• -Neratinib.
• +Nératinib.
• -Mannitol (E421), Cellulose microcristalline, Crospovidone, Povidone K25, Silice anhydre colloïdale, Stéarate de magnésium, Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol 3350, Talc, Oxyde de fer rouge (E172), eau purifiée.
• +Mannitol (E421), cellulose microcristalline, crospovidone, povidone K25, silice anhydre colloïdale, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge (E172), eau purifiée.
• -Nerlynx est indiqué dans le traitement adjuvant prolongé des patientes adultes présentant un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs caractérisé par une surexpression/amplification de HER2 et ayant terminé leur traitement adjuvant à base de trastuzumab et de chimiothérapie depuis moins d'un an (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Nerlynx est indiqué dans le traitement adjuvant prolongé des patients adultes présentant un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs caractérisé par une surexpression/amplification de HER2 et ayant terminé leur traitement adjuvant à base de trastuzumab et de chimiothérapie depuis moins d'un an (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -La dose recommandée de Nerlynx est de 240 mg (six comprimés de 40 mg) pris par voie orale une fois par jour. Nerlynx doit être pris avec un repas, de préférence le matin. Les patients doivent commencer le traitement dans l'année suivant la fin du traitement par trastuzumab.
• +La dose journalière recommandée de Nerlynx est de 240 mg (six comprimés de 40 mg) pris par voie orale une fois par jour. Nerlynx doit être pris avec un repas, de préférence le matin. Les patients doivent commencer le traitement dans l'année suivant la fin du traitement par trastuzumab.
• -La durée du traitement est de un an sans interruption.
• +La durée du traitement est d'un an sans interruption.
• -Une prophylaxie de la diarrhée est recommandée durant les premiers 56 jours du traitement avec Nerlynx. Cette prophylaxie doit commencer avec la première dose de Nerlynx avec une dose de 4 mg de lopéramide trois fois par jour durant les deux premières semaines du traitement et 4 mg deux fois par jours ensuite (voir ajustements de la posologie en cas de diarrhée au tableau 3 ci-dessous).
• +Une prophylaxie de la diarrhée est recommandée durant les premiers 56 jours du traitement par Nerlynx. Cette prophylaxie doit commencer lors de la première dose de Nerlynx avec une dose de 4 mg de lopéramide trois fois par jour durant les deux premières semaines du traitement, puis 4 mg deux fois par jours (voir ajustements de la posologie en cas de diarrhée au tableau 3 ci-dessous).
• -Il est recommandé d'ajuster la dose de Nerlynx en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque individu. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre l'administration de la dose et/ou de la réduire conformément à ce qui est indiqué dans les tableaux 1, 2, 3 et 4.
• +Il est recommandé d'ajuster la dose de Nerlynx en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque patient. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre l'administration de la dose et/ou de la réduire conformément à ce qui est indiqué dans les tableaux 1, 2, 3 et 4.
• -·dont la toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au grade 0-1;
• -·pour lesquels les toxicités donnent lieu à un traitement différé >3 semaines; ou
• -·qui ne sont pas en mesure de supporter une dose de 120 mg par jour.
• +·dont la toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au grade 0-1,
• +·pour lesquels les toxicités donnent lieu à un traitement différé >3 semaines, ou
• +·qui ne sont pas en mesure de tolérer une dose de 120 mg par jour.
• -Grade 3 Interrompre le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1 ou à la valeur initiale dans les trois semaines suivant l'interruption du traitement, puis reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure. Si la toxicité de grade 3 n'est pas résolue dans les trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +Grade 3 Interrompre le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1 ou à la valeur de référence dans les trois semaines suivant l'interruption du traitement, puis reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure. Si la toxicité de grade 3 n'est pas résolue dans les trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• -* Pour la prise en charge de la diarrhée et de l'hépatotoxicité, voir les tableaux 3 et 4 ci-dessous
• +* Pour la prise en charge de la diarrhée et de l'hépatotoxicité, voir les tableaux 3 et 4 ci-dessous.
• -·Diarrhée de grade 1 [augmentation <4 selles par jour depuis le début du traitement] ·Diarrhée de grade 2 [augmentation de 4 à 6 selles par jour depuis le début du traitement] d'une durée <5 jours ·Diarrhée de grade 3 [augmentation ≥7 selles par jour depuis le début du traitement; incontinence; hospitalisation indiquée; limitant les activités autonomes de la vie quotidienne] d'une durée ≤2 jours ·Ajuster le traitement anti-diarrhéique en fonction de la sévérité de la diarrhée. ·Changements de régime alimentaire ·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres afin d'empêcher une déshydratation. ·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Tout grade s'accompagnant de complications† ·Diarrhée de grade 2 d'une durée supérieure ou égale à 5 jours‡ ·Diarrhée de grade 3 d'une durée de 2 jours à 3 semaines‡ ·Interrompre le traitement par Nerlynx ·Changements de régime alimentaire ·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres afin d'empêcher une déshydratation. ·En cas de retour de la diarrhée à un grade de 0 à 1 au maximum après une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à la même dose. ·En cas de retour de la diarrhée à un grade de 0 à 1 après plus d'une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à une dose inférieure (voir le tableau 1). ·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). ·Si la diarrhée de grade 3 dure plus de trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• -·Diarrhée de grade 4 [conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente] ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx
• -·Réapparition d'une diarrhée ≥ grade 2 à la dose de 120 mg par jour ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx
• +·Diarrhée de grade 1 [augmentation <4 selles par jour par rapport à la valeur de référence] ·Diarrhée de grade 2 [augmentation de 4 à 6 selles par jour par rapport à la valeur de référence] d'une durée <5 jours ·Diarrhée de grade 3 [augmentation ≥7 selles par jour par rapport à la valeur de référence; incontinence; hospitalisation indiquée; limitant les activités autonomes de la vie quotidienne] d'une durée ≤2 jours ·Ajuster le traitement anti-diarrhéique en fonction de la sévérité de la diarrhée. ·Changements de régime alimentaire ·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres afin d'empêcher une déshydratation. ·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur de référence, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire, en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Tout grade s'accompagnant de complications† ·Diarrhée de grade 2 d'une durée supérieure ou égale à 5 jours‡ ·Diarrhée de grade 3 d'une durée de 2 jours à 3 semaines‡ ·Interrompre le traitement par Nerlynx. ·Changements de régime alimentaire ·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres afin d'empêcher une déshydratation. ·En cas de retour de la diarrhée à un grade de 0 à 1 au maximum après une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à la même dose. ·En cas de retour de la diarrhée à un grade de 0 à 1 après plus d'une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à une dose inférieure (voir le tableau 1). ·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur de référence, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire, en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). ·Si la diarrhée de grade 3 dure plus de trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +·Diarrhée de grade 4 [conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente] ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +·Réapparition d'une diarrhée ≥ grade 2 à la dose de 120 mg par jour ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• -† Parmi les caractéristiques compliquées, on retrouve notamment les caractéristiques suivantes: déshydratation, fièvre, hypotension, insuffisance rénale ou neutropénie de grade 3 ou 4
• +† Parmi les complications, on retrouve notamment: déshydratation, fièvre, hypotension, insuffisance rénale ou neutropénie de grade 3 ou 4
• -Instructions posologiques particulières
• -Utilisation d'inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp
• -Si l'utilisation d'un inhibiteur ne peut être évitée, réduire la dose de Nerlynx à 40 mg (un comprimé de 40 mg) pris une fois par jour avec un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp. Après l'interruption de l'administration d'un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp, reprendre l'administration de la dose précédente de 240 mg de Nerlynx (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (légère à modérée) de classe A ou B de Child-Pugh.
