• -Bevacizumabum (anticorps monoclonal humanisé, produit à partir de cellules CHO [CHO, Chinese Hamster Ovary]).
• +Bévacizumab (anticorps monoclonal humanisé, produit à partir de cellules CHO [CHO, Chinese Hamster Ovary]).
• +1 ml de solution à diluer contient 1,35 mg de sodium, soit 5,42 mg ou 21,68 mg par flacon.
• +
• -Hypersensibilité aux produits de cellules CHO (Chinese hamster ovary) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• +Hypersensibilité aux produits de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• -MVASI peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées.
• -Le traitement par MVASI doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie. Chez les patients présentant des problèmes de cicatrisation pendant le traitement par MVASI, ce dernier doit être arrêté jusqu'à ce que la plaie soit totalement cicatrisée. En cas d'intervention élective, le traitement par MVASI doit être interrompu.
• +MVASI peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement par MVASI doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie. Chez les patients présentant des problèmes de cicatrisation pendant le traitement par MVASI, ce dernier doit être arrêté jusqu'à ce que la plaie soit totalement cicatrisée. En cas d'intervention élective, le traitement par MVASI doit être interrompu.
• -Dans certaines études cliniques, des réactions d'hypersensibilité/réactions dues à la perfusion sont survenues fréquemment (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab). Les réactions à la perfusion rapportées dans les études cliniques et les rapports d'expérience post-marketing comprenaient: hypertension artérielle, crises hypertensives associées à des signes et des symptômes neurologiques, sifflements respiratoires (wheezing), diminution de la saturation de l'oxygène, hypersensibilité de grade 3 au NCI-CTC, douleurs thoraciques, céphalées, symptômes d'allure grippale et diaphorèse. Les symptômes peuvent survenir pendant, immédiatement après, ou jusqu'à 2 jours après la perfusion. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pendant et après l'administration de MVASI. En cas de réaction grave due à la perfusion/d'hypersensibilité, la perfusion sera interrompue et on instaurera le traitement médicamenteux approprié. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'une prémédication.
• -On ne dispose également d'aucune indication concernant la méthode la plus appropriée pour identifier les patients pouvant être à nouveau traités par le bévacizumab sans danger après une réaction sévère due à la perfusion.
• +Dans certaines études cliniques, des réactions d'hypersensibilité/réactions dues à la perfusion sont survenues fréquemment (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab). Les réactions à la perfusion rapportées dans les études cliniques et les rapports d'expérience post-marketing comprenaient: hypertension artérielle, crises hypertensives associées à des signes et des symptômes neurologiques, sifflements respiratoires (wheezing), diminution de la saturation de l'oxygène, hypersensibilité de grade 3 au NCI-CTC, douleurs thoraciques, céphalées, symptômes d'allure grippale et diaphorèse. Les symptômes peuvent survenir pendant, immédiatement après, ou jusqu'à 2 jours après la perfusion. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pendant et après l'administration de MVASI. En cas de réaction grave due à la perfusion/d'hypersensibilité, la perfusion sera interrompue et on instaurera le traitement médicamenteux approprié. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'une prémédication. On ne dispose également d'aucune indication concernant la méthode la plus appropriée pour identifier les patients pouvant être à nouveau traités par le bévacizumab sans danger après une réaction sévère due à la perfusion.
• -Insuffisance ovarienne/Fertilité (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Insuffisance ovarienne/Fertilité (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient 5,42 mg de sodium par flacon de 4 ml ou 21,68 mg de sodium par flacon de 16 ml, ce qui équivaut à 0,3% ou 1,1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +
• -Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose en d'autres sites que l'os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par le bévacizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»).
• +Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose en d'autres sites que l'os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par le bévacizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières»).
• -L'étude clinique AVF2192 g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant pas être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous bévacizumab versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par le bévacizumab associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par le bévacizumab seul.
• +L'étude clinique AVF2192g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant pas être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous bévacizumab versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par le bévacizumab associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par le bévacizumab seul.
