• -Toutes les instructions pour la posologie et l'administration (voir ci-dessous), la préparation et la manipulation (voir «Remarques particulières» et «Préparation de la solution pour perfusion en fonction de la posologie») doivent être suivies afin d'éviter les erreurs posologiques, y compris le surdosage (voir «Surdosage»). Veuillez noter que l'escalade de dose chez les patients pédiatriques est différente de celle chez les adultes. En plus du schéma d'escalade de dose, chaque dose doit être administrée en utilisant un débit de perfusion échelonné (voir tableaux 3 et 4).
• +Toutes les instructions pour la posologie et l'administration (voir ci-dessous), la préparation et la manipulation (voir «Remarques particulières» et «Préparation de la solution pour perfusion en fonction de la posologie») doivent être suivies afin d'éviter les erreurs posologiques, y compris le surdosage (voir «Surdosage»). Veuillez noter que l'escalade de dose chez les patients pédiatriques est différente de celle chez les adultes. En plus du schéma d'escalade de dose, chaque dose doit être administrée en utilisant un débit de perfusion échelonné (voir tableaux 4 et 5).
• -Une dose est considérée comme manquée lorsqu'elle n'est pas administrée dans les 3 jours suivant la date prévue. En cas de dose manquée de Xenpozyme, la dose suivante doit être administrée comme décrit ci-dessous dès que possible. Par la suite, les administrations doivent être programmées toutes les 2 semaines à partir de la date de la dernière administration.
• -Pendant la phase d'escalade de dose
• -·Si une perfusion est manquée: la dernière dose tolérée doit être administrée, avant la reprise de l'escalade de dose selon le schéma posologique chez les adultes (tableau 1) ou chez les patients pédiatriques (tableau 2).
• -·Si 2 perfusions consécutives sont manquées: un niveau de dose inférieur à la dernière dose tolérée (en utilisant une dose minimale de 0,3 mg/kg) doit être administré, avant la reprise de l'escalade de dose conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• -·Si 3 perfusions consécutives ou plus sont manquées: l'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg et poursuivie conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• -Lors de la prochaine perfusion planifiée après une dose manquée, si la dose administrée est de 0,3 ou 0,6 mg/kg, cette dose doit être administrée deux fois conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• -Pendant la phase d'entretien
• -·Si une perfusion d'entretien est manquée: la dose d'entretien doit être administrée et le calendrier de traitement ajusté en conséquence.
• -·Si 2 perfusions d'entretien consécutives sont manquées: une dose inférieure à la dose d'entretien (c.-à-d. 2 mg/kg) doit être administrée. Puis, pour les perfusions suivantes, la dose d'entretien (3 mg/kg) doit être administrée toutes les 2 semaines.
• -·Si 3 perfusions d'entretien consécutives ou plus sont manquées: l'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg et poursuivie conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• +Une dose est considérée comme manquée lorsqu'elle n'est pas administrée dans les 3 jours suivant la date prévue. En cas de dose manquée de Xenpozyme, la dose suivante doit être administrée dès que possible comme décrit au tableau 3. Par la suite, les administrations doivent être programmées toutes les 2 semaines à partir de la date de la dernière administration.
• +Tableau 3: Recommandation posologique en cas de doses manquées*
• +Nombre de perfusions manquées Phase d'escalade de dose Phase d'entretien
• +Si une perfusion est manquée: La dernière dose tolérée doit être administrée, avant la reprise de l'escalade de dose selon le schéma posologique chez les adultes (tableau 1) ou chez les patients pédiatriques (tableau 2). La dose d'entretien doit être administrée et le calendrier de traitement ajusté en conséquence.
• +Si 2 perfusions consécutives sont manquées: Un niveau de dose inférieur à la dernière dose tolérée (en utilisant une dose minimale de 0,3 mg/kg) doit être administré, avant la reprise de l'escalade de dose conformément au tableau 1 ou au tableau 2. Une dose inférieure à la dose d'entretien (c. à d. 2 mg/kg) doit être administrée toutes les 2 semaines. Puis, pour les perfusions suivantes, la dose d'entretien (3 mg/kg) doit être administrée toutes les 2 semaines.
