• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Povidon K25, hochdisperses Siliciumdioxid (wasserfrei), Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, Eisen(III)-oxid (E172), gereinigtes Wasser.
• +Excipients
• +Mannitol (E421), Cellulose microcristalline, Crospovidone, Povidone K25, Silice anhydre colloïdale, Stéarate de magnésium, Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol 3350, Talc, Oxyde de fer rouge (E172), eau purifiée.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nerlynx ist indiziert für die erweiterte adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Brustkrebs in einem frühen Stadium, die eine adjuvante Behandlung auf Basis von Trastuzumab und einer Chemotherapie vor weniger als einem Jahr abgeschlossen haben (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Nerlynx muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Verabreichung von Krebsmedikamenten initiiert und überwacht werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Tagesdosis von Nerlynx beträgt 240 mg, entsprechend sechs 40-mg-Tabletten, welche einmal täglich oral einzunehmen sind. Nerlynx sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, vorzugsweise morgens. Die Behandlung muss innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Trastuzumab-Therapie initiiert werden.
• -Therapiedauer
• -Die Therapiedauer beträgt ein Jahr ohne Unterbrechung.
• -Durchfallprophylaxe unter Nerlynx
• -Eine Durchfallprophylaxe wird während der ersten 56 Tage der Nerlynx-Behandlung empfohlen. Hierzu sollten in den ersten zwei Wochen ab dem Zeitpunkt der ersten Nerlynx-Dosis 4 mg Loperamid dreimal täglich angewendet werden, danach 4 mg zweimal täglich (Angaben zur Dosisanpassung bei Auftreten von Durchfall siehe unten, Tabelle 3).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Es wird empfohlen, die Dosis von Nerlynx im Hinblick auf die Sicherheit und Verträglichkeit des jeweiligen Patienten anzupassen. Das Management bestimmter Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung der Einnahme und/oder eine Verringerung der Dosis entsprechend Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 erforderlich machen.
• -Die Behandlung mit Nerlynx ist bei Patienten zu beenden, die
• -·sich im Hinblick auf die behandlungsbedingte Toxizität nicht auf Grad 0 bis 1 erholen,
• -·Toxizitäten aufweisen, die zu einer Verzögerung der Behandlung >3 Wochen führen, oder
• -·120 mg täglich nicht vertragen.
• -Weitere klinische Situationen können zu Dosisanpassungen führen, falls klinisch indiziert (z.B. intolerable Toxizitäten, persistierende Grad-2-Nebenwirkungen).
• -Tabelle 1: Änderungen der Nerlynx-Dosis bei Nebenwirkungen
• -Dosierung Nerlynx-Dosis
• -Empfohlene Anfangsdosis 240 mg täglich
• -Erste Dosisreduktion 200 mg täglich
• -Zweite Dosisreduktion 160 mg täglich
• -Dritte Dosisreduktion 120 mg täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Nerlynx est indiqué dans le traitement adjuvant prolongé des patientes adultes présentant un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs caractérisé par une surexpression/amplification de HER2 et ayant terminé leur traitement adjuvant à base de trastuzumab et de chimiothérapie depuis moins d'un an (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Nerlynx doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments anticancéreux.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Nerlynx est de 240 mg (six comprimés de 40 mg) pris par voie orale une fois par jour. Nerlynx doit être pris avec un repas, de préférence le matin. Les patients doivent commencer le traitement dans l'année suivant la fin du traitement par trastuzumab.
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement est de un an sans interruption.
• +Prophylaxie de la diarrhée sous Nerlynx
• +Une prophylaxie de la diarrhée est recommandée durant les premiers 56 jours du traitement avec Nerlynx. Cette prophylaxie doit commencer avec la première dose de Nerlynx avec une dose de 4 mg de lopéramide trois fois par jour durant les deux premières semaines du traitement et 4 mg deux fois par jours ensuite (voir ajustements de la posologie en cas de diarrhée au tableau 3 ci-dessous).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Il est recommandé d'ajuster la dose de Nerlynx en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque individu. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre l'administration de la dose et/ou de la réduire conformément à ce qui est indiqué dans les tableaux 1, 2, 3 et 4.
• +Il convient d'interrompre l'administration de Nerlynx chez les patients:
• +·dont la toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au grade 0-1;
• +·pour lesquels les toxicités donnent lieu à un traitement différé >3 semaines; ou
• +·qui ne sont pas en mesure de supporter une dose de 120 mg par jour.
• +D'autres situations cliniques peuvent donner lieu à des ajustements posologiques si cliniquement indiqué (toxicités intolérables, effets indésirables de grade 2 persistants, par exemple).
• +Tableau 1: Ajustements de la dose de Nerlynx en cas d'effets indésirables
• +Niveau de dose Dose de Nerlynx
• +Dose initiale recommandée 240 mg par jour
• +Première réduction de dose 200 mg par jour
• +Deuxième réduction de dose 160 mg par jour
• +Troisième réduction de dose 120 mg par jour
• -Tabelle 2: Nerlynx-Dosisanpassungen und -Management – allgemeine Toxizitäten*
• -Schweregrad der Toxizität† Massnahme
• -Schweregrad 3 Nerlynx absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline innerhalb von 3 Wochen nach Unterbrechen der Behandlung. Danach die Nerlynx-Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosierung fortsetzen. Wenn innerhalb von 3 Wochen keine Erholung von der Toxizität mit Schweregrad 3 eintritt, Nerlynx permanent absetzen.
• -Schweregrad 4 Nerlynx permanent absetzen.
• +Tableau 2: Ajustements de la dose de Nerlynx et prise en charge - toxicités générales*
• +Sévérité de la toxicité† Action
• +Grade 3 Interrompre le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1 ou à la valeur initiale dans les trois semaines suivant l'interruption du traitement, puis reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure. Si la toxicité de grade 3 n'est pas résolue dans les trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• -* Informationen zum Management von Durchfall und Lebertoxizität finden Sie in Tabelle 3 und Tabelle 4 unten.
• -† Gemäss CTCAE v4.0
• -Dosisanpassung bei Durchfall
• -Die Behandlung von Durchfall erfordert die korrekte Anwendung eines Durchfallmedikaments, Ernährungsänderungen und eine angemessene Änderung der Nerlynx-Dosis. Leitlinien zur Anpassung der Nerlynx-Dosis bei Durchfall finden Sie in Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Dosisanpassung bei Durchfall
• -Schweregrad des Durchfalls* Massnahme
• -·Durchfall mit Schweregrad 1 [Steigerung um <4 Stuhlgänge pro Tag gegenüber Baseline] ·Durchfall mit Schweregrad 2 [Steigerung um 4-6 Stuhlgänge pro Tag gegenüber Baseline] über einen Zeitraum von <5 Tagen ·Durchfall mit Schweregrad 3 [Steigerung um ≥7 Stuhlgänge pro Tag gegenüber Baseline; Inkontinenz; Krankenhauseinweisung indiziert; eingeschränkte Möglichkeit der Eigenversorgungstätigkeiten des täglichen Lebens] über einen Zeitraum von ≤2 Tagen ·Durchfallbehandlung dem Schweregrad des Durchfalls entsprechend anpassen. ·Ernährung ändern. ·Flüssigkeitsaufnahme von etwa 2 l sicherstellen, um Dehydratation zu vermeiden. ·Bei Verbesserung des Zustands auf ≤ Schweregrad 1 oder Baseline ggf. erneute Durchfallprophylaxe bei jeder nachfolgenden Nerlynx-Einnahme in Betracht ziehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Jeder Schweregrad mit Komplikationen† ·Durchfall mit Schweregrad 2, der 5 Tage oder länger anhält‡ ·Durchfall mit Schweregrad 3, der zwischen 2 Tagen und 3 Wochen anhält‡ ·Nerlynx-Behandlung unterbrechen. ·Ernährung ändern. ·Flüssigkeitsaufnahme von etwa 2 l sicherstellen, um Dehydratation zu vermeiden. ·Wenn in einer Woche oder weniger eine Erholung auf Durchfall mit Schweregrad 0-1 eintritt, Nerlynx-Behandlung mit derselben Dosis fortsetzen. ·Wenn es länger als eine Woche dauert, bis eine Erholung auf Durchfall mit Schweregrad 0-1 eintritt, Nerlynx-Behandlung mit verminderter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 1). ·Bei Verbesserung des Zustands auf ≤ Schweregrad 1 oder Baseline ggf. erneute Durchfallprophylaxe bei jeder nachfolgenden Nerlynx-Einnahme in Betracht ziehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). ·Wenn Durchfall mit Schweregrad 3 länger als 3 Wochen anhält, Nerlynx permanent absetzen.
• -·Durchfall mit Schweregrad 4 [lebensbedrohliche Folgen; Notfalleingriff indiziert] ·Nerlynx permanent absetzen.
• -·Rückfall auf Durchfall mit Schweregrad 2 oder höher bei 120 mg pro Tag ·Nerlynx permanent absetzen.