• -Des lignes directrices relatives à l'ajustement des doses de Nerlynx en cas de toxicité hépatique sont fournies dans le tableau 4 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des lignes directrices relatives à l'ajustement de la dose de Nerlynx en cas de toxicité hépatique sont fournies dans le tableau 4 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·ALAT de grade 3 (>5-20 x LSN) OU ·Bilirubine de grade 3 (>3-10 x LSN) ·Arrêter le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1 ·Évaluer les autres causes ·Reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure si le retour à un grade ≤1 survient dans les trois semaines. Si la bilirubine ou l'ALAT de grade 3 survient à nouveau malgré une réduction posologique, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• -·ALAT de grade 4 (>20 x LSN) OU ·Bilirubine de grade 4 (>10 x LSN) ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx ·Évaluer les autres causes
• +·ALAT de grade 3 (>5-20 x LSN) OU ·Bilirubine de grade 3 (>3-10 x LSN) ·Arrêter le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1. ·Évaluer les autres causes. ·Reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure si le retour à un grade ≤1 survient dans les trois semaines. Si la bilirubine ou l'ALAT de grade 3 survient à nouveau malgré une réduction posologique, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
• +·ALAT de grade 4 (>20 x LSN) OU ·Bilirubine de grade 4 (>10 x LSN) ·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx. ·Évaluer les autres causes.
• +Instructions posologiques particulières
• +Utilisation d'inhibiteurs du CYP3A4/de la Pgp
• +Si l'utilisation d'un inhibiteur ne peut être évitée, réduire la dose de Nerlynx:
• +·à 40 mg (un comprimé de 40 mg) pris une fois par jour avec un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp.
• +·à 40 mg (un comprimé) pris une fois par jour en cas de prise concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la Pgp. Si l'association est bien tolérée, augmenter à 80 mg pendant au moins 1 semaine, puis à 120 mg pendant au moins 1 semaine, et à 160 mg comme dose journalière maximale. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite, notamment de l'apparition d'effets gastro-intestinaux tels qu'une diarrhée et une hépatotoxicité.
• +Après l'interruption de l'administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4/de la Pgp, reprendre l'administration de la dose précédente de 240 mg de Nerlynx (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Pamplemousse et grenade
• +L'administration concomitante de nératinib et de pamplemousse ou grenade/jus de pamplemousse ou de grenade n'est pas recommandée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Antagonistes des récepteurs H2 et antiacides
• +Si des antagonistes des récepteurs H2 sont utilisés, Nerlynx doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la prise d'antagoniste des récepteurs H2. Il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle d'un antiacide (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (y compris les patients sous dialyse). Ce traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients sous dialyse.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients sous dialyse. Le traitement des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou des patients sous dialyse n'est pas recommandé (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Nerlynx ne s'applique pas à la population pédiatrique.
• +Nerlynx n'est pas utilisé chez les enfants et les adolescents.
• -·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• -·Co-administration avec les médicaments suivants qui sont de puissants inducteurs de l'isoforme CYP3A4/P-gp du cytochrome P450:
• -·Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (antiépileptiques);
• -·Millepertuis (Hypericum perforatum) (préparation à base de plantes);
• -·Rifampicine (antimycobactérien).
• -·Co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la P-gp:
• -·fluconazole (agent antifongique);
• -·diltiazem, vérapamil (inhibiteurs calciques);
• -·érythromycine (antibiotique).
• -
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Administration concomitante des médicaments suivants qui sont de puissants inducteurs de l'isoforme CYP3A4/Pgp du cytochrome P450, tels que:
• +·carbamazépine, phénytoïne (antiépileptiques);
• +·millepertuis (Hypericum perforatum) (préparation à base de plantes);
• +·rifampicine (antimycobactérien).
• -Seules les patientes avec un traitement préalable par trastuzumab et chimiothérapie ont été inclues dans l'étude d'enregistrement. Il n'y a actuellement pas de donnée disponible dans le cas où les patientes ont été traitées préalablement avec d'autres traitements néoadjuvants ou adjuvants.
• +Seuls les patients avec un traitement préalable par trastuzumab et chimiothérapie ont été inclus dans l'étude d'enregistrement. Il n'y a actuellement aucune donnée disponible dans le cas où les patients ont été traités préalablement avec d'autres traitements néoadjuvants ou adjuvants.
• -Des cas de diarrhée ont été rapportés pendant le traitement par Nerlynx (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Cette diarrhée peut être sévère et être associée à une déshydratation.
• +Des cas de diarrhée ont été rapportés pendant le traitement par Nerlynx (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Cette diarrhée peut être sévère et associée à une déshydratation.
• -Les patients doivent être informés qu'ils doivent débuter un traitement prophylactique par un médicament anti-diarrhéique avec leur première dose de Nerlynx et qu'ils devront continuer de prendre ce médicament anti-diarrhéique régulièrement pendant une période de un à deux mois à compter de l'instauration du traitement par Nerlynx, pour parvenir à une à deux selles par jour.
• -Personnes âgées
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent débuter un traitement prophylactique par un médicament anti-diarrhéique avec leur première dose de Nerlynx et qu'ils devront continuer de prendre ce médicament anti-diarrhéique régulièrement pendant une période d'un à deux mois, à compter de l'instauration du traitement par Nerlynx, pour parvenir à une à deux selles par jour.
