• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapseln:
• -Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Drucktinte: Lacca, Indigotinum (E132), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Dimeticonum.
• -Lösung zum Einnehmen:
• -Aqua purificata, Hydroxypropyl betadexum 174,6 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Saccharum 295,4 mg/ml, Glycerolum (E422), Sorbitolum (E420) 21,8 mg/ml, Acidum Citricum (E330), Natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E339), Propylenglycolum (E1520) 1,6 mg/ml, Aromatica (Citrus, enthält Natrii benzoas (E211)), Methylis parahydroxybenzoas (E218) 1 mg/ml, Kalii sorbas (E202).
• -Die Lösung zum Einnehmen enthält 1.62 mg/ml Natrium.
• +Excipients
• +Gélules:
• +Gelatina, titanii dioxidum (E171), encre d'impression: lacca, indigotinum (E132), titanii dioxidum (E171), propylenglycolum (E1520), dimeticonum.
• +Solution buvable:
• +Aqua purificata, hydroxypropyl betadexum 174,6 mg/ml, natrii citras dihydricus (E331), saccharum 295,4 mg/ml, glycerolum (E422), sorbitolum (E420) 21,8 mg/ml, acidum citricum (E330), natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E339), propylenglycolum (E1520) 1,6 mg/ml, aromatica (citrus, contenant du natrii benzoas (E211)), methylis parahydroxybenzoas (E218) 1 mg/ml, kalii sorbas (E202).
• +La solution buvable contient 1.62 mg de sodium par ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vitrakvi ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren indiziert:
• -·die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und
• -·deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
• -·die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.
• -Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Vitrakvi sollte nur von Ärzten initiiert werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Krebstherapien haben.
• -Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung
• -Erwachsene Patienten: Die empfohlene Dosis Vitrakvi beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m2 beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m2 beträgt 100 mg/m2 oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Ausgelassene Dosis
• -Es darf nicht die doppelte Menge zur selben Zeit eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Patienten sollen die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt einnehmen. Wenn es nach Einnahme einer Dosis Vitrakvi zu Erbrechen kommt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei unerwünschten Wirkungen kann eine zeitweilige Dosisreduktion, ein Behandlungsunterbruch oder ein Abbruch der Therapie erforderlich sein.
• -Bei allen Grad 2 Nebenwirkungen ist es unter Umständen angebracht, die Behandlung fortzusetzen. Es wird jedoch eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht verschlimmert.
• -Bei Patienten mit einem Grad 2 Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) sind bis zum Abklingen der Toxizität alle ein bis zwei Wochen serielle Laboruntersuchungen durchzuführen, um feststellen zu können, ob eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung notwendig ist.
• -Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen:
• -·Vitrakvi ist auszusetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf Grad 1 zurückgegangen ist. Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist, erfolgt die Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis gemäss Tabelle 1.
• -·Vitrakvi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
• -Empfohlene Dosisanpassungen für Vitrakvi sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosisanpassung Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1,0 m2 Pädiatrische Patienten mit einer Körperoberfläche unter 1,0 m2
• -1. Dosisanpassung 75 mg zweimal täglich 75 mg/m2 zweimal täglich
• -2. Dosisanpassung 50 mg zweimal täglich 50 mg/m2 zweimal täglich
• -3. Dosisanpassung 100 mg einmal täglich 25 mg/m2 zweimal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vitrakvi est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide:
• +·qui présentent une tumeur avec une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) sans mutation de résistance NTRK identifiée, et
• +·ayant une maladie métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
• +·lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante ou en cas de progression de la maladie après un traitement antérieur.
• +Vitrakvi n'est pas indiqué dans le traitement des lymphomes (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Vitrakvi doit uniquement être initié par des médecins expérimentés dans l'administration des traitements anticancéreux.
• +La présence d'une tumeur avec une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé avant l'initiation du traitement par Vitrakvi (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie
• +Patients adultes: La dose recommandée est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Patients pédiatriques: Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1 m2 est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1 m2 est de 100 mg/m2 de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Dose oubliée
• +Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu pour la prochaine prise. En cas de vomissement après la prise d'une dose de Vitrakvi, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +En cas d'effets indésirables, une réduction temporaire de la posologie ou une interruption temporaire ou définitive du traitement peut être nécessaire.
• +Pour les effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut potentiellement être opportune. Toutefois, une surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.
• +Les patients présentant une augmentation des alanine-aminotransférases (ALAT) et/ou des aspartate-aminotransférases (ASAT) de grade 2 doivent être surveillés à l'aide d'examens biologiques répétés toutes les une à deux semaine(s) jusqu'à la résolution de la toxicité afin de déterminer si une réduction de la posologie ou une interruption du traitement est nécessaire.
• +Pour les effets indésirables de grade 3 ou 4:
• +·Le traitement par Vitrakvi doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'effet indésirable ou jusqu'à son retour à un grade 1. Si la résolution de l'effet indésirable se produit dans les 4 semaines, le traitement doit être repris à la posologie immédiatement inférieure, conformément au Tableau 1.
• +·Le traitement par Vitrakvi doit être interrompu définitivement si la résolution de l'effet indésirable ne se produit pas dans les 4 semaines.
• +Les ajustements posologiques recommandés pour Vitrakvi sont présentés dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables
• +Ajustement posologique Patients adultes et pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1,0 m2 Patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1,0 m2
• +1er ajustement posologique 75 mg deux fois par jour 75 mg/m2 deux fois par jour
• +2e ajustement posologique 50 mg deux fois par jour 50 mg/m2 deux fois par jour
• +3e ajustement posologique 100 mg une fois par jour 25 mg/m2 deux fois par jour
• -Vitrakvi ist dauerhaft abzusetzen bei Patienten, die Vitrakvi nach drei Dosisanpassungen nicht vertragen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von Vitrakvi um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Klinische Daten aus einer pharmakokinetischen Studie haben gezeigt, dass die Larotrectinib-Exposition bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um das 1,46 fache erhöht war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Klinische Daten deuten darauf hin, dass das Alter keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Klinische Daten haben gezeigt, dass die systemische Exposition einer Körperoberflächen-adjustierten Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vitrakvi bei Neugeborenen unter 28 Tagen wurde nicht belegt.
• -Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -Geschlecht:
• -Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Geschlecht keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ethnische Unterschiede:
• -Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die ethnische Herkunft keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Körpergewicht:
• -Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Körpergewicht keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Vitrakvi ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich. Die Formulierungen sind untereinander austauschbar.
• -Vitrakvi kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kapseln: Die Vitrakvi Kapseln sind ganz und mit viel Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
• -Lösung zum Einnehmen: Die Lösung zum Einnehmen ist oral oder enteral (über eine Nasen- oder Magensonde) mit einer Dosierspritze zu verabreichen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten
• -Der Nutzen von Vitrakvi wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von Vitrakvi wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte Vitrakvi nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Primäre Resistenz
• -Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» dargestellt.
• -Erworbene Resistenzmutationen
• -Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet. Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne, einschliesslich der klinisch nachgewiesenen erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene erworbene Resistenz gegenüber Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.