• +* Pour la prise en charge de la diarrhée et de l'hépatotoxicité, voir les tableaux 3 et 4 ci-dessous
• +† Selon les critères CTCAE v4.0
• +Ajustement de la posologie en cas de diarrhée
• +La prise en charge de la diarrhée requiert l'utilisation adéquate d'un médicament anti-diarrhéique, des changements de régime alimentaire et des ajustements appropriés de la dose de Nerlynx. Des lignes directrices relatives à l'ajustement des doses de Nerlynx en cas de diarrhée sont fournies dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Ajustements posologiques en cas de diarrhée
• +Sévérité de la diarrhée* Action
• +·Diarrhée de grade 1 [augmentation <4 selles par jour depuis le début du traitement] ·Diarrhée de grade 2 [augmentation de 4 à 6 selles par jour depuis le début du traitement] d'une durée <5 jours ·Diarrhée de grade 3 [augmentation ≥7 selles par jour depuis le début du traitement; incontinence; hospitalisation indiquée; limitant les activités autonomes de la vie quotidienne] d'une durée ≤2 jours ·Ajuster le traitement anti-diarrhéique en fonction de la sévérité de la diarrhée. ·Changements de régime alimentaire ·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres afin d'empêcher une déshydratation. ·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Tout grade s'accompagnant de complications† ·Diarrhée de grade 2 d'une durée supérieure ou égale à 5 jours‡ ·Diarrhée de grade 3 d'une durée de 2 jours à 3 semaines‡ ·Interrompre le traitement par Nerlynx ·Changements de régime alimentaire ·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres afin d'empêcher une déshydratation. ·En cas de retour de la diarrhée à un grade de 0 à 1 au maximum après une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à la même dose. ·En cas de retour de la diarrhée à un grade de 0 à 1 après plus d'une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à une dose inférieure (voir le tableau 1). ·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). ·Si la diarrhée de grade 3 dure plus de trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +·Diarrhée de grade 4 [conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente] ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx
• +·Réapparition d'une diarrhée ≥ grade 2 à la dose de 120 mg par jour ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx
• -* Gemäss CTCAE v4.0
• -† Komplikationen umfassen Dehydratation, Fieber, Hypotonie, Niereninsuffizienz oder Neutropenie mit Schweregrad 3 oder 4
• -‡ Trotz optimaler medizinischer Behandlung
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Verwendung von CYP3A4-/P-gp-Hemmern
• -Wenn die Hemmer nicht vermieden werden können, ist die Nerlynx-Dosis auf eine einmalige tägliche Einnahme von 40 mg (eine einzelne 40-mg-Tablette) zu reduzieren und zusammen mit einem starken CYP3A4-/P-gp-Hemmer einzunehmen. Nach der Absetzung des starken CYP3A4-/P-gp-Hemmers ist mit der vorherigen Dosis von Nerlynx 240 mg fortzufahren (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Dosisanpassungen bei Lebertoxizität
• -Leitlinien zur Anpassung der Nerlynx-Dosis im Fall von Lebertoxizität finden Sie in Tabelle 4 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen bei Lebertoxizität
• -Schweregrad der Lebertoxizität* Massnahme
• -·ALT Schweregrad 3 (>5–20 x ULN) ODER ·Bilirubin Schweregrad 3 (>3–10 x ULN) ·Nerlynx absetzen bis zur Erholung auf ≤ Schweregrad 1. ·Alternative Ursachen beurteilen. ·Bei Erholung auf ≤ Schweregrad 1 innerhalb von 3 Wochen Nerlynx-Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen. Wenn trotz Dosisreduktion erneut ALT oder Bilirubin mit Schweregrad 3 auftritt, Nerlynx permanent absetzen.
• -·ALT Schweregrad 4 (>20 x ULN) ODER ·Bilirubin Schweregrad 4 (>10 x ULN) ·Nerlynx permanent absetzen. ·Alternative Ursachen beurteilen.
• +* Selon les critères CTCAE v4.0
• +† Parmi les caractéristiques compliquées, on retrouve notamment les caractéristiques suivantes: déshydratation, fièvre, hypotension, insuffisance rénale ou neutropénie de grade 3 ou 4
• +‡ Malgré l'administration d'un traitement médicamenteux optimal
• +Instructions posologiques particulières
• +Utilisation d'inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp
• +Si l'utilisation d'un inhibiteur ne peut être évitée, réduire la dose de Nerlynx à 40 mg (un comprimé de 40 mg) pris une fois par jour avec un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp. Après l'interruption de l'administration d'un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp, reprendre l'administration de la dose précédente de 240 mg de Nerlynx (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (légère à modérée) de classe A ou B de Child-Pugh.
• +Ajustements posologiques en cas d'hépatotoxicité
• +Des lignes directrices relatives à l'ajustement des doses de Nerlynx en cas de toxicité hépatique sont fournies dans le tableau 4 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 4: Ajustements posologiques en cas d'hépatotoxicité
• +Sévérité de l'hépatotoxicité* Action
• +·ALAT de grade 3 (>5-20 x LSN) OU ·Bilirubine de grade 3 (>3-10 x LSN) ·Arrêter le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1 ·Évaluer les autres causes ·Reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure si le retour à un grade ≤1 survient dans les trois semaines. Si la bilirubine ou l'ALAT de grade 3 survient à nouveau malgré une réduction posologique, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +·ALAT de grade 4 (>20 x LSN) OU ·Bilirubine de grade 4 (>10 x LSN) ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx ·Évaluer les autres causes
• -ULN = Oberer Normgrenzwert; ALT = Alaninaminotransferase
• -* Gemäss CTCAE v4.0
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nerlynx wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Dialysepatienten, getestet. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten im Alter von ≥85 Jahren liegen keine Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Nerlynx wird nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet.
• -Ausgelassene Dosis
• -Verpasste Dosen dürfen nicht nachgeholt werden und die Behandlung muss mit der nächsten planmässigen empfohlenen Tagesdosis fortgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Nerlynx ist zur oralen Einnahme vorgesehen. Die Tabletten sollten als Ganzes möglichst mit Wasser geschluckt und nicht zerdrückt oder aufgelöst und vorzugsweise morgens zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -·Gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente, bei denen es sich um starke Induktoren von CYP3A4/P-gp-Isoform von Cytochrom P450 handelt:
• -·Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Antiepileptika);
• -·Johanniskraut (Hypericum perforatum) (pflanzliches Arzneimittel);
• -·Rifampicin (antimykobakterielles Arzneimittel).
• -·Gleichzeitige Verabreichung mittelwirksamer CYP3A4-/P-gp-Hemmer:
• -·Fluconazol (Antimykotikum);
• -·Diltiazem, Verapamil (Calciumkanalblocker);
• -·Erythromycin (Antibiotikum).
• -·Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -In der Zulassungsstudie wurden nur solche Patienten behandelt, die eine adjuvante Vorbehandlung mit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten. Für die Situation nach anderen neoadjuvanten oder adjuvanten Vortherapien liegen derzeit keine Daten vor.
• -Durchfall
• -Durchfall wurde während der Behandlung mit Nerlynx berichtet (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es kann sich dabei um schweren Durchfall handeln, der mit Dehydratation einhergeht.
• -Durchfall tritt gewöhnlich früh während der ersten oder zweiten Woche der Behandlung mit Nerlynx auf und kann wiederholt auftreten.
• -Patienten sollten angewiesen werden, die prophylaktische Durchfallbehandlung zusammen mit der ersten Nerlynx-Dosis zu beginnen und während der ersten 1–2 Monate der Nerlynx-Behandlung regelmässige Dosen des Durchfallmedikaments einzunehmen, sodass eine Häufigkeit von 1–2 Stuhlgängen pro Tag erreicht wird.
• -Ältere Patienten
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre) haben ein erhöhtes Risiko für Niereninsuffizienz und Dehydratation, die eine Komplikation von Durchfall sein können, weswegen diese Patienten sorgfältig überwacht werden sollten.
• -Patienten mit einer signifikanten, chronischen Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
• -Patienten mit einer signifikanten, chronischen Erkrankung des Gastrointestinaltrakts und Durchfall als Hauptsymptom wurden nicht in die Pivotstudie einbezogen und sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen durch Dehydratation, wenn bei ihnen Durchfall auftritt, und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) ist die Neratinib-Exposition um das etwa 2,8-fache erhöht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Lebertoxizität wurde bei Patienten berichtet, die mit Nerlynx behandelt wurden. Leberfunktionstests, einschliesslich Ãœberwachung von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin, sollten während der Behandlung in Woche 1, in den 3 Folgemonaten monatlich und danach alle 6 Wochen bzw. solange dies klinisch indiziert ist, durchgeführt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Durchfall ≥ Schweregrad 3, denen intravenös Flüssigkeit zugeführt werden muss oder die Zeichen bzw. Symptome von Lebertoxizität wie zunehmende Fatigue, Ãœbelkeit, Erbrechen, Gelbsucht, Schmerz oder Druckschmerz im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag und/oder Eosinophilie aufweisen, müssen hinsichtlich der Änderungen der Leberfunktionstests beurteilt werden. Das fraktionierte Bilirubin und die Prothrombinzeit sollten während der Beurteilung der Lebertoxizität ebenfalls erfasst werden.
• -Linksventrikuläre Funktion
• -Linksventrikuläre Dysfunktion wurde mit HER2-Hemmung in Verbindung gebracht. Nerlynx wurde nicht bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des unteren Grenzwerts oder bei Patienten mit einer Anamnese signifikanter Herzerkrankungen untersucht. Bei Patienten mit bekannten Herz-Risikofaktoren sollte, sofern klinisch indiziert, eine Herzüberwachung, einschliesslich der Beurteilung von LVEF, durchgeführt werden.
• -Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs), H2-Rezeptorantagonisten und Antazida
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) und H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen. Bei Einnahme eines Antazidums sollten zwischen der Einnahme von Nerlynx und der Einnahme des Antazidums mindestens 3 Stunden liegen.