• +Patients âgés
• -Insuffisance rénale
• -Les patients présentant une insuffisance rénale présentent un risque plus élevé de complications de déshydratation s'ils développent une diarrhée; ces patients doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'exposition au nératinib est augmentée de 2,8 fois (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés chez les patients traités par Nerlynx. Il convient de surveiller les tests de la fonction hépatique, y compris l'alanine aminotransférase (ALAT), l'aspartate aminotransférase (ASAT) et la bilirubine totale, après la première semaine, puis une fois par mois pendant les trois mois qui suivent, puis toutes les six semaines tant que le traitement est en cours ou tel que cliniquement indiqué (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients présentant une diarrhée de grade ≥3 nécessitant un traitement par une réhydratation intraveineuse liquidienne ou présentant des signes et symptômes d'hépatotoxicité comme aggravation de la fatigue, nausée, vomissements, jaunisse, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie doivent faire l'objet d'une évaluation visant à détecter les changements dans les résultats des tests de la fonction hépatique. La bilirubine fractionnée et le temps de prothrombine doivent également être évalués dans le cadre de l'évaluation de l'hépatotoxicité.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients présentant une insuffisance rénale présentent un risque plus élevé de complications de déshydratation s'ils développent une diarrhée; ces patients doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Fonction hépatique
• +Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés chez les patients traités par Nerlynx. Il convient de surveiller les tests de la fonction hépatique, y compris l'alanine aminotransférase (ALAT), l'aspartate aminotransférase (ASAT) et la bilirubine totale, après la première semaine, puis une fois par mois pendant les trois mois qui suivent, puis toutes les six semaines tant que cliniquement indiqué (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients présentant une diarrhée de grade ≥3 nécessitant un traitement par une réhydratation intraveineuse liquidienne ou présentant des signes et symptômes d'hépatotoxicité, tels qu'aggravation de la fatigue, nausée, vomissements, jaunisse, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie, doivent faire l'objet d'une évaluation visant à détecter les changements dans les résultats des tests de la fonction hépatique. La bilirubine fractionnée et le temps de prothrombine doivent également être évalués dans le cadre de l'évaluation de l'hépatotoxicité.
• -Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'études chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) en deçà de la limite inférieure à la normale ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients présentant des facteurs de risques cardiaques connus, réaliser une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG si cliniquement indiqué.
• +Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'études chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) en deçà de la limite inférieure à la normale ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients présentant des facteurs de risques cardiaques connus, réaliser une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG, si cliniquement indiqué.
• -La co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des antagonistes des récepteurs H2 n'est pas recommandée. En cas de prise d'un antiacide, il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle de l'antiacide.
• +Les traitements qui augmentent le pH gastro-intestinal peuvent diminuer l'absorption de nératinib et par conséquent diminuer l'exposition systémique. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n'est pas recommandée. En cas de prise d'antagonistes des récepteurs H2 ou d'antiacides, les modalités d'administration doivent être adaptées (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Le nératinib peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Le nératinib peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• -Nerlynx est associé à des affections de la peau et du tissu sous-cutané. Les patients présentant des affections symptomatiques de la peau et du tissu sous-cutané doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Traitement concomitant par inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
• -Il convient d'éviter un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp en raison du risque d'exposition accrue au nératinib (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée au cours du traitement par Nerlynx (voir la rubrique «Interactions»).
• +Nerlynx est associé à des affections de la peau et du tissu sous-cutané. Les patients présentant des symptômes d'affections de la peau et du tissu sous-cutané doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Traitement concomitant par inhibiteurs du CYP3A4 et de la Pgp
• +Les traitements concomitants par des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de la Pgp ne sont pas recommandés en raison du risque d'exposition accrue au nératinib. Si l'inhibiteur ne peut être évité, il convient d'ajuster la dose de Nerlynx (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +La consommation de jus de pamplemousse et de grenade doit être évitée au cours du traitement par Nerlynx (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Traitement concomitant par des inducteurs modérés du CYP3A4 et de la Pgp
• +Le traitement concomitant avec des inducteurs modérés du CYP3A4 et de la Pgp n'est pas recommandé, car ils pourraient induire une perte d'efficacité du nératinib (voir les rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Traitement concomitant avec des substrats de la Pgp
• +Les patients recevant un traitement concomitant avec des principes actifs présentant une marge thérapeutique étroite et dont l'absorption implique des transporteurs de la Pgp dans les voies gastro-intestinales doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir les rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -On ne sait pas actuellement si Nerlynx réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode de contraception mécanique (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein
• -Tel que suggéré par des études in vitro, le nératinib peut inhiber de manière modérée la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Aucune étude clinique n'a été conduite avec des substrats de la BCRP. Les patients recevant un traitement par inhibiteurs de la BCRP (rosuvastatine et sulfasalazine, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Transporteurs glycoprotéine P
• -Dans le cadre d'études in vitro, le nératinib est un inhibiteur des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Chez les sujets sains, la digoxine donnait lieu à une augmentation de 54% de la Cmax et de 32% de l'ASC lors d'une co-administration avec des doses multiples de 240 mg de nératinib par voie orale par rapport aux expositions de la digoxine administrée seule. Les valeurs de clairance de la digoxine étaient équivalentes après l'administration de digoxine seule et de digoxine plus nératinib. Il s'est avéré que l'effet inhibiteur du nératinib concernait principalement l'activité de la P-gp dans les voies gastro-intestinales, par suite d'une inhibition pré-systémique. Cette interaction pré-systémique du nératinib avec la digoxine peut se révéler cliniquement pertinente pour les substrats de la P-gp présentant une marge thérapeutique étroite (dabigatran, digoxine et fexofénadine, par exemple). Les patients recevant un traitement concomitant par des agents thérapeutiques dont le métabolisme implique des substrats de la P-gp dans les voies gastro-intestinales doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +On ne sait pas actuellement si Nerlynx réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode de contraception mécanique (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Substrats des transporteurs de l'efflux glycoprotéine P
• +Des études in vitro ont démontré que le nératinib est un inhibiteur des transporteurs de la glycoprotéine P (Pgp). Chez les sujets sains, cette observation a été confirmée par une étude clinique utilisant la de tigoxine comme substrat de recherche et qui a mis en évidence une augmentation de 54% de la Cmax et de 32% de l'ASC lors d'une administration concomitante avec des doses multiples de 240 mg de nératinib par voie orale par rapport aux expositions de la digoxine administrée seule. Cela peut se révéler cliniquement pertinent pour les patients recevant un traitement concomitant par des principes actifs présentant une marge thérapeutique étroite et dont l'absorption implique des transporteurs de la Pgp dans les voies gastro-intestinales (digoxine, colchicine, dabigatran, phénytoïne, statines, cyclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, par exemple). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein
• +Tel que suggéré par des études in vitro, le nératinib peut inhiber de manière modérée la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin. Aucune étude clinique n'a été conduite avec des substrats de la BCRP. L'administration concomitante de nératinib avec des substrats de la BCRP pouvant conduire à une augmentation de leur exposition, les patients recevant un traitement par inhibiteurs de la BCRP (rosuvastatine, sulfasalazine et irinotécan, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Autres transporteurs
• +Aucune inhibition cliniquement pertinente de l'activité du transporteur de l'efflux BSEP humain n'a été observée in vitro, avec une valeur de CI50 rapportée >10 μΜ.