• +Si 3 perfusions consécutives ou plus sont manquées: Chez les patients n'ayant pas achevé l'escalade de dose, il faudra procéder de la manière suivante: ·chez les patients adultes, reprise de l'escalade de dose à 0,1 mg/kg et poursuite conformément au tableau 1. ·chez les patients pédiatriques, reprise de l'escalade de dose à 0,03 mg/kg et poursuite conformément au tableau 2. L'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg et poursuivie conformément au tableau 1 ou au tableau 2. Chez les patients qui ont manqué des perfusions d'entretien sur une plus longue période, qui pourrait voir une nouvelle accumulation de sphingomyéline, le médecin traitant devra: ·chez les patients adultes, envisager la reprise de la dose à 0,1 mg/kg et l'escalade de la dose conformément au tableau 1. ·chez les patients pédiatriques, envisager la reprise de la dose à 0,03 mg/kg et une escalade de dose conformément au tableau 2.
• +
• +*Lors de la prochaine perfusion planifiée après une dose manquée, si la dose administrée est de 0,3 ou 0,6 mg/kg, cette dose doit être administrée deux fois conformément au tableau 1 ou au tableau 2.
• -Après reconstitution et dilution, la solution est administrée par perfusion intraveineuse. Les débits de perfusion doivent être augmentés progressivement pendant la perfusion uniquement en l'absence de réactions associées à la perfusion (en cas de réactions associées à la perfusion, voir «Mises en garde et précautions»). Le débit de perfusion et la durée de la perfusion (+/- 5 min) pour chaque étape de perfusion sont détaillés dans le tableau 3 et le tableau 4. Lors de la détermination du débit de perfusion dans les tableaux 3 et 4, utiliser le niveau de dose indiqué dans le schéma d'escalade de dose, disponible soit dans le tableau 1 (patients adultes), soit dans le tableau 2 (patients pédiatriques).
• -Tableau 3: Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients adultes
• +Après reconstitution et dilution, la solution est administrée par perfusion intraveineuse. Les débits de perfusion doivent être augmentés progressivement pendant la perfusion uniquement en l'absence de réactions associées à la perfusion (en cas de réactions associées à la perfusion, voir «Mises en garde et précautions»). Le débit de perfusion et la durée de la perfusion (+/- 5 min) pour chaque étape de perfusion sont détaillés dans le tableau 4 et le tableau 5. Lors de la détermination du débit de perfusion dans les tableaux 4 et 5, utiliser le niveau de dose indiqué dans le schéma d'escalade de dose, disponible soit dans le tableau 1 (patients adultes), soit dans le tableau 2 (patients pédiatriques).
• +Tableau 4: Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients adultes
• -Tableau 4: Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients pédiatriques
• +Tableau 5: Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients pédiatriques
• -Une assistance médicale appropriée, notamment un soignant formé aux mesures d'urgence, doit être disponible lors de l'administration de Xenpozyme. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions aiguës, arrêter immédiatement la perfusion de Xenpozyme, instaurer un traitement médical approprié et consulter un médecin. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, les perfusions suivantes doivent impérativement avoir lieu dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire. La dose et les débits de perfusion doivent rester constants en cas d'administration à domicile et ne doivent pas être modifiés sans une décision du médecin prescripteur. En cas de doses manquées ou de retard de perfusion, le médecin prescripteur doit être contacté.
• +Une assistance médicale appropriée, notamment un soignant formé aux mesures d'urgence, doit être disponible lors de l'administration de Xenpozyme. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions aiguës, arrêter immédiatement la perfusion de Xenpozyme, instaurer un traitement médical approprié et consulter un médecin. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, les perfusions suivantes doivent impérativement avoir lieu dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire. La dose et les débits de perfusion doivent rester les mêmes que ceux utilisés dans le cadre clinique surveillé et ne doivent pas être modifiés sans une décision du médecin prescripteur. En cas de doses manquées ou de retard de perfusion, le médecin prescripteur doit être contacté, car il est possible que les perfusions suivantes aient lieu dans un cadre clinique surveillé.