• -Schwangerschaft
• -Neratinib kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Nerlynx steht in Verbindung mit Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes. Patienten, die Symptome von Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes aufweisen, sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Begleitbehandlungen mit CYP3A4- und P-gp-Hemmern
• -Begleitbehandlungen mit starken CYP3A4- und P-gp-Hemmern sollten aufgrund des Risikos einer erhöhten Neratinib-Exposition vermieden werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Nerlynx vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -Wirkung von Nerlynx auf andere Arzneimittel
• -Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel
• -Es ist derzeit nicht bekannt, ob Nerlynx die Wirksamkeit systemisch wirkender, hormoneller Empfängnisverhütungsmittel vermindert. Frauen, die systemisch wirkende, hormonelle Empfängnisverhütungsmittel verwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins
• -Wie in-vitro-Studien vermuten lassen, hat Neratinib möglicherweise eine moderate hemmende Wirkung auf das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP). Eine klinische Studie mit BCRP-Substraten wurde nicht durchgeführt. Patienten, die mit BCRP-Hemmern behandelt werden (z.B. Rosuvastatin und Sulfasalazin), sollten sorgfältig überwacht werden.
• -P-Glycoprotein-Transporter
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Hemmer von P-Glycoprotein (P-gp-)Substraten ist. Bei gesunden Studienteilnehmern steigerte Digoxin Cmax um 54% und AUC um 32% bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer oraler Dosen von Neratinib 240 mg im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Digoxin. Die Clearance-Werte von Digoxin waren bei Digoxin und Digoxin plus Neratinib äquivalent. Die hemmende Wirkung von Neratinib scheint in erster Linie die P-gp-Aktivität im Gastrointestinaltrakt aufgrund einer präsystemischen Hemmung zu betreffen. Diese präsystemische Interaktion von Neratinib mit Digoxin könnte für P-gp-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Dabigatran, Digoxin und Fexofenadin) klinisch relevant sein. Patienten, die begleitend mit Wirkstoffen behandelt werden, deren Metabolismus P-gp-Substrate im Gastrointestinaltrakt beinhaltet, sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Nerlynx
• -CYP3A4-/P-gp-Hemmer
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung einer einzelnen Dosis von 240 mg Neratinib mit Ketoconazol (400 mg, einmal täglich für 5 Tage; in der Schweiz nicht zugelassen), einem starken CYP3A4-/P-gp-Hemmer, steigerte die systemische Neratinib-Exposition. Cmax von Neratinib erhöhte sich um den Faktor 3,2 und AUC um den Faktor 4,8 bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ketoconazol gegenüber der alleinigen Verabreichung von Neratinib.
• -Die Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-/P-gp-Hemmern (z.B. Atazanavir, Indinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Nefazodon [in der Schweiz nicht zugelassen], Nelfinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin [in der Schweiz nicht zugelassen] oder Voriconazol) sollte vermieden werden. Grapefruit oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentration von Neratinib ebenfalls erhöhen und sollten vermieden werden.
• -Protonenpumpen-Inhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida
• -Die Löslichkeit von Neratinib hängt vom pH-Wert ab. Begleitbehandlungen mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollten vermieden werden, da die Löslichkeit und Absorption von Neratinib dadurch vermindert werden können. Eine Einzeldosis von 240 mg Neratinib in Kombination mit Lansoprazol verringerte AUC um bis zu 70%. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) und H2-Blockern wird nicht empfohlen. Zwischen der Einnahme von Nerlynx und der Einnahme von Antazida sollten mindestens 3 Stunden liegen.
• -CYP3A4-/P-gp-Induktoren
• -Nach der wiederholten, begleitenden Verabreichung von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A4-/P-gp-Induktor, nahm die Neratinib-Exposition signifikant ab, wobei die Mittelwerte 24% und 13% der Referenzwerte für Cmax bzw. AUC (alleinige Verabreichung von Neratinib) betrugen.
• -Die gleichzeitige Verwendung von Neratinib mit starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Präparate, die Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten) sollte vermieden werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
• -Aufgrund tierexperimentell erhobener Befunde kann Neratinib bei Behandlung schwangerer Frauen den Fötus schädigen. Frauen sollten während der Einnahme von Nerlynx und bis zu 1 Monat nach Behandlungsende nicht schwanger werden. Daher müssen gebärfähige Frauen während der Einnahme von Nerlynx und bis 1 Monat nach Behandlungsende hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.
• -Es ist derzeit nicht bekannt, ob Neratinib die Wirksamkeit systemisch wirkender, hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann. Frauen, die systemisch wirkende, hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• -Männer sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach Behandlungsende eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben embryonale/fötale Mortalität und morphologische Fehlbildungen beim Fötus gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Neratinib.
• -Falls Neratinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Nerlynx schwanger wird, sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Neratinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen beendet oder Nerlynx abgesetzt werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen von Nerlynx für die Mutter als auch die Bedeutung des Stillens für das Kind zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Studien zur Fertilität bei Frauen und Männern durchgeführt. Bei Ratten wurden keine signifikanten Veränderungen der Fertilitätsparameter festgestellt. Bei Hunden trat mit erhöhter Inzidenz Hodenhypoplasie auf (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nerlynx hat einen geringen bis moderaten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Fatigue, Schwindelgefühl, Dehydratation und Ohnmacht wurden als Nebenwirkungen von Neratinib berichtet. Der klinische Zustand des Patienten ist zu berücksichtigen bei der Beurteilung seiner Fähigkeit zur Durchführung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit beliebigem Schweregrad waren Durchfall (93,6%), Ãœbelkeit (42,5%), Fatigue (27,3%), Erbrechen (26,8%), Bauchschmerzen (22,7%), Hautausschlag (15,4%), Appetitlosigkeit (13,7%), Schmerzen im Oberbauch (13,2%), Stomatitis (11,2%) und Muskelspasmen (10,0%).
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit Schweregrad 3–4 waren Durchfall (36,9% Schweregrad 3 und 0,2% Schweregrad 4) und Erbrechen (3,4% Schweregrad 3 und 0,1% Schweregrad 4).
• -Zu den als schwerwiegend berichteten Nebenwirkungen zählten Durchfall (1,9%), Erbrechen (1,3%), Dehydratation (1,1%), Ãœbelkeit (0,5%), erhöhte Alaninaminotransferase (0,4%), erhöhte Aspartataminotransferase (0,4%), Bauchschmerzen (0,3%), Fatigue (0,3%) und Appetitlosigkeit (0,2%).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -In Tabelle 5 sind die für Neratinib beobachteten Nebenwirkungen basierend auf der Beurteilung gepoolter Daten von 1.710 Patienten aufgelistet.
• -Die MedDRA-Datenbank für die Häufigkeitskonvention und Systemorganklassen wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 5: Nebenwirkungen aufgrund von Nerlynx in Monotherapie-Brustkrebsstudien
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Harnwegsinfektion
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Appetitlosigkeit
• -Häufig Dehydratation
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Epistaxis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Durchfall, Erbrechen, Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch und Stomatitis1
• -Häufig Völlegefühl, trockener Mund und Dyspepsie
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
• -Gelegentlich erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag2
• -Häufig Nagelerkrankungen3, rissige und trockene Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Muskelspasmen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig erhöhte Kreatinin-Werte im Blut
• -Gelegentlich Nierenfunktionsstörung
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue
• -Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme
• -1U. a. Stomatitis, Stomatitis aphtosa, Mundgeschwür, Blasenbildung an der Mundschleimhaut und Schleimhautentzündung. 2 U. a. Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz und pustulöser Hautausschlag. 3 U. a. Nagelerkrankungen, Nagelinfektion, brüchige Fingernägel und Verfärbung der Fingernägel.
• +LSN = limite supérieure de la normale; ALAT = alanine aminotransférase
• +* Selon les critères CTCAE v4.0
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (y compris les patients sous dialyse). Ce traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients sous dialyse.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Aucune donnée n'est disponible pour les patients âgés de 85 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +Nerlynx ne s'applique pas à la population pédiatrique.
• +Oubli d'une prise
• +En cas d'oubli d'une prise, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la suivante sera prise comme prévu à la posologie journalière recommandée.
• +Mode d'administration
• +Nerlynx est destiné à une utilisation orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasés ou dissous. Par ailleurs, il convient de les prendre avec un repas, de préférence le matin (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +·Co-administration avec les médicaments suivants qui sont de puissants inducteurs de l'isoforme CYP3A4/P-gp du cytochrome P450:
• +·Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (antiépileptiques);
• +·Millepertuis (Hypericum perforatum) (préparation à base de plantes);
• +·Rifampicine (antimycobactérien).
• +·Co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la P-gp:
• +·fluconazole (agent antifongique);
• +·diltiazem, vérapamil (inhibiteurs calciques);
• +·érythromycine (antibiotique).
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Mises en garde et précautions
• +Seules les patientes avec un traitement préalable par trastuzumab et chimiothérapie ont été inclues dans l'étude d'enregistrement. Il n'y a actuellement pas de donnée disponible dans le cas où les patientes ont été traitées préalablement avec d'autres traitements néoadjuvants ou adjuvants.
• +Diarrhée
• +Des cas de diarrhée ont été rapportés pendant le traitement par Nerlynx (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Cette diarrhée peut être sévère et être associée à une déshydratation.
• +Elle survient généralement au début, pendant la première ou la deuxième semaine de traitement par Nerlynx, et peut être récurrente.
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent débuter un traitement prophylactique par un médicament anti-diarrhéique avec leur première dose de Nerlynx et qu'ils devront continuer de prendre ce médicament anti-diarrhéique régulièrement pendant une période de un à deux mois à compter de l'instauration du traitement par Nerlynx, pour parvenir à une à deux selles par jour.