• +Le nératinib n'a pas produit d'activité inhibitrice à l'égard des transporteurs d'absorption OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2, avec des valeurs de CI50 rapportées >10 μM. Le nératinib a produit une activité inhibitrice à l'égard du transporteur d'absorption OCT1, avec une valeur de CI50 de 2,9 μM.
• +Effet du nératinib sur les substrats du CYP
• +Le nératinib et son métabolite M6 n'étaient pas de puissants inhibiteurs directs du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 3A4. Il n'a pas été possible d'exclure une inhibition en fonction du temps du CYP3A4 et du CYP2B6 par le nératinib et son métabolite M6.
• +Le nératinib n'a pas été un inducteur de CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.
• -Inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp
• -La co-administration d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib et de kétoconazole, non autorisé en Suisse, (400 mg une fois par jour pendant cinq jours), qui est un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp, a augmenté l'exposition systémique au nératinib. La Cmax du nératinib était 3,2 fois supérieure et l'ASC 4,8 fois supérieure lors de la co-administration avec du kétoconazole, par rapport au nératinib administré seul.
• -L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp (atazanavir, indinavir, non autorisé en Suisse, néfazodone, non autorisé en Suisse, nelfinavir, non autorisé en Suisse, ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, telithromycine, non autorisé en Suisse, et voriconazole, par exemple) doit être évitée. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de nératinib et doivent par conséquent être évités.
• +Inhibiteurs du CYP3A4/de la Pgp
• +L'administration concomitante d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib en présence de kétoconazole (400 mg une fois par jour pendant 5 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp, a augmenté l'exposition systémique au nératinib, la Cmax du nératinib étant 3,2 fois supérieure et l'ASC 4,8 fois supérieure, par rapport au nératinib administré seul.
• +Les prévisions en fonction de modèles suggéraient que l'administration concomitante d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib en présence de fluconazole (200 mg une fois par jour pendant 8 jours), un inhibiteur modéré du CYP3A4, augmentait l'exposition systémique au nératinib, la Cmax étant 1,3 fois supérieure et l'ASC 1,7 fois supérieure, par rapport au nératinib administré seul.
• +Les prévisions en fonction de modèles suggéraient que l'administration concomitante d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib en présence de vérapamil (120 mg deux fois par jour pendant 8 jours), un inhibiteur modéré du CYP3A4/puissant de la Pgp, augmentait l'exposition systémique au nératinib, la Cmax étant 3,0 fois supérieure et l'ASC 4,0 fois supérieure, par rapport au nératinib administré seul.
• +Des études cliniques et des prévisions en fonction de modèles ont démontré que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la Pgp augmentait significativement l'exposition systémique au nératinib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4/de la Pgp (atazanavir, indinavir [non autorisé en Suisse], néfazodone [non autorisé en Suisse], nelfinavir [non autorisé en Suisse], ritonavir, saquinavir, lopinavir, kétoconazole [non autorisé en Suisse], itraconazole, clarithromycine, troléandomycine, telithromycine [non autorisé en Suisse], voriconazole ou cobicistat, par exemple; inhibiteurs modérés: ciprofloxacine, cyclosporine, diltiazem, fluconazole, érythromycine, fluvoxamine et verapamil, par exemple) n'est pas recommandée. Si l'inhibiteur ne peut être évité, il convient d'ajuster la dose de Nerlynx.
• +Le pamplemousse et la grenade ou le jus de pamplemousse/grenade peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de nératinib et doivent par conséquent être évités (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -La solubilité du nératinib est dépendante du pH. Le traitement concomitant avec des substances qui augmentent le pH gastrique doit être évité étant donné que l'absorption et la solubilité du nératinib peuvent diminuer. Une dose unique de 240 mg de nératinib associée à du lansoprazole a entraîné une diminution maximale de 70% de l'ASC. La co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des inhibiteurs H2 n'est pas recommandée. Il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle d'antiacides.
• -Inducteurs du CYP3A4/de la P-gp
• -Après l'administration concomitante avec des doses répétées de 600 mg de rifampine, à savoir un puissant inducteur du CYP3A4/de la P-gp, les expositions au nératinib avaient diminué de manière significative et présentaient des valeurs moyennes s'élevant à 24 et 13% des valeurs de référence (nératinib administré seul) pour la Cmax et l'ASC, respectivement.
• -L'utilisation concomitante de nératinib avec de puissants inducteurs du CYP3A4/de la P-gp (phénytoïne, carbamazépine, rifampine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum], par exemple) doit être évitée.
• +La solubilité in vitro du nératinib est dépendante du pH.
• +L'administration concomitante de lansoprazole ou de ranitidine (1 x 300 mg) avec une dose unique de 240 mg de nératinib chez des volontaires sains a conduit à une diminution de l'exposition au nératinib d'environ 70% et 50%, respectivement. L'importance de l'interaction de la ranitidine sur l'ASC du nératinib a été réduite d'environ 25% par fractionnement de la dose de ranitidine administrée (2 x 150 mg) 2 heures après l'administration de nératinib.
• +Les traitements concomitants avec des substances qui augmentent le pH gastrique ne sont pas recommandés étant donné qu'ils peuvent diminuer l'absorption du nératinib et par conséquent l'exposition systémique. L'administration concomitante avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (oméprazole ou lansoprazole par exemple) n'est pas recommandée.
• +Nerlynx doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la prise des antagonistes des récepteurs H2. Il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle d'antiacides (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Lopéramide antidiarrhéique
• +Des études cliniques ont démontré qu'il n'y avait pas de différence cliniquement significative d'exposition des sujets au nératinib, qu'il soit administré en concomitance ou non avec le lopéramide (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Inducteurs du CYP3A4/de la Pgp
• +Après l'administration concomitante de 240 mg de nératinib avec des doses répétées de 600 mg de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4/de la Pgp, les expositions au nératinib avaient significativement diminué de 76% et 87% pour la Cmax et l'ASC, respectivement, par rapport au nératinib administré seul.