• -Neurologische Reaktionen
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) wurden neurologische Reaktionen bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• -Hepatotoxizität
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei je 26% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei je 6 Patienten (3%) beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1%) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11 (5%) der Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Verabreichung der ersten Dosis, monatlich in den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach regelmässig während der Behandlung ist die Leberfunktion einschliesslich ALT und AST-Werten zu überwachen; Patienten, die erhöhte Transaminase-Werte aufweisen, müssen häufiger untersucht werden. Je nach Schweregrad und Dauer des Transaminasenanstiegs sollte das Aus oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der Vitrakvi Lösung:
• -·Sucrose: Kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -·Sorbitol: Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -·Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern <2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• -·Parahydroxybenzoat: kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -·Natriumbenzoat: Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
• -Interaktionen
• -Wirkung von Larotrectinib auf andere Arzneimittel
• -Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A4-Substrate:
• -Larotrectinib ist in vitro und in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Die Anwendung von CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter Vitrakvi muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter Vitrakvi erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
• -Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Vitrakvi (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
• -Wirkung von Larotrectinib auf andere CYP- und Transportsubstrate:
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6, jedoch kein Induktor von CYP1A2 ist.
• -In vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 und MATE2 K und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich ist.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Larotrectinib
• -Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A, P-Glycoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
• -Wirkung von CYP3A-, P Gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib:
• -Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an. Die gleichzeitige Verabreichung von Vitrakvi mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden; falls doch erforderlich, ist die Vitrakvi Dosis um 50% zu reduzieren. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden. Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2,8- bzw. 4,3-fache anstiegen.
• -Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (einem P-gp- und BCRP-Inhibitor) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,8- bzw. 1,7-fache anstiegen.
• -Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,5- bis 1,9- bzw. 1,9- bis 2,8-fache erhöhen können.
• -Wirkung von CYP3A4- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib:
• -Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) ist zu vermeiden. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des starken CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zur der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden.
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor) zweimal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• -Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Cmax und AUC von Larotrectinib um 60%- bzw. 70% reduzieren kann.
• -Wirkung anderer Transportinhibitoren auf Larotrectinib:
• -In-vitro ist Larotrectinib kein Substrat für die Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib:
• -Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in flüssigen Volumina, die relevant für den Gastrointestinaltrakt sind, im gesamten pH Bereich des Gastrointestinaltrakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib durch pH modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Empfängnisverhütung
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Vitrakvi ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Gebärfähige Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Vitrakvi und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Zeugungsfähige Patienten mit nicht schwangeren gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Vitrakvi und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Vitrakvi darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Vitrakvi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (Siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn Vitrakvi bei Schwangeren angewendet wird (siehe Abschnitt «Pharmakodynamische Eigenschaften»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
• -Stillzeit
• -Zum Ãœbergang von Larotrectinib in die Muttermilch und den Auswirkungen von Larotrectinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des unbekannten Risikos von Larotrectinib für Säuglinge sind stillende Frauen anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit Vitrakvi sowie für 3 Tage (6 Plasma-Halbwertszeiten von Larotrectinib und seinen Metaboliten) nach Einnahme der letzten Dosis zu unterbrechen.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. Präklinische Fertilitätsstudien mit Larotrectinib wurden nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen bei weiblichen Ratten festgestellt. Eine geringere Fertilität wurde bei Jungratten unter hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Bei Patienten unter Vitrakvi wurden neurologische Reaktionen beschrieben, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 42 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 82 Jahre), wobei 27% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• -Die Mehrheit (82%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 75% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 4,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 40,7).
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren Fatigue (36%), Schwindelgefühl (29%), Ãœbelkeit (28%), Obstipation (27%), ALT erhöht (26%), AST erhöht (26%), Anämie (26%), Erbrechen (24%), Myalgie (16%), Gewichtszunahme (14%), Muskelschwäche (13%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1 oder 2. Die höchsten für Vitrakvi gemeldeten Grade waren erniedrigte Neutrophilenzahl und erhöhte ALT (Grad 4) sowie Anämie, Fatigue, Schwindelgefühl, Gangstörung, Parästhesie, Ãœbelkeit, Erbrechen, Obstipation, Myalgie, AST erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt und Gewichtszunahme (Grad 3). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 5 berichtet.
• -Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
• -Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Ãœbelkeit, Enterokutanfistel und Amylase erhöht).
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» bei Patienten unter Vitrakvi aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 21.0) aufgelistet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =208):
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (36%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (29%).
• -Häufig: Gangstörung, Parästhesie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (28%), Erbrechen (24%), Obstipation (27%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Myalgie (16%), Muskelschwäche (13%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (30%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (26%), Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (26%), Gewichtszunahme (14%).
• -Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Neurologische Reaktionen:
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) war der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 2 traten bei weniger als 5% der Patienten auf, und die Mehrheit der gemeldeten Ereignisse wurde als Grad 1 eingestuft. Unerwünschte Wirkungen von Grad 4 wurden nicht gemeldet. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 5 Patienten (2%), und Gangstörung, bei 1 Patient (<1%). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch. In allen Fällen konnten Patienten mit Evidenz für Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einem reduzierten Behandlungsschema fortsetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anstieg der Transaminasen:
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) und eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST bei je 6 Patienten (3%). Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden je bei 11 Patienten (5%) beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 37 Patienten (18%) bzw. 38 Patienten (18%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11Patienten (5%) auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen
• -Pädiatrische Patienten:
• -Von den 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 56 Patienten (27%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Erbrechen (41% versus 17% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (25% versus 5% bei Erwachsenen), erniedrigte Neutrophilenzahl (32% versus 5% bei Erwachsenen), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 6% bei Erwachsenen) und Anstieg der Transaminasen (ALT 43% versus 20% bei Erwachsenen, und AST 39% versus 22% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei erwachsenen Patienten. Die Gewichtszunahme war in der Altersgruppe <18 Jahre häufiger als bei Erwachsenen (Alter 18-65 Jahre) (18% versus 13%).
• -Ältere Patienten:
• -Von den 208 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 47 Patienten (23%) ≥65 Jahre und 11 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten (<65 Jahre) überein. Die unerwünschten Wirkungen Anämie (38% versus 28% bei Patienten <65 Jahre), Gangstörung (13% versus 6% bei Patienten <65 Jahre) und Obstipation (34% versus 26% bei Patienten <65 Jahre) traten bei Patienten ≥65 Jahren häufiger auf.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Behandlung
• -Es gibt kein bekanntes Antidot für Vitrakvi. Im Fall einer Ãœberdosierung von Vitrakvi besteht die Behandlung in allgemeinen unterstützenden Massnahmen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Le traitement par Vitrakvi doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas Vitrakvi après trois ajustements posologiques.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients avec des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) à sévère (Child Pugh C), la dose initiale de Vitrakvi soit être réduite de 50% (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients avec des troubles de la fonction rénale
• +Les données cliniques issues d'une étude pharmacocinétique ont montré que l'exposition au larotrectinib chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale était accrue d'un facteur de 1,46 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Patients âgés
• +Les données cliniques indiquent que l'âge n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +Les données cliniques ont montré que l'exposition systémique pour une posologie de 100 mg/m2 ajustée de la surface corporelle deux fois par jour chez les patients pédiatriques était similaire à l'exposition chez l'adulte avec une posologie de 100 mg deux fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de Vitrakvi chez les nouveau-nés de moins de 28 jours ne sont pas démontrées.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +Sexe:
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le sexe n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Différences interethniques:
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'origine ethnique n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Poids corporel:
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids corporel n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Mode d'administration
• +Vitrakvi est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable, avec une biodisponibilité orale équivalente. Les deux formes peuvent être utilisées de manière interchangeable.