• +Personnes âgées
• +Les patients âgés (65 ans et plus) présentent un risque plus élevé de développer une insuffisance rénale ou de souffrir de déshydratation, qui peuvent être des complications de la diarrhée; ces patients doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Patients présentant une affection gastro-intestinale chronique significative
• +Les patients présentant une affection gastro-intestinale chronique significative accompagnée d'un symptôme majeur de diarrhée n'ont pas été inclus dans l'étude pivot et doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Insuffisance rénale
• +Les patients présentant une insuffisance rénale présentent un risque plus élevé de complications de déshydratation s'ils développent une diarrhée; ces patients doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'exposition au nératinib est augmentée de 2,8 fois (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés chez les patients traités par Nerlynx. Il convient de surveiller les tests de la fonction hépatique, y compris l'alanine aminotransférase (ALAT), l'aspartate aminotransférase (ASAT) et la bilirubine totale, après la première semaine, puis une fois par mois pendant les trois mois qui suivent, puis toutes les six semaines tant que le traitement est en cours ou tel que cliniquement indiqué (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients présentant une diarrhée de grade ≥3 nécessitant un traitement par une réhydratation intraveineuse liquidienne ou présentant des signes et symptômes d'hépatotoxicité comme aggravation de la fatigue, nausée, vomissements, jaunisse, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie doivent faire l'objet d'une évaluation visant à détecter les changements dans les résultats des tests de la fonction hépatique. La bilirubine fractionnée et le temps de prothrombine doivent également être évalués dans le cadre de l'évaluation de l'hépatotoxicité.
• +Fonction ventriculaire gauche
• +Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'études chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) en deçà de la limite inférieure à la normale ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients présentant des facteurs de risques cardiaques connus, réaliser une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG si cliniquement indiqué.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides
• +La co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des antagonistes des récepteurs H2 n'est pas recommandée. En cas de prise d'un antiacide, il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle de l'antiacide.
• +Grossesse
• +Le nératinib peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Nerlynx est associé à des affections de la peau et du tissu sous-cutané. Les patients présentant des affections symptomatiques de la peau et du tissu sous-cutané doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Traitement concomitant par inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
• +Il convient d'éviter un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp en raison du risque d'exposition accrue au nératinib (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée au cours du traitement par Nerlynx (voir la rubrique «Interactions»).
• +Interactions
• +Effet de Nerlynx sur d'autres médicaments
• +Contraceptifs hormonaux
• +On ne sait pas actuellement si Nerlynx réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode de contraception mécanique (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein
• +Tel que suggéré par des études in vitro, le nératinib peut inhiber de manière modérée la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Aucune étude clinique n'a été conduite avec des substrats de la BCRP. Les patients recevant un traitement par inhibiteurs de la BCRP (rosuvastatine et sulfasalazine, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Transporteurs glycoprotéine P
• +Dans le cadre d'études in vitro, le nératinib est un inhibiteur des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Chez les sujets sains, la digoxine donnait lieu à une augmentation de 54% de la Cmax et de 32% de l'ASC lors d'une co-administration avec des doses multiples de 240 mg de nératinib par voie orale par rapport aux expositions de la digoxine administrée seule. Les valeurs de clairance de la digoxine étaient équivalentes après l'administration de digoxine seule et de digoxine plus nératinib. Il s'est avéré que l'effet inhibiteur du nératinib concernait principalement l'activité de la P-gp dans les voies gastro-intestinales, par suite d'une inhibition pré-systémique. Cette interaction pré-systémique du nératinib avec la digoxine peut se révéler cliniquement pertinente pour les substrats de la P-gp présentant une marge thérapeutique étroite (dabigatran, digoxine et fexofénadine, par exemple). Les patients recevant un traitement concomitant par des agents thérapeutiques dont le métabolisme implique des substrats de la P-gp dans les voies gastro-intestinales doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Effet d'autres médicaments sur Nerlynx
• +Inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp
• +La co-administration d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib et de kétoconazole, non autorisé en Suisse, (400 mg une fois par jour pendant cinq jours), qui est un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp, a augmenté l'exposition systémique au nératinib. La Cmax du nératinib était 3,2 fois supérieure et l'ASC 4,8 fois supérieure lors de la co-administration avec du kétoconazole, par rapport au nératinib administré seul.
• +L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp (atazanavir, indinavir, non autorisé en Suisse, néfazodone, non autorisé en Suisse, nelfinavir, non autorisé en Suisse, ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, telithromycine, non autorisé en Suisse, et voriconazole, par exemple) doit être évitée. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de nératinib et doivent par conséquent être évités.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides
• +La solubilité du nératinib est dépendante du pH. Le traitement concomitant avec des substances qui augmentent le pH gastrique doit être évité étant donné que l'absorption et la solubilité du nératinib peuvent diminuer. Une dose unique de 240 mg de nératinib associée à du lansoprazole a entraîné une diminution maximale de 70% de l'ASC. La co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des inhibiteurs H2 n'est pas recommandée. Il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle d'antiacides.
• +Inducteurs du CYP3A4/de la P-gp
• +Après l'administration concomitante avec des doses répétées de 600 mg de rifampine, à savoir un puissant inducteur du CYP3A4/de la P-gp, les expositions au nératinib avaient diminué de manière significative et présentaient des valeurs moyennes s'élevant à 24 et 13% des valeurs de référence (nératinib administré seul) pour la Cmax et l'ASC, respectivement.
• +L'utilisation concomitante de nératinib avec de puissants inducteurs du CYP3A4/de la P-gp (phénytoïne, carbamazépine, rifampine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum], par exemple) doit être évitée.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes et les hommes
• +Au vu des résultats chez l'animal, le nératinib peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant la prise de Nerlynx et jusqu'à un mois après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la prise de Nerlynx et pendant un mois après l'interruption du traitement.
• +On ne sait pas actuellement si le nératinib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques; par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode de contraception mécanique.
• +Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant trois mois après l'interruption de celui-ci.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont démontré une mortalité embryo-fÅ“tale et des malformations morphologiques fÅ“tales (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si la condition clinique de la femme concernée rend nécessaire un traitement par nératinib.
• +Si le nératinib est utilisé en cours de grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Nerlynx, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le nératinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre Nerlynx, en tenant compte de l'importance de Nerlynx pour la mère et du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez la femme ou chez l'homme. Aucune modification significative des paramètres de fertilité chez les rats n'a été détectée. Chez le chien, il y avait une incidence accrue des hypoplasies testiculaires (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Nerlynx a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite des véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Une fatigue, des vertiges, une déshydratation et une syncope sont des effets indésirables ayant été rapportés avec le traitement par nératinib. L'état clinique du patient doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à réaliser des tâches nécessitant des capacités de jugement, motrices ou cognitives.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus étaient les suivants: diarrhée (93,6%), nausée (42,5%), fatigue (27,3%), vomissements (26,8%), douleurs abdominales (22,7%), éruption cutanée (15,4%), perte d'appétit (13,7%), douleurs abdominales supérieures (13,2%), stomatite (11,2%) et spasmes musculaires (10,0%).
• +Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée (grade 3, 36,9% et grade 4, 0,2%) et vomissements (grade 3, 3,4% et grade 4, 0,1%).
• +Les effets indésirables rapportés comme graves comprenaient les suivants: diarrhée (1,9%), vomissements (1,3%), déshydratation (1,1%), nausée (0,5%), augmentation de l'alanine aminotransférase (0,4%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (0,4%), douleurs abdominales (0,3%), fatigue (0,3%) et perte d'appétit (0,2%).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Le Tableau 5 énumère les effets indésirables observés pour le nératinib à partir de l'évaluation des données regroupées de 1 710 patients.
• +La base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes et la convention MedDRA en matière de fréquence ont été utilisées pour le classement de la fréquence:
• +Très fréquent (≥1/10)
• +Fréquent (≥1/100, <1/10)
• +Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
• +Rare (≥1/10'000, <1/1000)
• +Très rare (<1/10'000)
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.
• +Tableau 5: Effets indésirables dus à l'administration en monothérapie de Nerlynx dans le cadre d'études portant sur le cancer du sein
• +Classe de système ou d'organe Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Fréquent Infection des voies urinaires
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Perte d'appétit
• +Fréquent Déshydratation
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée, vomissements, nausée, douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures et stomatite1
• +Fréquent Distension abdominale, bouche sèche et dyspepsie
• +Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation de l'alanine aminotransférase et augmentation de l'aspartate aminotransférase
• +Peu fréquent Augmentation de la bilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption cutanée2
• +Fréquent Troubles unguéaux3, fissures cutanées et sécheresse cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Spasmes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Augmentation de la créatininémie
• +Peu fréquent Insuffisance rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue
• +Investigations Fréquent Perte de poids
• +1Inclut stomatite, stomatite aphteuse, ulcération buccale, vésicule sur la muqueuse buccale et inflammation des muqueuses. 2 Inclut éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse et éruption cutanée pustuleuse. 3 Inclut trouble unguéal, périonyxis, onychoclasie et décoloration des ongles.
• -Sonstige besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre im Nerlynx-Studienarm. 1.236 Patienten waren <65 Jahre alt, 172 waren ≥65 Jahre alt, von ihnen hatten 25 ein Alter von 75 Jahren oder mehr.
• -In der Altersgruppe mit ≥65 Jahren kam es häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen als in der Altersgruppe mit <65 Jahren. Im Nerlynx-Studienarm lagen die jeweiligen Anteile bei 44,8% bzw. 25,2%.
• -Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen betrug im Nerlynx-Studienarm gegenüber dem Placebo-Studienarm 7,0% gegenüber 5,7% (<65 Jahre alt) und 9,9% gegenüber 8,1% (≥65 Jahre alt). Die in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,3%), Durchfall (1,7%), Dehydratation (1,2%) und Niereninsuffizienz (1,2%).