• -Au cours des études cliniques, environ 58% des patients traités par Xenpozyme ont présenté des RAP. Ces RAP comprenaient des réactions d'hypersensibilité et des réactions de phase aiguë (voir «Effets indésirables»). Les RAP les plus fréquentes étaient: céphalées, urticaire, fièvre, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables»). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion.
• +Au cours des études cliniques, environ 60 % des patients traités par Xenpozyme ont présenté des RAP. Ces RAP comprenaient des réactions d'hypersensibilité et des réactions de phase aiguë (voir «Effets indésirables»). Les RAP les plus fréquentes étaient: céphalées, urticaire, fièvre, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables»). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion.
• -Des réactions d'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, ont été signalées chez des patients traités par Xenpozyme (voir «Effets indésirables»). Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 7 (17,5%) patients adultes et 9 (45%) patients pédiatriques, dont un patient pédiatrique qui a présenté une anaphylaxie.
• -Des réactions d'hypersensibilité légères à modérées telles que l'urticaire, l'érythème et le prurit ont été signalées chez plus d'un patient adulte. Plusieurs patients pédiatriques ont présenté des réactions d'hypersensibilité légères à modérées telles que l'urticaire, l'érythème et le rash cutané.
• +Des réactions d'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, ont été signalées chez des patients traités par Xenpozyme (voir «Effets indésirables»). Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 9 (22,5 %) patients adultes et 9 (45%) patients pédiatriques, dont un patient pédiatrique qui a présenté une anaphylaxie.
• +Des réactions d'hypersensibilité légères à modérées telles que l'urticaire, l'érythème, le prurit, le rash cutané et l'angiœdème ont été signalées chez plus d'un patient adulte. Plusieurs patients pédiatriques ont présenté des réactions d'hypersensibilité légères à modérées telles que l'urticaire, l'érythème, le rash cutané et le prurit.
• -À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'olipudase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Xenpozyme n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels, y compris ceux pour le fœtus.
• +À ce jour, on ne dispose que de données limitées sur l'utilisation de l'olipudase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Xenpozyme n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels, y compris ceux pour le fœtus.
• -Les effets indésirables graves rapportés chez les patients traités par Xenpozyme étaient un épisode d'extrasystoles dans le contexte d'antécédents de cardiomyopathie chez un (2,5%) patient adulte et une réaction anaphylactique, une urticaire, un rash, une hypersensibilité et une augmentation du taux d'alanine aminotransférase, chacun rapporté chez un (5%) patient pédiatrique. L'incidence des RAP sévères liées à une hypersensibilité était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Aucun effet indésirable n'a entraîné d'interruption durable du traitement.
• -Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés (EI chez ≥10% des patients ayant reçu Xenpozyme) étaient les suivants: céphalées (31,7%), fièvre (25%), urticaire (21,7%), nausée (20%), vomissements (16,7%), douleurs abdominales (15%), myalgies (11,7%), prurit (10%) et augmentation du taux de protéine C-réactive (10%).
• +Les effets indésirables graves rapportés chez les patients traités par Xenpozyme étaient un épisode d'extrasystoles dans le contexte d'antécédents de cardiomyopathie chez un (2,5%) patient adulte et une réaction anaphylactique, une urticaire, un rash, une hypersensibilité et une augmentation du taux d'alanine aminotransférase, chacun rapporté chez un (5%) patient pédiatrique. L'incidence des RAP sévères liées à une hypersensibilité était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Chez un patient adulte, des effets indésirables récurrents, se manifestant sous la forme d'un rash cutané, ont conduit à une interruption durable du traitement.
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés (EI chez ≥10% des patients ayant reçu Xenpozyme) étaient les suivants: céphalées (31,7%), urticaire (26,7 %), fièvre (25 %), nausée (20%), douleurs abdominales (16,7 %), vomissements (16,7%), prurit (13,3 %), myalgie (13,3 %), rash (11,7 %), douleur abdominale haute (10 %), érythème (10 %) et augmentation du taux de protéine C-réactive (10%).
• -Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l'analyse groupée de la sécurité d'emploi lors des études cliniques sont présentés par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10).