• +Vitrakvi peut être pris avec ou sans aliments.
• +Gélules: Les gélules de Vitrakvi doivent être avalées entières avec une grande quantité d'eau. La gélule ne doit être ni ouverte, ni croquée, ni écrasée.
• +Solution buvable: La solution buvable peut être administrée par voie orale ou par voie entérale (par une sonde d'alimentation naso-gastrique) à l'aide d'une seringue d'administration.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Efficacité parmi les différents types de tumeurs
• +Le bénéfice de Vitrakvi a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de Vitrakvi ont été observés sur la base du taux de réponse globale (TRG) et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut être différente selon le type de tumeur et en fonction de la présence concomitante d'autres altérations génomiques. Pour ces raisons, Vitrakvi doit être utilisé uniquement lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Résistance primaire
• +Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi, l'éventuel effet de la présence d'une altération oncogénique concomitante en plus d'une fusion du gène NTRK sur l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK n'est pas connu. L'impact de toute altération génomique concomitante mesuré sur l'efficacité du larotrectinib est présenté dans la rubrique « Efficacité clinique ».
• +Mutations de résistance acquises
• +Des mutations de résistance acquises ont été observées après progression au cours d'un traitement par inhibiteurs de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.
• +Réactions neurologiques
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=208), des réactions neurologiques ont été rapportées chez 53% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3, rapporté chez six patients (3%). Ces réactions de grade 3 ont été: sensation de vertige, troubles de la marche et paresthésie (respectivement 1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucun de ces effets indésirables n'a conduit à une interruption du traitement.
• +L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques. Selon la gravité et la durée de ces symptômes, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Hépatotoxicité
• +Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=208), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez 26% des patients respectivement. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez 6 patients (3%) respectivement. La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez 11 (5%) patients respectivement (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +La fonction hépatique, notamment les taux d'ALAT et d'ASAT, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, une fois par mois durant les 3 premiers mois de traitement puis régulièrement au cours du traitement; des analyses plus fréquentes doivent être réalisées chez les patients présentant des taux élevés de transaminases. Selon la gravité et la durée de l'augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +Informations importantes concernant certains excipients contenus dans Vitrakvi solution:
• +·Saccharose: Peut être nocif pour les dents. Les patients présentant une intolérance au fructose/galactose (maladie héréditaire rare), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
• +·Sorbitol: Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +·Sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +·Hydroxypropylbétadex: Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des cyclodextrines chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas. D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des cyclodextrines ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.
• +·Parahydroxybenzoate: peut provoquer des réactions allergiques, y compris retardées.
• +·Benzoate de sodium: L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +Interactions
• +Effet du larotrectinib sur d'autres médicaments
• +Effet du larotrectinib sur des substrats du CYP3A4:
• +In vitro et in vivo, le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A. La prudence est de mise lors de l'utilisation de substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par Vitrakvi. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par Vitrakvi, la posologie des substrats du CYP3A doit potentiellement être diminuée en cas d'effets indésirables.
• +Les données cliniques chez les sujets sains ont montré qu'en cas d'utilisation concomitante de Vitrakvi (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l'AUC du midazolam par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A.
• +Effet du larotrectinib sur d'autres substrats du CYP et de transporteurs
• +Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
• +Les études in vitro ont montré que le larotrectinib est un inducteur du CYP2B6, mais pas du CYP1A2.
• +Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2 K à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.
• +Effets d'autres médicaments sur le larotrectinib
• +Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
• +Effets des inhibiteurs du CYP3A, de la P-Gp et de la BCRP sur le larotrectinib
• +L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib. Il convient d'éviter l'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4; si elle est toutefois nécessaire, la dose de Vitrakvi doit être réduite de 50%. Une fois que la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation de l'inhibiteur du CYP3A4. La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée, car elle peut également augmenter la concentration plasmatique de larotrectinib.
• +Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 200 mg d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP) une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 2,8 et 4,3.
• +Les données cliniques chez les sujets sains ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 1,8 et 1,7.
• +Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent que des inhibiteurs modérés du CYP3A (fluconazole et diltiazem) peuvent augmenter la Cmax et l'AUC du larotrectinib d'un facteur de 1,5 à 1,9 et de 1,9 à 2,8 respectivement.
• +Effets des inducteurs du CYP3A4 et de la P-Gp sur le larotrectinib:
• +L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp diminue la concentration plasmatique du larotrectinib. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-Gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis). Si une telle association est absolument nécessaire, la dose de Vitrakvi doit être doublée. Une fois que la prise de l'inducteur puissant du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation de l'inducteur du CYP3A4.
• +Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp) deux fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71% et 81%.
• +Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent qu'un inducteur modéré du CYP3A (efavirenz) peut réduire la Cmax et l'AUC du larotrectinib de respectivement 60% et 70%.
• +Effets d'autres inhibiteurs de transporteurs sur le larotrectinib
• +In vitro, le larotrectinib n'est pas un substrat des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Effets des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib:
• +La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH. Les études in vitro montrent que dans des volumes de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le larotrectinib est entièrement soluble sur toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib subisse une influence négative sous l'effet d'agents qui modifient le pH.
• +Grossesse/Allaitement
• +Contraception
• +Avant le début du traitement par Vitrakvi, un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.
• +Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par Vitrakvi et pendant au moins un mois après la dernière prise.
• +Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer ayant des relations sexuelles avec des partenaires qui ne sont pas enceintes mais en âge de procréer, d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par Vitrakvi et pendant au moins un mois après la dernière prise.
• +Grossesse
• +Vitrakvi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +À ce jour, il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de Vitrakvi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Compte tenu du mécanisme d'action de Vitrakvi, un risque pour l'enfant à naître ne peut pas être exclu en cas d'utilisation chez la femme enceinte (voir la rubrique «Propriétés pharmacodynamiques»). L'attention des femmes enceintes doit être attirée sur le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données sur l'excrétion du larotrectinib dans le lait maternel, ni sur les effets du larotrectinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Compte tenu des risques inconnus que présente le larotrectinib pour les nourrissons, les femmes allaitantes doivent être averties que l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Vitrakvi et pendant 3 jours (6 demi-vies plasmatiques du larotrectinib et de ses métabolites) après la dernière prise.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée pour le larotrectinib. Des modifications des organes reproducteurs ont été mises en évidence chez le rat femelle lors des études de toxicité en administration répétée. Une diminution de la fertilité a été mise en évidence chez les rats juvéniles à des doses élevées (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Chez les patients recevant Vitrakvi, des réactions neurologiques susceptibles d'avoir des effets sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines ont été décrites. L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de tolérance
• +La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 208 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 42 ans (compris entre: 28 jours à 82 ans) et était composée à 27% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
• +La majorité (82%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 75% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de 4,1 mois (compris entre: 0,03 à 40,7).
