• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Olipudase alfa (hergestellt mittels Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO)).
• -Hilfsstoffe
• -Methionin, Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Saccharose.
• -Eine Durchstechflasche zu 4 mg enthält 0,60 mg Natrium.
• -Eine Durchstechflasche zu 20 mg enthält 3,02 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Xenpozyme ist als Enzymersatztherapie zur Behandlung von Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) vom Typ A/B oder Typ B ausserhalb des Zentralnervensystems bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Xenpozyme sollte unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal erfolgen, das über Erfahrung mit der Behandlung von ASMD oder vergleichbaren angeborenen Stoffwechselerkrankungen verfügt und Zugriff auf geeignete medizinische Notfallmassnahmen hat, mit denen mögliche schwere Reaktionen wie schwerwiegende systemische Ãœberempfindlichkeitsreaktionen behandelt werden können. Die Behandlung mit Xenpozyme muss immer mit einer Dosissteigerung gemäss untenstehender Schemata (siehe Tabellen 1 und 2) gefolgt von einer Erhaltungsdosis eingeleitet werden, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen, einschliesslich Akute-Phase-Reaktionen, und Erhöhungen der Transaminasewerte zu minimieren. Zum Vorgehen nach versäumter Dosisgabe siehe unten.
• -Während der Erhaltungsphase der Behandlung kann eine Heiminfusion unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal in Erwägung gezogen werden (s.u.).
• -Dosierung
• -Der rasche Abbau von angereichertem Sphingomyelin (SM) durch Xenpozyme führt zur Bildung von proinflammatorischen Abbauprodukten, die infusionsbedingte Reaktionen und/oder vorübergehend erhöhte Leberwerte verursachen können. Ein Therapieschema mit Dosissteigerung kann die meisten dieser unerwünschten Ereignisse minimieren (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Xenpozyme-Dosis hängt bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≤30 vom tatsächlichen Körpergewicht und bei Patienten mit einem BMI > 30 vom angepassten Körpergewicht ab (siehe Abschnitt zu Patienten mit einem BMI > 30).
• -Um Dosierungsfehler einschliesslich Ãœberdosierung (siehe «Überdosierung») zu vermeiden, sind alle Anweisungen zur Dosierung und Verabreichung (siehe unten) sowie zur Zubereitung und Handhabung (siehe «Sonstige Hinweise» und «Zubereitung der Infusionslösung gemäss Dosierung») zu befolgten. Es gilt zu beachten, dass sich die Dosissteigerung bei pädiatrischen Patienten von der bei Erwachsenen unterscheidet. Zusätzlich zum Schema zur Dosissteigerung muss die Infusionsrate bei jeder Dosis schrittweise erhöht werden (siehe Tabellen 3 und 4).
• -Erwachsene
• -Dosissteigerungsphase
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Xenpozyme bei Erwachsenen beträgt 0,1 mg/kg* (für zusätzliche Hinweise siehe auch den Unterabschnitt zur verspäteten Dosisabgabe), daran anschliessend sollte die Dosis gemäss dem in Tabelle 1 aufgeführten Schema zur Dosissteigerung erhöht werden:
• -Tabelle 1: Schema zur Dosissteigerung bei Erwachsenen
• -Erwachsene Patienten (≥18 Jahre)
• -Erste Dosis (Tag 1/Woche 0) 0,1 mg/kg*
• -Zweite Dosis (Woche 2) 0,3 mg/kg*
• -Dritte Dosis (Woche 4) 0,3 mg/kg*
• -Vierte Dosis (Woche 6) 0,6 mg/kg*
• -Fünfte Dosis (Woche 8) 0,6 mg/kg*
• -Sechste Dosis (Woche 10) 1 mg/kg*
• -Siebte Dosis (Woche 12) 2 mg/kg*
• -Achte Dosis (Woche 14) 3 mg/kg* (empfohlene Erhaltungsdosis)
• -
• -*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei Patienten mit einem BMI > 30 wird, wie weiter unten beschrieben, ein angepasstes Körpergewicht zugrunde gelegt.
• -Erhaltungsphase
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Xenpozyme beträgt 3 mg/kg* alle 2 Wochen.
• -*Bei Patienten mit einem BMI ≤30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei Patienten mit einem BMI > 30 wird, wie weiter unten beschrieben, ein angepasstes Körpergewicht zugrunde gelegt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Dosissteigerungsphase
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Xenpozyme bei pädiatrischen Patienten beträgt 0,03 mg/kg*, daran anschliessend sollte die Dosis gemäss dem in Tabelle 2 aufgeführten Schema zur Dosissteigerung erhöht werden:
• -Tabelle 2: Schema zur Dosissteigerung bei pädiatrischen Patienten
• -Pädiatrische Patienten (0 bis < 18 Jahre)
• -Erste Dosis (Tag 1/Woche 0) 0,03 mg/kg*
• -Zweite Dosis (Woche 2) 0,1 mg/kg*
• -Dritte Dosis (Woche 4) 0,3 mg/kg*
• -Vierte Dosis (Woche 6) 0,3 mg/kg*
• -Fünfte Dosis (Woche 8) 0,6 mg/kg*
• -Sechste Dosis (Woche 10) 0,6 mg/kg*
• -Siebte Dosis (Woche 12) 1 mg/kg*
• -Achte Dosis (Woche 14) 2 mg/kg*
• -Neunte Dosis (Woche 16) 3 mg/kg* (empfohlene Erhaltungsdosis)
• -
• -*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei Patienten mit einem BMI > 30 wird, wie weiter unten beschrieben, ein angepasstes Körpergewicht zugrunde gelegt.
• -Erhaltungsphase
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Xenpozyme beträgt 3 mg/kg* alle 2 Wochen.
• -*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei Patienten mit einem BMI > 30 wird, wie weiter unten beschrieben, ein angepasstes Körpergewicht zugrunde gelegt.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit BMI > 30
• -Bei erwachsenen sowie pädiatrischen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 wird ein angepasstes Körpergewicht zur Berechnung der Xenpozyme-Dosis mithilfe der folgenden Methode (für Dosissteigerungs- und Erhaltungsphase)zugrunde gelegt.
• -Körpergewicht (kg) für die Dosisberechnung = 30 × (tatsächliche Körpergrösse in m)2
• -Beispiel:
• -Bei einem Patienten mit
• -einem BMI von 38,
• -einem Körpergewicht von 110 kg und
• -einer Grösse von 1,70 m
• -wird zur Berechnung der zu verabreichenden Dosis ein Körpergewicht von 30 × 1,702 = 86,7 kg zugrunde gelegt.
• -Versäumte Dosisgabe
• -Eine Dosis wird als versäumt betrachtet, wenn sie nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem vorgesehenen Datum verabreicht wird. Wenn eine Dosis von Xenpozyme versäumt wird, sollte die nächste Dosis wie unten beschrieben so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollten die Gaben alle 2 Wochen ab dem Datum der letzten Verabreichung erfolgen.
• -Während der Dosissteigerungsphase
• -·Wenn eine Infusion versäumt wurde: Die letzte vertragene Dosis sollte verabreicht werden, bevor die Dosissteigerung gemäss Schema für Erwachsene (Tabelle 1) oder für pädiatrische Patienten (Tabelle 2) wieder aufgenommen wird.
• -·Wenn 2 Infusionen in Folge versäumt wurden: Es sollte eine Dosis mit einer Dosierungsstufe unterhalb der letzten vertragenen Dosis verabreicht werden (Mindestdosis 0,3 mg/kg), bevor die Dosissteigerung gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 wieder aufgenommen wird.
• -·Wenn 3 oder mehr Infusionen nacheinander versäumt wurden: Die Dosissteigerung sollte wieder mit 0,3 mg/kg beginnen und gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 fortgesetzt werden.
• -Wenn die verabreichte Dosis 0,3 oder 0,6 mg/kg beträgt, sollte diese Dosis bei der nächsten vorgesehenen Infusion nach einer ausgelassenen Dosis gemäss Tabelle 1 und Tabelle 2 zweimal verabreicht werden.
• -Während der Erhaltungsphase
• -·Wenn eine Erhaltungsinfusion versäumt wurde: Es sollte die Erhaltungsdosis verabreicht und der Behandlungsplan entsprechend angepasst werden.
• -·Wenn 2 Erhaltungsinfusionen nacheinander versäumt wurden: Es sollte eine niedrigere Dosis als die Erhaltungsdosis (d.h. 2 mg/kg) verabreicht werden. Danach sollte bei den anschliessenden Infusionen die Erhaltungsdosis (3 mg/kg) alle 2 Wochen verabreicht werden.
• -·Wenn 3 oder mehr Erhaltungsinfusionen nacheinander versäumt wurden: Die Dosissteigerung sollte wieder mit 0,3 mg/kg beginnen und gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 fortgesetzt werden.
• -Ãœberwachung der Transaminasewerte
• -Transaminasewerte (Alaninaminotransferase [ALT] und Aspartataminotransferase [AST]) sollten vor Einleitung der Therapie bestimmt und während jeder Dosissteigerungsphase überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Transaminasewerte vor Infusionsbeginn über den Ausgangswert hinaus erhöht sind und mehr als das 2-fache der ULN (Upper Limit of Normal, oberer Grenzwert einer Standardnormalverteilung) betragen, kann die Xenpozyme-Dosis in Abhängigkeit vom Ausmass der Transaminaseerhöhung angepasst (erneute Gabe der vorherigen Dosis oder reduzierte Dosis) oder die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden. Wenn ein Patient eine Dosisanpassung benötigt oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung nach dem in Tabelle 1 und Tabelle 2 für erwachsene bzw. pädiatrische Patienten beschriebenen Schema zur Dosissteigerung und den Empfehlungen für den Fall einer ausgelassenen Dosis erfolgen (siehe «Versäumte Dosisgabe»).
• -Art der Anwendung
• -Xenpozyme ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusionen sind schrittweise und vorzugsweise mit einer Infusionspumpe durchzuführen.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Nach Rekonstitution und Verdünnung wird die Lösung als intravenöse Infusion verabreicht. Nur wenn infusionsbedingte Reaktionen ausbleiben, darf die Infusionsgeschwindigkeit während der Infusion schrittweise erhöht werden (bei infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Infusionsgeschwindigkeit und die Infusionsdauer (+/- 5 min) eines jeden Infusionsschrittes sind in Tabelle 3 und Tabelle 4 aufgeführt. Bei der Bestimmung der Infusionsgeschwindigkeit in den Tabellen 3 und 4 ist die Dosis aus dem Schema zur Dosissteigerung zu verwenden, die entweder in Tabelle 1 (Erwachsene) oder in Tabelle 2 (pädiatrische Patienten) aufgeführt ist.
• -Tabelle 3: Infusionsgeschwindigkeit und Infusionsdauer bei erwachsenen Patienten
• -Dosis* (mg/kg) Infusionsgeschwindigkeit Infusionsdauer Ungefähre Infusionsdauer
• - Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4
• -0,1 20 ml/h über 20 min 60 ml/h über 15 min n. z. n. z. 35 min
• -0,3 bis 3 3,33 ml/h über 20 min 10 ml/h über 20 min 20 ml/h über 20 min 33,33 ml/h über 160 min 220 min
• -
• -h: Stunde; min: Minute; n. z.: nicht zutreffend
• -* Dosis aus dem Schema zur Dosissteigerung in Tabelle 1
• -Tabelle 4: Infusionsgeschwindigkeit und Infusionsdauer bei pädiatrischen Patienten
• -Dosis* (mg/kg) Infusionsgeschwindigkeit Infusionsdauer Ungefähre Infusionsdauer
• -Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4
• -0,03 0,1 mg/kg/h über die gesamte Dauer der Infusion n. z. n. z. n. z. 18 min
• -0,1 0,1 mg/kg/h über 20 min ab 0,3 mg/kg/h n. z. n. z. 35 min
• -0,3 0,1 mg/kg/h über 20 min 0,3 mg/kg/h über 20 min ab 0,6 mg/kg/h n. z. 60 min
• -0,6 0,1 mg/kg/h über 20 min 0,3 mg/kg/h über 20 min 0,6 mg/kg/h über 20 min ab 1 mg/kg/h 80 min
• +Composition
• +Principes actifs
• +Olipudase alfa (produite dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois [CHO]).
• +Excipients
• +Méthionine, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, phosphate de sodium monobasique monohydraté, saccharose.
• +Un flacon de 4 mg contient 0,60 mg de sodium.
• +Un flacon de 20 mg contient 3,02 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Xenpozyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif des manifestations non neurologiques du déficit en sphingomyélinase acide (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) de type A/B ou B chez les patients pédiatriques et adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Xenpozyme doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l'expérience de la prise en charge de l'ASMD ou d'une maladie métabolique héréditaire comparable. Le professionnel de santé doit avoir accès à un traitement médical d'urgence approprié pour prendre en charge les réactions sévères potentielles telles que les réactions d'hypersensibilité systémiques graves. Le traitement par Xenpozyme doit toujours être instauré selon le schéma d'escalade de dose ci-dessous (voir tableaux 1 et 2) et suivi d'une dose d'entretien afin de limiter le risque de réactions associées à la perfusion, y compris les réactions de phase aiguë et les augmentations des transaminases hépatiques. En cas d'oubli de doses, voir ci-dessous.
• +La perfusion à domicile pour les patients, sous supervision d'un professionnel de santé, peut être envisagée pendant la phase d'entretien du traitement (voir ci-dessous).
• +Posologie
• +Le métabolisme rapide par Xenpozyme de la sphingomyéline (SM) accumulée génère des produits de dégradation pro-inflammatoires, qui peuvent induire des réactions associées à la perfusion et/ou des augmentations transitoires des enzymes hépatiques. Un schéma d'escalade de dose peut limiter la majorité de ces effets indésirables (voir «Données précliniques»).
• +La posologie de Xenpozyme est calculée à partir du poids corporel réel pour les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) ≤30 ou à partir du poids corporel adapté pour les patients avec un IMC > 30 (voir la rubrique concernant les patients avec un IMC > 30).