• -Der Anteil an behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, betrug im Nerlynx-Studienarm im Vergleich zum Placebo-Studienarm 6,3% gegenüber 4,9% in der Altersgruppe mit <65 Jahren und 8,7% gegenüber 8,1% in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren.
• -Ethnische Gruppen
• -In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) war die Häufigkeit unter Behandlung auftretender unerwünschter Ereignisse (TEAEs) in der Systemorganklasse (SOC) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei mit Nerlynx behandelten asiatischen Patienten höher als bei kaukasischen Patienten (56,4% bzw. 34,5%), während sie bei Placebo-Patienten vergleichbar war (24,9% bzw. 22,8%). Gepoolte Sicherheitsdaten von 1.710 mit Nerlynx-Monotherapie behandelten Patienten zeigten eine höhere Inzidenz dermatologischer Toxizitäten bei asiatischen Patienten (57,1%) gegenüber kaukasischen Patienten (34,6%).
• -Die Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten ergab, dass die Mehrheit der TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei Asiaten vom Schweregrad 1 (43,3%) und Schweregrad 2 (12,3%) war. Bei kaukasischen Patienten betrug die Inzidenz von Ereignissen mit Schweregrad 1 und Schweregrad 2 25,6% bzw. 7,8%. Die Häufigkeit von Ereignissen des Schweregrades 3 war bei asiatischen und kaukasischen Patienten ähnlich (1,6% bzw. 1,0%). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zwischen den asiatischen und kaukasischen Untergruppen. Die häufigsten TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, welche häufiger bei asiatischen Patienten als bei kaukasischen Patienten auftraten, waren Ausschlag (29,4% bzw. 13,5%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (9,9% bzw. 1,0%) und akneiforme Dermatitis (6,0% bzw. 1,0%).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Durchfall
• -Von den 1.660 mit Nerlynx-Monotherapie und ohne Loperamid-Prophylaxe behandelten Patienten erlitten 94,6% mindestens 1 Durchfallepisode. Durchfall mit Schweregrad 3 wurde bei 37,5% der Nerlynx-Patienten berichtet. 0,2% der Patienten hatten als Schweregrad 4 klassifizierten Durchfall. Durchfall führte bei 1,9% der mit Nerlynx behandelten Patienten zu einer Krankenhauseinweisung.
• -Durchfall trat im Allgemeinen im ersten Monat auf, wobei 83,6% der Patienten diese Nebenwirkung in der ersten Woche, 46,9% in der zweite Woche, 40,2% in der dritten Woche und 43,2% in der vierten Woche berichteten (der Median für den Zeitpunkt des ersten Auftretens lag bei 2 Tagen).
• -Der Median für die Dauer einer einzelnen Durchfallepisode eines beliebigen Schweregrads lag bei 2 Tagen. Der Median für die kumulierte Dauer von Durchfall eines beliebigen Schweregrads lag bei 59 Tagen und der Median für die kumulierte Dauer von Durchfall mit Schweregrad 3 lag bei 5 Tagen.
• -Durchfall war zudem die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen des Arzneimittels führte: 14,4% der mit Nerlynx und ohne Loperamid-Prophylaxe behandelten Patienten setzten die Behandlung aufgrund von Durchfall ab. Dosisreduktionen wurden bei 24,7% der mit Nerlynx behandelten Patienten vorgenommen.
• -Hautausschlag
• -In der Nerlynx-Monotherapiegruppe erlitten 16,7% der Patienten einen Ausschlag. Die Inzidenz von Schweregrad 1 und Schweregrad 2 lag bei 13,3% bzw. 2,9%. 0,4% der mit Nerlynx behandelten Patienten erlitten einen Ausschlag mit Schweregrad 3.
• -Nagelerkrankungen
• -In der Nerlynx-Monotherapiegruppe erlitten 7,8% der Patienten Nagelerkrankungen. Die Inzidenz von Schweregrad 1 und Schweregrad 2 lag bei 6,2% bzw. 1,4%. 0,2% der mit Nerlynx behandelten Patienten erlitten eine Nagelerkrankung mit Schweregrad 3.
• -Sowohl Ausschlag als auch Nagelerkrankungen führten bei 0,6% der mit Nerlynx behandelten Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
• -Lebertoxizität
• -Leber-bezogene Nebenwirkungen wurden in der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) häufiger im Nerlynx- als im Placebo-Studienarm berichtet (12,4% bzw. 6,6%), was hauptsächlich auf erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (8,5% bzw. 3,2%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (7,4 bzw. 3,3%) und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,1% bzw. 1,1%) zurückzuführen war. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 wurden bei 1,6% bzw. 0,5% und Nebenwirkungen vom Schweregrad 4 wurden bei 0,2% bzw. 0,1% der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhte ALT vom Schweregrad 3 wurde bei 1,1% bzw. 0,2% und erhöhte ALT vom Schweregrad 4 wurde bei 0,2% bzw. 0,0% der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhte AST vom Schweregrad 3 wurde bei 0,5% bzw. 0,3% und erhöhte AST vom Schweregrad 4 wurde bei 0,2% bzw. 0,0% der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patienten berichtet. Es gab keine Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 in Verbindung mit erhöhter Bilirubinkonzentration im Blut.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosis sollten die Verabreichung ausgesetzt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Anzeichen und Symptome
• -Im Rahmen der klinischen Studien waren die am häufigsten mit einer Ãœberdosis einhergehenden Nebenwirkungen Durchfall mit oder ohne Ãœbelkeit, Erbrechen und Dehydratation.
• -In einer Dosiseskalationsstudie wurden gesunden Studienteilnehmern Nerlynx-Einzeldosen von bis zu 800 mg oral verabreicht. Die Häufigkeit und der Schweregrad der Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Durchfall, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit und Erbrechen) schienen dosisabhängig zu sein. Nerlynx-Einzeldosen über 800 mg wurden in den klinischen Studien nicht verabreicht.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Gegenmittel, und der Nutzen von Hämodialyse zur Behandlung einer Nerlynx-Ãœberdosis ist unbekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Autres populations particulières
• +Personnes âgées
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la moyenne d'âge était de 52 ans dans le bras Nerlynx; 1 236 patients étaient âgés de moins de 65 ans, et 172 avaient 65 ans ou plus dont 25 patients d'au moins 75 ans.
• +La fréquence des interruptions de traitement dues à des effets indésirables a été supérieure dans le groupe d'âge des plus de 65 ans comparée à celle du groupe des moins de 65 ans; dans le bras Nerlynx, le pourcentage de ces interruptions s'élevait respectivement à 44,8 et 25,2%.
• +L'incidence des effets indésirables graves dans le groupe Nerlynx versus placebo était de 7,0% contre 5,7% pour les patients de moins de 65 ans, et de 9,9% contre 8,1% pour ceux ayant 65 ans ou plus. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe de patients âgés de 65 ans ou plus étaient les suivants: vomissements (2,3%), diarrhée (1,7%), déshydratation (1,2%) et insuffisance rénale (1,2%).
• +Les effets indésirables apparus sous traitement conduisant à une hospitalisation étaient de 6,3% dans le bras Nerlynx contre 4,9% dans le bras placebo dans le groupe de patients âgés de moins de 65 ans, et de 8,7 et 8,1% respectivement dans celui des patients âgés de 65 ans ou plus.
• +Effet de l'origine ethnique
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la fréquence des événements indésirables émergents liés au traitement dans la classe de systèmes d'organes (CSO) « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » chez les patients asiatiques traités par Nerlynx était supérieure à celle observée chez les patients caucasiens (56,4% contre 34,5%), alors qu'elle était comparable chez les patients sous placebo (24,9% contre 22,8%). Les données de sécurité regroupées de 1 710 patients traités par Nerlynx en monothérapie indiquaient une incidence supérieure des toxicités dermatologiques chez les patients asiatiques (57,1%) par rapport aux patients caucasiens (34,6%).
• +D'après l'analyse des données de sécurité groupées, la majorité des événements indésirables apparus sous traitement dans la CSO « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » chez les patients asiatiques étaient de grade 1 (43,3%) et de grade 2 (12,3%); chez les patients caucasiens, l'incidence des effets de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 25,6% et de 7,8%. La fréquence des effets de grade 3 était similaire entre les patients asiatiques et les patients caucasiens (1,6% contre 1,0%). Aucune différence de fréquence n'a été observée entre les sous-groupes asiatique et caucasien en ce qui concerne les effets indésirables graves dans la CSO « Affections de la peau et du tissu sous-cutané ». Les événements indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans la CSO « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » et qui sont survenus plus fréquemment chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens étaient les suivants: éruption cutanée (29,4% contre 13,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (9,9% contre 1,0%) et dermatite acnéiforme (6,0% contre 1,0%).
• +Description de certains effets indésirables
• +Diarrhée
• +Parmi les 1 660 patients traités par Nerlynx en monothérapie sans administration prophylactique de lopéramide, 94,6% ont connu au moins un épisode de diarrhée. Une diarrhée de grade 3 a été rapportée chez 37,5% des patients sous Nerlynx. 0,2% des patients ont présenté une diarrhée de grade 4. La diarrhée a conduit à une hospitalisation chez 1,9% des patients traités par Nerlynx.
• +La diarrhée survenait généralement au cours du premier mois avec 83,6% des patients ayant rapporté cette toxicité pendant la première semaine, 46,9% pendant la deuxième, 40,2% pendant la troisième et 43,2% pendant la quatrième (le délai médian de première survenue était de deux jours).