• +Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: fatigue (36%), sensation de vertiges (29%), nausées (28%), constipation (27%), augmentation des ALAT (26%), augmentation des ASAT (26%), anémie (26%), vomissements (24%), myalgie (16%), prise de poids (14%), faiblesse musculaire (13%), diminution du taux de neutrophiles (12%), diminution du taux de leucocytes (11%).
• +La majorité des effets indésirables était de grade 1 ou 2. Les grades les plus élevés signalés pour Vitrakvi étaient une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation de l'ALAT (grade 4), ainsi que de l'anémie, de la fatigue, de la sensation de vertiges, des troubles de la marche, des paresthésies, des nausées, des vomissements, de la constipation, des myalgies, une augmentation de l'AST, une augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, une diminution du nombre de leucocytes et une prise de poids (grade 3). Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été rapporté.
• +La majorité des événements qui ont entraîné une diminution de la dose sont survenus dans les trois premiers mois de traitement.
• +Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée et augmentation du taux d'amylase).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT» sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA version 21.0).
• +Les effets indésirables sont récapitulés selon leur fréquence. Les données de fréquence sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=208):
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: Fatigue (36%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: Sensation de vertige (29%).
• +Fréquents: Troubles de la marche, paresthésie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (28%), vomissements (24%), constipation (27%).
• +Fréquent: Dysgueusie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Myalgie (16%), faiblesse musculaire (13%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Anémie (30%), diminution du taux de neutrophiles (12%), diminution du taux de leucocytes (11%).
• +Investigations
• +Très fréquents: Augmentation des aspartate-aminotransférases (ASAT) (26%), augmentation alanine-aminotransférases (ALAT) (26%), prise de poids (14%).
• +Fréquent: Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang.
• +Description de certains effets secondaires
• +Réactions neurologiques:
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=208), le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3, observé chez six patients (3%). Ces réactions de grade 3 ont été sensation de vertige, troubles de la marche et paresthésie (respectivement 1%). Des effets indésirables de grade 2 sont survenus chez moins de 5% des patients, et la majorité des événements signalés étaient de grade 1. Aucun effet indésirable de grade 4 n'a été signalé. Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: sensation de vertige, chez 5 patients (2%), et troubles de la marche, chez 1 patient (<1%). Aucun de ces effets indésirables n'a conduit à une interruption du traitement. Dans tous les cas, les patients chez qui une activité anti-tumorale a été mise en évidence et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Augmentation des transaminases:
• +Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=208), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez 1 patient (<1%) et une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 chez respectivement 6 patients (3%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez respectivement 11 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez respectivement 37 patients (18%) et 38 patients (18%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 11 patients (5%) (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Informations complémentaires pour des groupes de patients particuliers
• +Patients pédiatriques:
• +Sur les 208 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 56 patients (27%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes: vomissements (41% versus 17% chez les adultes), diminution du taux de leucocytes (25% versus 5% chez les adultes), diminution du taux de neutrophiles (32% versus 5% chez les adultes), augmentation des phosphatases alcalines dans le sang (14% versus 6% chez les adultes) et augmentation des transaminases (ALAT: 43% versus 20% chez les adultes et ASAT: 39% versus 22% chez les adultes). La prise de poids était plus fréquente dans le groupe d'âges des <18 ans que chez les adultes (âge: 18-65 ans) (18% versus 0.13%).
• +Patients âgés:
• +Sur les 208 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 47 patients (23%) étaient âgés de ≥65 ans et 11 patients (5%) de ≥75 ans. Le profil de tolérance chez les patients âgés (≥65 ans) est cohérent avec celui chez les patients plus jeunes (<65 ans). Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les patients âgés de ≥65 ans: anémie (38% versus 28% chez les <65 ans), troubles de la marche (13% versus 6% chez les <65 ans) et constipation (34% versus 26% chez les <65 ans).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote connu à Vitrakvi. En cas de surdosage de Vitrakvi, le traitement consiste à mettre en Å“uvre des mesures générales de support.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Larotrectinib ist ein oral bioverfügbarer, ATP(Adenosintriphosphat)-kompetitiver, starker und hochselektiver TRK-Inhibitor, der gezielt entwickelt wurde, um Wirkungen auf Off-Target-Kinasen zu vermeiden. Das Ziel von Larotrectinib ist die TRK-Proteinfamilie mit TRKA, TRKB und TRKC, die durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden.
• -In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der menschlichen Gene NTRK1, NTRK2, und NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen chimärischen onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und steuern die konstitutive Kinaseaktivität mit anschliessender Aktivierung nachgeschalteter Zellsignalisierungspfade, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind, was zu einem Tumor mit NTRK-Fusion führt.
• -Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie:
• -Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg Vitrakvi erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (Cmax) und Veränderung des QT-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Ãœberblick über die Studien:
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=111). Die untersuchte Population umfasst 93 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (einschliesslich Gliom, Glioblastom und Astrozytom) mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• -Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 8 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), Weichteilsarkom (n = 1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).
• -Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 65 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=14), Weichteilsarkom (n=9), Schilddrüsenkarzinom (n=9), Primärer ZNS-Tumor (n=7), Kolorektalkarzinom (n=6), Melanom (n=6), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=5), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Biliär (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendix (n=1), Brust (n=1), Knochensarkom (n=1), Pankreas (n=1).
• -Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 38 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=13), Weichteilsarkom (n = 11), Primärer ZNS-Tumor (n=11), Knochensarkom (n=1), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=1) und Melanom (n=1).
• -Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 93 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• -Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 98 Patienten), Reverse-Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR; 1 Patient) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 6 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
• -Zusätzlich wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• -Die Endpunkte für die Wirksamkeitsanalyse auf der gesamten Population waren folgendermassen festgelegt: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen bei gesicherter kompletter Remission (CR) oder partieller Remission (PR) nach RECIST 1.1 für solide Tumore), bestimmt von einem unabhängigen Expertenkomitee (IRC). Relevanter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DOR).
• -Baseline-Charakteristika für die 93 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 78 Jahre); 30% <18 Jahre und 70% ≥18 Jahre; 70% weiss, 4% asiatisch, 4% schwarz und 21% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 53% männlich und 47% weiblich; ECOG PS 0 - 1 (89%) oder 2 (11%).
• -97% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 77% zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 23% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
• -Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (21 Patienten; 23%), Speicheldrüsentumor (17 Patienten; 18%), infantiles Fibrosarkom (13 Patienten; 14%), Schilddrüsentumor (10 Patienten; 11%), Bronchialkarzinom und Melanom (je 7 Patienten; je 8%) und Kolonkarzinom (6 Patienten; 6%).
• -Wirksamkeitsergebnisse:
• -In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug die ORR 72% (95% Konfidenzintervall: 62%; 81%). Bei 15 Patienten (16%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei einem pädiatrischen Patienten (1%), 6 Monate alt bei Studieneinschluss, mit lokal fortgeschrittenem nicht-resezierbarem infantilem Fibrosarkom wurde ein komplettes chirurgisches Ansprechen beobachtet. 51 Patienten (55%) erreichten ein partielles Ansprechen.