• +Toutes les instructions pour la posologie et l'administration (voir ci-dessous), la préparation et la manipulation (voir «Remarques particulières» et «Préparation de la solution pour perfusion en fonction de la posologie») doivent être suivies afin d'éviter les erreurs posologiques, y compris le surdosage (voir «Surdosage»). Veuillez noter que l'escalade de dose chez les patients pédiatriques est différente de celle chez les adultes. En plus du schéma d'escalade de dose, chaque dose doit être administrée en utilisant un débit de perfusion échelonné (voir tableaux 3 et 4).
• +Adultes
• +Phase d'escalade de dose
• +La dose initiale recommandée de Xenpozyme est de 0,1 mg/kg* pour les adultes (voir également la sous-rubrique concernant les doses manquées pour des recommandations supplémentaires) et, par la suite, la dose doit être augmentée selon le schéma d'escalade de dose présenté dans le tableau 1:
• +Tableau 1: Schéma d'escalade de dose chez l'adulte
• +Patients adultes (≥18 ans)
• +Première dose (Jour 1/Semaine 0) 0,1 mg/kg*
• +Deuxième dose (Semaine 2) 0,3 mg/kg*
• +Troisième dose (Semaine 4) 0,3 mg/kg*
• +Quatrième dose (Semaine 6) 0,6 mg/kg*
• +Cinquième dose (Semaine 8) 0,6 mg/kg*
• +Sixième dose (Semaine 10) 1 mg/kg*
• +Septième dose (Semaine 12) 2 mg/kg*
• +Huitième dose (Semaine 14) 3 mg/kg* (dose d'entretien recommandée)
• +
• +*Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel adapté doit être utilisé comme décrit ci-dessous.
• +Phase d'entretien
• +La dose d'entretien recommandée de Xenpozyme est de 3 mg/kg* toutes les 2 semaines.
• +*Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel adapté doit être utilisé comme décrit ci-dessous.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Phase d'escalade de dose
• +La dose initiale recommandée de Xenpozyme chez les patients pédiatriques est de 0,03 mg/kg*, et la dose doit ensuite être augmentée selon le schéma d'escalade de dose présenté dans le tableau 2:
• +Tableau 2: Schéma d'escalade de dose chez les patients pédiatriques
• +Patients pédiatriques (0 à < 18 ans)
• +Première dose (Jour 1/Semaine 0) 0,03 mg/kg*
• +Deuxième dose (Semaine 2) 0,1 mg/kg*
• +Troisième dose (Semaine 4) 0,3 mg/kg*
• +Quatrième dose (Semaine 6) 0,3 mg/kg*
• +Cinquième dose (Semaine 8) 0,6 mg/kg*
• +Sixième dose (Semaine 10) 0,6 mg/kg*
• +Septième dose (Semaine 12) 1 mg/kg*
• +Huitième dose (Semaine 14) 2 mg/kg*
• +Neuvième dose (Semaine 16) 3 mg/kg* (dose d'entretien recommandée)
• +
• +*Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel adapté doit être utilisé comme décrit ci-dessous.
• +Phase d'entretien
• +La dose d'entretien recommandée de Xenpozyme est de 3 mg/kg* toutes les 2 semaines.
• +*Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel adapté doit être utilisé comme décrit ci-dessous.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients avec un IMC > 30
• +Chez les patients adultes et pédiatriques ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 30, le poids corporel adapté utilisé pour calculer la dose de Xenpozyme est estimé selon la méthode suivante (pour les phases d'escalade de dose et d'entretien).
• +Poids corporel (kg) à utiliser pour le calcul de la dose = 30 × (taille réelle en m)2
• +Exemple:
• +Pour un patient avec
• +un IMC de 38,
• +un poids corporel de 110 kg et
• +une taille de 1,70 m
• +La dose à administrer sera calculée en utilisant un poids corporel égal à 30 × 1,702 = 86,7 kg.
• +Doses manquées
• +Une dose est considérée comme manquée lorsqu'elle n'est pas administrée dans les 3 jours suivant la date prévue. En cas de dose manquée de Xenpozyme, la dose suivante doit être administrée comme décrit ci-dessous dès que possible. Par la suite, les administrations doivent être programmées toutes les 2 semaines à partir de la date de la dernière administration.
• +Pendant la phase d'escalade de dose
• +·Si une perfusion est manquée: la dernière dose tolérée doit être administrée, avant la reprise de l'escalade de dose selon le schéma posologique chez les adultes (tableau 1) ou chez les patients pédiatriques (tableau 2).
• +·Si 2 perfusions consécutives sont manquées: un niveau de dose inférieur à la dernière dose tolérée (en utilisant une dose minimale de 0,3 mg/kg) doit être administré, avant la reprise de l'escalade de dose conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• +·Si 3 perfusions consécutives ou plus sont manquées: l'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg et poursuivie conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• +Lors de la prochaine perfusion planifiée après une dose manquée, si la dose administrée est de 0,3 ou 0,6 mg/kg, cette dose doit être administrée deux fois conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• +Pendant la phase d'entretien
• +·Si une perfusion d'entretien est manquée: la dose d'entretien doit être administrée et le calendrier de traitement ajusté en conséquence.
• +·Si 2 perfusions d'entretien consécutives sont manquées: une dose inférieure à la dose d'entretien (c.-à-d. 2 mg/kg) doit être administrée. Puis, pour les perfusions suivantes, la dose d'entretien (3 mg/kg) doit être administrée toutes les 2 semaines.
• +·Si 3 perfusions d'entretien consécutives ou plus sont manquées: l'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg et poursuivie conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• +Surveillance des taux de transaminases
• +Les taux de transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] et aspartate aminotransférase [ASAT]) doivent être recueillis avant l'initiation du traitement et surveillés pendant toute la phase d'escalade de dose (voir «Mises en garde et précautions»). Si les taux de transaminases avant perfusion sont augmentés par rapport à la valeur initiale et > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie de Xenpozyme peut être ajustée (répétition de la dose précédente ou réduction de la dose) ou le traitement peut être temporairement interrompu en fonction de l'élévation des transaminases. Si un patient nécessite un ajustement de posologie ou une interruption du traitement, la reprise du traitement doit suivre le schéma d'escalade de dose indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2 pour les patients adultes et pédiatriques, respectivement, ainsi que les recommandations en cas de doses manquées (voir «Doses manquées»).
• +Mode d'administration
• +Xenpozyme est exclusivement réservé à une utilisation par voie intraveineuse. Les perfusions doivent être administrées de manière progressive, de préférence à l'aide d'une pompe à perfusion.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Après reconstitution et dilution, la solution est administrée par perfusion intraveineuse. Les débits de perfusion doivent être augmentés progressivement pendant la perfusion uniquement en l'absence de réactions associées à la perfusion (en cas de réactions associées à la perfusion, voir «Mises en garde et précautions»). Le débit de perfusion et la durée de la perfusion (+/- 5 min) pour chaque étape de perfusion sont détaillés dans le tableau 3 et le tableau 4. Lors de la détermination du débit de perfusion dans les tableaux 3 et 4, utiliser le niveau de dose indiqué dans le schéma d'escalade de dose, disponible soit dans le tableau 1 (patients adultes), soit dans le tableau 2 (patients pédiatriques).
• +Tableau 3: Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients adultes
• +Dose* (mg/kg) Débit de perfusion Durée de la perfusion Durée approximative de la perfusion
• + Étape 1 Étape 2 Étape 3 Étape 4
• +0,1 20 ml/h pendant 20 min 60 ml/h pendant 15 min NA NA 35 min
• +0,3 à 3 3,33 ml/h pendant 20 min 10 ml/h pendant 20 min 20 ml/h pendant 20 min 33,33 ml/h pendant 160 min 220 min
• +
• +h: heure; min: minute; NA: non applicable
• +* Niveau de dose selon le schéma d'escalade de dose dans le tableau 1
• +Tableau 4: Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients pédiatriques
• +Dose* (mg/kg) Débit de perfusion Durée de la perfusion Durée approximative de la perfusion
• +Étape 1 Étape 2 Étape 3 Étape 4
• +0,03 0,1 mg/kg/h pendant toute la durée de la perfusion NA NA NA 18 min
• +0,1 0,1 mg/kg/h pendant 20 min à partir de 0,3 mg/kg/h NA NA 35 min
• +0,3 0,1 mg/kg/h pendant 20 min 0,3 mg/kg/h pendant 20 min à partir de 0,6 mg/kg/h NA 60 min
• +0,6 0,1 mg/kg/h pendant 20 min 0,3 mg/kg/h pendant 20 min 0,6 mg/kg/h pendant 20 min à partir de 1 mg/kg/h 80 min
• -h: Stunde; min: Minute; n. z.: nicht zutreffend
• -* Dosis aus dem Schema zur Dosissteigerung in Tabelle 2
• -Während der Infusion sollte auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen (IAR; infusion-associated reactions) wie Kopfschmerzen, Urtikaria, Fieber, Ãœbelkeit und Erbrechen sowie andere Anzeichen oder Symptome einer Ãœberempfindlichkeit geachtet werden. Je nach Schweregrad der Symptome kann die Infusion bei Bedarf verlangsamt, unterbrochen oder abgebrochen und geeignete medizinische Massnahmen können eingeleitet werden.
• -Bei schwerer Ãœberempfindlichkeitsreaktion und/oder anaphylaktischer Reaktion sollte die Behandlung mit Xenpozyme unverzüglich abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Am Ende der Infusion (wenn die Spritze oder der Infusionsbeutel leer ist) sollte die Infusionsleitung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9 % (9 mg/ml) mit der gleichen Infusionsgeschwindigkeit wie im letzten Teil der Infusion gespült werden.
• -Heiminfusion während der Erhaltungsphase
• -Für Patienten, die mit der Erhaltungsdosis behandelt werden und ihre Infusionen gut vertragen, kann eine Heiminfusion unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal in Erwägung gezogen werden. Die Entscheidung für einen Wechsel der Patienten auf eine Heiminfusion sollte nach Beurteilung und auf Empfehlung des verschreibenden Arztes bzw. der verschreibenden Ärztin erfolgen.
• -Bei der Verabreichung von Xenpozyme muss eine geeignete medizinische Betreuung, einschliesslich in Notfallmassnahmen geschultes Personal, vorhanden sein. Bei anaphylaktischen oder anderen Akutreaktionen sind die Infusion von Xenpozyme unverzüglich abzubrechen, geeignete medizinische Massnahmen einzuleiten und ein Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren. Bei schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sollten nachfolgende Infusionen nur in einer Umgebung erfolgen, in der eine Ausrüstung für Wiederbelebungsmassnahmen verfügbar ist. Bei der Heiminfusion sollten Dosis und Infusionsgeschwindigkeiten stets beibehalten und nicht ohne Anordnung durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin geändert werden. Bei ausgelassenen Dosen oder verspäteter Infusion sollte der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin kontaktiert werden.
• -Kontraindikationen
• -Lebensbedrohliche Ãœberempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen Olipudase alfa oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rückverfolgbarkeit
• -Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
• -Keine Ãœberwindung der Blut-Hirn-Schranke
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Xenpozyme die Blut-Hirn-Schranke überwindet oder Manifestationen der Erkrankung im Zentralnervensystem (ZNS) beeinflusst.
• -Infusionsbedingte Reaktionen (IAR; infusion-associated reactions)
• -In klinischen Studien traten bei ca. 58 % der mit Xenpozyme behandelten Patienten IAR auf. Zu diesen IAR zählten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und Akute-Phase-Reaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die häufigsten IAR waren Kopfschmerzen, Urtikaria, Fieber, Ãœbelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis zu 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Todesfälle, sind nach Ãœberdosierung während der Dosissteigerungsphase aufgetreten (siehe «Überdosierung»). Um das Risiko solcher Reaktionen zu vermindern, sind die Dosierungsempfehlungen gemäss «Dosierung/Anwendung» sowie die Anleitungen zur Zubereitung und Handhabung (siehe «Sonstige Hinweise» und «Zubereitung der Infusionslösung gemäss Dosierung») zu befolgen.
• -Ãœberempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie
• -Von Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, sind Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien traten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei 7 (17,5 %) erwachsenen und 9 (45 %) pädiatrischen Patienten auf, darunter ein pädiatrischer Patient mit Anaphylaxie.
• -Leichte bis mittelschwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Erythem und Pruritus wurden bei mehr als einem erwachsenen Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten war mehr als ein Patient von leichten bis mittelschweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Erythem und Hautausschlag betroffen.
• -Die Patienten sollten während der Infusion und für einen gemäss klinischer Beurteilung angemessenen Zeitraum danach engmaschig überwacht werden. Die Patienten sind über die möglichen Symptome einer Ãœberempfindlichkeit/Anaphylaxie aufzuklären und anzuweisen, bei Auftreten von Symptomen unverzüglich medizinische Hilfe zu suchen. Die Behandlung der IAR richtet sich nach dem Schweregrad der Anzeichen und Symptome und kann eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion von Xenpozyme, Senkung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder eine geeignete medizinische Behandlung umfassen.
• -Bei schwerer Ãœberempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie ist Xenpozyme unverzüglich abzusetzen und eine geeignete medizinische Behandlung ist einzuleiten. Der Patient, bei dem es in der klinischen Studie zu Anaphylaxie kam, unterzog sich einer individuell angepassten Desensibilisierungstherapie, die es ihm ermöglichte, die langfristige Behandlung mit Xenpozyme in der empfohlenen Erhaltungsdosis wieder aufzunehmen. Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss die Risiken und den Nutzen der erneuten Gabe von Xenpozyme nach einer Anaphylaxie oder schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktion abwägen. Wird eine erneute Verabreichung von Xenpozyme nach einer Anaphylaxie in Erwägung gezogen, sollte sich der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin hinsichtlich der erneuten Verabreichung mit dem lokalen Vertreter von Sanofi beraten. Bei solchen Patienten ist bei der erneuten Verabreichung von Xenpozyme äusserste Vorsicht geboten, und es muss eine geeignete Ausrüstung für Wiederbelebungsmassnahmen verfügbar sein.