• +Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l'analyse groupée de la sécurité d'emploi lors des études cliniques achevées sont présentés par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10).
• +Tableau 6: Effets indésirables rapportés dans le cadre de l'analyse groupée de la sécurité d'emploi lors des études cliniques achevées
• +
• -Affections du système nerveux Céphalées (31,7%)
• -Affections oculaires Hyperémie oculaire Gêne oculaire Prurit de l'œil
• -Affections cardiaques Palpitations Tachycardie
• -Affections vasculaires Hypotension Bouffées de chaleur Bouffées congestives
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Œdème pharyngé Gonflement pharyngé Sensation de gorge serrée Sibilances Irritation du larynx Dyspnée Irritation de la gorge
• -Affections gastro-intestinales Nausée (20%) Douleurs abdominales (15%) Vomissements (16,7%) Diarrhée Douleur abdominale haute Gêne abdominale Douleur gastro-intestinale
• +Affections du système nerveux Céphalées (31,7 %)
• +Affections oculaires Hyperémie oculaire, gêne oculaire, prurit de l'œil
• +Affections cardiaques Palpitations, tachycardie
• +Affections vasculaires Hypotension, bouffées de chaleur, bouffées congestives
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Œdème pharyngé, gonflement pharyngé, sensation de gorge serrée, sibilances, irritation du larynx, dyspnée, irritation de la gorge
• +Affections gastro-intestinales Nausée (20 %), douleurs abdominales (15 %), vomissements (16,7 %) Douleur abdominale haute (10 %) Diarrhée, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire (21,7%) Prurit (10%) Angiœdème Érythème pigmenté fixe Rash Rash papuleux Rash maculeux Rash maculopapuleux Rash érythémateux Rash prurigineux Rash morbilliforme Papule Macule Érythème
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie (11,7%) Douleur osseuse Arthralgie Dorsalgie
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre (25%) Douleur Frissons Douleur au site du cathéter Réaction au site d'introduction du cathéter Prurit au site du cathéter Gonflement au site du cathéter Fatigue Asthénie
• -Investigations Protéine C-réactive augmentée (10%) Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Ferritine sérique augmentée Protéine C-réactive anormale Température augmentée
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire (21,7 %), prurit (10 %), rash (11,7 %), érythème (10 %) Angiœdème, érythème pigmenté fixe,rash papuleux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash érythémateux, rash prurigineux, rash morbilliforme, papule, macule
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie (11,7 %) Douleur osseuse, arthralgie, dorsalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre (25 %) Douleur, frissons, douleur au site du cathéter, réaction au site d'introduction du cathéter, prurit au site du cathéter, gonflement au site du cathéter, fatigue, asthénie
• +Investigations Protéine C-réactive augmentée (10 %) Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, ferritine sérique augmentée, protéine C-réactive anormale, température augmentée
• -Des RAP ont été rapportées chez 55% des patients adultes et chez 65% des patients pédiatriques. Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes étaient: céphalées (22,5%), nausée (15%), urticaire (12,5%), arthralgie (10%), myalgie (10%), fièvre (10%), prurit (7,5%), vomissements (7,5%) et douleurs abdominales (7,5%). Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient: fièvre (40%), urticaire (35%), vomissements (30%), céphalées (20%), nausée (20%) et rash (15%). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion. La plupart des RAP ont été classifiées comme légères ou modérées.
• -Des RAP liées à l'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, sont survenues chez 26,7% des patients, 17,5% des patients adultes et 45% des patients pédiatriques, dans les études cliniques. Les symptômes de RAP liés à l'hypersensibilité les plus fréquemment rapportés étaient l'urticaire (20%), le prurit (6,7%), l'érythème (6,7%) et le rash (5%).