• -Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 65) betrug 68% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 28) 82%.
• -Bei 85 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 48 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 58% und bei 37 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 84%.
• -Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 2 aufgelistet.
• -Table 2: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp
• -Tumortyp Patienten (n = 93) ORRa DOR
• -% 95%-KI ≥ 12 Monate Spanne (Monate)
• -Weichteilsarkom 21 81% 58%; 95% 78% 1,9+; 38,7+
• -Speicheldrüse 17 88% 64%; 99% 91% 3,7+; 33,7+
• -Infantiles Fibrosarkom 13 92% 64%; 100% 60% 1,6+; 17,3+
• -Schilddrüse 10 70% 35%; 93% 86% 3,7; 29,8+
• -Lunge 7 71% 29%; 96% 75% 7,4+; 25,8+
• -Melanom 7 43% 10%; 82% 50% 1,9+; 23,2+
• -Kolon 6 33% 4%; 78% NR 5,6; 9,2+
• -Gastrointestinaler Stromatumor 4 100% 40%; 100% 67% 7,4+; 20,0+
• -Knochensarkom 2 50% 1%; 99% 0% 9,5
• -Cholangiokarzinom 2 SD, NE NA NA NA
• -Kongenitales mesoblastisches Nephrom 1 100% 3%; 100% NR 9,8+
• -Appendix 1 SD NA NA NA
• -Brust b 1 PD NA NA NA
• -Pankreas 1 SD NA NA NA
• +Mécanisme d'action
• +Le larotrectinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (Tropomyosin Receptor Kinase; TRK), biodisponible oralement et compétitif de l'ATP (adénosine triphosphate). Il a été développé de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur les kinases hors cible. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
• +Les fusions de gènes dans le même cadre de lecture qui résultent de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Les nouvelles protéines oncogéniques chimériques créées sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.
• +Pour le larotrectinib, une forte inhibition des protéines TRK ainsi qu'une inhibition de la prolifération des cellules tumorales ont été mises en évidence en fonction de la concentration. Dans les modèles souris de xénogreffe avec fusion TRK, le larotrectinib a induit une réduction significative de la croissance tumorale.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque:
• +Chez 36 sujets sains recevant des doses uniques de Vitrakvi comprises entre 100 mg et 900 mg, Vitrakvi n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif et l'exposition (Cmax) n'était pas corrélée à l'allongement de l'intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• +Résumé des études:
• +L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=111). La population examinée comprend 93 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d’évaluation des données et 18 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC (notamment gliome, glioblastome et astrocytome) pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l’investigateur.
• +Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913) : Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 8 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), sarcome des tissus mous (n = 1), cancer de la thyroïde (n=1).
• +Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431) : Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 65 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer des glandes salivaires (n=14), sarcomes des tissus mous (n=9), cancer de la thyroïde (n=9), tumeur primitive du SNC (n=7), cancer colorectale (n=6), mélanome (n=6), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC, n=5), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), voies biliaires (n=2), cancer des poumons à petites cellules (CPPC, n=1), appendice (n=1), sein (n=1), ostéosarcome (n=1), pancréas (n=1).
• +Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 38 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=13), sarcomes des tissus mous (n = 11), tumeur primitive du SNC (n=11), ostéosarcome (n=1), néphrome mésoblastique congénital (n=1) et mélanome (n=1.
• +La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 93 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
• +La fusion du gène NTRK a été identifiée à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 98 patients), la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR; chez 1 patient) et l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 6 patients) – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés.
• +De plus, 18 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous «Patients avec des tumeurs primitives du SNC»).
• +Les critères d'évaluation de l'analyse d'efficacité dans la population totale étaient déterminés comme suit: Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG; proportion des patients avec la meilleure réponse globale lors d'une rémission complète [RC] avérée ou d'une rémission partielle [RP] selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides), tel que déterminé par un comité d'experts indépendant. Le pertinent critère d'évaluation secondaire de l'analyse d'efficacité était la durée de la réponse.
• +Caractéristiques à l'inclusion des 93 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK : âge médian 41 ans (compris entre: 28 jours à 78 ans); 30% <18 ans et 70% ≥18 ans; 70% de patients caucasiens, 4% de patients asiatiques, 4% de patients noirs et 21% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 53% de sexe masculin et 47% de sexe féminin; ECOG PS 0-1 (89%) ou 2 (11%).
• +97% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). Parmi eux, 77% avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: 1 protocole de traitement systémique antérieur). 23% de tous les patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
• +Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (21 patients, 23%), tumeur des glandes salivaires (17 patients, 18%), fibrosarcome infantile (13 patients, 14%), cancer de la thyroïde (10 patients, 11%), cancer du poumon et mélanome (respectivement 7 patients; respectivement 8%) et cancer du côlon (6 patients, 6%).
• +Résultats d'efficacité
• +Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC, le TRG était de 72% (intervalle de confiance à 95%: 62%-81%). Chez 15 patients (16%), une réponse complète a été observée; chez un patient pédiatrique (1%), âgé de 6 mois à l'inclusion dans l'étude et atteint d'un fibrosarcome infantile localement avancé non résécable, une réponse complète chirurgicale a été observée. 51 patients (55%) ont atteint une réponse partielle.
• +Le TRG était de 68% dans la sous-population adulte (n=65) et de 82% dans la sous-population pédiatrique (n=28).
• +Chez 85 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 58% chez 48 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 84% chez 37 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
• +Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par type de tumeur dans le Tableau 2 (excluant les tumeurs primitives du SNC).