• -Bei leichten oder mittelschweren IAR können die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Infusion vorübergehend unterbrochen, die Dauer der einzelnen Schritte bei einer Einzelinfusion verlängert und/oder die Dosis von Xenpozyme verringert werden. Wenn bei einem Patienten eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die erneute Dosissteigerung gemäss dem in Tabelle 1 für Erwachsene und in Tabelle 2 für Kinder und Jugendliche beschriebenen Schema erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten können zur Vermeidung oder Verringerung allergischer Reaktionen mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Glukokortikoiden vorbehandelt werden.
• -Immunogenität
• -Bei erwachsenen sowie pädiatrischen Patienten wurde davon berichtet, dass während der klinischen Studien behandlungsbedingte Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA, anti-drug antibodies) auftraten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). IAR und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von sich entwickelnden ADA auftreten. Die Mehrheit der IAR und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen war von leichter oder mittelschwerer Ausprägung und mit klinischen Standardverfahren zu behandeln.
• -Bei Patienten, bei denen eine schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktion auf Olipudase alfa auftrat, kann ein IgE-Test auf ADA in Erwägung gezogen werden.
• -Auch wenn in den klinischen Studien kein Verlust der Wirksamkeit berichtet wurde, kann ein IgG-Test auf ADA in Erwägung gezogen werden für den Fall, dass das Ansprechen auf die Therapie nachlässt.
• -Vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte
• -Während der Dosissteigerungsphase von Xenpozyme wurden bei 4 erwachsenen und 7 pädiatrischen Patienten vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte (ALT oder AST) innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Infusion berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Infusion waren diese erhöhten Transaminasewerte im Allgemeinen auf die Werte vor der Infusion von Xenpozyme zurückgegangen.
• -Die Transaminasewerte (ALT und AST) sollten einen Monat vor Einleitung der Xenpozyme-Therapie bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der Dosissteigerung oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach ausgelassenen Dosen, sollten die Transaminasewerte innerhalb von 72 Stunden vor der nächsten Xenpozyme-Infusion bestimmt werden. Wenn die Transaminasewerte zu Beginn bzw. vor einer Infusion während der Dosissteigerung mehr als das 2-fache der ULN (Upper Limit of Normal, oberer Grenzwert einer Standardnormalverteilung) betragen, sollten die Transaminasewerte zusätzlich innerhalb von 72 Stunden nach dem Ende der Infusion bestimmt werden. Wenn die Transaminasewerte über den Ausgangswert hinaus erhöht sind und mehr als das 2-fache der ULN betragen, kann die Xenpozyme-Dosis gemäss klinischer Beurteilung angepasst (erneute Gabe der vorherigen Dosis oder reduzierte Dosis) oder die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden.
• -Nach Erreichen der empfohlenen Erhaltungsdosis kann die Untersuchung der Transaminasewerte im Rahmen der routinemässigen klinischen Behandlung der ASMD erfolgen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,60 mg Natrium pro 4-mg-Durchstechflasche oder 3,02 mg Natrium pro 20-mg-Durchstechflasche, entsprechend 0,03 % beziehungsweise 0,15 % der von der WHO für einen Erwachsenen oder Jugendlichen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g und ≤0,08 % beziehungsweise ≤0,38 % der für ein Kind unter 16 Jahren maximal vertretbaren täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Da es sich bei Olipudase alfa um ein rekombinantes humanes Protein handelt, sind keine Cytochrom-P450-vermittelten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter kann vor Beginn der Behandlung zum Ausschluss einer Schwangerschaft ein Schwangerschaftstest erwogen werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und für 14 Tage nach der letzten Dosis, falls Xenpozyme abgesetzt wird, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Olipudase alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Xenpozyme während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken, einschliesslich derer für das ungeborene Kind.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Olipudase alfa in die Muttermilch übergeht. Olipudase alfa wurde in der Milch von laktierenden Tieren nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Xenpozyme zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zur berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Olipudase alfa auf die männliche und weibliche Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da in klinischen Studien von Hypotonie berichtet wurde, kann Xenpozyme einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Xenpozyme behandelten Patienten berichtet und kamen in Form von Extrasystolen im Kontext einer anamnestisch bekannten Kardiomyopathie bei einem erwachsenen Patienten (2,5 %) und in Form von anaphylaktischer Reaktion, Urtikaria, Ausschlag, Ãœberempfindlichkeit und erhöhtem Alaninaminotransferasewert bei jeweils einem pädiatrischen Patienten (5 %) vor. Die Inzidenz schwerwiegender IAR aufgrund von Ãœberempfindlichkeit war bei pädiatrischen Patienten höher als bei Erwachsenen. Keine unerwünschten Wirkungen haben zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung geführt.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW bei ≥10 % der Patienten, die Xenpozyme erhielten) waren Kopfschmerzen (31,7 %), Fieber (25 %), Urtikaria (21,7 %), Ãœbelkeit (20 %), Erbrechen (16,7 %), Abdominalschmerzen (15 %), Myalgie (11,7 %), Pruritus (10 %) und Erhöhung des C-reaktiven Proteins (10 %).
• -Die aus 4 klinischen Studien (eine Verträglichkeitsstudie mit erwachsenen Patienten, ASCEND, ASCEND-Peds und eine Verlängerungsstudie mit erwachsenen sowie pädiatrischen Patienten) gepoolte Sicherheitsanalyse umfasste insgesamt 60 Patienten (40 erwachsene sowie 20 pädiatrische Patienten), die Xenpozyme in einer Dosis von bis zu 3 mg/kg alle 2 Wochen erhielten.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der klinischen Studien berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse angegeben, wobei folgende Häufigkeitskategorien verwendet wurden: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10).
• -Systemorganklasse Häufigkeit
• -Sehr häufig Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaxie und Ãœberempfindlichkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (31,7 %)
• -Augenerkrankungen Okuläre Hyperämie Augenbeschwerden Augenjucken
• -Herzerkrankungen Palpitationen Tachykardie
• -Gefässerkrankungen Hypotonie Hitzewallung Flush
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Pharynxödem Pharyngeale Schwellung Engegefühl des Halses Giemen Kehlkopfirritation Dyspnoe Rachenreizung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit (20%) Abdominalschmerz (15%) Erbrechen (16,7%) Diarrhoe Schmerzen im Oberbauch Abdominale Beschwerden Gastrointestinale Schmerzen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Leberschmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria (21,7%) Pruritus (10%) Angioödem Fixes Exanthem Ausschlag Papulöser Ausschlag Makulöser Ausschlag Makulopapulöser Ausschlag Erythematöser Hautausschlag Ausschlag mit Juckreiz Morbilliformer Ausschlag Papel Makula Erythem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie (11,7%) Knochenschmerzen Arthralgie Rückenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber (25%) Schmerzen Schüttelfrost Schmerzen an der Katheterstelle Katheterstellenbedingte Reaktion Pruritus an der Katheterstelle Schwellung an der Katheterstelle Ermüdung Asthenie
• -Untersuchungen C-reaktives Protein erhöht (10%) Alaninaminotransferase erhöht Aspartataminotransferase erhöht Ferritin im Serum erhöht C-reaktives Protein anomal Körpertemperatur erhöht
• -
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) einschliesslich Ãœberempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktionen
• -IAR wurden bei 55 % der erwachsenen und bei 65 % der pädiatrischen Patienten berichtet. Symptome einer IAR, die bei erwachsenen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Kopfschmerzen (22,5 %), Ãœbelkeit (15 %), Urtikaria (12,5 %), Arthralgie (10 %), Myalgie (10 %), Fieber (10 %), Pruritus (7,5 %), Erbrechen (7,5 %) und Abdominalschmerzen (7,5 %). Symptome einer IAR, die bei pädiatrischen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Fieber (40 %), Urtikaria (35 %), Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (20 %), Ãœbelkeit (20 %) und Ausschlag (15 %). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf. Die meisten IAR wurden als leicht oder moderat eingestuft.
• -IAR in Zusammenhang mit einer Ãœberempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, traten in klinischen Studien bei 26,7 % der Patienten auf, darunter 17,5 % erwachsene und 45 % pädiatrische Patienten. Die am häufigsten berichteten Symptome einer IAR in Zusammenhang mit einer Ãœberempfindlichkeit waren Urtikaria (20 %), Pruritus (6,7 %), Erythem (6,7 %) und Ausschlag (5 %).
• -Ein pädiatrischer Patient in den klinischen Studien erlitt eine schwere anaphylaktische Reaktion. Darüber hinaus kam es ausserhalb des klinischen Studienprogramms bei einem 16 Monate alten und mit Xenpozyme behandelten Patienten mit ASMD Typ A zu 2 anaphylaktischen Reaktionen. Bei beiden Patienten wurden IgE-Antikörper gegen Olipudase alfa nachgewiesen.
• -Bei 2 erwachsenen und 3 pädiatrischen Patienten waren die Symptome der IAR mit Veränderungen der Laborwerte (z.B. C-reaktives Protein, Ferritin) verbunden, was auf eine Akute-Phase-Reaktion hinweist. Alle Ereignisse können wie andere IAR behandelt werden.
• -Erhöhte Transaminasewerte
• -In den klinischen Studien wurden bei manchen der mit Xenpozyme behandelten Patienten während der Dosissteigerungsphase vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte (ALT oder AST) innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach einer Infusion berichtet. Diese erhöhten Werte gingen im Allgemeinen bis zur nächsten vorgesehenen Infusion auf die Transaminasewerte vor der vorherigen Infusion zurück.
• -Insgesamt gingen die mittleren ALT-Werte nach 52-wöchiger Behandlung mit Xenpozyme um 45,9 % und die AST-Werte um 40,2 % im Vergleich zu den Ausgangswerten zurück. Bei erwachsenen Patienten wiesen alle 16 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte ALT-Werte hatten, und 10 von 12 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte AST-Werte hatten, Werte im Normbereich auf.
• -Immunogenität
• -Insgesamt bildeten 16 von 40 (40 %) erwachsenen Patienten und 13 von 20 (65 %) pädiatrischen Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, während der Behandlung Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA). Die mediane Zeit zur Serokonversion nach der ersten Infusion von Xenpozyme betrug bei erwachsenen Patienten ungefähr 33 Wochen und bei pädiatrischen Patienten 10 Wochen. Die Mehrheit der ADA-positiven Patienten (11 von 16 erwachsenen und 8 von 13 pädiatrischen Patienten) zeigten ein geringfügiges ADA-Ansprechen (≤400) oder wurden wieder ADA-negativ. Vier der 16 erwachsenen ADA-positiven Patienten und 5 der 13 ADA-positiven pädiatrischen Patienten hatten neutralisierende Antikörper (NAb), welche die Aktivität von Olipudase alfa hemmten. Sechs Patienten bildeten einmalig neutralisierende Antikörper und 3 Patienten zeigten ein unregelmässiges Ansprechen. Ein pädiatrischer Patient zeigte ein durch die Behandlung verstärktes ADA-Ansprechen. Keiner der Patienten entwickelte NAb, welches die zelluläre Aufnahme von Olipudase alfa hemmte. Bei einem pädiatrischen Patienten kam es zu einer anaphylaktischen Reaktion und der Bildung von IgE-ADA sowie IgG-ADA mit einem Spitzentiter von 1600.
• -Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Xenpozyme bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei Patienten, die behandlungsbedingte ADA bildeten, traten bei einem grösseren Anteil behandlungsbedingte IAR (einschliesslich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen) auf als bei Patienten ohne behandlungsbedingte ADA (75,9 % vs. 41,9 %). Die IAR waren kontrollierbar und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
• -Pädiatrische Population
• -Abgesehen von einer höheren Inzidenz von IAR in Zusammenhang mit einer Ãœberempfindlichkeit bei pädiatrischen im Vergleich zu erwachsenen Patienten war das Sicherheitsprofil von Xenpozyme bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich.
• -Langzeitanwendung
• -Insgesamt war das Muster der unerwünschten Ereignisse, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei der Langzeitanwendung beobachtet wurden, ähnlich dem im ersten Jahr der Behandlung.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Während der Dosissteigerung wurde eine begrenzte Anzahl von Fällen einer Ãœberdosierung von Xenpozyme bei pädiatrischen Patienten berichtet. Bei einigen dieser Patienten traten innerhalb von 24 Stunden nach Behandlungsbeginn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter auch Todesfälle. Die wichtigsten klinischen Befunde umfassten Atemstillstand, Hypotonie, deutlich erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und gastrointestinale Blutungen.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot bei einer Ãœberdosierung von Xenpozyme bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung muss die Infusion sofort abgebrochen und der Patient im Krankenhaus engmaschig auf die Entwicklung von IAR, einschliesslich Akute-Phase-Reaktionen, überwacht werden. Zur Behandlung von unerwünschten Wirkungen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +h: heure; min: minute; NA: non applicable
• +* Niveau de dose selon le schéma d'escalade de dose dans le tableau 2
• +Les signes et les symptômes de Réactions Associées à la Perfusion (RAP), tels que céphalées, urticaire, fièvre, nausée et vomissements, et autres signes ou symptômes d'hypersensibilité doivent être surveillés pendant la perfusion. Selon la gravité des symptômes, il pourra être nécessaire de ralentir, d'interrompre ou d'arrêter la perfusion, et un traitement médical approprié pourra être instauré.
• +En cas de réaction d'hypersensibilité sévère et/ou de réaction anaphylactique, le traitement par Xenpozyme doit être arrêté immédiatement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +À la fin de la perfusion (une fois la seringue ou la poche de perfusion vide), la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) en utilisant le même débit de perfusion que celui utilisé lors de la dernière partie de la perfusion.