• -Insuffisance ovarienne/Fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»)
• +Insuffisance ovarienne/Fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»)
• -Tableau 1. Résultats de l'étude AVF2107 g en termes d'efficacité
• +Tableau 1. Résultats de l'étude AVF2107g en termes d'efficacité
• - Leucovorine 200 mg/m2 i.v. 2 h. Leucovorine les jours 1 et 2
• - 5-fluorouracile 400 mg/m2 bolus i.v. 600 mg/m2 i.v. 22 h. 5-fluorouracile bolus i.v./perfusion, tous les deux aux jours 1 et 2
• - Placebo ou bévacizumab 5 mg/kg i.v. 30 - 90 min. Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines
• +Leucovorine 200 mg/m2 i.v. 2 h. Leucovorine les jours 1 et 2
• +5-fluorouracile 400 mg/m2 bolus i.v. 600 mg/m2 i.v. 22 h. 5-fluorouracile bolus i.v./perfusion, tous les deux aux jours 1 et 2
• +Placebo ou bévacizumab 5 mg/kg i.v. 30 - 90 min. Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines
• - Capécitabine 1000 mg/m2 voie orale 2 fois par jour Capécitabine orale 2 fois par jour pendant 2 semaines (suivie de 1 semaine sans traitement)
• - Placebo ou bévacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30 - 90 min. Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines
• +Capécitabine 1000 mg/m2 voie orale 2 fois par jour Capécitabine orale 2 fois par jour pendant 2 semaines (suivie de 1 semaine sans traitement)
• +Placebo ou bévacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30 - 90 min. Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines
• -Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). En outre, deux objectifs primaires ont été poursuivis: ils devaient montrer d'une part, que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et d'autre part, que le bévacizumab en association avec une chimiothérapie par FOLFOX-4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule. Dans la comparaison globale dans la population per protocole appropriée, aucune infériorité du bras XELOX par rapport au bras FOLFOX-4 n'a été démontrée quant à la survie sans progression et à la survie globale.
• +Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS). En outre, deux objectifs primaires ont été poursuivis: ils devaient montrer d'une part, que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et d'autre part, que le bévacizumab en association avec une chimiothérapie par FOLFOX-4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule. Dans la comparaison globale dans la population per protocole appropriée, aucune infériorité du bras XELOX par rapport au bras FOLFOX-4 n'a été démontrée quant à la survie sans progression et à la survie globale.
• - PFS médiane (mois) HR valeur de p PFS médiane (mois) HR valeur de p
• +PFS médiane (mois) HR valeur de p PFS médiane (mois) HR valeur de p
• - PFS médiane (mois) HR valeur de p PFS médiane (mois) HR valeur de p
• +PFS médiane (mois) HR valeur de p PFS médiane (mois) HR valeur de p
• -ML18147: Une étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III qui a évalué 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine par rapport à une chimiothérapie basée sur la fluoropyrimidine seule chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne par le bévacizumab associé à une chimiothérapie. Les patients présentant un mCRC histologiquement confirmé et chez lesquels la maladie a progressé ont été randomisés dans une proportion de 1:1 dans l'intervalle de 3 mois après l'arrêt du traitement de première ligne par le bévacizumab afin de recevoir une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/oxaliplatine ou une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/irinotécan, avec ou sans bévacizumab (la chimiothérapie a été assignée en fonction du traitement de première ligne utilisé). Les schémas de chimiothérapie avec l'oxaliplatine/la fluoropyrimidine ou l'irinotécan/la fluoropyrimidine ont varié selon les préférences locales et ont compris les schémas suivants: FOLFIRI simplifié, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (régime de Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, FOLFOX-4 simplifié, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7 et Nordic FLOX. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité qui n'était plus acceptable. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (overall survival, OS), définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès de n'importe quelle cause. Au total, 820 patients ont été randomisés. L'adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de la survie chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne contenant le bévacizumab (ITT=819) (voir tableau 5).