• +La durée médiane d'un épisode unique de diarrhée, tous grades confondus, était de deux jours. La durée cumulée médiane de la diarrhée, tous grades confondus, était de 59 jours et la durée cumulée médiane de la diarrhée de grade 3 était de cinq jours.
• +La diarrhée était également l'effet indésirable le plus fréquent entraînant une interruption du traitement; le traitement a été interrompu pour cause de diarrhée chez 14,4% des patients traités par Nerlynx sans administration prophylactique de lopéramide. 24,7% des patients traités par Nerlynx ont connu des réductions posologiques.
• +Éruption cutanée
• +Dans le groupe recevant Nerlynx en monothérapie, 16,7% des patients ont présenté une éruption cutanée. L'incidence des éruptions cutanées de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 13,3 et de 2,9%; 0,4% des patients traités par Nerlynx ont présenté une éruption cutanée de grade 3.
• +Troubles unguéaux
• +Dans le groupe recevant Nerlynx en monothérapie, 7,8% des patients ont présenté des troubles unguéaux. L'incidence des troubles unguéaux de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 6,2 et de 1,4%. 0,2% des patients traités par Nerlynx ont présenté un trouble unguéal de grade 3.
• +Tant les éruptions cutanées que les troubles unguéaux ont conduit à une interruption du traitement chez 0,6% des patients traités par Nerlynx.
• +Hépatotoxicité
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), des effets indésirables hépatiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Nerlynx que dans le bras placebo (12,4% contre 6,6%); ceux-ci étaient principalement dus à une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (8,5% contre 3,2%), une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (7,4% contre 3,3%) et une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,1% contre 1,1%). En comparant les patients traités par Nerlynx versus placebo, des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés respectivement chez 1,6 contre 0,5%, et des effets indésirables de grade 4 chez respectivement 0,2 contre 0,1% des patients. En comparant les patients traités par Nerlynx versus placebo, une augmentation de l'ALAT de grade 3 a été rapportée chez 1,1% contre 0,2%, et une augmentation de l'ALAT de grade 4 a été rapportée respectivement chez 0,2% et 0,0% des patients. En comparant les patients traités par Nerlynx versus placebo, une augmentation de l'ASAT de grade 3 a été rapportée respectivement chez 0,5% contre 0,3%, et une augmentation de l'ASAT de grade 4 a été rapportée respectivement chez 0,2% contre 0,0% des patients. Aucun effet indésirable d'augmentation de la bilirubinémie de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il convient d'interrompre l'administration du médicament et de mettre en place des soins de support.
• +Signes et symptômes
• +Dans le cadre des essais cliniques, les effets indésirables associés au surdosage les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée, avec ou sans nausée, vomissements et déshydratation.
• +Dans le cadre d'une étude d'escalade de dose réalisée auprès de volontaires sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de Nerlynx ont été administrées par voie orale. La fréquence et la sévérité des affections gastro-intestinales (diarrhée, douleurs abdominales, nausée et vomissements) se sont révélées dépendantes des doses. Il n'a pas été administré de doses uniques de Nerlynx supérieures à 800 mg dans le cadre d'études cliniques.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique, et les bénéfices de l'hémodialyse dans le traitement du surdosage à Nerlynx ne sont pas connus.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Neratinib bindet an den HER2-Rezeptor, verringert die EGFR- und HER2-Autophosphorylierung der nachgelagerten MAPK- und AKT-Signalpfade und hemmt wirksam die Tumorzellproliferation in vitro. Neratinib hemmte EGFR- und/oder HER2-exprimierende Karzinomzelllinien mit einer zellulären IC50 <100 nM.
• -Pharmakodynamik
• -Neratinib ist ein irreversibler Tyrosinkinasehemmer (TKI) des viralen Onkogen-Homologs der Erythroblastenleukämie (ERBB), der die Signaltransduktion des mitogenen Wachstumsfaktors durch kovalente Bindung mit hoher Affinität an der ATP-Bindungsstelle von 3 epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFRs) blockiert: EGFR (codiert als ERBB1), HER2 (codiert als ERBB2) und HER4 (codiert als ERBB4) oder ihre aktiven Heterodimere mit HER3 (codiert als ERBB3). Dadurch wird eine nachhaltige Hemmung dieser wachstumsfördernden Pfade bei Brustkrebs mit HER2-Amplifizierung oder -Ãœberexpression oder HER2-Mutation erreicht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) wurden 2.840 Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs (lokal bestätigt durch Laboruntersuchung) im Frühstadium, die eine adjuvante Behandlung mit Trastuzumab und eine Chemotherapie abgeschlossen hatten, 1:1 randomisiert und erhielten ein Jahr lang täglich entweder Nerlynx oder ein Placebo. Das mediane Alter in der zu behandelnden (ITT) Population betrug 52,3 Jahre (59,9% waren ≥50 Jahre alt, 12,3% waren ≥65 Jahre alt); 81,0% waren kaukasische Patientinnen, 2,6% waren schwarze oder afroamerikanische Patientinnen, 13,6% waren asiatische Patientinnen und 2,9% wiesen eine sonstige ethnische Zugehörigkeit auf. Zum Baseline-Zeitpunkt hatten 57,4% eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv), 23,6% wiesen keine Lymphknotenmetastasen auf, 46,8% hatten einen bis drei positive Lymphknoten und 29,6% hatten vier oder mehr positive Lymphknoten. Etwa 10% der Patientinnen hatten Stadium-I-Tumore, etwa 40% hatten Stadium-II-Tumore und etwa 30% hatten Stadium-III-Tumore. Der Median für den Zeitraum von der letzten adjuvanten Trastuzumab-Behandlung bis zur Randomisierung lag bei 4,5 Monaten.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Ãœberleben frei von invasiver Erkrankung (invasive disease-free survival, iDFS). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte der Studie umfassten das krankheitsfreie Ãœberleben (disease-free survival, DFS), einschliesslich duktalem Karzinom in situ (DFS-DCIS), die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen (time to distant recurrence, TTDR), das Ãœberleben frei von Fernmetastasen (distant disease-free survival, DDFS), die kumulative Inzidenz von Rezidiven im Zentralnervensystem und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die primäre Analyse der Studie 2 Jahre nach der Randomisierung zeigte, dass Nerlynx in der ITT-Population das Risiko für Wiederauftreten einer invasiven Erkrankung oder Tod um 34% (RR = 0,66 mit 95-%-KI (0,49, 0,90), zweiseitiges p = 0,008) verringerte.
• -Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsanalysen – ITT- und Hormonrezeptor-positive Populationen, bei denen der Abschluss der Trastuzumab- und Chemotherapie weniger als ein Jahr zurücklag
• -Variable Geschätzte Raten für 2-jährige Ereignisfreiheit1 (%) Relatives Risiko (95-%-KI)2 p-Wert3
• - ITT-Population
• - Nerlynx (N = 1.420) Placebo (N = 1.420)
• -Ãœberleben ohne invasive Erkrankung 94,2 91,9 0,66 (0,49; 0,90) 0,008
• -Krankheitsfreies Ãœberleben, einschliesslich duktales In-situ-Karzinom 94,2 91,3 0,61 (0,45; 0,83) 0,001
• -Ãœberleben ohne Fernmetastasen 95,3 94,0 0,74 (0,52; 1,05) 0,094
• -Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen 95,5 94,2 0,73 (0,51; 1,04) 0,087
• -ZNS-Rezidiv 0,92 1,16 – 0,548
• - Hormonrezeptor-positive Population, bei der der Abschluss der Trastuzumab-Therapie weniger als ein Jahr zurücklag
• - Nerlynx (N = 670) Placebo (N = 664) Relatives Risiko (95-%-KI)2 p-Wert3
• -Ãœberleben ohne invasive Erkrankung 95,3 90,8 0,49 (0,30; 0,78) 0,002
• -Krankheitsfreies Ãœberleben, einschliesslich duktales In-situ-Karzinom 95,3 90,0 0,45 (0,28; 0,71) <0,001
• -Ãœberleben ohne Fernmetastasen 96,1 92,9 0,53 (0,31; 0,88) 0,015
• -Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen 96,3 93,3 0,53 (0,30; 0,89) 0,017
• -ZNS-Rezidiv 0,34 1,01 – 0,187
• +Mécanisme d'action
• +Le nératinib se lie au récepteur HER2, réduit les voies de signalisation Akt, la PKAM en aval et l'autophosphorylation de l'EGFR et de HER2, et inhibe potentiellement la prolifération des cellules tumorales in vitro. Le nératinib a inhibé les lignées cellulaires de carcinomes avec expression de HER2 et/ou d'EGFR présentant une CI50<100 nM.
• +Pharmacodynamique
• +Le nératinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pan-HER (ErbB) irréversible homologue de l'oncogène viral de la leucémie qui bloque la transduction des signaux des facteurs de croissance mitogènes par une liaison covalente à forte affinité au site de liaison de l'ATP de trois récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), à savoir l'EGFR (codé par ErbB1), HER2 (codé par ErbB2) et HER4 (codé par ErbB4) ou leurs hétérodimères actifs avec HER3 (codé par ErbB3). Cela donne lieu à une inhibition durable de ces voies favorisant la croissance dans le cadre des cancers du sein caractérisés par une surexpression ou une amplification de HER2 ou par une mutation de HER2.