• +Perfusion à domicile pendant la phase d'entretien
• +Une perfusion à domicile sous la supervision d'un professionnel de santé peut être envisagée pour les patients sous dose d'entretien qui tolèrent bien leurs perfusions. La décision de passer à des perfusions à domicile doit être prise après évaluation et recommandation par le médecin prescripteur.
• +Une assistance médicale appropriée, notamment un soignant formé aux mesures d'urgence, doit être disponible lors de l'administration de Xenpozyme. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions aiguës, arrêter immédiatement la perfusion de Xenpozyme, instaurer un traitement médical approprié et consulter un médecin. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, les perfusions suivantes doivent impérativement avoir lieu dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire. La dose et les débits de perfusion doivent rester constants en cas d'administration à domicile et ne doivent pas être modifiés sans une décision du médecin prescripteur. En cas de doses manquées ou de retard de perfusion, le médecin prescripteur doit être contacté.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'olipudase alfa ou à l'un des excipients mettant en jeu le pronostic vital (réaction anaphylactique) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Traçabilité
• +Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du médicament administré doivent être clairement documentés.
• +Absence de passage de la barrière hémato-encéphalique
• +Xenpozyme n'est pas susceptible de traverser la barrière hémato-encéphalique ni de moduler les manifestations de la maladie au niveau du système nerveux central (SNC).
• +Réactions associées à la perfusion (RAP)
• +Au cours des études cliniques, environ 58% des patients traités par Xenpozyme ont présenté des RAP. Ces RAP comprenaient des réactions d'hypersensibilité et des réactions de phase aiguë (voir «Effets indésirables»). Les RAP les plus fréquentes étaient: céphalées, urticaire, fièvre, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables»). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion.
• +Des effets indésirables graves, incluant le décès, sont survenus après un surdosage pendant la phase d'escalade de dose (voir «Surdosage»). Pour prévenir le risque de telles réactions, il convient de respecter les recommandations posologiques des rubriques «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les instructions de préparation et de manipulation (voir «Remarques particulières» et «Préparation de la solution pour perfusion en fonction de la posologie»).
• +Hypersensibilité, y compris anaphylaxie
• +Des réactions d'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, ont été signalées chez des patients traités par Xenpozyme (voir «Effets indésirables»). Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 7 (17,5%) patients adultes et 9 (45%) patients pédiatriques, dont un patient pédiatrique qui a présenté une anaphylaxie.
• +Des réactions d'hypersensibilité légères à modérées telles que l'urticaire, l'érythème et le prurit ont été signalées chez plus d'un patient adulte. Plusieurs patients pédiatriques ont présenté des réactions d'hypersensibilité légères à modérées telles que l'urticaire, l'érythème et le rash cutané.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion et pendant une période de temps appropriée après la perfusion, en fonction de l'évaluation clinique. Les patients doivent être informés des symptômes potentiels d'hypersensibilité/d'anaphylaxie et de la nécessité de solliciter des soins médicaux immédiats en cas d'apparition de symptômes. La conduite à tenir en cas de RAP doit être basée sur la sévérité des signes et des symptômes et peut inclure une interruption temporaire de la perfusion de Xenpozyme, une diminution du débit de perfusion et/ou un traitement médical approprié.
• +En cas de réaction d'hypersensibilité sévère ou d'anaphylaxie, Xenpozyme doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être mis en place. Le patient ayant présenté une anaphylaxie au cours de l'étude clinique a suivi un protocole de désensibilisation personnalisé qui lui a permis de reprendre le traitement à long terme par Xenpozyme à la dose d'entretien recommandée. Le médecin prescripteur doit évaluer les risques et les bénéfices d'une reprise du traitement par Xenpozyme après une anaphylaxie ou une réaction d'hypersensibilité sévère. Si une reprise de l'administration de Xenpozyme est envisagée après une anaphylaxie, le médecin prescripteur doit contacter le représentant local de Sanofi pour obtenir des conseils sur la réadministration. Chez ces patients, il convient de faire preuve d'une extrême prudence, en ayant à disposition des mesures de réanimation appropriées, en cas de reprise de l'administration de Xenpozyme.
• +En cas de RAP légères ou modérées, le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion temporairement interrompue, la durée de chaque étape de perfusion peut être augmentée et/ou la dose de Xenpozyme peut être réduite. Si un patient nécessite une réduction de la dose, une nouvelle escalade de dose doit suivre le schéma d'escalade de dose indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2 pour les patients adultes et pédiatriques, respectivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients peuvent recevoir une prémédication par antihistaminiques, antipyrétiques et/ou glucocorticoïdes afin de prévenir ou réduire les réactions allergiques.
• +Immunogénicité
• +Des patients adultes et pédiatriques ont développé des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) au cours des essais cliniques (voir «Effets indésirables»). Des RAP et des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir indépendamment du développement d'ADA. La majorité des RAP et des réactions d'hypersensibilité étaient légères ou modérées et ont été prises en charge selon des pratiques cliniques standard.
• +La recherche des ADA de type IgE peut être envisagée pour les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité sévère à l'olipudase alfa.
• +Tandis qu'aucune perte d'efficacité n'a été rapportée pendant les études cliniques, la recherche des ADA de type IgG peut être envisagée en cas de perte de réponse au traitement.
• +Augmentation transitoire des transaminases
• +Des augmentations transitoires des transaminases (ALAT ou ASAT) dans les 24 à 48 heures suivant les perfusions ont été rapportées pendant la phase d'escalade de dose de Xenpozyme chez 4 patients adultes et 7 patients pédiatriques (voir «Effets indésirables»). Lors de la perfusion suivante programmée, ces taux élevés de transaminases étaient généralement revenus aux taux observés avant la perfusion de Xenpozyme.
• +Les taux de transaminases (ALAT et ASAT) doivent être mesurés dans le mois précédant l'initiation du traitement par Xenpozyme (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lors de l'escalade de dose ou de la reprise du traitement après des doses manquées, les taux de transaminases doivent être mesurés dans les 72 heures précédant la prochaine perfusion de Xenpozyme planifiée. Si, pendant l'escalade de dose, le taux de transaminases initial ou avant perfusion est > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), les taux de transaminases doivent également être mesurés dans les 72 heures suivant la fin de la perfusion. Si les taux de transaminases sont supérieurs à la valeur initiale et > 2 fois la LSN, la dose de Xenpozyme peut être ajustée (reprise de la dose antérieure ou réduction de la dose) ou le traitement peut être temporairement interrompu, en fonction de l'évaluation clinique.
• +Une fois la dose d'entretien recommandée atteinte, le dosage des transaminases peut être effectué dans le cadre de la prise en charge clinique de routine de l'ASMD.
• +Sodium
• +Ce médicament contient 0,60 mg de sodium par flacon de 4 mg ou 3,02 mg de sodium par flacon de 20 mg, ce qui équivaut à 0,03% et 0,15%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte ou adolescent et à ≤0,08% et ≤0,38%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal acceptable chez un enfant de moins de 16 ans.
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été réalisée concernant les études médicamenteuses. L'olipudase alfa étant une protéine humaine recombinante, aucune interaction médicamenteuse médiée par le cytochrome P450 n'est attendue.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Un test de grossesse peut être envisagé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement afin d'exclure toute grossesse.
• +Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 jours après la dernière dose si Xenpozyme est arrêté.
• +Grossesse
• +À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'olipudase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Xenpozyme n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels, y compris ceux pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'olipudase alfa est excrétée dans le lait maternel. L'olipudase alfa a été détectée dans le lait d'animaux en lactation (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Xenpozyme en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'y a pas de données disponibles chez l'être humain concernant les effets de l'olipudase alfa sur la fertilité des hommes et des femmes. Les données des études effectuées chez l'animal ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Une hypotension ayant été rapportée lors des études cliniques, Xenpozyme peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables graves rapportés chez les patients traités par Xenpozyme étaient un épisode d'extrasystoles dans le contexte d'antécédents de cardiomyopathie chez un (2,5%) patient adulte et une réaction anaphylactique, une urticaire, un rash, une hypersensibilité et une augmentation du taux d'alanine aminotransférase, chacun rapporté chez un (5%) patient pédiatrique. L'incidence des RAP sévères liées à une hypersensibilité était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Aucun effet indésirable n'a entraîné d'interruption durable du traitement.
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés (EI chez ≥10% des patients ayant reçu Xenpozyme) étaient les suivants: céphalées (31,7%), fièvre (25%), urticaire (21,7%), nausée (20%), vomissements (16,7%), douleurs abdominales (15%), myalgies (11,7%), prurit (10%) et augmentation du taux de protéine C-réactive (10%).
• +L'analyse groupée de la sécurité d'emploi réalisée à partir de 4 études cliniques (une étude de tolérance chez des patients adultes, ASCEND, ASCEND-Peds et une étude d'extension chez des patients adultes et pédiatriques) incluait un total de 60 patients (40 patients adultes et 20 patients pédiatriques) traités par Xenpozyme à des doses allant jusqu'à 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l'analyse groupée de la sécurité d'emploi lors des études cliniques sont présentés par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10).
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence
• +Très fréquent Fréquent
• +Affections du système immunitaire Anaphylaxie et hypersensibilité
• +Affections du système nerveux Céphalées (31,7%)
• +Affections oculaires Hyperémie oculaire Gêne oculaire Prurit de l'Å“il
• +Affections cardiaques Palpitations Tachycardie
• +Affections vasculaires Hypotension Bouffées de chaleur Bouffées congestives
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Å’dème pharyngé Gonflement pharyngé Sensation de gorge serrée Sibilances Irritation du larynx Dyspnée Irritation de la gorge
• +Affections gastro-intestinales Nausée (20%) Douleurs abdominales (15%) Vomissements (16,7%) Diarrhée Douleur abdominale haute Gêne abdominale Douleur gastro-intestinale
• +Affections hépatobiliaires Hépatalgie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire (21,7%) Prurit (10%) AngiÅ“dème Érythème pigmenté fixe Rash Rash papuleux Rash maculeux Rash maculopapuleux Rash érythémateux Rash prurigineux Rash morbilliforme Papule Macule Érythème
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie (11,7%) Douleur osseuse Arthralgie Dorsalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre (25%) Douleur Frissons Douleur au site du cathéter Réaction au site d'introduction du cathéter Prurit au site du cathéter Gonflement au site du cathéter Fatigue Asthénie
• +Investigations Protéine C-réactive augmentée (10%) Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Ferritine sérique augmentée Protéine C-réactive anormale Température augmentée
• +
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions associées à la perfusion (RAP), notamment réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques
• +Des RAP ont été rapportées chez 55% des patients adultes et chez 65% des patients pédiatriques. Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes étaient: céphalées (22,5%), nausée (15%), urticaire (12,5%), arthralgie (10%), myalgie (10%), fièvre (10%), prurit (7,5%), vomissements (7,5%) et douleurs abdominales (7,5%). Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient: fièvre (40%), urticaire (35%), vomissements (30%), céphalées (20%), nausée (20%) et rash (15%). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion. La plupart des RAP ont été classifiées comme légères ou modérées.
• +Des RAP liées à l'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, sont survenues chez 26,7% des patients, 17,5% des patients adultes et 45% des patients pédiatriques, dans les études cliniques. Les symptômes de RAP liés à l'hypersensibilité les plus fréquemment rapportés étaient l'urticaire (20%), le prurit (6,7%), l'érythème (6,7%) et le rash (5%).
• +Lors des études cliniques, un patient pédiatrique a présenté une réaction anaphylactique sévère. En outre, indépendamment du programme d'études cliniques, un patient âgé de 16 mois atteint d'ASMD de type A, traité par Xenpozyme, a présenté 2 réactions anaphylactiques. Des anticorps anti-olipudase alfa de type IgE ont été détectés chez les deux patients.
• +Chez 2 patients adultes et 3 patients pédiatriques, les symptômes de RAP étaient associés à des modifications des paramètres biologiques (p.ex. protéine C-réactive, ferritine), indiquant une réaction de phase aiguë. Tous les événements peuvent être traités comme d'autres RAP.
• +Augmentation des transaminases
• +Des augmentations transitoires des transaminases (ALAT ou ASAT) dans les 24 à 48 heures suivant une perfusion ont été signalées chez quelques patients traités par Xenpozyme pendant la phase d'escalade de dose lors des études cliniques. Lors de la perfusion suivante planifiée, ces taux élevés de transaminases étaient généralement revenus aux taux antérieurs à la perfusion précédente.
• +Au total, après 52 semaines de traitement par Xenpozyme, le taux moyen d'ALAT avait diminué de 45,9% et le taux moyen d'ASAT de 40,2%, par rapport aux taux initiaux. Chez les patients adultes, l'ensemble des 16 patients avec un taux initial d'ALAT élevé avaient normalisé leur ALAT et 10 des 12 patients avec un taux initial d'ASAT élevé avaient normalisé leur ASAT.
• +Immunogénicité
• +Dans l'ensemble, 16 patients adultes sur 40 (40%) et 13 patients pédiatriques sur 20 (65%) traités avec Xenpozyme ont développé des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) pendant le traitement. Le délai médian de séroconversion à partir de la première perfusion de Xenpozyme était d'environ 33 semaines chez les patients adultes et d'environ 10 semaines chez les patients pédiatriques. La majorité des patients positifs aux ADA (11 patients adultes sur 16 et 8 patients pédiatriques sur 13) présentaient une faible réponse en ADA (≤400) ou sont revenus à un statut négatif aux ADA. Quatre des 16 patients adultes positifs aux ADA et 5 des 13 patients pédiatriques positifs aux ADA ont développé des anticorps neutralisants (AcN) inhibant l'activité de l'olipudase alfa. Six patients ont développé des AcN à un seul point d'évaluation et 3 patients ont présenté une réponse intermittente. Un patient pédiatrique a présenté une réponse en ADA exacerbée par le traitement. Aucun des patients n'a développé d'AcN inhibant l'absorption cellulaire de l'olipudase alfa. Un patient pédiatrique a présenté une réaction anaphylactique et a développé des ADA de type IgE et de type IgG avec un titre maximal de 1600.