• +ML18147: Une étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III qui a évalué 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine par rapport à une chimiothérapie basée sur la fluoropyrimidine seule chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne par le bévacizumab associé à une chimiothérapie. Les patients présentant un mCRC histologiquement confirmé et chez lesquels la maladie a progressé ont été randomisés dans une proportion de 1:1 dans l'intervalle de 3 mois après l'arrêt du traitement de première ligne par le bévacizumab afin de recevoir une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/oxaliplatine ou une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/irinotécan, avec ou sans bévacizumab (la chimiothérapie a été assignée en fonction du traitement de première ligne utilisé). Les schémas de chimiothérapie avec l'oxaliplatine/la fluoropyrimidine ou l'irinotécan/la fluoropyrimidine ont varié selon les préférences locales et ont compris les schémas suivants: FOLFIRI simplifié, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (régime de Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, FOLFOX-4 simplifié, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7 et Nordic FLOX. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité qui n'était plus acceptable. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (Overall Survival, OS), définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès de n'importe quelle cause. Au total, 820 patients ont été randomisés. L'adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de la survie chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne contenant le bévacizumab (ITT=819) (voir tableau 5).
• - Paclitaxel Paclitaxel + bévacizumab
• +Paclitaxel Paclitaxel + bévacizumab
• -Taux de réponse (réponse partielle) [%] 22,2% 49,8%
• +Taux de réponse (réponse partielle) [%] 22,2 49,8
• -Hazard Ratio 0,75 [0,62; 0,90] 0,82 [0,68; 0,98]
• +Hazard Ratio 0,75 [0,62; 0,90] 0,82 [0,68; 0,98]
• -Hazard Ratio 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]
• +Hazard Ratio 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]
• - IFN + placebo/(IRC) IFN + bévacizumab/(IRC)
• +IFN + placebo/(IRC) IFN + bévacizumab/(IRC)
• -Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (progression-free survival, PFS).
• +Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (Progression-Free Survival, PFS).
• - (p<0,0001)
• +(p<0,0001)
• -·Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) combinés avec un placebo toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous placebo seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
• -·Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) combinés avec le bévacizumab (15 mg/kg au jour 1) toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous bévacizumab seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
• +·Carboplatine (AUC 4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) combinés avec un placebo toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous placebo seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
• +·Carboplatine (AUC 4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) combinés avec le bévacizumab (15 mg/kg au jour 1) toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous bévacizumab seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
• - Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242)
• +Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242)
• - Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242)
• +Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bévacizumab + C/G (n=242)
• -Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Les taux de réponse objective (objective response rates, ORR) ont également été évalués. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS). Les taux de réponse objective (Objective Response Rates, ORR) ont également été évalués. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
• -Hazard ratio [IC à 95%] 0,823 (IC: 0,680, 0,996)
• +Hazard ratio [IC à 95%] 0,823 (IC: 0,680; 0,996)
• -Hazard ratio [IC à 95%] 0,613 (IC: 0,521, 0,721)
• +Hazard ratio [IC à 95%] 0,613 (IC: 0,521; 0,721)
• -·PLD 40 mg/m2 en perfusion i.v. avec un débit de perfusion de 1 mg/min seulement au jour 1 toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le principe actif pouvait être administré en perfusion d’1 heure.
• -·Bras CT+BV (chimiothérapie plus bévacizumab):
• +·DLP 40 mg/m2 en perfusion i.v. avec un débit de perfusion de 1 mg/min seulement au jour 1 toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le principe actif pouvait être administré en perfusion d’1 heure.
• +·Bras CT + BV (chimiothérapie plus bévacizumab):
• -Le critère principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS).
• -La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n=225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n=227), hazard ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p=0,0132 (test du log-rank (stratifié)).
• +Le critère principal de l'efficacité était la survie globale (Overall Survival, OS).
• +La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n=225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n=227), hazard ratio: 0,74 (0,58; 0,94) p=0,0132 (test du log-rank (stratifié)).
• -La durée de stabilité chimique et physique après dilution dans une solution de NaCl (0,9%) a été démontrée pendant 35 jours à 2-8 °C, puis pendant 48 heures à une température ne dépassant pas 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage et la durée du stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La durée de stabilité chimique et physique après dilution dans une solution de NaCl (0,9%) a été démontrée pendant 35 jours à 2-8°C, puis pendant 48 heures à une température ne dépassant pas 30°C. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage et la durée du stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -Mai 2020
• -Version#120520
• +Juin 2021
• +Version#030321