousa 36 81% 64%; 92% 69% 69% 0,0+; 50,6+
• +Fibrosarcome infantilea 32 97% 84%; 100% 72% 63% 1,6+; 28,6+
• +Cancer de la thyroïdea 27 56% 35%; 75% 93% 58% 3,7+; 32,9
• +Tumeur des glandes salivairesa 21 86% 64%, 97% 94% 87% 1,9+; 44,7+
• +Cancer des poumonsa 13 77% 46%; 95% 62% 62% 3,7; 36,8+
• +Cancer du côlona 8 38% 9%; 76% 50% Na 5,4+; 20,7+
• +Mélanomea 7 43% 10%; 82% 50% Na 1,9+; 23,2+
• +Cancer du seina, b 5 60% 15%; 95% Na Na 5,6+; 9,2+
• +Tumeur stromale gastro-intestinalea 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 31,1+
• +Sarcome osseuxa 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5
• -Néphrome mésoblastique congénitala 1 100 % 3 %; 100 % 100 % NR 20,8+
• -Cancer primitif inconnu 1 100 % 3 %; 100 % 0 % 0 % 7,4
• +Néphrome mésoblastique congénitala 1 100% 3%; 100% 100% NR 20,8+
• +Cancer primitif inconnu 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4
• -GNAQ-NTRK2 1 0% (NB) NA
• +GNAQ-NTRK2 1 0% (NC) NA
• -Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à < 3 mois d'âge) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (et n'excédant pas 100 mg deux fois par jour) était trois fois supérieure à celle chez l'adulte (≥18 ans d'âge) après l'administration d'une dose de 100 mg deux fois par jour. Toutefois, ces résultats reposent sur des analyses pharmacocinétiques de seulement quatre enfants âgés de moins de 3 mois et ils présentent, par conséquent, une incertitude pertinente (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à < 3 mois d'âge) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (et n'excédant pas 100 mg deux fois par jour) était trois fois supérieure à celle chez l'adulte (≥18 ans d'âge) après l'administration d'une dose de 100 mg deux fois par jour. Toutefois, ces résultats reposent sur des analyses pharmacocinétiques de seulement quatre enfants âgés de moins de 3 mois et ils présentent, par conséquent, une incertitude pertinente (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Embryotoxicité/tératogénicité
• +Embryotoxicité / tératogénicité
• -Après ouverture, conserver au réfrigérateur (2-8°C) pendant une durée maximale de 30 jours.
• +Après ouverture, conserver au réfrigérateur (2-8°C) pendant une durée maximale de 10 jours.
• +Instructions d'utilisation
• +Seringue pour administration orale
• +·Utiliser une seringue pour administration orale adaptée marquée CE et un adaptateur pour flacon (28 mm de diamètre), s'il y a lieu.
• +·Pour les volumes inférieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de 1 mL avec des graduations tous les 0,1 mL.
• +·Pour les volumes égales ou supérieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de 5 mL avec des graduations tous les 0,2 mL.
• +·Ouvrir le flacon: appuyer sur le bouchon du flacon et le tourner dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• +·Insérer l'adaptateur pour flacon dans le col du flacon et s'assurer qu'il est bien fixé.
• +·Prendre la seringue pour administration orale et s'assurer que le piston est complètement enfoncé. Placer la seringue dans l'ouverture de l'adaptateur. Retourner le flacon.
• +·Remplir la seringue pour administration orale avec une petite quantité de solution en tirant le piston vers le bas, puis pousser à nouveau le piston vers le haut pour éliminer les bulles.
• +·Tirer le piston vers le bas jusqu'au trait de graduation correspondant à la quantité de médicament prescrite, en mL.
• +·Remettre le flacon à l'endroit et retirer la seringue pour administration orale de l'adaptateur.
• +·Appuyer lentement sur le piston, en orientant le liquide vers l'intérieur de la joue pour permettre une déglutition naturelle.
• +·Refermer le flacon avec le bouchon d'origine (en laissant l'adaptateur en place).
• +Sonde d'alimentation nasogastrique
• +·Utiliser une sonde d'alimentation nasogastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volumes d'amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 2.
• +·L'alimentation doit être arrêtée et la sonde doit être rincée avec au moins 10 mL d'eau. Nota: voir les exceptions concernant les nouveau-nés et les patients soumis à des restrictions liquidiennes dans l'alinéa ci-dessous.
• +·Une seringue adaptée doit être utilisée pour administrer Vitrakvi dans la sonde d'alimentation nasogastrique.
• +·La sonde doit être à nouveau rincée avec au moins 10 mL d'eau afin de s'assurer de l'administration de Vitrakvi et de bien la nettoyer.
• +·Les nouveau-nés et les enfants soumis à des restrictions liquidiennes peuvent nécessiter un volume de rinçage minimal de 0,5 à 1 mL, ou un rinçage à l'air lors de l'administration de Vitrakvi.
• +·Redémarrer l'alimentation.
• +Tableau 2: Dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d'âge
• +Patient Diamètre de la sonde pour les alimentations standard Diamètre de la sonde pour les alimentations haute densité Longueur de la sonde (cm) Volume d'amorçage de la sonde (mL)
• +Nouveau-né 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5
• +Enfant 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4
• +Adulte 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2
• +
• +
• -Emballage contenant 1 flacon de 100 ml. (A)
• +Emballage contenant 2 flacons de 50 ml. (A)
• -Mai 2021.
• +Décembre 2021.