• +Efficacité clinique
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo ExteNET (3004), 2 840 femmes présentant un cancer du sein HER2 positif précoce (tel que confirmé localement par un test) qui avaient suivi un traitement adjuvant par trastuzumab et une chimiothérapiejusqu'à son terme ont été randomisées selon un rapport de 1:1 afin de recevoir soit Nerlynx soit le placebo une fois par jour pendant un an. L'âge médian au sein de la population en intention de traiter (ITT) était de 52,3 ans (59,9% des patients étaient âgés de 50 ans ou plus, 12,3% de 65 ans ou plus); 81,0% des patients étaient caucasiens, 2,6% étaient noirs ou afro-américains, 13,6% étaient asiatiques et 2,9% n'appartenaient à aucune de ces catégories. Lors de l'entrée dans l'étude, 57,4% des patients avaient des récepteurs hormonaux positifs [définis comme des récepteurs à l'Å“strogène (ER) positifs et/ou des récepteurs à la progestérone (PgR) positifs], 23,6% ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire, 46,8% présentaient un à trois ganglions envahis et 29,6% présentaient au moins quatre ganglions envahis. Environ 10% des patients présentaient des tumeurs de stade I, environ 40% des tumeurs de stade II et environ 30% des tumeurs de stade III. Le délai médian entre le dernier traitement adjuvant par trastuzumab et la randomisation était de 4,5 mois.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, iDFS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité de l'étude comprenaient la survie sans maladie (DFS), y compris la survie sans carcinome canalaire in situ (DFS-DCIS), le délai de survenue d'une récidive distante (time to distant recurrence, TTDR), la survie sans maladie à distance (SSMD), l'incidence cumulée d'une rechute du système nerveux central et la survie globale.
• +L'analyse primaire de l'étude réalisée deux ans après la randomisation a démontré que Nerlynx avait permis de réduire de manière significative le risque de récurrence de maladie invasive ou de décès (- 34%) [RR = 0,66 avec IC à 95% (0,49; 0,90), valeur du p bilatéral = 0,008) au sein de la population ITT.
• +Tableau 6: Analyses primaires d'efficacité - population ITT et population à récepteurs hormonaux positifs HER2 ayant terminé un traitement adjuvant préalable à base de trastuzumab et de chimiothérapie depuis moins d'un an
• +Variable Taux estimés de survie sans événement à 2 ans1 (en %) Risque relatif (IC à 95%)2 Valeur du p3
• + Population ITT
• + Nerlynx (N=1420) Placebo (N=1420)
• +Survie sans maladie invasive 94,2 91,9 0,66 (0,49; 0,90) 0,008
• +Survie sans maladie, y compris la survie sans carcinome canalaire in situ 94,2 91,3 0,61 (0,45; 0,83) 0,001
• +Survie sans maladie à distance 95,3 94,0 0,74 (0,52; 1,05) 0,094
• +Délai de survenue d'une récidive distante 95,5 94,2 0,73 (0,51; 1,04) 0,087
• +Rechute du SNC 0,92 1,16 – 0,548
• + Population à récepteurs hormonaux positifs ayant terminé un traitement à base de trastuzumab depuis moins d'un an
• + Nerlynx (N=670) Placebo (N=664) Risque relatif (IC à 95%)2 Valeur du p3
• +Survie sans maladie invasive 95,3 90,8 0,49 (0,30; 0,78) 0,002
• +Survie sans maladie, y compris la survie sans carcinome canalaire in situ 95,3 90,0 0,45 (0,28; 0,71) <0,001
• +Survie sans maladie à distance 96,1 92,9 0,53 (0,31; 0,88) 0,015
• +Délai de survenue d'une récidive distante 96,3 93,3 0,53 (0,30; 0,89) 0,017
• +Rechute du SNC 0,34 1,01 – 0,187
• -ZNS = Zentralnervensystem
• -1 Ereignisfreie Raten für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da in diesem Fall die kumulative Inzidenz berichtet wird.
• -2 Nicht stratifiziertes proportionales Hazard-Modell nach Cox.
• -3 Nicht stratifizierter, zweiseitiger Log-Rank-Test für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da in diesem Fall die Gray-Methode verwendet wurde.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Grafik für krankheitsfreies Ãœberleben – Hormonrezeptor-positive Population, bei der der Abschluss der Trastuzumab- und Chemotherapie weniger als ein Jahr zurücklag
• +SNC = système nerveux central.
• +1 Taux de survie sans événement pour tous les critères, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle une incidence cumulée est rapportée.
• +2 Modèle de risques proportionnels de Cox non stratifié
• +3 Test de log-rank bilatéral non stratifié pour tous les critères, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle la méthode de Gray a été utilisée.
• +Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie - population à récepteurs hormonaux positifs et ayant terminé un traitement adjuvant préalable à base de trastuzumab et de chimiothérapie depuis moins d'un an
• -Etwa 75% der Patienten willigten in eine über 24 Monate hinausgehende Nachuntersuchung ein. Beobachtungen mit fehlenden Daten wurden zum Datum der letzten Untersuchung zensiert. Der Nutzen der Behandlung mit Nerlynx gegenüber Placebo blieb nach fünf Jahren bestehen, die Effektgrösse kann jedoch nicht zuverlässig abgeschätzt werden.
• -Bei Hormonrezeptor-negativen Patienten betrug das relative Risiko für iDFS nach 2 Jahren unabhängig von der Zeit seit der Trastuzumab-Therapie 0,93 mit einem 95-%-KI von 0,60 bis 1,43. In dieser Population wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
• -An der Pivotstudie 3004 haben ausschliesslich Patientinnen teilgenommen, die zuvor mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden.
• -Der relative Nutzen der Behandlung mit Nerlynx für hormonrezeptor-positive Patienten innerhalb von im Voraus festgelegten Patientenuntergruppen wird in Abbildung 2 dargestellt.
• -Bei der Betrachtung der nachstehenden Grafiken ist das absolute Rezidivrisiko zu berücksichtigen, wenn das Risiko/Nutzen-Verhältnis und somit der Nutzen einer Nerlynx-Therapie für die jeweilige Patienten-Untergruppe beurteilt wird. Bei diesen Analysen nach Patienten-Untergruppen ist die Anzahl der Rezidivereignisse in der jeweiligen Untergruppe zu beachten, nicht nur die relative Reduktion des Rezidivrisikos, um den Nutzen zu beurteilen, den die Patienten aus einer Behandlung mit Nerlynx ziehen könnten.
• -Abbildung 2: Hormonrezeptor-positive Patienten, krankheitsfreies Ãœberleben nach Patientenuntergruppe
• +Environ 75% des patients ont fourni un nouveau consentement pour participer à un suivi s'étendant au-delà de 24 mois. Les observations comportant des données manquantes ont été censurées à la date de la dernière évaluation. Si le bénéfice du traitement par Nerlynx par rapport au placebo s'est poursuivi sur cinq ans, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable l'ampleur de l'effet.
• +Chez les patients à récepteurs hormonaux négatifs, indépendamment du temps écoulé depuis le traitement par trastuzumab, le risque relatif d'IDFS à 2 ans était de 0,93, avec IC à 95% (0,60; 1,43). L'efficacité n'a pas été démontrée pour cette population.
• +Seules les patientes avec un traitement préalable par trastuzumab et chimiothérapie ont été inclues dans l'étude pivot 3004.
• +En ce qui concerne les patients à récepteurs hormonaux positifs, le bénéfice relatif de Nerlynx au sein des sous-groupes de patients prédéfinis est présenté à la figure 2.
• +Sur les graphiques ci-dessous le risque absolu de récidive doit être pris en compte pour décider le rapport risque/bénéfice et donc l'utilité d'un traitement avec Nerlynx dans chaque catégorie de patients. Dans ces analyses par sous-groupes de patients, il convient de retenir le nombre d'évènements de récidive dans chaque sous-groupe de patients et non seulement la réduction relative du risque de récidive pour estimer le bénéfice que peuvent obtenir les patientes par un traitement avec Nerlynx.
• +Figure 2: Patients à récepteurs hormonaux positifs, survie sans maladie par sous-groupe de patients
• -Abbildung 3: Hormonrezeptor-positive Patientinnen, krankheitsfreies Ãœberleben nach Patientenuntergruppe (weitere Untergruppen)
• +Figure 3: Patients à récepteurs hormonaux positifs, survie sans maladie par sous-groupe de patients (sous-groupes additionnels)
• -Pharmakokinetik
• -Die Massenbilanz nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Neratinib wurde bei sechs gesunden Probanden untersucht.
• +Pharmacocinétique
• +Le bilan de masse après l'administration par voie orale d'une dose unique de 200 mg de nératinib a été étudié chez six sujets sains.
• -Die Absorption nach der oralen Verabreichung von 240 mg war langsam und die Peak-Plasmakonzentrationen von Neratinib traten etwa 7 Stunden nach der Verabreichung auf. Eine mit Nahrung eingenommene Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte Cmax und AUC um etwa 17% bzw. 23% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen. Eine mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit eingenommene orale Dosis von 240 mg Neratinib steigerte sowohl Cmax als auch AUC um etwa 100%.
• +Après l'administration par voie orale de 240 mg de nératinib, l'absorption était lente; les concentrations plasmatiques maximales de nératinib sont survenues environ sept heures après l'administration. Une dose unique de 240 mg de nératinib prise avec un repas donnait lieu à une augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 17 et 23%, respectivement, par rapport à l'administration à jeun. Une dose unique de 240 mg de nératinib pris par voie orale avec un repas riche en graisses donnait lieu à une augmentation d'environ 100% tant de la Cmax que de l'ASC.