• +Cette étude clinique a démontré que l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/de la Pgp diminuait significativement l'exposition au nératinib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de nératinib avec de puissants inducteurs du CYP3A4/de la Pgp (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum], par exemple) est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de nératinib avec des inducteurs modérés du CYP3A4/de la Pgp n'est pas recommandée, car elle peut également induire une perte d'efficacité du nératinib (inducteurs modérés: bosentan, éfavirenz, étravirine, phénobarbital, primidone, dexaméthasone, par exemple) (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Effet d'autres traitements sur le nératinib
• +Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente apparente n'a été observée pour le nératinib lorsqu'il était administré en concomitance avec la capécitabine, le paclitaxel, le trastuzumab, la vinorelbine ou des antidiarrhéiques (lopéramide) (voir la rubrique «Interactions»).
• -Nerlynx a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite des véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Nerlynx a une influence légère ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus étaient les suivants: diarrhée (93,6%), nausée (42,5%), fatigue (27,3%), vomissements (26,8%), douleurs abdominales (22,7%), éruption cutanée (15,4%), perte d'appétit (13,7%), douleurs abdominales supérieures (13,2%), stomatite (11,2%) et spasmes musculaires (10,0%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient les suivants: diarrhée (93,6%), nausée (42,5%), fatigue (27,3%), vomissements (26,8%), douleurs abdominales (22,7%), éruption cutanée (15,4%), perte d'appétit (13,7%), douleurs abdominales supérieures (13,2%), stomatite (11,2%) et spasmes musculaires (10,0%).
• -Tableau récapitulatif des effets indésirables
• -Le Tableau 5 énumère les effets indésirables observés pour le nératinib à partir de l'évaluation des données regroupées de 1 710 patients.
• -La base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes et la convention MedDRA en matière de fréquence ont été utilisées pour le classement de la fréquence:
• -Très fréquent (≥1/10)
• -Fréquent (≥1/100, <1/10)
• -Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
• -Rare (≥1/10'000, <1/1000)
• -Très rare (<1/10'000)
• +Liste des effets indésirables
• +Le tableau 5 énumère les effets indésirables observés pour le nératinib à partir de l'évaluation des données regroupées de 1 710 patients.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +très fréquents (≥1/10),
• +fréquents (≥1/100 à <1/10),
• +occasionnels (≥1/1 000 à <1/100),
• +rares (≥1/10 000 à <1/1 000),
• +très rares (<1/10 000).
• -Classe de système ou d'organe Fréquence Effet indésirable
• -Infections et infestations Fréquent Infection des voies urinaires
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Perte d'appétit
• -Fréquent Déshydratation
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée, vomissements, nausée, douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures et stomatite1
• -Fréquent Distension abdominale, bouche sèche et dyspepsie
• -Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation de l'alanine aminotransférase et augmentation de l'aspartate aminotransférase
• -Peu fréquent Augmentation de la bilirubinémie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption cutanée2
• -Fréquent Troubles unguéaux3, fissures cutanées et sécheresse cutanée
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Spasmes musculaires
• -Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Augmentation de la créatininémie
• -Peu fréquent Insuffisance rénale
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue
• -Investigations Fréquent Perte de poids
• +Classe de système d'organes Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Fréquents Infection des voies urinaires
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Perte d'appétit
• +Fréquents Déshydratation
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Épistaxis
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Diarrhée, vomissements, nausée, douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures et stomatite1
• +Fréquents Distension abdominale, bouche sèche et dyspepsie
• +Affections hépatobiliaires Fréquents Augmentation de l'alanine aminotransférase et augmentation de l'aspartate aminotransférase
• +Occasionnels Augmentation de la bilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Éruption cutanée2
• +Fréquents Troubles unguéaux3, fissures cutanées et sécheresse cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Spasmes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquents Augmentation de la créatininémie
• +Occasionnels Insuffisance rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Fatigue
• +Investigations Fréquents Perte de poids
• -Autres populations particulières
• -Personnes âgées
• -Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la moyenne d'âge était de 52 ans dans le bras Nerlynx; 1 236 patients étaient âgés de moins de 65 ans, et 172 avaient 65 ans ou plus dont 25 patients d'au moins 75 ans.
• -La fréquence des interruptions de traitement dues à des effets indésirables a été supérieure dans le groupe d'âge des plus de 65 ans comparée à celle du groupe des moins de 65 ans; dans le bras Nerlynx, le pourcentage de ces interruptions s'élevait respectivement à 44,8 et 25,2%.
• -L'incidence des effets indésirables graves dans le groupe Nerlynx versus placebo était de 7,0% contre 5,7% pour les patients de moins de 65 ans, et de 9,9% contre 8,1% pour ceux ayant 65 ans ou plus. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe de patients âgés de 65 ans ou plus étaient les suivants: vomissements (2,3%), diarrhée (1,7%), déshydratation (1,2%) et insuffisance rénale (1,2%).
• -Les effets indésirables apparus sous traitement conduisant à une hospitalisation étaient de 6,3% dans le bras Nerlynx contre 4,9% dans le bras placebo dans le groupe de patients âgés de moins de 65 ans, et de 8,7 et 8,1% respectivement dans celui des patients âgés de 65 ans ou plus.
• -Effet de l'origine ethnique
• -Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la fréquence des événements indésirables émergents liés au traitement dans la classe de systèmes d'organes (CSO) « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » chez les patients asiatiques traités par Nerlynx était supérieure à celle observée chez les patients caucasiens (56,4% contre 34,5%), alors qu'elle était comparable chez les patients sous placebo (24,9% contre 22,8%). Les données de sécurité regroupées de 1 710 patients traités par Nerlynx en monothérapie indiquaient une incidence supérieure des toxicités dermatologiques chez les patients asiatiques (57,1%) par rapport aux patients caucasiens (34,6%).
• -D'après l'analyse des données de sécurité groupées, la majorité des événements indésirables apparus sous traitement dans la CSO « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » chez les patients asiatiques étaient de grade 1 (43,3%) et de grade 2 (12,3%); chez les patients caucasiens, l'incidence des effets de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 25,6% et de 7,8%. La fréquence des effets de grade 3 était similaire entre les patients asiatiques et les patients caucasiens (1,6% contre 1,0%). Aucune différence de fréquence n'a été observée entre les sous-groupes asiatique et caucasien en ce qui concerne les effets indésirables graves dans la CSO « Affections de la peau et du tissu sous-cutané ». Les événements indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans la CSO « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » et qui sont survenus plus fréquemment chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens étaient les suivants: éruption cutanée (29,4% contre 13,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (9,9% contre 1,0%) et dermatite acnéiforme (6,0% contre 1,0%).