• +Aucun effet des ADA n'a été observé sur la pharmacocinétique et l'efficacité de Xenpozyme dans les populations adultes et pédiatriques. Le pourcentage de patients présentant des RAP apparues au cours du traitement (y compris des réactions d'hypersensibilité) était plus élevé chez les patients qui avaient développé des ADA apparus au cours du traitement que chez ceux qui n'en avaient pas développé (75,9% contre 41,9%). Les RAP étaient contrôlables et n'ont pas entraîné d'interruption du traitement.
• +Population pédiatrique
• +À l'exception d'une incidence de RAP liées à l'hypersensibilité plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes, le profil de sécurité d'emploi de Xenpozyme chez les patients pédiatriques et adultes était similaire.
• +Utilisation à long terme
• +Dans l'ensemble, le profil des événements indésirables observés chez les patients adultes et pédiatriques dans le cadre d'une utilisation à long terme était en cohérence avec celui observé pendant la première année de traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Un nombre limité de cas de surdosage de Xenpozyme a été rapporté chez des patients pédiatriques pendant l'escalade de dose. Certains de ces patients ont présenté des effets indésirables graves dans les 24 heures suivant le début du traitement, y compris le décès. Les principales observations cliniques comprenaient un arrêt respiratoire, une hypotension, des élévations marquées des tests hépatiques et des hémorragies gastro-intestinales.
• +Traitement
• +Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de Xenpozyme. En cas de surdosage, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et le patient doit être étroitement surveillé en milieu hospitalier afin de détecter le développement de RAP, y compris de réactions de phase aiguë. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir «Mises en garde et précautions».
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Olipudase alfa (rekombinante humane saure Sphingomyelinase) ist ein rekombinantes Enzym, welches die Anreicherung von Sphingomyelin (SM) in den Organen von Patienten mit einem Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) verringert. Es ist nicht zu erwarten, dass Xenpozyme die Blut-Hirn-Schranke passiert oder zentralnervöse Manifestationen der Erkrankung beeinflusst.
• -Pharmakodynamik
• -Für die Bewertung der pharmakodynamischen Aktivität von Xenpozyme bei ASMD-Patienten wurden Ceramid und Lyso-Sphingomyelin (eine deacetylierte SM-Form) herangezogen.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Xenpozyme an erwachsene und pädiatrische Patienten stiegen die Ceramid-Plasmaspiegel nach jeder Dosis (nach der Infusion) vorübergehend an, wobei die Plasmaspiegel im Verlauf des Behandlungszeitraums graduell abnahmen. In der DFI12712/ASCEND-Studie betrug die prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte (Least-Squares-Methode) von Studienbeginn bis Woche 52 (Standardfehler, SE) beim Ceramid-Plasmaspiegel vor der Infusion in der Behandlungsgruppe unter Xenpozyme -36,4 % (5,3) und in der Placebogruppe -0,2 % (5,6). Bei pädiatrischen Patienten gingen die LS-Mittelwerte (Least Squares Means) beim Ceramid-Plasmaspiegel vor der Infusion zwischen Studienbeginn und Woche 52 (SE: 5,1) um 57 % zurück.
• -Lyso-Sphingomyelin ist im Plasma von erwachsenen und pädiatrischen ASMD-Patienten erheblich erhöht. Nach wiederholter Gabe von Xenpozyme gingen die Plasmawerte von Lyso-Sphingomyelin signifikant zurück, was eine Abnahme des Sphingomyelingehalts in den Geweben widerspiegelt. In der DFI12712/ASCEND-Studie betrug die prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte von Studienbeginn bis Woche 52 (SE) beim Lyso-Sphingomyelin-Plasmaspiegel vor der Infusion in der Behandlungsgruppe unter Xenpozyme -77,7 % (3,9) und in der Placebogruppe -5,0 % (4,2). Bei pädiatrischen Patienten gingen die LS-Mittelwerte beim Lyso-Sphingomyelin-Plasmaspiegel vor der Infusion zwischen Studienbeginn und Woche 52 (SE: 1,3) um 87,2 % zurück.
• -Der histopathologisch beurteilte Sphingomyelingehalt in der Leber nahm bei erwachsenen Patienten zwischen Studienbeginn und Woche 52 in der Behandlungsgruppe unter Xenpozyme um 92,0 % (SE: 8,1) ab (verglichen mit +10,3 % [SE: 7,8] in der Placebogruppe).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Xenpozyme wurde in 3 klinischen Studien (ASCEND bei erwachsenen Patienten, ASCEND-Peds bei pädiatrischen Patienten und eine Verlängerungsstudie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten) an insgesamt 61 Patienten mit ASMD untersucht.
• -Klinische Studie bei erwachsenen Patienten
• -Die Studie ASCEND ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase II/III mit wiederholter Dosisgabe bei erwachsenen Patienten mit ASMD Typ A/B und B. Insgesamt 36 Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Xenpozyme oder Placebo zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Gruppen als intravenöse Infusion einmal alle 2 Wochen verabreicht. Bei Patienten, die Xenpozyme erhielten, wurde die Dosis von 0,1 mg/kg auf eine Zieldosis von 3 mg/kg erhöht. Die Studie wurde in 2 aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase zur Primäranalyse (PAP, primary analysis period) bis Woche 52, an die eine verlängerte Behandlungsphase (ETP, extension treatment period) von bis zu 4 Jahren anschloss.
• -Patienten, die in der PAP in den Placeboarm randomisiert wurden, wechselten in der ETP auf die aktive Behandlung und wurden auf die Zieldosis von 3 mg/kg auftitriert, während die Patienten im ursprünglichen Xenpozyme-Arm die Behandlung fortsetzten.
• -Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten eine Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLco) ≤70 % des Sollwerts, ein Milzvolumen von ≥6-fach der Norm gemäss Magnetresonanztomographie (MRT) und Werte von ≥5 auf der Splenomegalie-bezogenen Skala (SRS). Insgesamt waren die demografischen und krankheitsspezifischen Merkmale zu Studienbeginn bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 30 Jahre (Spanne: 18-66 Jahre). Das mittlere (Standardabweichung, SD) Alter zum Zeitpunkt der ASMD-Diagnose betrug 18 (18,4) Jahre. Zu Studienbeginn waren bei 9 von 36 erwachsenen Patienten (25 %) neurologische Manifestationen zu erkennen, die mit der klinischen Diagnose ASMD Typ A/B übereinstimmten. Die anderen 27 Patienten wiesen eine klinische Diagnose auf, die mit ASMD Typ B übereinstimmte.
• -Diese Studie beinhaltete zwei voneinander getrennte primäre Wirksamkeitsendpunkte: die prozentuale Veränderung der DLCO (in % des Sollwerts) und des Milzvolumens (MN; multiples of normal) gemäss MRT von Studienbeginn bis Woche 52.
• -Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die prozentuale Veränderung des Lebervolumens (MN) und der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis Woche 52.
• -In der Xenpozyme-Gruppe wurden in der 52-wöchigen Phase zur Primäranalyse im Vergleich zur Placebogruppe Verbesserungen bei der mittleren prozentualen Veränderung der DLCO (% des Sollwerts) (p = 0,0004) und dem Milzvolumen (p < 0,0001) sowie dem mittleren Lebervolumen (p < 0,0001) und der Thrombozytenzahl (p = 0,0185) beobachtet. In Woche 26 der Behandlung, dem ersten Zeitpunkt der Endpunktbeurteilung nach Dosisgabe, wurde eine signifikante Verbesserung der mittleren prozentualen Veränderung der DLCO (% des Sollwerts), des Milzvolumens, des Lebervolumens und der Thrombozytenzahl festgestellt.
• -Die Ergebnisse der Phase zur Primäranalyse bis Woche 52 sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Mittelwerte (SD) für Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte (SE) von Studienbeginn bis Woche 52
• - Placebo (N = 18) Xenpozyme (N = 18) Differenz [95 %-KI] p-Wert*
• -Primäre Endpunkte
• -Mittlere DLCO bei Studienbeginn (% des Sollwerts) 48,5 (10,8) 49,4 (11,0) n. z. n. z.
• -Veränderung der DLCO von Studienbeginn bis Woche 52 (in % des Sollwerts) 3 (3,4) 22 (3,3) 19 (4,8) [9,3, 28,7] 0,0004
• -Mittleres Milzvolumen zu Studienbeginn (MN) 11,2 (3,8) 11,7 (4,9) n. z. n. z.
• -Prozentuale Veränderung des Milzvolumens vom Studienbeginn bis Woche 52 0,5 (2,5) -39,4 (2,4) -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8] < 0,0001
• -Sekundäre Endpunkte
• -Mittleres Lebervolumen zu Studienbeginn (MN) 1,6 (0,5) 1,4 (0,3) n. z. n. z.
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens von Studienbeginn bis Woche 52 -1,5 (2,5) -28,1 (2,5) -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3] < 0,0001
• -Mittlere Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (109/l) 115,6 (36,3) 107,2 (26,9) n. z. n. z.
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis Woche 52 2,5 (4,2) 16,8 (4,0) +14,3 (5,8) [2,6, 26,1] 0,0185
• -
• -* Statistisch signifikant nach Korrektur für multiples Testen
• -Siebzehn von 18 Patienten, die zuvor Placebo erhielten, und 18 von 18 Patienten, die zuvor in der PAP 52 Wochen lang mit Xenpozyme behandelt wurden, begannen eine bis zu 4-jährige Behandlung mit Xenpozyme bzw. setzten diese bis zu 4 Jahre lang fort. Die anhaltenden Auswirkungen von Xenpozyme auf die Wirksamkeitsendpunkte bis Woche 104 sind in den Abbildungen 1 und 2 sowie Tabelle 6 aufgeführt.
• -Abbildung 1: Darstellung der LS-Mittelwerte (95 %-KI) der prozentualen Veränderung der DLCO (% des Sollwerts) von Studienbeginn bis Woche 104 – mITT (modified intent-to-treat) Population
• +Mécanisme d'action
• +L'olipudase alfa (sphingomyélinase acide humaine recombinante) est une enzyme recombinante qui réduit l'accumulation de sphingomyéline (SM) dans les organes des patients atteints de déficit en sphingomyélinase acide (ASMD). Xenpozyme ne devrait pas traverser la barrière hémato-encéphalique ou moduler les manifestations de la maladie au niveau du système nerveux central.
• +Pharmacodynamique
• +Le taux de céramide et de lyso-sphingomyéline (une forme désacylée de la SM) a été utilisé pour évaluer l'activité pharmacodynamique de Xenpozyme chez des patients atteints d'ASMD.
• +Après administration répétée de Xenpozyme chez des patients adultes et pédiatriques, les concentrations plasmatiques de céramide augmentent provisoirement après chaque dose (après la perfusion), en diminuant progressivement au cours du traitement. Dans l'étude DFI12712/ASCEND, la variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés (MC) entre le début de l'étude et la Semaine 52 (erreur-type, E-T) de la concentration plasmatique de céramide avant la perfusion était de -36,4% (5,3) dans le groupe de traitement par Xenpozyme et de -0,2% (5,6) dans le groupe placebo. Chez les patients pédiatriques, les valeurs de la moyenne des MC de la concentration plasmatique de céramide avant la perfusion, entre le début de l'étude et la Semaine 52 (E-T: 5,1) ont diminué de 57%.
• +La concentration plasmatique de lyso-sphingomyéline a considérablement augmenté chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'ASMD. Après l'administration répétée de Xenpozyme, les valeurs plasmatiques de lyso-sphingomyéline ont significativement diminué, reflétant une réduction de la teneur en sphingomyéline dans les tissus. Dans l'étude DFI12712/ASCEND, la variation en pourcentage de la moyenne des MC entre le début de l'étude et la Semaine 52 (E-T) de la concentration plasmatique de lyso-sphingomyéline avant la perfusion était de -77,7% (3,9) dans le groupe de traitement par Xenpozyme et de -5,0% (4,2) dans le groupe placebo. Chez les patients pédiatriques, les valeurs de la moyenne des MC de la concentration plasmatique de lyso-sphingomyéline avant la perfusion, entre le début de l'étude et la Semaine 52 (E-T: 1,3) ont diminué de 87,2%.
• +La teneur en sphingomyéline dans le foie, évaluée par histopathologie, entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 52 dans le groupe de patients adultes traités par Xenpozyme a diminué de 92,0% (E-T: 8,1) (contre une augmentation de +10,3% [E-T: 7,8] dans le groupe placebo).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Xenpozyme a été évaluée dans 3 études cliniques (étude ASCEND chez des patients adultes, étude ASCEND-Peds chez des patients pédiatriques et une étude d'extension chez des patients adultes et pédiatriques) portant sur un total de 61 patients atteints d'ASMD.
• +Étude clinique chez des patients adultes
• +L'étude ASCEND est une étude de phase II/III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à doses répétées, conduite chez des patients adultes atteints d'ASMD de type A/B et B. Au total, 36 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Xenpozyme, soit un placebo. Le traitement a été administré aux deux groupes en perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines. Chez les patients recevant Xenpozyme, la dose a été augmentée de 0,1 mg/kg jusqu'à une dose cible de 3 mg/kg. L'étude a été divisée en 2 périodes consécutives: une période d'analyse principale (PAP) randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, d'une durée de 52 semaines, suivie d'une période d'extension du traitement (PET) d'une durée maximale de 4 ans.
• +Les patients randomisés dans le bras placebo de la PAP sont passés au traitement actif dans la PET pour atteindre progressivement la dose cible de 3 mg/kg, tandis que les patients du bras originel Xenpozyme ont continué le traitement.
