• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST). Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ne doit pas être utilisé chez ces patients sauf si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [AST] > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST). Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ne doit pas être utilisé chez ces patients sauf si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir «Pharmacocinétique»).
• -Pour réduire le risque de RLP, les patients doivent recevoir une prémédication le jour de la perfusion d’Onpattro, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si une RLP se produit, le ralentissement ou l’interruption de la perfusion et l’instauration d’une prise en charge médicale (p. ex. corticoïdes ou autre traitement symptomatique) doivent être envisagés en fonction du tableau clinique. Si la perfusion est interrompue, la reprise de la perfusion à un débit plus lent peut être envisagée après la disparition des symptômes. La perfusion d’Onpattro doit être arrêtée dans le cas d’une RLP grave ou mettant en jeu le pronostic vital.
• +Pour réduire le risque de RLP, les patients doivent recevoir une prémédication le jour de la perfusion d’Onpattro, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si une RLP se produit, le ralentissement ou l’interruption de la perfusion et l’instauration d’une prise en charge médicale (p. ex. corticoïdes ou autre traitement symptomatique) doivent être envisagés en fonction du tableau clinique. Si la perfusion est interrompue, la reprise de la perfusion à un débit plus lent peut être envisagée après la disparition des symptômes. La perfusion doit être arrêtée dans le cas d’une RLP grave ou mettant en jeu le pronostic vital.
• -Avant de commencer le traitement par Onpattro, les taux sériques de vitamine A inférieurs à la valeur normale minimale doivent être corrigés et tout symptôme oculaire ou signe pathologique éventuel induit par la carence en vitamine A doit faire l’objet d’un examen.
• +Avant de commencer le traitement, les taux sériques de vitamine A inférieurs à la valeur normale minimale doivent être corrigés et tout symptôme oculaire ou signe pathologique éventuel induit par la carence en vitamine A doit faire l’objet d’un examen.
• -Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Onpattro ne devrait pas être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450, ni causer d’interactions médicamenteuses, sauf pour l’induction et l’inhibition temps-dépendant du CYP2B6
• -in vitro. L’effet net sur les substrats du CYP2B6 (ex. buproprion et évafirenz) in vivo n’est pas connu.
• +Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. À des doses supérieures à la dose pertinente sur le plan clinique, une induction et une inhibition temps-dépendante du CYP2B6 ont été observées in vitro. L’effet net sur les substrats du CYP2B6 (par exemple, le bupropion et l’éfavirenz) in vivo n’est pas connu.
• +Onpattro ne devrait pas provoquer d’interactions ni être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450.
• +
• -On ne sait pas si Onpattro est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de petites quantités des composants lipidiques
• +On ne sait pas si Onpattro est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de petites quantités des composants lipidiques
• -Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Onpattro étaient l’œdème périphérique (29,7 %) et les réactions liées à la perfusion (18,9 %). Le seul effet indésirable qui a entraîné l’arrêt d’Onpattro était une réaction liée à la perfusion (0,7 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Onpattro étaient l’œdème périphérique (29,7 %) et les réactions liées à la perfusion (18,9 %). Un patient (0,7 %) a arrêté le traitement pendant les études cliniques en raison d’une réaction liée à la perfusion.
• -Dans l’étude, 148 patients ont reçu Onpattro et 77 patients ont reçu le placebo. L’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient des mutations V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 46 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; principalement une neuropathie sensitive, motrice et autonome légère des membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal (non approuvé en Suisse). Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). Environ la moitié des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l’exception d’une proportion plus élevée de patients du groupe Onpattro présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par Onpattro et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.
• +Dans l’étude, 148 patients ont reçu Onpattro et 77 patients ont reçu le placebo. L’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient des mutations V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 46 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; principalement une neuropathie sensitive, motrice et autonome légère des membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal (non approuvé en Suisse). Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). Environ la moitié des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche [VG] ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l’exception d’une proportion plus élevée de patients du groupe Onpattro présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par Onpattro et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.
• -Le foie et la rate étaient les principaux organes cibles de la toxicité observée chez le rat et le singe. L’administration intraveineuse d’Onpattro a entraîné une augmentation des marqueurs hépatiques sériques (ALT, AST, ALP et/ou bilirubine totale) et des observations histopathologiques dans le foie (nécrose hépatocellulaire/unicellulaire, inflammation, dépôt de pigment et/ou infiltration monocytaire) à des doses > 100 microgrammes par kg toutes les 4 semaines et > 1,0 mg/kg toutes les 3 semaines chez le rat et le singe, respectivement. Dans la rate, une atrophie lymphoïde/nécrose et une histiocytose dans la pulpe blanche ont été observées chez le rat, tandis qu’une hypocellularité de la pulpe rouge a été observée chez le singe.
• +Le foie et la rate étaient les principaux organes cibles de la toxicité observée chez le rat et le singe. L’administration intraveineuse d’Onpattro a entraîné une augmentation des marqueurs hépatiques sériques (alanine aminotransférase [ALT], AST, phosphatase alcaline [ALP] et/ou bilirubine totale) et des observations histopathologiques dans le foie (nécrose hépatocellulaire/unicellulaire, inflammation, dépôt de pigment et/ou infiltration monocytaire) à des doses > 100 microgrammes par kg toutes les 4 semaines et > 1,0 mg/kg toutes les 3 semaines chez le rat et le singe, respectivement. Dans la rate, une atrophie lymphoïde/nécrose et une histiocytose dans la pulpe blanche ont été observées chez le rat, tandis qu’une hypocellularité de la pulpe rouge a été observée chez le singe.
• -Chez le lapin, Onpattro a entrainé des avortements spontanés, une réduction de la survie embryo-fœtale et une réduction du poids fœtal à des doses materno-toxiques ≥ 1 mg/kg (DEH 3,2 fois la DRH). Comme le patisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le lapin, ces effets ne sont pas liés à la réduction de la TTR, de la thyroxine ou de la vitamine A.
• +Chez le lapin, Onpattro a entrainé des avortements spontanés, une réduction de la survie embryo-fœtale et une réduction du poids fœtal à des doses materno-toxiques ≥ 1 mg/kg (dose équivalente chez l’homme [DEH] 3,2 fois la dose recommandée chez l’homme [DRH]). Comme le patisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le lapin, ces effets ne sont pas liés à la réduction de la TTR, de la thyroxine ou de la vitamine A.
• -Onpattro 5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I, scellé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule amovible en aluminium. (B)
• -Boîte de 1 flacon.
• +Emballage de 1 flacon avec 5 mL de solution à diluer (flacon en verre de type I, scellé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule en aluminium à soulever). (B)