• -Die Bindung von Neratinib an humane Plasmaproteine, einschliesslich der kovalenten Bindung an humanes Serumalbumin (HSA), war grösser als 98% und unabhängig von der Konzentration. Neratinib bindet hauptsächlich an HSA und humanes alpha-1-Säure-Glykoprotein (α1AGP). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) ist. Neratinib zeigte in vitro mit einem berichteten IC50-Wert von >10 µM keine potente Hemmung der BSEP-Efflux-Transporteraktivität. Bei 10 µM schien Neratinib die BCRP-Efflux-Transporter zu hemmen. Neratinib wirkte nicht hemmend auf die Aufnahme-Transporter OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2 mit berichteten IC50-Werten von >10 µM. Neratinib wirkte hemmend auf den Aufnahme-Transporter OCT1 mit einem IC50-Wert von 2,9 µM.
• -Metabolismus
• -Neratinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch flavinhaltige Monooxygenase (FMO) verstoffwechselt.
• -Ein vorläufiges Metaboliten-Profiling in humanem Plasma deutet darauf hin, dass Neratinib nach der oralen Verabreichung oxidativ mittels CYP3A4 verstoffwechselt wird. Als zirkulierende Neratinib-Metabolite sind u.a. Pyridin-N-Oxid (M3), N-Dimethyl-Neratinib (M6), Neratinib-Dimethylamin-N-Oxid (M7) und Spuren von Hydroxyl-Neratinib-N-Oxid und Neratinib-bis-N-Oxid (M11) vorhanden. Neratinib ist bei gesunden Studienteilnehmern die vorwiegende Komponente im Plasma, und die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten (M3, M6, M7 und M11) nach oraler Verabreichung von Neratinib ist zwischen 10% und 33% niedriger als bei der Muttersubstanz. Es wurde gezeigt, dass die Metabolite M3, M6, M7 und M11 ähnliche Potenzen wie Neratinib in In-vitro-Enzym-(Bindungs-)Assays oder zellbasierten Assays gegenüber Zellen haben, die ERBB1, ERBB2 (HER2) und ERBB4 exprimieren.
• -Elimination
• -Nach einer Einzeldosis von Neratinib betrug die mittlere scheinbare Halbwertzeit von Neratinib im Plasma von Patienten 17 Stunden.
• -Nach der oralen Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Neratinib-Lösung wurden 97,1% und 1,1% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin nachgewiesen. Die Exkretion war schnell und vollständig, wobei der Grossteil der Radioaktivität (61%) innerhalb von 96 Stunden und 98% nach 10 Tagen wiedergefunden wurden. Es ist nicht bekannt, ob die Ausscheidung als unveränderter Wirkstoff oder in Form von Metaboliten erfolgt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Neratinib wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt. Bei Patienten mit schwerer, vorbestehender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ohne Krebs war die Clearance von Neratinib um 36% verringert und die Exposition gegenüber Neratinib um das etwa 3-Fache erhöht im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten durchgeführt. Das populationspharmakokinetische Modell zeigte, dass die Kreatinin-Clearance nicht die Variabilität zwischen Patienten erklärt, weswegen keine Anpassungen der Dosis für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Studien zur Langzeittoxizität bei Ratten und Hunden waren die Zielorgane der Gastrointestinaltrakt, die Leber und die Haut. Beim Hund lag die NOAEL-Plasmaexposition unterhalb der klinischen Exposition.
• -Mutagenität
• -Neratinib war in der Standardreihe der Genotoxizitätsstudien weder klastogen noch mutagen.
• -Die Neratinib-Metabolite M3, M6, M7 und M11 waren negativ in der Standardreihe der In-vitro-Genotoxizitätsstudien.
• -Karzinogenität
• -Eine 6-monatige Studie zur Karzinogenität bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen und die 2-Jahres-Daten von Ratten zeigten keine Anzeichen für ein karzinogenes Potenzial.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nach Verabreichung von bis zu 12 mg/kg/Tag (einer 29-fach höheren Plasmaexposition als bei klinischer Exposition) keine signifikanten Veränderungen der Fertilitätsparameter festgestellt. In Studien zur Langzeittoxizität bei Hunden wurde eine erhöhte Inzidenz von Hodenhypoplasien bei einer Plasmaexposition beobachtet, die das 0,8-Fache der klinischen Exposition betrug.
• -Bei Kaninchen wurden unter Dosierungen, die als klinisch relevant gelten, embryonale/fötale Mortalität und morphologische Fehlbildungen beim Fötus (z.B. gewölbter Kopf, Dilatation der Gehirnventrikel, Defekt des ventrikulären Septums, Verformungen der anterioren Fontanellen und erweiterte anteriore und/oder posteriore Fontanellen) festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• -Flasche verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht das Trockenmittel schlucken.
• -Die Flasche ist innerhalb von 2 Monaten nach Anbruch aufzubrauchen.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du nératinib aux protéines plasmatiques humaines, y compris la liaison covalente à l'albumine sérique humaine (ASH), était supérieure à 98% et indépendante de la concentration. Le nératinib se liait principalement à l'ASH et à l'alpha-1 glycoprotéine acide humaine (α1GPA). Les études in vitro ont démontré que le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le nératinib n'était pas un puissant inhibiteur de l'activité du transporteur d'efflux humains BSEP in vitro; la valeur de CI50 rapportée était >10 µM. Le nératinib à 10 µM semblait inhiber le transporteur d'efflux BCRP. Le nératinib ne produisait aucune activité inhibitrice à l'égard des transporteurs d'influx (OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2; les valeurs de CI50 rapportées étaient >10 µM. Le nératinib a produit une activité inhibitrice dans le cadre du transporteur d'influx OCT1; CI50 de 2,9 µM.
• +Métabolisme
• +Le nératinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par la monooxygénase contenant de la flavine (FMO).
• +Le profilage préliminaire des métabolites dans le plasma humain indique qu'après une administration orale, le nératinib subit un métabolisme oxydatif via le CYP3A4. Les métabolites en circulation comprennent les métabolites suivants: nératinib pyridine N-oxide (M3), nératinib N-diméthyl (M6), nératinib diméthylamine N-oxide (M7) et traces d'hydroxyle nératinib N-oxide et de nératinib bis-N-oxide (M11). Le nératinib constitue le composant le plus présent dans le plasma et l'exposition systémique aux métabolites (M3, M6, M7 et M11) après l'administration orale de nératinib est inférieure de 10 à 33% à celle du composé parent chez les sujets sains. Il est ressorti que les métabolites du nératinib M3, M6, M7 et M11 et le nératinib présentaient des puissances similaires dans le cadre de tests sur les enzymes menés in vitro (essais de liaison) et de tests basés sur les cellules exprimant ErbB1, ErbB2 (HER2) et ErbB4.
• +Élimination
• +Après l'administration de doses uniques de nératinib, la demi-vie plasmatique apparente moyenne du nératinib était de 17 heures chez les patients.
• +Après l'administration d'une dose radiomarquée unique de 200 mg de solution orale de nératinib, 97,1% de la dose administrée a été retrouvée dans les selles et 1,1% dans les urines. L'excrétion était rapide et totale, la majorité de la radioactivité (61%) étant retrouvée après 96 heures et 98% après 10 jours. On ne sait pas si le médicament ou les métabolites éliminés sont inchangés.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le nératinib est métabolisé essentiellement par le foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) sans cancer, la clairance du nératinib était de 36% inférieure et l'exposition au nératinib était environ trois fois supérieure à celles des volontaires sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale ou sous dialyse. Selon la modélisation pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine n'expliquait pas la variabilité entre les patients; par conséquent, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été conduite dans la population pédiatrique.
• +Données précliniques
• +Toxicité après une administration répétée
• +Dans les études sur la toxicité chronique chez le rat et le chien les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, le foie et la peau. Chez le chien, l'exposition plasmatique au NOAEL était inférieure à l'exposition clinique.
• +Mutagénicité
• +Neratinib n'était ni mutagène ni clastogène dans une batterie standard d'études de génotoxicité.
• +Les métabolites du nératinib M3, M6, M7 et M11 étaient négatifs dans la batterie standard d'étude de génotoxicité in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de cancérogénicité de 6 mois réalisée auprès de souris transgéniques Tg. RasH2 et les données de deux ans sur les rats n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène de neratinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune modification significative des paramètres de fertilité chez les rats mâles et femelles n'a été détectée lors d'une administration allant jusqu'à 12 mg/kg/jour (exposition plasmatique 29 fois supérieure à l'exposition clinique). Dans les études sur la toxicité chronique chez le chien, une incidence accrue d'hypoplasies testiculaires a été observée à une exposition plasmatique 0.8 fois l'exposition clinique.
• +Chez les lapins, une mortalité embryo-fÅ“tale et des malformations morphologiques fÅ“tales (tête bombée, dilatation des ventricules cérébraux, défaut du septum ventriculaire, déformation des fontanelles antérieures et élargissement des fontanelles antérieures et/ou postérieures, par exemple) ont été observées à des doses qui sont considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver le flacon fermé dans son carton pour le protéger de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ne pas avaler le déshydratant.
• +Le flacon doit être utilisé dans les 2 mois suivant son ouverture.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Flasche mit 180 Filmtabletten mit kindergesichertem Verschluss und innerer Folienversiegelung. (A)
• -Ein HDPE-Trockenmittelbehälter mit 1 g Kieselsäuregel ist zusammen mit den Tabletten in jeder Flasche enthalten.
• -Zulassungsinhaberin
• -Pierre Fabre Pharma AG.
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• +Présentation
• +Flacon de 180 comprimés pelliculés avec un bouchon de sécurité enfants et un opercule scellé. (A)
• +Chaque flacon de comprimés contient une capsule de déshydratant en PEHD contenant 1 g de gel de silice.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Pierre Fabre Pharma SA.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.