• +Les patients inclus dans l'étude avaient une capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLco) ≤70% de la valeur normale prédite, un volume splénique ≥6 multiples de la normale (MN) mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) et des scores ≥5 pour le score lié à la splénomégalie (splenomegaly related score, SRS). Dans l'ensemble, à l'inclusion, les caractéristiques démographiques et celles de la maladie étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 30 ans (intervalle: 18 à 66 ans). L'âge moyen (écart-type, ET) au moment du diagnostic de l'ASMD était de 18 (18,4) ans. À l'inclusion dans l'étude, des manifestations neurologiques ont été observées chez 9 patients adultes sur 36 (25%) présentant un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type A/B. Les 27 patients restants présentaient un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type B.
• +Cette étude comprenait 2 critères principaux d'évaluation de l'efficacité indépendants: la variation en pourcentage de la DLco (en % de la valeur normale prédite) et du volume splénique (en MN), mesuré par IRM, entre l'inclusion et la Semaine 52.
• +Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la variation en pourcentage du volume hépatique (en MN) et la numération plaquettaire entre l'inclusion et la Semaine 52.
• +Des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco (en % de la valeur prédite) (p = 0,0004) et du volume splénique (p < 0,0001), ainsi que du volume hépatique moyen (p < 0,0001) et de la numération plaquettaire (p = 0,0185) ont été observées dans le groupe Xenpozyme par rapport au groupe placebo pendant la période d'analyse principale de 52 semaines. Une amélioration significative de la variation moyenne en pourcentage de la DLco (en % de la valeur prédite), du volume splénique, du volume hépatique et de la numération plaquettaire a été constatée à la Semaine 26 du traitement, la première évaluation du critère d'évaluation après administration.
• +Les résultats de la PAP à la Semaine 52 sont détaillés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Valeurs moyennes (ET) des critères d'évaluation de l'efficacité à l'inclusion et variation en pourcentage de la moyenne des MC (E-T) entre l'inclusion et la Semaine 52
• + Placebo (N = 18) Xenpozyme (N = 18) Différence (IC à 95%) Valeur de p*
• +Critères d'évaluation principaux
• +DLco moyenne en % de la valeur prédite à l'inclusion dans l'étude 48,5 (10,8) 49,4 (11,0) NA NA
• +Variation de la DLco en % de la valeur prédite entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 52 3 (3,4) 22 (3,3) 19 (4,8) [9,3, 28,7] 0,0004
• +Volume splénique moyen (MN) à l'inclusion dans l'étude 11,2 (3,8) 11,7 (4,9) NA NA
• +Pourcentage de variation du volume splénique entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 52 0,5 (2,5) -39,4 (2,4) -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8] < 0,0001
• +Critères d'évaluation secondaires
• +Volume hépatique moyen (MN) à l'inclusion dans l'étude 1,6 (0,5) 1,4 (0,3) NA NA
• +Pourcentage de variation du volume hépatique entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 52 -1,5 (2,5) -28,1 (2,5) -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3] < 0,0001
• +Numération plaquettaire moyenne (109/l) à l'inclusion dans l'étude 115,6 (36,3) 107,2 (26,9) NA NA
• +Pourcentage de variation de la numération plaquettaire entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 52 2,5 (4,2) 16,8 (4,0) +14,3 (5,8) [2,6, 26,1] 0,0185
• +
• +* Statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
• +Dix-sept des 18 patients ayant reçu le placebo et 18 des 18 patients ayant reçu Xenpozyme pendant 52 semaines (PAP) ont respectivement démarré ou continué le traitement par Xenpozyme sur une période de temps allant jusqu'à 4 ans. Les effets durables de Xenpozyme sur les critères d'évaluation de l'efficacité jusqu'à la Semaine 104 sont présentés dans les figures 1 et 2 et dans le tableau 6.
• +Figure 1: Courbe des moyennes des MC (IC à 95%) de la variation en pourcentage de la DLco (% de la valeur prédite) entre l'inclusion et la Semaine 104 - Population en ITTm (intention de traiter modifiée)
• -Die senkrechten Balken stellen die 95 %-KI der LS-Mittelwerte dar.
• -Die LS-Mittelwerte und 95 %-KI basieren auf einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM, mixed model repeated measures) für die Daten bis zu Woche 104.
• -Die Patienten der Gruppe Placebo/Xenpozyme erhielten bis Woche 52 Placebo und wechselten danach zu Xenpozyme.
• -Abbildung 2: Darstellung der LS-Mittelwerte (95 %-KI) der prozentualen Veränderung des Milzvolumens (MN) von Studienbeginn bis Woche 104 – mITT (modified intent-to-treat) Population
• +Les barres verticales représentent les IC à 95% pour les moyennes des MC.
• +Les moyennes des MC et les IC à 95% sont basés sur un modèle mixte pour mesures répétées, utilisant des données jusqu'à la Semaine 104.
• +Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont reçu le placebo jusqu'à la Semaine 52 puis ont reçu Xenpozyme.
• +Figure 2: Courbe des moyennes des MC (IC à 95%) de la variation en pourcentage du volume splénique (MN) entre l'inclusion et la Semaine 104 - Population en ITTm (intention de traiter modifiée)
• -Die senkrechten Balken stellen die 95 %-KI der LS-Mittelwerte dar.
• -Die LS-Mittelwerte und 95 %-KI basieren auf einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) für die Daten bis zu Woche 104.
• -Die Patienten der Gruppe Placebo/Xenpozyme erhielten bis Woche 52 Placebo und wechselten danach zu Xenpozyme.
• -Tabelle 6: Prozentuale Veränderung (SE) der LS-Mittelwerte von Studienbeginn bis Woche 104 des Lebervolumens (MN) und der Thrombozytenzahl (109/l) bei mit Xenpozyme über 104 Wochen behandelten Patienten
• - Vorherige Olipudase-alfa-Gruppe
• - Woche 52 (Beginn ETP) Woche 104
• -N Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (SD) 17 -27,8 (2,5) 14 -33,4 (2,2)
• -N Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (SD) 18 16,6 (4,0) 13 24,9 (6,9)
• -
• -N: Anzahl der Patienten
• -Verlängerungsstudie bei erwachsenen Patienten
• -Fünf erwachsene Patienten, die an einer unverblindeten Dosissteigerungsstudie mit ASMD-Patienten teilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme für eine Dauer von bis zu > 7 Jahren.
• -Im Studienverlauf wurden bei Erwachsenen anhaltende Verbesserungen der DLCO (% des Sollwerts), des Milz- und Lebervolumens sowie der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Mittlere prozentuale Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Monat 78
• - Monat 78 (N = 5)
• -Prozentuale Veränderung der DLCO (% des Sollwerts) (SD) 55,3 % (48,1)
• -Prozentuale Veränderung des Milzvolumens (SD) -59,5 % (4,7)
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (SD) -43,7 % (16,7)
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (SD) 38,5 % (14,7)
• -
• -N: Anzahl der Patienten
• -Pädiatrische Population
• -Die Studie ASCEND-Peds (klinische Studie der Phase I/II) ist eine multizentrische, unverblindete Studie mit wiederholter Verabreichung zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der Gabe von Xenpozyme über 64 Wochen bei pädiatrischen Patienten < 18 Jahren mit ASMD (Typ A/B und B). Darüber hinaus wurden in Woche 52 exploratorische Wirksamkeitsendpunkte in Bezug auf Organomegalie, Lungen- und Leberfunktion sowie Längenwachstum beurteilt.
• -Bei insgesamt 20 Patienten (4 Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 9 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 7 Säuglinge/Kleinkinder im Alter von < 6 Jahren) wurde die Xenpozyme-Dosis im Rahmen eines Schemas zur Dosissteigerung von 0,03 mg/kg auf eine Zieldosis von 3 mg/kg erhöht. Die Behandlung wurde bis zu 64 Wochen lang als intravenöse Infusion einmal alle 2 Wochen verabreicht. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten ein Milzvolumen von ≥5-fach der Norm gemäss MRT. Die Patienten waren über alle Altersgruppen von 1,5 bis 17,5 Jahren verteilt und beide Geschlechter waren gleichermassen vertreten. Das mittlere (SD) Alter zum Zeitpunkt der ASMD-Diagnose betrug 2,5 (2,5) Jahre. Zu Studienbeginn waren bei 8 von 20 pädiatrischen Patienten (40 %) neurologische Manifestationen zu erkennen, die mit der klinischen Diagnose ASMD Typ A/B übereinstimmten. Die anderen 12 Patienten wiesen eine klinische Diagnose auf, die mit ASMD Typ B übereinstimmte.
• -Die Behandlung mit Xenpozyme führte in Woche 52 zu Verbesserungen bei der mittleren prozentualen Veränderung des Sollwerts (%) der DLCO, des Milz- und Lebervolumens, der Thrombozytenzahl und der Entwicklung des Längenwachstums (laut Z-Scores für Körpergrösse) im Vergleich zum Studienbeginn (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Prozentuale Veränderung (SE) der LS-Mittelwerte oder Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Woche 52 (alle Alterskohorten)
• - Ausgangswert (N = 20) Woche 52 (N = 20)
• -Mittlere DLCO in % des Sollwerts (SD) 54,8 (14,2) 71,7 (14,8)
• -Prozentuale Veränderung des DLCO*-Sollwerts 32,9 (8,3)
• -95 %-KI 13,4; 52,5
• -Mittleres Milzvolumen (MN) (SD) 19,0 (8,8) 9,3 (3,9)
• -Veränderung des Milzvolumens (MN) -49,2 (2,0)
• -95 %-KI -53,4, -45,0
• -Mittleres Lebervolumen (MN) (SD) 2,7 (0,7) 1,5 (0,3)
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (MN) -40,6 (1,7)
• -95 %-KI -44,1, -37,1
• -Mittlere Thrombozytenzahl (109/l) (SD) 137,7 (62,3) 173,6 (60,5)
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl 34,0 (7,6)
• -95 %-KI 17,9, 50,1
• -Mittlere Körpergrösse als Z-Scores (SD) -2,1 (0,8) -1,6 (0,8)
• -Veränderung der Z-Scores der Körpergrösse* 0,6 (0,4)
• -95 %-KI (0,38, 0,73)
• -
• -*Die DLCO wurde bei 9 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥5 Jahren untersucht, bei denen der Test durchgeführt werden konnte. Die Veränderung der Körpergrösse (Z-Score) wurde bei 19 pädiatrischen Patienten untersucht.
• -Die Wirkungen von Xenpozyme auf Milz- und Lebervolumina sowie Thrombozytenzahl und die Körpergrösse (Z-Scores) wurden bei allen in die Studie eingeschlossenen pädiatrischen Alterskohorten beobachtet.
• -Verlängerungsstudie bei pädiatrischen Patienten
• -Zwanzig pädiatrische Patienten, die an der ASCEND-Peds-Studie teilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme bis zu > 5 Jahre.
• -Im Studienverlauf wurden bei pädiatrischen Patienten anhaltende Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter (DLCO (% des Sollwerts), Milz- und Lebervolumen, Thrombozytenzahlen, Körpergrösse (Z-Scores) und Knochenalter) bis Monat 48 beobachtet (siehe Tabelle 9).
• -Tabelle 9: Prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte oder Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Monat 48
• - Monat 48
• -N Prozentuale Veränderung der DLCO (% des Sollwerts) (SD) 5 60,3 (58,5)
• -N Prozentuale Veränderung des Milzvolumens (SD) 7 -69,1 (4,1)
• -N Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (SD) 7 -55,4 (11,0)
• -N Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (SD) 5 35,8 (42,4)
• -N Veränderung der Körpergrösse (Z-Scores) (SD) 5 2,3 (0,8)
• -N Veränderung des Knochenalters (Monate) (SD) 7 18,5 (19,0)
• -
• -N: Anzahl der Patienten
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa wurde bei 49 erwachsenen Patienten mit ASMD aus allen klinischen Studien untersucht, die eine oder mehrere Dosen erhalten hatten. Bei der Dosis von 3 mg/kg einmal alle 2 Wochen betrugen die mittlere (prozentualer Variationskoeffizient, %VK) Spitzenkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall (AUC0-Ï„) im Steady State 30,2 µg/ml (17 %) bzw. 607 µg·h/ml (20 %).
• +Les barres verticales représentent les IC à 95% pour les moyennes des MC.
• +Les moyennes des MC et les IC à 95% sont basés sur un modèle mixte pour mesures répétées, utilisant des données jusqu'à la Semaine 104.
• +Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont reçu le placebo jusqu'à la semaine 52 puis ont reçu Xenpozyme.
• +Tableau 6: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 104 du volume hépatique (MN) et de la numération plaquettaire (109/l) chez les patients traités avec Xenpozyme pendant 104 semaines
• + Groupe ayant reçu de l'olipudase alfa
• + Semaine 52 (début de la PET) Semaine 104
• +N Variation en pourcentage du volume hépatique (ET) 17 -27,8 (2,5) 14 -33,4 (2,2)
• +N Variation en pourcentage de la numération plaquettaire (ET) 18 16,6 (4,0) 13 24,9 (6,9)
• +
• +N: Nombre de patients
• +Étude d'extension chez des patients adultes
• +Cinq patients adultes ayant participé à une étude en ouvert d'escalade de dose chez des patients atteints d'ASMD ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 7 ans.
• +Des améliorations durables de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique et de la numération plaquettaire, par rapport à l'inclusion dans l'étude, ont été observées chez les patients adultes au cours de l'étude (voir tableau 7).
• +Tableau 7: Variation moyenne en pourcentage (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 78
• + Mois 78 (N = 5)
• +Variation en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite (ET) 55,3% (48,1)
• +Variation en pourcentage du volume splénique (ET) -59,5% (4,7)
• +Variation en pourcentage du volume hépatique (ET) -43,7% (16,7)
• +Variation en pourcentage de la numération plaquettaire (ET) 38,5% (14,7)
• +
• +N: Nombre de patients
• +Population pédiatrique
• +L'étude ASCEND-Peds (étude clinique de phase I/II) est une étude multicentrique, en ouvert, à doses répétées visant à évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance de Xenpozyme administré pendant 64 semaines chez des patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints d'ASMD (type A/B et B). En outre, les critères d'évaluation exploratoires de l'efficacité liés à l'organomégalie, aux fonctions pulmonaire et hépatique, et à la croissance linéaire ont été évalués à la Semaine 52.