• +Des RAP ont été rapportées chez 57,5 % des patients adultes et chez 65% des patients pédiatriques. Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes étaient: céphalées (25 %), nausée (17,5 %), urticaire (12,5%), myalgie (12,5 %), arthralgie (10%), fièvre (10%), prurit (10 %), vomissements (7,5%), douleurs abdominales (7,5%), érythème (7,5 %) et fatigue (7,5 %). Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient: fièvre (40%), urticaire (40 %), vomissements (30%), protéine C-réactive augmentée (20 %), céphalées (20%), nausée (20%), érythème (15 %), rash (15%), ferritine sérique augmentée (15 %), douleurs abdominales (10 %) et prurit (10 %). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion. La plupart des RAP ont été classifiées comme légères ou modérées.
• +Des RAP liées à l'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, sont survenues chez 30 % des patients, 22,5 % des patients adultes et 45% des patients pédiatriques, dans les études cliniques. Les symptômes de RAP liés à l'hypersensibilité les plus fréquemment rapportés étaient l'urticaire (25 %), le prurit (10 %), l'érythème (10 %) et le rash (8,3 %).
• -Au total, après 52 semaines de traitement par Xenpozyme, le taux moyen d'ALAT avait diminué de 45,9% et le taux moyen d'ASAT de 40,2%, par rapport aux taux initiaux. Chez les patients adultes, l'ensemble des 16 patients avec un taux initial d'ALAT élevé avaient normalisé leur ALAT et 10 des 12 patients avec un taux initial d'ASAT élevé avaient normalisé leur ASAT.
• +Au total, après 52 semaines de traitement par Xenpozyme, le taux moyen d'ALAT avait diminué de 46,9 % et le taux moyen d'ASAT de 40,2%, par rapport aux taux initiaux. Chez les patients adultes, l'ensemble des 16 patients avec un taux initial d'ALAT élevé avaient normalisé leur ALAT et 10 des 12 patients avec un taux initial d'ASAT élevé avaient normalisé leur ASAT.
• -Dans l'ensemble, 16 patients adultes sur 40 (40%) et 13 patients pédiatriques sur 20 (65%) traités avec Xenpozyme ont développé des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) pendant le traitement. Le délai médian de séroconversion à partir de la première perfusion de Xenpozyme était d'environ 33 semaines chez les patients adultes et d'environ 10 semaines chez les patients pédiatriques. La majorité des patients positifs aux ADA (11 patients adultes sur 16 et 8 patients pédiatriques sur 13) présentaient une faible réponse en ADA (≤400) ou sont revenus à un statut négatif aux ADA. Quatre des 16 patients adultes positifs aux ADA et 5 des 13 patients pédiatriques positifs aux ADA ont développé des anticorps neutralisants (AcN) inhibant l'activité de l'olipudase alfa. Six patients ont développé des AcN à un seul point d'évaluation et 3 patients ont présenté une réponse intermittente. Un patient pédiatrique a présenté une réponse en ADA exacerbée par le traitement. Aucun des patients n'a développé d'AcN inhibant l'absorption cellulaire de l'olipudase alfa. Un patient pédiatrique a présenté une réaction anaphylactique et a développé des ADA de type IgE et de type IgG avec un titre maximal de 1600.
• -Aucun effet des ADA n'a été observé sur la pharmacocinétique et l'efficacité de Xenpozyme dans les populations adultes et pédiatriques. Le pourcentage de patients présentant des RAP apparues au cours du traitement (y compris des réactions d'hypersensibilité) était plus élevé chez les patients qui avaient développé des ADA apparus au cours du traitement que chez ceux qui n'en avaient pas développé (75,9% contre 41,9%). Les RAP étaient contrôlables et n'ont pas entraîné d'interruption du traitement.
• +Dans l'ensemble, 19 patients adultes sur 40 (47,5 %) et 15 patients pédiatriques sur 20 (75 %) traités avec Xenpozyme ont développé des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) pendant le traitement. Le délai médian de séroconversion à partir de la première perfusion de Xenpozyme était d'environ 52 semaines chez les patients adultes et d'environ 12 semaines chez les patients pédiatriques. La majorité des patients positifs aux ADA (16 patients adultes sur 19 et 10 patients pédiatriques sur 15) présentaient une faible réponse en ADA (titre maximal ≤400) ou sont revenus à un statut négatif aux ADA. Trois patients adultes et 4 patients pédiatriques positifs aux ADA présentaient une réponse en ADA intermédiaire (titre maximal dans la plage de 800 à 6400). Huit des 19 patients adultes positifs aux ADA et 9 des 15 patients pédiatriques positifs aux ADA ont développé des anticorps neutralisants (AcN) inhibant l'activité de l'olipudase alfa. Deux patients adultes et 3 patients pédiatriques ont développé des AcN à plusieurs points d'évaluation. Aucun des patients n'a développé d'AcN inhibant l'absorption cellulaire de l'olipudase alfa. Un patient pédiatrique a présenté une réaction anaphylactique et a développé des ADA de type IgE et de type IgG avec un titre maximal de 1600.