• -Description de certains effets indésirables
• -
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Autres populations particulières
• +Patients âgés
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la moyenne d'âge était de 52 ans dans le bras Nerlynx; 1 236 patients étaient âgés de moins de 65 ans, et 172 avaient 65 ans ou plus dont 25 patients d'au moins 75 ans.
• +La fréquence des interruptions de traitement dues à des effets indésirables a été supérieure dans le groupe d'âge des plus de 65 ans comparée à celle du groupe des moins de 65 ans; dans le bras Nerlynx, le pourcentage de ces interruptions s'élevait respectivement à 44,8 et 25,2%.
• +L'incidence des effets indésirables graves dans le bras Nerlynx contre le bras placebo était de 7,0% contre 5,7% pour les patients de moins de 65 ans, et de 9,9% contre 8,1% pour ceux ayant 65 ans ou plus. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe de patients âgés de 65 ans ou plus étaient les suivants: vomissements (2,3%), diarrhée (1,7%), déshydratation (1,2%) et insuffisance rénale (1,2%).
• +Les effets indésirables apparus sous traitement conduisant à une hospitalisation étaient de 6,3% dans le bras Nerlynx contre 4,9% dans le bras placebo dans le groupe de patients âgés de moins de 65 ans, et de 8,7 et 8,1% respectivement dans celui des patients âgés de 65 ans ou plus.
• +Groupes ethniques
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la fréquence des événements indésirables émergents liés au traitement dans la classe de systèmes d'organes (CSO) «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» chez les patients asiatiques traités par Nerlynx était supérieure à celle observée chez les patients caucasiens (56,4% contre 34,5%), alors qu'elle était comparable chez les patients sous placebo (24,9% contre 22,8%). Les données de sécurité regroupées de 1 710 patients traités par Nerlynx en monothérapie indiquaient une incidence supérieure des toxicités dermatologiques chez les patients asiatiques (57,1%) par rapport aux patients caucasiens (34,6%).
• +D'après l'analyse des données de sécurité groupées, la majorité des événements indésirables apparus sous traitement dans la CSO «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» chez les patients asiatiques étaient de grade 1 (43,3%) et de grade 2 (12,3%); chez les patients caucasiens, l'incidence des effets de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 25,6% et de 7,8%. La fréquence des effets de grade 3 était similaire entre les patients asiatiques et les patients caucasiens (1,6% contre 1,0%). Aucune différence de fréquence n'a été observée entre les sous-groupes asiatique et caucasien en ce qui concerne les effets indésirables graves dans la CSO «Affections de la peau et du tissu sous-cutané». Les événements indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans la CSO «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» et qui sont survenus plus fréquemment chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens étaient les suivants: éruption cutanée (29,4% contre 13,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (9,9% contre 1,0%) et dermatite acnéiforme (6,0% contre 1,0%).
• -Dans le cadre des essais cliniques, les effets indésirables associés au surdosage les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée, avec ou sans nausée, vomissements et déshydratation.
• +Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables associés au surdosage les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée, avec ou sans nausée, vomissements et déshydratation.
• -L01XE45
• +L01EH02
• -Dans le cadre de l'étude pivot de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo ExteNET (3004), 2 840 femmes présentant un cancer du sein HER2 positif précoce (tel que confirmé localement par un test) qui avaient suivi un traitement adjuvant par trastuzumab et une chimiothérapiejusqu'à son terme ont été randomisées selon un rapport de 1:1 afin de recevoir soit Nerlynx soit le placebo une fois par jour pendant un an. L'âge médian au sein de la population en intention de traiter (ITT) était de 52,3 ans (59,9% des patients étaient âgés de 50 ans ou plus, 12,3% de 65 ans ou plus); 81,0% des patients étaient caucasiens, 2,6% étaient noirs ou afro-américains, 13,6% étaient asiatiques et 2,9% n'appartenaient à aucune de ces catégories. Lors de l'entrée dans l'étude, 57,4% des patients avaient des récepteurs hormonaux positifs [définis comme des récepteurs à l'Å“strogène (ER) positifs et/ou des récepteurs à la progestérone (PgR) positifs], 23,6% ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire, 46,8% présentaient un à trois ganglions envahis et 29,6% présentaient au moins quatre ganglions envahis. Environ 10% des patients présentaient des tumeurs de stade I, environ 40% des tumeurs de stade II et environ 30% des tumeurs de stade III. Le délai médian entre le dernier traitement adjuvant par trastuzumab et la randomisation était de 4,5 mois.
• -Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, iDFS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité de l'étude comprenaient la survie sans maladie (DFS), y compris la survie sans carcinome canalaire in situ (DFS-DCIS), le délai de survenue d'une récidive distante (time to distant recurrence, TTDR), la survie sans maladie à distance (SSMD), l'incidence cumulée d'une rechute du système nerveux central et la survie globale.
• -L'analyse primaire de l'étude réalisée deux ans après la randomisation a démontré que Nerlynx avait permis de réduire de manière significative le risque de récurrence de maladie invasive ou de décès (- 34%) [RR = 0,66 avec IC à 95% (0,49; 0,90), valeur du p bilatéral = 0,008) au sein de la population ITT.
• +Dans le cadre de l'étude pivot de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo ExteNET (3004), 2 840 femmes présentant un cancer du sein HER2 positif précoce (tel que confirmé localement par un test) qui avaient suivi un traitement adjuvant par trastuzumab et une chimiothérapiejusqu'à son terme ont été randomisées selon un rapport de 1:1 afin de recevoir soit Nerlynx soit le placebo une fois par jour pendant un an. L'âge médian au sein de la population en intention de traiter (ITT) était de 52 ans (59,9% des patients étaient âgés de 50 ans ou plus, 12,3% de 65 ans ou plus); 81,0% des patients étaient caucasiens, 2,6% étaient noirs ou afro-américains, 13,6% étaient asiatiques et 2,9% n'appartenaient à aucune de ces catégories. Lors de l'entrée dans l'étude, 57,4% des patients avaient des récepteurs hormonaux positifs (définis comme des récepteurs à l'Å“strogène [ER] positifs et/ou des récepteurs à la progestérone [PgR] positifs), 23,6% ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire, 46,8% présentaient un à trois ganglions envahis et 29,6% présentaient au moins quatre ganglions envahis. Environ 10% des patients présentaient des tumeurs de stade I, environ 40% des tumeurs de stade II et environ 30% des tumeurs de stade III. Le délai médian entre le dernier traitement adjuvant par trastuzumab et la randomisation était de 4,5 mois.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, iDFS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité de l'étude comprenaient la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), y compris la survie sans carcinome canalaire in situ (DFS-DCIS), le délai de survenue d'une récidive distante (time to distant recurrence, TTDR), la survie sans maladie à distance (SSMD), l'incidence cumulée d'une rechute du système nerveux central et la survie globale (overall survival, OS).