• +Au total, 20 patients (4 adolescents âgés de 12 à < 18 ans, 9 enfants âgés de 6 à < 12 ans et 7 nourrissons/jeunes enfants âgés de < 6 ans) ont été traités par une dose progressive de Xenpozyme via un schéma d'escalade de dose de 0,03 mg/kg à une dose cible de 3 mg/kg. Le traitement a été administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines jusqu'à 64 semaines. Les patients inclus dans l'étude avaient un volume splénique ≥5 multiples de la normale mesuré par IRM. Les patients étaient âgés de 1,5 à 17,5 ans, les deux sexes étant également représentés. L'âge moyen (ET) au moment du diagnostic de l'ASMD était de 2,5 (2,5) ans. À l'inclusion dans l'étude, des manifestations neurologiques ont été observées chez 8 patients pédiatriques sur 20 (40%) présentant un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type A/B. Les 12 patients restants présentaient un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type B.
• +Le traitement par Xenpozyme a entraîné des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique, des numérations plaquettaires et de la progression de la croissance linéaire (telle que mesurée par les Z-scores de la taille) à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion (voir tableau 8).
• +Tableau 8: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion et la Semaine 52 (toutes cohortes d'âge confondues)
• + Valeur à l'inclusion dans l'étude (N = 20) Semaine 52 (N = 20)
• +DLco moyenne en % de la valeur prédite (ET) 54,8 (14,2) 71,7 (14,8)
• +Variation en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite* 32,9 (8,3)
• +IC à 95% 13,4; 52,5
• +Volume splénique moyen (MN) (ET) 19,0 (8,8) 9,3 (3,9)
• +Variation en pourcentage du volume splénique (MN) -49,2 (2,0)
• +IC à 95% -53,4, -45,0
• +Volume hépatique moyen (MN) (ET) 2,7 (0,7) 1,5 (0,3)
• +Variation en pourcentage du volume hépatique (MN) -40,6 (1,7)
• +IC à 95% -44,1, -37,1
• +Numération plaquettaire moyenne (109/l) (ET) 137,7 (62,3) 173,6 (60,5)
• +Variation en pourcentage de la numération plaquettaire 34,0 (7,6)
• +IC à 95% 17,9, 50,1
• +Z-scores moyens de la taille (ET) -2,1 (0,8) -1,6 (0,8)
• +Variation des Z-scores de la taille* 0,6 (0,4)
• +IC à 95% (0,38, 0,73)
• +
• +* La DLco a été évaluée chez 9 patients pédiatriques âgés de ≥5 ans qui étaient capables d'effectuer le test. La variation de la taille (Z-score) a été évaluée chez 19 patients pédiatriques.
• +Les effets de Xenpozyme sur les volumes splénique et hépatique, la numération plaquettaire et la taille (Z-scores) ont été observés dans toutes les cohortes d'âge pédiatriques incluses dans l'étude.
• +Étude d'extension chez des patients pédiatriques
• +Vingt patients pédiatriques de l'étude ASCEND-Peds ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 5 ans.
• +Des améliorations durables des paramètres d'efficacité (DLco en % de la valeur prédite, volumes splénique et hépatique, numération plaquettaire, Z-score de taille et âge osseux) ont été observées chez les patients pédiatriques au cours de l'étude jusqu'au Mois 48 (voir tableau 9).
• +Tableau 9: Variation en pourcentage de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 48
• + Mois 48
• +N Variation en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite (ET) 5 60,3 (58,5)
• +N Variation en pourcentage du volume splénique (ET) 7 -69,1 (4,1)
• +N Variation en pourcentage du volume hépatique (ET) 7 -55,4 (11,0)
• +N Variation en pourcentage de la numération plaquettaire (ET) 5 35,8 (42,4)
• +N Variation des Z-scores de la taille (ET) 5 2,3 (0,8)
• +N Variation de l'âge osseux (mois) (ET) 7 18,5 (19,0)
• +
• +N: Nombre de patients
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'olipudase alfa a été évaluée chez 49 patients adultes atteints d'ASMD issus de toutes les études cliniques, recevant des administrations uniques ou multiples. À la dose de 3 mg/kg administrée une fois toutes les 2 semaines, la moyenne (coefficient de variation en pourcentage, CV %) de la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur un intervalle d'administration (ASC0-Ï„) à l'état d'équilibre étaient, respectivement, de 30,2 µg/ml (17%) et 607 µg·h/ml (20%).
• -Es erfolgt keine Absorption, da Xenpozyme intravenös angewendet wird.
• +Il n'y a pas d'absorption puisque Xenpozyme est administré par voie intraveineuse.
• -Das geschätzte mittlere (%VK) Verteilungsvolumen von Olipudase alfa beträgt 13,1 l (18 %).
• -Metabolismus
• -Olipudase alfa ist ein rekombinantes humanes Enzym und wird vermutlich proteolytisch zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• -Elimination
• -Die mittlere (%VK) Clearance von Olipudase alfa beträgt 0,331 l/h (22 %). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) reichte von 31,9 bis 37,6 Stunden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Olipudase alfa zeigte über den Dosisbereich von 0,03 bis 3 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Nach einem Schema der Dosissteigerung von 0,1 mg/kg bis zur Erhaltungsdosis von 3 mg/kg einmal alle 2 Wochen war die Akkumulation von Olipudase alfa im Plasma minimal.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es gab keine klinisch bedeutsamen geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Olipudase alfa.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Olipudase alfa ist ein rekombinantes Protein und wird vermutlich proteolytisch abgebaut. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Olipudase alfa beeinflusst.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Vier Patienten (11,1 %) mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance < 90 ml/min) wurden in die ASCEND-Studie aufgenommen. Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa zeigte bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Olipudase alfa sind nicht bekannt. Es ist nicht zu erwarten, dass Olipudase alfa über die Nieren ausgeschieden wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Olipudase alfa beeinflusst.
• -Ältere Patienten
• -Populationspharmakokinetische Analysen wiesen auf keinen Unterschied bei der Exposition von älteren Patienten hin (in den klinischen Studien zu Xenpozyme waren nur 2 Patienten im Alter zwischen 65 und 75 Jahren eingeschlossen).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa wurde bei 20 pädiatrischen Patienten, darunter 4 Jugendliche, 9 Kinder und 7 Kleinkinder/Säuglinge, beurteilt (Tabelle 10). Die Exposition gegenüber Olipudase alfa war bei pädiatrischen Patienten geringer als bei erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede wurden jedoch nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Tabelle 10: Mittelwerte (%VK) pharmakokinetischer Parameter von Olipudase alfa nach Gabe von 3 mg/kg alle 2 Wochen bei Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern/Säuglingen mit ASMD
• -Altersgruppe Alter (Jahre) Cmax (µg/ml) AUC0-Ï„ (µg.h/ml)
• -Jugendliche (N = 4) 12, < 18 27,5 (8) 529 (7)
• -Kinder (n = 9) 6, < 12 24,0 (10) 450 (15)
• -Kleinkinder/Säuglinge (N = 7) < 6 22,8 (8) 403 (11)
• -Beschreibende Statistiken stellen die Post-hoc-Schätzungen zur Exposition im Steady State anhand populationspharmakokinetischer Analyse dar. AUC0-Ï„: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall; Cmax: maximale Plasmakonzentration; N: Gesamtzahl der Patienten.
• -
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger Gabe und Toxizität bei wiederholter Gabe, die an Wildtyp-Tieren (Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen) durchgeführt wurden, lassen die präklinischen Daten bei Dosen, welche die für den Menschen empfohlene maximale Dosis (MRHD) um das 10-fache überschreiten, die dem bis zu 4-fachen der Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) unter der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und Häufigkeit entsprechen, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Knockout-Mäusen für die saure Sphingomyelinase (ASMKO-Mäuse, ein Tiermodell für die ASMD) trat nach Verabreichung von Einzeldosen von Olipudase alfa in Form von intravenöser Bolusinjektion, die ≥3,3-mal höher waren als die MRHD, Mortalität auf. Allerdings zeigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, dass die Verabreichung von Olipudase alfa über ein Dosissteigerungsschema zu keiner substanzbezogenen Mortalität führte und den Schweregrad anderer Toxizitätsbefunde reduzierte, und zwar bis zur höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg), die -10-mal höher war als die MRHD.
• -Genotoxizität
• -Studien zur Beurteilung der Mutagenität von Olipudase alfa wurden nicht durchgeführt.
• -Kanzerogenität
• -Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Olipudase alfa wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei trächtigen Mäusen, die täglich mit Olipudase alfa in einer Dosierung behandelt wurden, die der Exposition beim Menschen unter der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und Häufigkeit entsprach, wurde eine erhöhte Inzidenz der Exenzephalie beobachtet. Diese Inzidenz war geringfügig höher als die aus früheren Kontrolldaten. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt. Die tägliche intravenöse Anwendung von Olipudase alfa bei trächtigen Kaninchen führte bei Dosierungen, welche dem 10,5-fachen der Exposition (basierend auf der AUC) beim Menschen in der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und Häufigkeit entsprachen, nicht zu fetalen Fehlbildungen oder Abweichungen.
• -Nach Verabreichung von 3 mg/kg Olipudase alfa an Mäuse am 7. postpartalen Tag wurde Olipudase alfa 2 Tage später in der Milch nachgewiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Rekonstituiertes Arzneimittel
• -Die chemische und physikalische Haltbarkeit von Xenpozyme nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke wurde für bis zu 48 Stunden bei Lagerung bei 2-8 °C oder bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls die Verdünnung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch verantwortlich, welche normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C oder 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht überschreiten sollten.
• -Verdünntes Arzneimittel
• -Die chemische und physikalische Haltbarkeit nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung auf 0,1 mg/ml bis 3,5 mg/ml wurde für 48 Stunden bei Lagerung bei 2-8 °C oder bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nach der Verdünnung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch verantwortlich, welche normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 12 Stunden (einschliesslich Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht überschreiten sollten.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Xenpozyme ist ein Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche. Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die Infusionen sind schrittweise und vorzugsweise mit einer Infusionspumpe durchzuführen.
• -Gebrauchsanweisungen finden Sie am Ende der Fachinformation.
• -Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt und dann mittels intravenöser Infusion verabreicht werden.
• -Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Bei der Zubereitung der Infusionslösung dürfen zu keiner Zeit Filtervorrichtungen verwendet werden. Bei der Rekonstitution und Verdünnung ist Schaumbildung zu vermeiden.
• -Die verdünnte Lösung muss bei der Verabreichung durch einen 0,2- μm-Inlinefilter mit geringer Proteinbindung gefiltert werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen estimé (CV %) de l'olipudase alfa est de 13,1 l (18%).
• +Métabolisme
• +L'olipudase alfa est une enzyme humaine recombinante qui devrait être éliminée par dégradation protéolytique en petits peptides et acides aminés.
• +Élimination
• +La clairance moyenne (CV %) de l'olipudase alfa est de 0,331 l/h (22%). La demi-vie terminale moyenne (t1/2) est comprise entre 31,9 et 37,6 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'olipudase alfa a démontré une pharmacocinétique linéaire à travers la plage de doses de 0,03 à 3 mg/kg. Après un protocole d'escalade de dose allant de 0,1 mg/kg à la dose d'entretien de 3 mg/kg, administrée une fois toutes les 2 semaines, une accumulation minime de l'olipudase alfa dans le plasma a été observée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'olipudase alfa n'a été observée en fonction du sexe.
• +Insuffisance hépatique
• +L'olipudase alfa est une protéine recombinante qui devrait être éliminée par dégradation protéolytique. Par conséquent, une insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de l'olipudase alfa.
• +Insuffisance rénale
• +Quatre patients (11,1%) présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine < 90 ml/min) ont été inclus dans l'étude ASCEND. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'olipudase alfa n'a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère. L'impact d'une insuffisance rénale modérée à sévère sur la pharmacocinétique de l'olipudase alfa n'est pas connu. L'olipudase alfa ne devrait pas être éliminée par excrétion rénale. Par conséquent, l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de l'olipudase alfa.
• +Patients âgés
• +Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence de différence d'exposition chez les patients âgés (seuls 2 patients entre 65 et 75 ans ont été inclus dans les essais cliniques de Xenpozyme).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l'olipudase alfa a été évaluée chez 20 patients pédiatriques, dont 4 adolescents, 9 enfants et 7 jeunes enfants/nourrissons (tableau 10). Les expositions à l'olipudase alfa étaient plus faibles chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Cependant, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +Tableau 10: Moyennes (CV %) des paramètres pharmacocinétiques de l'olipudase alfa après l'administration d'une dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines chez des patients adolescents, enfants et jeunes enfants/nourrissons atteints d'ASMD
• +Groupe d'âge Âge (ans) Cmax (µg/ml) ASC0-Ï„ (µg.h/ml)
• +Adolescents (N = 4) 12, < 18 27,5 (8) 529 (7)
• +Enfants (n = 9) 6, < 12 24,0 (10) 450 (15)
• +Jeunes enfants/nourrissons (N = 7) < 6 22,8 (8) 403 (11)
• +Les statistiques descriptives représentent les estimations post-hoc des expositions à l'état d'équilibre à l'aide de l'analyse de pharmacocinétique de population. ASC0-Ï„: aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur un intervalle d'administration; Cmax: concentration plasmatique maximale; N: nombre total de patients.