• +Aucun effet des ADA n'a été observé sur la pharmacocinétique et l'efficacité de Xenpozyme dans les populations adultes et pédiatriques. Le pourcentage de patients présentant des RAP apparues au cours du traitement (y compris des réactions d'hypersensibilité) était plus élevé chez les patients qui avaient développé des ADA apparus au cours du traitement que chez ceux qui n'en avaient pas développé (70,6 % contre 46,2 %). Les RAP étaient contrôlables et n'ont pas entraîné d'interruption du traitement.
• -Dans l'ensemble, le profil des événements indésirables observés chez les patients adultes et pédiatriques dans le cadre d'une utilisation à long terme était en cohérence avec celui observé pendant la première année de traitement.
• +La durée médiane d'exposition était de 4,95 ans (plage: 0,4 à 9,6 ans) chez les patients adultes et de 6,15 ans (plage: 4,3 à 8,2 ans) chez les patients pédiatriques. Dans l'ensemble, le profil des événements indésirables observés chez les patients adultes et pédiatriques dans le cadre d'une utilisation à long terme était en cohérence avec celui observé pendant la première année de traitement.
• -Les résultats de la PAP à la Semaine 52 sont détaillés dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Valeurs moyennes (ET) des critères d'évaluation de l'efficacité à l'inclusion et variation en pourcentage de la moyenne des MC (E-T) entre l'inclusion et la Semaine 52
• +Les résultats de la PAP à la Semaine 52 sont détaillés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Valeurs moyennes (ET) des critères d'évaluation de l'efficacité à l'inclusion et variation en pourcentage de la moyenne des MC (E-T) entre l'inclusion et la Semaine 52
• -Dix-sept des 18 patients ayant reçu le placebo et 18 des 18 patients ayant reçu Xenpozyme pendant 52 semaines (PAP) ont respectivement démarré ou continué le traitement par Xenpozyme sur une période de temps allant jusqu'à 4 ans. Les effets durables de Xenpozyme sur les critères d'évaluation de l'efficacité jusqu'à la Semaine 104 sont présentés dans les figures 1 et 2 et dans le tableau 6.
• +Dix-sept des 18 patients ayant reçu le placebo et 18 des 18 patients ayant reçu Xenpozyme pendant 52 semaines (PAP) ont respectivement démarré ou continué le traitement par Xenpozyme sur une période de temps allant jusqu'à 4 ans. Les effets durables de Xenpozyme sur les critères d'évaluation de l'efficacité jusqu'à la Semaine 104 sont présentés dans les figures 1 et 2 et dans le tableau 8.
• -Tableau 6: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 104 du volume hépatique (MN) et de la numération plaquettaire (109/l) chez les patients traités avec Xenpozyme pendant 104 semaines
• +Tableau 8: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 104 du volume hépatique (MN) et de la numération plaquettaire (109/l) chez les patients traités avec Xenpozyme pendant 104 semaines
• -Cinq patients adultes ayant participé à une étude en ouvert d'escalade de dose chez des patients atteints d'ASMD ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 7 ans.
• -Des améliorations durables de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique et de la numération plaquettaire, par rapport à l'inclusion dans l'étude, ont été observées chez les patients adultes au cours de l'étude (voir tableau 7).
• -Tableau 7: Variation moyenne en pourcentage (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 78
• +Cinq patients adultes ayant participé à une étude en ouvert d'escalade de dose chez des patients atteints d'ASMD ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 9 ans.