• +L'analyse primaire de l'étude réalisée deux ans après la randomisation a démontré que Nerlynx avait permis de réduire le risque de récurrence de maladie invasive ou de décès de 34% (RR = 0,66 avec IC à 95% [0,49; 0,90], valeur du p bilatéral = 0,008) au sein de la population ITT.
• - Nerlynx (N=1420) Placebo (N=1420)
• + Nerlynx (N = 1 420) Placebo (N = 1 420)
• - Nerlynx (N=670) Placebo (N=664) Risque relatif (IC à 95%)2 Valeur du p3
• + Nerlynx (N = 670) Placebo (N = 664) Risque relatif (IC à 95%)4 Valeur du p5
• -1 Taux de survie sans événement pour tous les critères, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle une incidence cumulée est rapportée.
• -2 Modèle de risques proportionnels de Cox non stratifié
• -3 Test de log-rank bilatéral non stratifié pour tous les critères, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle la méthode de Gray a été utilisée.
• +1 Taux de survie sans événement pour tous les critères d'évaluation, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle une incidence cumulée est rapportée.
• +2 Modèle de risques proportionnels de Cox stratifié
• +3 Test de log-rank bilatéral stratifié pour tous les critères d'évaluation, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle la méthode de Gray a été utilisée.
• +4 Modèle de risques proportionnels de Cox non stratifié
• +5 Test de log-rank bilatéral non stratifié pour tous les critères d'évaluation, sauf pour la rechute du SNC pour laquelle la méthode de Gray a été utilisée.
• -Chez les patients à récepteurs hormonaux négatifs, indépendamment du temps écoulé depuis le traitement par trastuzumab, le risque relatif d'IDFS à 2 ans était de 0,93, avec IC à 95% (0,60; 1,43). L'efficacité n'a pas été démontrée pour cette population.
• -Seules les patientes avec un traitement préalable par trastuzumab et chimiothérapie ont été inclues dans l'étude pivot 3004.
• +Chez les patients à récepteurs hormonaux négatifs, indépendamment du temps écoulé depuis le traitement par trastuzumab, le risque relatif d'IDFS à 2 ans était de 0,93, avec un IC à 95% (0,60; 1,43). L'efficacité n'a pas été démontrée pour cette population.
• +Seuls les patients avec un traitement préalable par trastuzumab et chimiothérapie ont été inclus dans l'étude pivot 3004.
• -Sur les graphiques ci-dessous le risque absolu de récidive doit être pris en compte pour décider le rapport risque/bénéfice et donc l'utilité d'un traitement avec Nerlynx dans chaque catégorie de patients. Dans ces analyses par sous-groupes de patients, il convient de retenir le nombre d'évènements de récidive dans chaque sous-groupe de patients et non seulement la réduction relative du risque de récidive pour estimer le bénéfice que peuvent obtenir les patientes par un traitement avec Nerlynx.
• +Sur les graphiques ci-dessous le risque absolu de récidive doit être pris en compte pour décider le rapport risque/bénéfice et donc l'utilité d'un traitement par Nerlynx dans chaque sous-groupe de patients. Dans ces analyses par sous-groupes de patients, il convient de retenir le nombre d'évènements de récidive dans chaque sous-groupe de patients et non seulement la réduction relative du risque de récidive pour estimer le bénéfice que peuvent obtenir les patients par un traitement par Nerlynx.
• +Aucune différence statistiquement significative de la survie globale n'a été observée entre les bras Nerlynx et placebo (RR 0,96 [IC à 95%: 0,75; 1,22]) dans la population ITT, à un suivi médian de 8,06 années.
• +Une tendance favorable au bras Nerlynx a été observée dans la population à récepteurs hormonaux positifs ayant terminé leur traitement à base de trastuzumab depuis moins d'un an (RR 0,79 [IC à 95%, 0,55; 1,13]).
• -Le bilan de masse après l'administration par voie orale d'une dose unique de 200 mg de nératinib a été étudié chez six sujets sains.
• -Après l'administration par voie orale de 240 mg de nératinib, l'absorption était lente; les concentrations plasmatiques maximales de nératinib sont survenues environ sept heures après l'administration. Une dose unique de 240 mg de nératinib prise avec un repas donnait lieu à une augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 17 et 23%, respectivement, par rapport à l'administration à jeun. Une dose unique de 240 mg de nératinib pris par voie orale avec un repas riche en graisses donnait lieu à une augmentation d'environ 100% tant de la Cmax que de l'ASC.
• +Après l'administration par voie orale de 240 mg de nératinib, l'absorption était lente et les concentrations plasmatiques maximales de nératinib sont survenues environ sept heures après l'administration. Une dose unique de 240 mg de nératinib prise avec un repas donnait lieu à une augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 17 et 13%, respectivement, par rapport à l'administration à jeun. Une dose unique de 240 mg de nératinib pris par voie orale avec un repas riche en graisses donnait lieu à une augmentation d'environ 100% tant de la Cmax que de l'ASC. Dans une étude de bilan de masse, la récupération totale (excrétion fécale et urinaire) du nératinib intact et de ses métabolites démontre que la fraction absorbée du nératinib est d'au moins 10% et probablement de plus de 20%. En outre, les prévisions en fonction de modèles suggéraient une fraction absorbée globale de 26% dans l'intestin.
• +La solubilité in vitro du nératinib est dépendante du pH. Les traitements qui augmentent le pH gastro-intestinal peuvent diminuer l'absorption du nératinib et par conséquent l'exposition systémique.
• -La liaison du nératinib aux protéines plasmatiques humaines, y compris la liaison covalente à l'albumine sérique humaine (ASH), était supérieure à 98% et indépendante de la concentration. Le nératinib se liait principalement à l'ASH et à l'alpha-1 glycoprotéine acide humaine (α1GPA). Les études in vitro ont démontré que le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le nératinib n'était pas un puissant inhibiteur de l'activité du transporteur d'efflux humains BSEP in vitro; la valeur de CI50 rapportée était >10 µM. Le nératinib à 10 µM semblait inhiber le transporteur d'efflux BCRP. Le nératinib ne produisait aucune activité inhibitrice à l'égard des transporteurs d'influx (OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2; les valeurs de CI50 rapportées étaient >10 µM. Le nératinib a produit une activité inhibitrice dans le cadre du transporteur d'influx OCT1; CI50 de 2,9 µM.