• +
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et de toxicité à doses répétées menées chez des animaux de type sauvage (souris, rats, lapins, chiens et singes) à des niveaux de doses 10 fois supérieurs à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) et correspondant à une exposition jusqu'à 4 fois supérieure à celle de l'homme (sur la base de l'ASC) à la fréquence et à la dose thérapeutique d'entretien recommandées, ne mettent en évidence aucun risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Chez des souris knockout pour la sphingomyélinase acide (acid sphingomyelinase knockout, ASMKO - modèle animal pour l'ASMD), une mortalité a été observée après l'administration par injection intraveineuse en bolus de doses uniques d'olipudase alfa ≥3,3 fois plus élevées que la DMRH. Cependant, des études de toxicité à doses répétées montrent que l'administration d'olipudase alfa selon un schéma d'escalade de dose n'a pas entraîné de mortalité liée au composé et a réduit la gravité d'autres résultats de toxicité jusqu'à la plus forte dose testée (30 mg/kg), étant 10 fois supérieure à la DMRH.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude d'évaluation de la mutagénicité de l'olipudase alfa n'a été menée.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude d'évaluation du potentiel carcinogène de l'olipudase alfa n'a été menée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Une incidence accrue d'exencéphalie a été observée lorsque des souris gravides ont été traitées quotidiennement par olipudase alfa à des niveaux d'exposition correspondant à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique d'entretien et à la fréquence recommandées. Cette incidence était légèrement plus élevée que les données historiques des témoins. La pertinence de cette observation chez l'homme est inconnue. L'administration intraveineuse quotidienne d'olipudase alfa à des lapines gravides n'a pas entrainé de malformations ou de variations fÅ“tales à des expositions correspondant à 10,5 fois l'exposition (sur la base de l'ASC) chez l'humain à la dose thérapeutique d'entretien et à la fréquence recommandées.
• +Chez les souris qui ont reçu 3 mg/kg d'olipudase alfa le jour 7 du post-partum, l'olipudase alfa a été détectée dans le lait 2 jours après l'administration.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Médicament reconstitué
• +La stabilité physico-chimique de Xenpozyme après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables a été démontrée jusqu'à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante (jusqu'à 25 °C). D'un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si la dilution n'est pas effectuée immédiatement, les durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 6 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C).
• +Médicament dilué
• +La stabilité physico-chimique après dilution avec 9 mg/ml (0,9%) de solution injectable de chlorure de sodium entre 0,1 mg/ml et 3,5 mg/ml a été démontrée pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante (jusqu'à 25 °C).
• +D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement après dilution, les durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie de 12 heures (durée de la perfusion incluse) à température ambiante (jusqu'à 25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Xenpozyme est une poudre pour solution à diluer pour perfusion en flacon. Les flacons sont réservés à un usage unique.
• +Les perfusions doivent être administrées de manière progressive, de préférence à l'aide d'une pompe à perfusion.
• +Les instructions d'utilisation figurent à la fin de l'information professionnelle.
• +La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau stérile pour préparations injectables, diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), puis administrée par perfusion intraveineuse.
• +Les étapes de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions aseptiques. Des dispositifs de filtration ne doivent jamais être utilisés pendant la préparation de la solution pour perfusion. Éviter la formation de mousse pendant les étapes de reconstitution et de dilution.
• +La solution diluée doit être filtrée à l'aide d'un filtre en ligne à faible liaison protéique de 0,2 μm pendant l'administration.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Xenpozyme 4 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -·Packung mit 1 Einweg-Durchstechflasche zu 4 mg [A]
• -·Packung mit 10 Einweg-Durchstechflaschen zu 4 mg [A]
• -Xenpozyme 20 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -·Packung mit 1 Einweg-Durchstechflasche zu 20 mg [A]
• -·Packung mit 10 Einweg-Durchstechflaschen zu 20 mg [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Xenpozyme 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +·Conditionnement avec 1 flacon à usage unique de 4 mg [A]
• +·Conditionnement avec 10 flacons à usage unique de 4 mg [A]
• +Xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +·Conditionnement avec 1 flacon à usage unique de 20 mg [A]
• +·Conditionnement avec 10 flacons à usage unique de 20 mg [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• -Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
• -Zubereitung der Infusionslösung gemäss Dosierung
• -Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt und dann mittels intravenöser Infusion verabreicht werden.
• -Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Bei der Zubereitung der Infusionslösung dürfen zu keiner Zeit Filtervorrichtungen verwendet werden. Bei der Rekonstitution und Verdünnung ist Schaumbildung zu vermeiden.
• -Die verdünnte Lösung muss bei der Verabreichung durch einen 0,2- μm-Inlinefilter mit geringer Proteinbindung gefiltert werden.
• -1) Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen auf Grundlage des individuellen Patientengewichts und der verschriebenen Dosis bestimmen.Patientengewicht (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg). Beispiel bei Verwendung von Durchstechflaschen mit 20 mg: Patientendosis (in mg) geteilt durch 20 mg/Durchstechflasche = Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen. Wenn die Anzahl an Durchstechflaschen einen Bruchteil enthält, zur nächsten ganzen Zahl aufrunden.
• -2) Erforderliche Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmen und ungefähr 20 bis 30 Minuten beiseitestellen, damit sie Raumtemperatur annehmen können.
• -3) Jede Durchstechflasche durch die Injektion der folgenden Mengen rekonstituieren:
• -·1,1 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 4 mg
• -·5,1 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 20 mgMit langsamer, tropfenweiser Zuführung an der Innenseite in die Durchstechflasche geben.
• -4) Jede Durchstechflasche schräg halten und vorsichtig hin- und herrollen. Schaumbildung vermeiden. Jede Durchstechflasche ergibt eine klare, farblose Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml.
• -5) Rekonstituierte Lösung in den Durchstechflaschen visuell auf Partikel und Verfärbung prüfen. Die Xenpozyme-Lösung muss klar und farblos sein. Durchstechflaschen mit lichtundurchlässigen Partikeln oder Verfärbungen dürfen nicht verwendet werden.
• -6) Das der verschriebenen Dosis entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung aus der verordneten Anzahl an Durchstechflaschen entnehmen und mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid- Injektionslösung je nach Infusionsvolumen in einer Spritze oder einem Infusionsbeutel verdünnen (siehe Tabelle 1 für empfohlenes Gesamtvolumen der Infusion abhängig vom Alter und/oder Gewicht des Patienten).
• -Tabelle 1: Empfohlene Volumina für die Infusion
• - Körpergewicht ≥3 kg bis < 10 kg Körpergewicht ≥10 kg bis < 20 kg Körpergewicht ≥20 kg (pädiatrische Patienten < 18 Jahre) Erwachsene Patienten (≥18 Jahre)
• -Dosis (mg/kg) Gesamtvolumen der Infusion (ml) Gesamtvolumen der Infusion (ml) Gesamtvolumen der Infusion (ml) Gesamtvolumen der Infusion (ml)
• -0,03 Variables Volumen abhängig vom Körpergewicht Variables Volumen abhängig vom Körpergewicht 5 n. z.
• -0,1 Variables Volumen abhängig vom Körpergewicht 5 10 20
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023
• +Les informations suivantes sont réservées aux professionnels de la santé:
• +Préparation de la solution pour perfusion en fonction de la posologie
• +La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau stérile pour préparations injectables, diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), puis administrée par perfusion intraveineuse.
• +Les étapes de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions aseptiques. Des dispositifs de filtration ne doivent jamais être utilisés pendant la préparation de la solution pour perfusion. Éviter la formation de mousse pendant les étapes de reconstitution et de dilution.
• +La solution diluée doit être filtrée à l'aide d'un filtre en ligne à faible liaison protéique de 0,2 μm pendant l'administration.
• +1) Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction du poids de chaque patient et de la dose prescrite.Poids du patient (kg) × dose (mg/kg) = dose du patient (en mg). Exemple lors de l'utilisation de flacons de 20 mg: dose du patient (en mg) divisée par 20 mg/flacon = nombre de flacons à reconstituer. Si le nombre de flacons comprend une décimale, arrondir au nombre entier supérieur.
• +2) Sortir le nombre nécessaire de flacons du réfrigérateur et les mettre de côté pendant environ 20 à 30 minutes pour leur permettre d'atteindre la température ambiante.
• +3) Reconstituer chaque flacon en injectant les quantités suivantes:
• +·1,1 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de 4 mg
• +·5,1 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de 20 mgInjecter lentement, goutte à goutte, le long de la paroi interne du flacon.
• +4) Incliner et faire rouler doucement chaque flacon. Éviter de faire mousser. Chaque flacon contiendra une solution limpide, incolore, à 4 mg/ml.
• +5) Inspecter à l'Å“il nu la solution reconstituée dans les flacons pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution de Xenpozyme doit être limpide et incolore. Les flacons contenant des particules opaques ou une coloration anormale ne doivent pas être utilisés.
• +6) Prélever le volume de solution reconstituée correspondant à la dose prescrite à partir du nombre approprié de flacons et diluer avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), dans une seringue ou une poche de perfusion en fonction du volume de perfusion (voir tableau 1 pour le volume de perfusion total recommandé en fonction de l'âge et/ou du poids des patients).
• +Tableau 1: Volumes de perfusion recommandés
• + Poids corporel ≥3 kg à < 10 kg Poids corporel ≥10 kg à < 20 kg Poids corporel ≥20 kg (patients pédiatriques < 18 ans) Patients adultes (≥18 ans)
• +Dose (mg/kg) Volume total de perfusion (ml) Volume total de perfusion (ml) Volume total de perfusion (ml) Volume total de perfusion (ml)
• +0,03 Volume variable en fonction du poids corporel Volume variable en fonction du poids corporel 5 NA
• +0,1 Volume variable en fonction du poids corporel 5 10 20
• -·Variable Infusionsendvolumina nach Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten (siehe Tabelle 1):
• -·Infusionslösung mit 0,1 mg/ml zubereiten, indem 0,25 ml (1 mg) der in Schritt 3) rekonstituierten Lösung und 9,75 ml der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung in einer leeren 10-ml-Spritze gemischt werden.
• -·Erforderliches Volumen (ml) für die Patientendosis (mg) berechnen.
• -Beispiel: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
• -·Übertragen Sie das erforderliche Volumen der 0,1 mg/ml-Infusionslösung in eine leere sterile Spritze mit der nächsten dem Infusionsvolumen angemessenen Grösse.
• -·Anweisungen zur Verdünnung für 5 ml ≤ Gesamtvolumen ≤20 ml mit einer Spritze:
• -·Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung langsam an der Innenseite der leeren Spritze abgeben.
• -·Langsam eine ausreichende Menge an 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zugeben, um das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen zu erhalten (Schaumbildung in der Spritze vermeiden).
• -·Anweisungen zur Verdünnung für ein Gesamtvolumen ≥50 ml mit einem Infusionsbeutel:
• -·Leerer Infusionsbeutel:
• -·Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus Schritt 3) langsam in den sterilen Infusionsbeutel geeigneter Grösse geben.
• -·Langsam eine ausreichende Menge an 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zugeben, um das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen zu erhalten (Schaumbildung im Beutel vermeiden).
• -·Vorgefüllter Infusionsbeutel:
• -·Aus dem mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung vorgefüllten Infusionsbeutel ein entsprechendes Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung entnehmen, um ein Endvolumen wie in Tabelle 1 angegeben zu erhalten.
• -·Langsam das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus Schritt 3) in den Infusionsbeutel geben (Schaumbildung im Beutel vermeiden).
• -7) Spritze oder Infusionsbeutel zum Mischen vorsichtig umdrehen. Nicht schütteln. Da es sich um eine Proteinlösung handelt, tritt nach dem Verdünnen gelegentlich eine leichte Ausflockung (beschrieben als dünne transparente Fäden) auf.
• -8) Die verdünnte Lösung muss bei der Verabreichung durch einen 0,2- μm-Inlinefilter mit geringer Proteinbindung gefiltert werden.
• -9) Nach Abschluss der Infusion sollte die Infusionsleitung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung mit der gleichen Infusionsgeschwindigkeit wie im letzten Teil der Infusion gespült werden.
• +·Pour les volumes finaux variables de perfusion calculés en fonction du poids des patients pédiatriques (voir tableau 1):
• +·préparer une solution pour perfusion à 0,1 mg/ml en ajoutant 0,25 ml (1 mg) de solution reconstituée préparée à l'étape 3) et 9,75 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans une seringue vide de 10 ml.
• +·Calculer le volume (ml) requis pour obtenir la dose adaptée au patient (mg).
• +Exemple: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
• +·Injecter le volume requis de la solution pour perfusion à 0,1 mg/ml dans une seringue stérile vide de la taille adaptée en fonction du volume de perfusion.
• +·Instructions de dilution pour obtenir un volume total tel que 5 ml ≤ volume total ≤20 ml à l'aide d'une seringue:
• +·Injecter lentement le volume requis de solution reconstituée le long de la paroi intérieure de la seringue vide.
• +·Ajouter lentement la quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour obtenir le volume de perfusion total requis (éviter la formation de mousse dans la seringue).
• +·Instructions de dilution pour un volume total ≥50 ml en utilisant une poche de perfusion:
• +·Poche de perfusion vide:
• +·Injecter lentement le volume nécessaire de solution reconstituée obtenue lors de l'étape 3) dans une poche de perfusion stérile de taille appropriée.
• +·Ajouter lentement la quantité nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour obtenir le volume de perfusion total requis (éviter la formation de mousse dans la poche).
• +·Poche de perfusion préremplie:
• +·Retirer de la poche de perfusion préremplie de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) le volume de solution injectable approprié pour obtenir un volume final tel que spécifié dans le tableau 1.
• +·Ajouter lentement le volume requis de solution reconstituée préparée à l'étape 3) dans la poche de perfusion (éviter la formation de mousse dans la poche).
• +7) Retourner délicatement la seringue ou la poche de perfusion pour mélanger. Ne pas agiter. Puisqu'il s'agit d'une solution protéique, une légère floculation (apparition de fines fibres translucides) apparaît parfois après dilution.
• +8) La solution diluée doit être filtrée à l'aide d'un filtre en ligne à faible liaison protéique de 0,2 μm pendant l'administration.
• +9) Une fois la perfusion terminée, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) en utilisant le même débit de perfusion que celui utilisé pour la dernière partie de la perfusion.