• +Tableau 2: Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur
• +Type de tumeur Patients (n=93) TRGa Durée de la réponse (DR)
• +% IC de 95% ≥12 mois Fourchette (en mois)
• +Sarcome des tissus mous 21 81% 58%; 95% 78% 1,9+; 38,7+
• +Glandes salivaires 17 88% 64%; 99% 91% 3,7+; 33,7+
• +Fibrosarcome infantile 13 92% 64%; 100% 60% 1,6+; 17,3+
• +Thyroïde 10 70% 35%; 93% 86% 3,7; 29,8+
• +Poumons 7 71% 29%; 96% 75% 7,4+; 25,8+
• +Mélanome 7 43% 10%; 82% 50% 1,9+; 23,2+
• +Colon 6 33% 4%; 78% Na 5,6; 9,2+
• +Tumeur stromale gastro-intestinale 4 100% 40%; 100% 67% 7,4+; 20,0+
• +Sarcome osseux 2 50% 1%; 99% 0% 9,5
• +Cholangiocarcinome 2 MS, NE NA NA NA
• +Néphrome mésoblastique congénital 1 100% 3%; 100% Na 9,8+
• +Appendice 1 MS NA NA NA
• +Sein b 1 PM NA NA NA
• +Pancréas 1 MS NA NA NA
• -ORR: Gesamtansprechrate
• -DOR: Ansprechdauer
• -NA: nicht zutreffend aufgrund einer zu kleinen Anzahl oder fehlendem Ansprechen
• -NE: nicht auswertbar
• -NR: nicht erreicht
• -PD: Krankheitsprogression
• -SD: stabile Erkrankung
• -+ bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
• -a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1
• -b Adenokarzinom
• -Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach NTRK Genfusion-Isoform sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• -Table 3: Wirksamkeitsergebnisse nach NTRK Genfusion-Isoform
• -NTRK Fusion Isoform Anzahl Patienten ORR % (95% CIa) DOR Spanne (Monate)
• -Gesamt 93 72% (62%, 81%) 1.58+, 38.70+
• -ETV6-NTRK3 43 84% (69%, 93%) 1.58+, 33.68+
• -TPM3-NTRK1 17 71% (44%, 90%) 1.87+, 15.77+
• -LMNA-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 5.55, 38.70+
• -TPR-NTRK1 3 33% (1%, 91%) 8.21, 8.21
• -IRF2BP2-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 3.71, 25.79+
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9.92, 12.88+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 9.13+, 9.13+
• -CTRC-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -EML4-NTRK3 1 0% (NB) NA
• -GNAQ-NTRK2 1 0% (NB) NA
• -GON4L-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -MYO5A-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3.71, 3.71
• -NFASC-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3.58+, 3.58+
• -PLEKHA6-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 17.74+, 17.74+
• -SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 10.81+, 10.81+
• -STRN-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 5.59, 5.59
• -TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 25.63, 25.63
• -TRAF2-NTRK2 1 0% (NB) NA
• -TRIM63-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 1.87+, 1.87+
• +TRG: taux de réponse globale
• +DR: durée de la réponse
• +NA: non applicable, en raison d'un nombre trop faible ou d'une absence de réponse
• +NE: non évaluable
• +Na: non atteint
• +PM: progression de la maladie
• +MS: maladie stable
• ++ signifie réponse toujours en cours
• +a Évaluation par un comité d'experts indépendant selon les critères RECIST 1.1
• +b Adénocarcinome
• +Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par isoforme issue de la fusion du gène NTRK dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité par isoforme issue de la fusion du gène NTRK
• +Isoforme issue de la fusion du gène NTRK Nombre de patients % TRG (IC à 95%a) Fourchette DR (en mois)
• +Total 93 72% (62%, 81%) 1,58+, 38,70+
• +ETV6-NTRK3 43 84% (69%, 93%) 1,58+, 33,68+
• +TPM3-NTRK1 17 71% (44%, 90%) 1,87+, 15,77+
• +LMNA-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 5,55, 38,70+
• +TPR-NTRK1 3 33% (1%, 91%) 8,21, 8,21
• +IRF2BP2-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 3,71, 25,79+
• +SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9,92, 12,88+
• +SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 9,13+, 9,13+
• +CTRC-NTRK1 1 0% (NC) NA
• +EML4-NTRK3 1 0% (NC) NA
• +GNAQ-NTRK2 1 0% (NC) NA
• +GON4L-NTRK1 1 0% (NC) NA
• +MYO5A-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3,71, 3,71
• +NFASC-NTRK1 1 0% (NC) NA
• +PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3,58+, 3,58+
• +PLEKHA6-NTRK1 1 0% (NC) NA
• +PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 17,74+, 17,74+
• +SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 10,81+, 10,81+
• +STRN-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 5,59, 5,59
• +TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 25,63, 25,63
• +TRAF2-NTRK2 1 0% (NC) NA
• +TRIM63-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 1,87+, 1,87+
• -ORR: Gesamtansprechrate
• -DOR: Ansprechdauer
• -NB: nicht berechnet
• -NA: nicht zutreffend
• -a 95% Konfidenzintervall berechnet mittels Clopper-Pearson-Methode
• -+ zeigt zensierte Beobachtung an (bedeutet derzeit laufendes Ansprechen)
• -Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 12,1 Monate (Spanne: 0,66 bis 40,7 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2018. 52% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 30% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• -Patienten mit primären ZNS-Tumoren
• -Insgesamt wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• -Baseline-Charakteristika für die 18 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 10 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 14 Patienten <18 Jahre, 4 Patienten ≥18 Jahre, 13 weiss, 8 männlich und 10 weiblich; ECOG PS 0-1 (16 Patienten) oder 2 (1 Patient); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• -Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (6 Patienten), Gliom (4 Patienten), Glioneural (3 Patienten), nicht spezifiziert (3 Patienten) und Astrozytom (2 Patienten).
• -Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2 (bei 2 Patienten), ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, BCR-NTRK3, GKAP1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2, sowie nicht bestimmt (bei je 1 Patient).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 14 der 18 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 1 Patienten beobachtet, eine partielle Remission bei 3 Patienten und bei 6 Patienten wurde eine stabile Erkrankung über mindestens 16 Wochen beobachtet. Die Gesamtansprechrate betrug 29% (95% Konfidenzintervall: 8%, 58%).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 0.03 bis 16.6 Monaten und wurde bei 13 von 18 Patienten fortgesetzt.
• -Pharmakokinetik
• +TRG: taux de réponse globale
• +DR: durée de la réponse
• +NC: non calculé
• +NA: non applicable
• +a Intervalle de confiance à 95% calculé avec la méthode de Clopper-Pearson
• ++ indique une observation tronquée (signifie réponse toujours en cours)
• +La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 12,1 mois (compris entre: 0,66 et 40,7 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2018. 52% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 30% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
• +Patients atteints de tumeurs primitives du SNC
• +Au total, 18 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». Tous les patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• +Caractéristiques à l'inclusion des 18 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 10 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 14 patients <18 ans, 4 patients ≥18 ans, 13 patients blancs, 8 patients de sexe masculin et 8 de sexe féminin; ECOG PS 0-1 (16 patients) ou 2 (1 patient); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
• +Les types de tumeurs suivants étaient représentés: glioblastome (6 patients), gliome (4 patients), tumeur glioneuronale (3 patients), non spécifié (3 patients) et astrocytome (2 patients).
• +Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC: BCR-NTRK2 (chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2 (chez 2 patients), ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, BCR-NTRK3, GKAP1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2, et non identifié (respectivement chez 1 patient).
• +À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 14 des 18 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse complète a été observée chez 1 patient, une rémission partielle a été observée chez 3 patients, et chez 6 patients, on a observé une maladie stable pendant au moins 16 semaines. Le taux de réponse globale était de 29% (intervalle de confiance à 95%: 8%-58%).
• +À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 0,03 à 16,6 mois et le traitement était encore en cours chez 13 des 18 patients.
• +Pharmacocinétique
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34% (Spanne: 32% bis 37%). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Bioverfügbarkeit von Larotrectinib in der Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36% höher war. Die Werte für die Cmax und AUC der Kapseln waren bis zu 400 mg (dem 2-fachen der empfohlenen täglichen Höchstdosis von 100 mg zweimal täglich) dosisproportional und in Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
• -Die Cmax von Larotrectinib war bei gesunden Probanden, die Vitrakvi nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Ãœbernachtfasten um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC.
• -Bei Tumorpatienten, die Vitrakvi Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Larotrectinib etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der Cmax und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 (± 445) ng/ml bzw. 5410 (± 3813) ng*h/ml.