• +La liaison du nératinib aux protéines plasmatiques humaines, y compris la liaison covalente à l'albumine sérique humaine (ASH), était supérieure à 98% et indépendante de la concentration. Le nératinib se liait principalement à l'ASH et à l'alpha-1 glycoprotéine acide humaine (α1GPA). Les études in vitro ont démontré que le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). La liaison du principal métabolite M6 aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99%, indépendante des concentrations de M6 testées. Les études in vitro ont démontré que le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la BCRP. Les études in vitro ont démontré que le nératinib et son principal métabolite M6 ne sont pas des substrats des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1*1a et OATP1B3, à une concentration de 10 μM.
• -Le profilage préliminaire des métabolites dans le plasma humain indique qu'après une administration orale, le nératinib subit un métabolisme oxydatif via le CYP3A4. Les métabolites en circulation comprennent les métabolites suivants: nératinib pyridine N-oxide (M3), nératinib N-diméthyl (M6), nératinib diméthylamine N-oxide (M7) et traces d'hydroxyle nératinib N-oxide et de nératinib bis-N-oxide (M11). Le nératinib constitue le composant le plus présent dans le plasma et l'exposition systémique aux métabolites (M3, M6, M7 et M11) après l'administration orale de nératinib est inférieure de 10 à 33% à celle du composé parent chez les sujets sains. Il est ressorti que les métabolites du nératinib M3, M6, M7 et M11 et le nératinib présentaient des puissances similaires dans le cadre de tests sur les enzymes menés in vitro (essais de liaison) et de tests basés sur les cellules exprimant ErbB1, ErbB2 (HER2) et ErbB4.
• +Le profilage préliminaire des métabolites dans le plasma humain indique qu'après une administration orale, le nératinib subit un métabolisme oxydatif via le CYP3A4. Les métabolites du nératinib en circulation comprennent les métabolites suivants: nératinib Odesméthylpyridine (M2), nératinib pyridine Noxide (M3), nératinib Ndiméthyl (M6), nératinib diméthylamine Noxide (M7) et traces d'hydroxyle nératinib Noxide et de nératinib bis-Noxide (M11). Le nératinib constitue le composant le plus présent dans le plasma chez les sujets sains et aucun des métabolites en circulation (M2, M3, M6, M7 et M11) n'est supérieur à 8% de l'exposition totale au nératinib plus métabolites après l'administration orale de nératinib. Il est ressorti que les métabolites du nératinib M3, M6, M7 et M11 ainsi que le nératinib présentaient des puissances similaires dans le cadre de tests sur les enzymes menés in vitro (essais de liaison) et de tests basés sur les cellules exprimant ErbB1, ErbB2 (HER2) et ErbB4.
• +Sur la base des expositions à l'état d'équilibre (ASC), le nératinib offre la majorité de l'activité pharmacologique (73%), 20% étant assurée par l'exposition au métabolite M6, 6% par celle au métabolite M3 et la contribution de M7 et de M11 étant négligeable (<1%).
• +
• -Après l'administration d'une dose radiomarquée unique de 200 mg de solution orale de nératinib, 97,1% de la dose administrée a été retrouvée dans les selles et 1,1% dans les urines. L'excrétion était rapide et totale, la majorité de la radioactivité (61%) étant retrouvée après 96 heures et 98% après 10 jours. On ne sait pas si le médicament ou les métabolites éliminés sont inchangés.
• +L'excrétion du nératinib s'effectue principalement par les selles.
• +Après l'administration d'une dose radiomarquée unique de 240 mg de solution orale de nératinib, 95,5% de la dose administrée a été retrouvée dans les selles et 0,96% dans les urines. L'excrétion était rapide et totale, la plupart de la dose étant retrouvée dans les selles après 48 heures et 96,5% de la radioactivité totale étant retrouvée dans les excrétas après 8 jours.
• +La forme la plus abondante dans les excrétas était le nératinib inchangé, représentant 62,1% de la dose totale qui y était retrouvée. Les métabolites les plus abondants dans les selles étaient le métabolite M6 (19,7% de la dose administrée), suivi par les métabolites M2, M3 et M7, tous inférieurs à 10% de la dose administrée.
• -Aucune étude de pharmacocinétique n'a été conduite dans la population pédiatrique.
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été conduite chez les enfants et les adolescents.
• -Dans les études sur la toxicité chronique chez le rat et le chien les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, le foie et la peau. Chez le chien, l'exposition plasmatique au NOAEL était inférieure à l'exposition clinique.
• +Dans les études sur la toxicité à long terme chez le rat et le chien, les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, le foie et la peau. Chez le chien, l'exposition plasmatique au NOAEL était inférieure à l'exposition clinique.
• -Neratinib n'était ni mutagène ni clastogène dans une batterie standard d'études de génotoxicité.
• +Le nératinib n'était ni mutagène ni clastogène dans une batterie standard d'études de génotoxicité.
• -Une étude de cancérogénicité de 6 mois réalisée auprès de souris transgéniques Tg. RasH2 et les données de deux ans sur les rats n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène de neratinib.
• +Une étude de cancérogénicité de 6 mois réalisée auprès de souris transgéniques Tg.RasH2 et les données de deux ans sur les rats n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène du nératinib.
• -Aucune modification significative des paramètres de fertilité chez les rats mâles et femelles n'a été détectée lors d'une administration allant jusqu'à 12 mg/kg/jour (exposition plasmatique 29 fois supérieure à l'exposition clinique). Dans les études sur la toxicité chronique chez le chien, une incidence accrue d'hypoplasies testiculaires a été observée à une exposition plasmatique 0.8 fois l'exposition clinique.
• +Aucune modification significative des paramètres de fertilité chez les rats mâles et femelles n'a été détectée lors d'une administration allant jusqu'à 12 mg/kg/jour (exposition plasmatique 29 fois supérieure à l'exposition clinique). Dans les études sur la toxicité à long terme chez le chien, une incidence accrue d'hypoplasies testiculaires a été observée à une exposition plasmatique égale à 0,8 fois l'exposition clinique.
• -Conservation
• +Stabilité
• +Stabilité après ouverture
• +Le flacon doit être utilisé dans les 2 mois suivant son ouverture.
• -Le flacon doit être utilisé dans les 2 mois suivant son ouverture.
• -Pierre Fabre Pharma SA.
• +Pierre Fabre Pharma AG.
• -Janvier 2020.
• +Octobre 2021