• +Des améliorations durables de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique et de la numération plaquettaire, par rapport à l'inclusion dans l'étude, ont été observées chez les patients adultes au cours de l'étude (voir tableau 9).
• +Tableau 9: Variation moyenne en pourcentage (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 78
• -Le traitement par Xenpozyme a entraîné des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique, des numérations plaquettaires et de la progression de la croissance linéaire (telle que mesurée par les Z-scores de la taille) à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion (voir tableau 8).
• -Tableau 8: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion et la Semaine 52 (toutes cohortes d'âge confondues)
• +Le traitement par Xenpozyme a entraîné des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique, des numérations plaquettaires et de la progression de la croissance linéaire (telle que mesurée par les Z-scores de la taille) à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion (voir tableau 10).
• +Tableau 10: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion et la Semaine 52 (toutes cohortes d'âge confondues)
• -Vingt patients pédiatriques de l'étude ASCEND-Peds ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 5 ans.
• -Des améliorations durables des paramètres d'efficacité (DLco en % de la valeur prédite, volumes splénique et hépatique, numération plaquettaire, Z-score de taille et âge osseux) ont été observées chez les patients pédiatriques au cours de l'étude jusqu'au Mois 48 (voir tableau 9).
• -Tableau 9: Variation en pourcentage de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 48
• +Vingt patients pédiatriques de l'étude ASCEND-Peds ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 8 ans.
• +Des améliorations durables des paramètres d'efficacité (DLco en % de la valeur prédite, volumes splénique et hépatique, numération plaquettaire, Z-score de taille et âge osseux) ont été observées chez les patients pédiatriques au cours de l'étude jusqu'au Mois 48 (voir tableau 11).
• +Tableau 11: Variation en pourcentage de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 48
• -La clairance moyenne (CV %) de l'olipudase alfa est de 0,331 l/h (22%). La demi-vie terminale moyenne (t1/2) est comprise entre 31,9 et 37,6 heures.
• +La clairance moyenne (CV %) de l'olipudase alfa est de 0,331 l/h (22%). La demi-vie terminale moyenne (t½) est comprise entre 31,9 et 37,6 heures.
• -La pharmacocinétique de l'olipudase alfa a été évaluée chez 20 patients pédiatriques, dont 4 adolescents, 9 enfants et 7 jeunes enfants/nourrissons (tableau 10). Les expositions à l'olipudase alfa étaient plus faibles chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Cependant, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• -Tableau 10: Moyennes (CV %) des paramètres pharmacocinétiques de l'olipudase alfa après l'administration d'une dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines chez des patients adolescents, enfants et jeunes enfants/nourrissons atteints d'ASMD
• +La pharmacocinétique de l'olipudase alfa a été évaluée chez 20 patients pédiatriques, dont 4 adolescents, 9 enfants et 7 jeunes enfants/nourrissons (tableau 12). Les expositions à l'olipudase alfa étaient plus faibles chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Cependant, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +Tableau 12: Moyennes (CV %) des paramètres pharmacocinétiques de l'olipudase alfa après l'administration d'une dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines chez des patients adolescents, enfants et jeunes enfants/nourrissons atteints d'ASMD
• -Octobre 2023
• +Décembre 2024
• +Les informations suivantes sont réservées aux professionnels de la santé:
• -1) Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction du poids de chaque patient et de la dose prescrite.Poids du patient (kg) × dose (mg/kg) = dose du patient (en mg). Exemple lors de l'utilisation de flacons de 20 mg: dose du patient (en mg) divisée par 20 mg/flacon = nombre de flacons à reconstituer. Si le nombre de flacons comprend une décimale, arrondir au nombre entier supérieur.
• +1) Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction du poids de chaque patient et de la dose prescrite.
• +Poids du patient (kg) × dose (mg/kg) = dose du patient (en mg). Exemple lors de l'utilisation de flacons de 20 mg: dose du patient (en mg) divisée par 20 mg/flacon = nombre de flacons à reconstituer. Si le nombre de flacons comprend une décimale, arrondir au nombre entier supérieur.