• +Après l'administration d'une dose unique de 100 mg par voie orale, la biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34% (compris entre: 32% et 37%). Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité du larotrectinib en solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une Cmax 36% plus élevée avec la solution buvable. Les valeurs de Cmax et de l'AUC des gélules étaient proportionnelles à la dose jusqu'à 400 mg (c'est-à-dire le double de la dose journalière maximale recommandée de 100 mg deux fois par jour) et légèrement plus que proportionnelles à la dose pour des doses allant de 600 à 900 mg.
• +Chez les sujets sains ayant reçu Vitrakvi après un repas à forte teneur lipidique et hautement calorique, la Cmax du larotrectinib était environ 35% moins élevée que celle mesurée après une nuit à jeun, et il n'y a pas eu d'effet sur l'AUC.
• +Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de Vitrakvi, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib a été atteinte environ 1 heure après la prise. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart-type) de la Cmax et l'AUC quotidienne à l'état d'équilibre chez l'adulte étaient respectivement de 914 (± 445) ng/mL et de 5410 (± 3813) ng*h/mL.
• -Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l, was auf eine moderate Verteilung aus dem Plasma in die Gewebe hindeutet. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70% und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug etwa 0,9.
• -Metabolismus
• -Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (33%) und ein O-Glucuronid, das nach Verlust der Hydroxypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (44%).
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), im steady state: 2,99 ± 1,52). Der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit einer systemischen Akkumulation vom 1,6-fachen erreicht. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• -Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39% im Urin wiedergefunden. Bei Verabreichung einer i.v. Mikrotracer Dosis zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Larotrectinib wurden 29% der i.v. Dosis im Urin wiedergefunden, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Exkretion 29% der Gesamtclearance ausmacht.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Larotrectinib waren bei gesunden Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mässiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunden erwachsenen Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leichter, mässiger und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,3-, 2- bzw. 3,2fache beobachtet. Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1,1-, 1,1- bzw. 1,5-fache leicht erhöht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sowie an gesunden erwachsenen Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,25- bzw. 1,46fache beobachtet.
• -Ältere Patienten
• -Die AUC bei Patienten ≥65 Jahre oder >80 Jahre war mit der AUC jüngerer Patienten (<65 Jahre) vergleichbar.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Exposition (Cmax und AUC) bei pädiatrischen Patienten (28 Tage bis 18 Jahre) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) war mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar.
• -Genetische Polymorphismen
• -Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht:
• -Ausgehend von pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht (3,8 kg bis 179,4 kg) keine signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren in vitro und in vivo-Studien beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, zentralnervöse, respiratorische und gastrointestinale System an verschiedenen Spezies (Ratte, Maus, Hund und Affe) untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 6-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei Ratten keine neurologischen Verhaltensbefunde nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen und hatte bei Mäusen keinen Einfluss auf die neuromuskuläre Funktion. Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten beschleunigte Larotrectinib den intestinalen Ãœbergang und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von Magensaft.
• -Systemische Toxizität
• -Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung bis zu 13 Wochen untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt. Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Folgende relevante Befunde wurden bei Tieren, nicht aber bei Menschen beobachtet: Bei beiden Spezies, histopathologische Veränderungen im lymphoiden Gewebe ohne entsprechende Veränderung der Leukozytenzahl; bei Ratten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse; ausserdem wurde erhöhtes Herzgewicht ohne histopathologisches Korrelat beschrieben. Die Dosis die bei 10% der Ratten zu einer starken Toxizität führt, entspricht dem 1- bis 2-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Affen wurde bei Expositionen, die dem >10-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine relevante systemische Toxizität beobachtet.
• -Mutagenität
• -Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests (Ames) und in vitro-Tests zur Mutagenese bei Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus negativ.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
• -Embryotoxizität/Teratogenität
• -In embryo-fetalen Entwicklungsstudien wurden trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Larotrectinib verabreicht. Dabei wurden bei Expositionen der Mutter, die ungefähr das 0,6 bzw. 9-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) betrugen, nicht-Dosis-abhängige vereinzelte Missbildungen (Anasarka bei Ratten und Omphalozele bei Kaninchen) beobachtet. Larotrectinib erwies sich im Bereich bis zu maternal toxischen Dosen (bis zu 32-fachen (Ratte) bzw. 16-fachen (Kaninchen) therapeutischen Expositionen) als nicht embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke und kann in Blutproben von Feten nachgewiesen werden.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. Larotrectinib hatte in Dosen, die etwa dem 2-fachen (Ratten) bzw. 10-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die Spermatogenese (Ratten) und die männlichen Reproduktionsorgane (Ratten und Affen).
• -In einer einmonatigen Studie an Ratten wurden weniger Corpora lutea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet. Diese Wirkungen waren reversibel. In einer 13-wöchigen Studie an Ratten und Affen wurden in Dosen, die etwa dem 1-fachen (Ratten) bzw. 17-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
• -Juvenile Toxizität
• -Larotrectinib wurde im Rahmen einer Studie zur juvenilen Toxizität in Dosen von zweimal täglich 0,2, 2 und 7,5 mg/kg vom postnatalen Tag (PND) 7 bis 27 sowie in Dosen von zweimal täglich 0,6, 6 und 22,5 mg/kg von PND 28 bis 70 an Ratten verabreicht. Der Verabreichungszeitraum entsprach den humanen pädiatrischen Populationen vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter. Die niedrigste Dosierung (0,2 bzw. 0,6 mg/kg zweimal täglich) entsprach der 0,02-Fachen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung und wurde als NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) eingestuft. Bei Dosen ≥2/6 mg/kg zweimal täglich (dem 0,5-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden eine erhöhte Mortalität, neurologische Befunde (erhöhte Inzidenz von partiell geschlossenen Augenlidern sowie geringerer Greifkraft der Hinterpfoten und Zehenspreizung), ein vermindertes Wachstum (verminderte Tibialänge und geringere Gewichtszunahmen bei geringerer Futteraufnahme) sowie eine verzögerte sexuelle Entwicklung festgestellt. Bei Dosen von 7,5 bzw. 22,5 mg/kg zweimal täglich (dem 3-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden zentralnervöse Symptome wie Kopfschütteln und Im-Kreis-Drehen, verminderte Lern- bzw. Gedächtnisleistung im Labyrinth-Schwimmtest, Hautläsionen und angeschwollenes Abdomen (weibliche Tiere) beobachtet. Bei Jungratten unter hohen Dosen wurde eine geringere Fertilität festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Lösung zum Einnehmen:
• -Nach Anbruch im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) maximal 30 Tage haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Kapseln:
• -In der Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.
• -Die Flasche fest verschlossen halten. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Kapseln beschädigt aussehen.
• -Lösung zum Einnehmen:
• -In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Die Flasche fest verschlossen halten. Vitrakvi Lösung darf nicht eingenommen werden, wenn die Flasche oder der Verschluss Beschädigungen aufweisen oder Flüssigkeit austritt.
• -Zulassungsnummer
• -Kapseln: 67281 (Swissmedic).
• -Lösung zum Einnehmen: 67282 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Kapseln
• -Kapseln zu 25 mg: Packung zu 56 Kapseln. (A)
• -Kapseln zu 100 mg: Packung zu 56 Kapseln. (A)
• -Lösung zum Einnehmen
• -Packung mit 1 Flasche zu 100 ml. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
• -Stand der Information
• +Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 l suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus depuis le plasma. La liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain in vitro était d'environ 70%, indépendamment de la concentration de la substance active. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique était d'environ 0,9.
• +Métabolisme
• +In vitro, le larotrectinib est principalement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4/5. Suite à l'administration orale d'une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous forme inchangée (33%) et un O-glucuronide, formé après la perte de la fraction hydroxypyrrolidine-urée (44%).
• +Élimination
• +La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour était d'environ 3 heures (moyenne arithmétique [± écart-type], à l'état d'équilibre: 2,99 ± 1,52). L'état d'équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique d'un facteur 1,6. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib était d'environ 34 l/h suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg de Vitrakvi.
• +Suite à l'administration orale d'une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, 58% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39% dans les urines. Après l'administration d'une dose de micro-traceur IV avec une dose orale de 100 mg de larotrectinib, 29% de la dose IV a été récupérée dans les urines, ce qui indique que l'excrétion rénale directe représente 29% de la clairance totale.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Chez des sujets sains, les valeurs de l'aire sous la courbe (AUC) pour la concentration plasmatique en fonction du temps et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib étaient proportionnelles à la dose jusqu'à 400 mg et légèrement plus que proportionnelles à la dose pour des doses allant de 600 à 900 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C), et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction hépatique normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, on a observé une augmentation de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,3, 2 et 3,2 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax était également légèrement plus élevée, avec une augmentation d'un facteur de 1,1, 1,1 et 1,5 respectivement.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction rénale normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on a observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,25 et 1,46 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.
• +Patients âgés
• +L'AUC chez les patients ≥65 ans ou >80 ans était similaire à l'AUC chez les patients plus jeunes (<65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +L'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à 18 ans) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (maximum 100 mg deux fois par jour) était similaire à l'exposition chez l'adulte après une dose de 100 mg deux fois par jour.
• +Polymorphismes génétiques
• +Sexe, origine ethnique, poids corporel
• +D'après des analyses pharmacocinétiques, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel (3,8 kg à 179,4 kg) n'ont eu aucun effet significatif sur l'exposition systémique du larotrectinib.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs études in vitro et in vivo qui ont examiné ses effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal de différentes espèces (rat, souris, chien et singe). Chez le singe télémétré, le larotrectinib n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres hémodynamiques ou les intervalles de l'ECG à des expositions (Cmax) correspondant à environ 6 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets neurocomportementaux chez le rat à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain; chez la souris, le larotrectinib n'a pas eu d'effets sur la fonction neuromusculaire. Chez le rat, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction respiratoire à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le transit intestinal et augmenté la sécrétion et l'acidité gastriques.
• +Toxicité systémique
• +La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à une administration orale une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines. Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Aucune lésion cutanée n'a été observée chez le singe. Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale limitant la dose ont été observés chez le singe. Les résultats importants suivants ont été observés chez l'animal, mais pas chez l'être humain: chez les deux espèces, modifications histopathologiques du tissu lymphoïde sans modification corrélative du taux de leucocytes; chez le rat, modifications dans le pancréas; une augmentation du poids du cÅ“ur sans corrélat histopathologique a en outre été décrite. La dose à l'origine d'une forte toxicité chez 10% des rats correspond à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Chez le singe, aucune toxicité systémique notable n'a été observée à des expositions correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• +Mutagénicité
• +Le larotrectinib n'a pas été mutagène dans les tests de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et dans les essais in vitro de mutagénèse sur cellules de mammifères. Le résultat pour le larotrectinib a été négatif au test du micronoyau in vivo chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le larotrectinib.
• +Embryotoxicité/tératogénicité
• +Lors d'études sur le développement embryo-fÅ“tal, le larotrectinib a été administré à des rates et des lapines gravides au cours de l'organogenèse. Lorsque les mères étaient exposées à des doses correspondant respectivement à environ 0,6 et 9 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (d'après les AUC), des cas isolés de malformations (anasarque chez la rate et omphalocèle chez la lapine) non dose dépendants ont été observés. Le larotrectinib ne s'est pas révélé embryotoxique suite à l'administration de doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère (jusqu'à 32 fois [rate] et 16 fois [lapine] l'exposition thérapeutique). Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces et peut être mis en évidence dans les échantillons de sang prélevés sur les fÅ“tus.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la spermatogénèse (rat) et sur les organes reproducteurs mâles (rat et singe) aux doses qui correspondaient à environ 2 fois (rat) et 10 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• +Dans une étude sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une incidence accrue d'anÅ“strus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n'a été observé lors d'une étude sur 13 semaines chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 1 fois (rate) et 17 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
• +Toxicité juvénile
• +Dans le cadre d'une étude sur la toxicité juvénile, le larotrectinib a été administré à des rats à des doses de 0,2, 2 et 7,5 mg/kg deux fois par jour du 7e au 27e jour post-natal (PND), ainsi qu'à des doses de 0,6, 6 et 22,5 mg/kg deux fois par jour du 28e au 70e PND. La période d'administration était cohérente avec les populations pédiatriques chez l'être humain, de l'âge nouveau-né à l'âge adulte. La dose la plus faible (respectivement 0,2 et 0,6 mg/kg deux fois par jour) correspondait à 0,02 fois l'exposition avec la dose clinique recommandée et a été définie comme NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). À des doses ≥2/6 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 0,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé une augmentation de la mortalité, des effets neurologiques (incidence accrue de paupières partiellement fermées ainsi que force de préhension des pattes arrières et écartement des doigts moindres), une diminution de la croissance (tibia plus court et prise de poids moins importante avec une prise de nourriture faible) ainsi qu'un retard du développement sexuel. À des doses de respectivement 7,5 et 22,5 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 3 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé des effets sur le système nerveux central, tels que des secousses de la tête et un animal qui tourne en rond, une diminution des capacités d'apprentissage ou de mémorisation au test de nage en labyrinthe, des lésions cutanées et un gonflement abdominal (animaux femelles). Chez les rates juvéniles, une diminution de la fertilité a été mise en évidence à hautes doses.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution buvable:
• +Après ouverture, conserver au réfrigérateur (2-8 °C) pendant une durée maximale de 30 jours.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Gélules:
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le flacon fermé. Ne pas utiliser ce médicament si les gélules semblent endommagées.
• +Solution buvable:
• +Conserver dans l'emballage d'origine au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon fermé. Vitrakvi solution buvable ne doit pas être administré si le flacon ou le bouchon sont endommagés ou fuient.
• +Numéro d’autorisation
• +Gélules: 67281 (Swissmedic).
• +Solution buvable: 67282 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Gélules
• +Gélules de 25 mg: Emballage contenant 56 gélules. (A)
• +Gélules de 100 mg : Emballage contenant 56 gélules. (A)
• +Solution buvable
• +Emballage contenant 1 flacon de 100 ml. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information