• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Patisiran (als Patisiran-Natrium)
• -Hilfsstoffe
• -DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino)butanoat), 1,2-Dimyristoylsn-glycero-3-carboxaminopropyl polyethylenglycol-2000methylether (PEG2000-C-DMG), 1,2-Distearoylsn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke; enthält 3.99 mg Natrium pro mL.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Patisiran (sous forme de patisiran sodique)
• +Excipients
• +DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tétraène-19-yl-4-(diméthylamino) butanoate), α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)propanoxy]carbonylamino} propyl)ωméthoxy, polyoxyéthylène (PEG2000-C-DMG), 1,2-distéaroylsn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, hydrogénophosphate disodique heptahydraté, dihydrogénophosphate de potassium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables; contient 3,99 mg de sodium par mL.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Onpattro wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte in einem Zentrum für neuromuskuläre Erkrankungen eingeleitet werden, unter Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung von Amyloidose erfahren ist. Auch die weiterführende Behandlung sollte von einem Arzt begleitet werden, der in der Behandlung von Polyneuropathien erfahren ist.
• -Die empfohlene Dosis Onpattro beträgt 300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht und wird mittels intravenöser (IV) Infusion einmal alle 3 Wochen verabreicht.
• -Die Dosierung basiert auf dem aktuellen Körpergewicht. Bei Patienten, die ≥ 100 kg wiegen, beträgt die empfohlene Maximaldosis 30 mg.
• -Bei Patienten, die Onpattro erhalten, wird zu einer Ergänzung mit Vitamin A in einer Dosis von etwa 2.500 IE pro Tag geraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erforderliche Prämedikation
• -Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Onpattro eine Prämedikation erhalten, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Jedes der folgenden Arzneimittel sollte am Tag der Onpattro-Infusion verabreicht werden, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn:
• -• Intravenöse Kortikosteroide (Dexamethason 10 mg oder Äquivalent)
• -• Orales Paracetamol (500 mg)
• -• Intravenöse H1-Blocker (Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)
• -• Intravenöse H2-Blocker (Ranitidin 50 mg oder Äquivalent)
• -Bei Arzneimitteln zur Prämedikation, die nicht zur intravenösen Anwendung zur Verfügung stehen oder die nicht vertragen werden, können die Äquivalente oral angewendet werden.
• -Wenn klinisch indiziert, können die Kortikosteroide in Schritten von höchstens 2,5 mg auf eine Minimaldosis von 5 mg Dexamethason (IV) oder Äquivalent reduziert werden. Vor jeder Verringerung der Kortikosteroidprämedikation sollte der Patient mindestens 3 aufeinanderfolgende Infusionen von Onpattro ohne IRRs erhalten haben.
• -Zusätzliche oder höhere Dosen von einem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel können angewendet werden, um bei Bedarf das Risiko von IRRs zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe »Pharmakokinetik»).
• -Lebertransplantation
• -Onpattro wurde bei Patienten mit vorheriger Lebertransplantation nicht untersucht; Dosisanpassungen werden jedoch nicht als notwendig erachtet.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onpattro bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es gibt keine Daten.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte Onpattro so bald wie möglich verabreicht werden.
• -• Wenn Onpattro innerhalb von 3 Tagen nach der versäumten Dosis verabreicht wird, sollte die Dosisgabe gemäß dem ursprünglichen Schema des Patienten fortgesetzt werden.
• -• Wenn Onpattro mehr als 3 Tage nach der versäumten Dosis verabreicht wird, sollte die Dosisgabe alle 3 Wochen nach diesem Zeitpunkt fortgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Onpattro, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.
• -·Onpattro muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -·Es ist ein Infusionsset zu verwenden, das einen 1,2-μm-Inline-Infusionsfilter aus Polyethersulfon (PES) enthält. Die verwendeten Sets und Leitungen müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.
• -·Die verdünnte Onpattro-Lösung muss intravenös über etwa 80 Minuten bei einer anfänglichen Infusionsrate von etwa 1 ml/Min während der ersten 15 Minuten infundiert werden. Anschließend wird die Infusionsrate für den Rest der Infusion auf etwa 3 ml/Min erhöht. Die Infusionsdauer kann im Falle einer IRR verlängert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Onpattro muss über eine freie venöse Zugangsleitung verabreicht werden. Die Infusionsstelle muss während der Verabreichung auf eine mögliche Infiltration hin überwacht werden. Eine vermutete Extravasation ist gemäß der lokalen Standardpraxis für nicht gewebeschädigende Substanzen zu behandeln.
• -·Der Patient sollte während der Infusion und, falls klinisch angezeigt, nach der Infusion beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Nach Abschluss der Infusion sollte das intravenöse Verabreichungsset mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel verabreicht wurde.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRRs)
• -Bei mit Onpattro behandelten Patienten wurden IRRs beobachtet. Bei der Mehrzahl der Patienten mit einer IRR trat die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien waren die häufigsten Symptome (bei ≥ 2 % der Patienten berichtet) von IRRs Hitzegefühl, Rückenschmerzen, Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe und Kopfschmerzen.
• -Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion Arzneimittel zur Prämedikation erhalten, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn es zu einer IRR kommt, sollte eine Verlangsamung oder Unterbrechung der Infusion sowie die Einleitung einer medizinischen Behandlung (z. B. Kortikosteroide oder sonstige symptomatische Behandlung), wie klinisch angezeigt, erwogen werden. Wenn die Infusion unterbrochen wird, kann die Wiederaufnahme bei einer langsameren Infusionsrate erwogen werden, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen IRR ist die Infusion von Onpattro abzubrechen.
• -Manche Patienten, bei denen IRRs aufgetreten sind, können möglicherweise von einer langsameren Infusionsrate oder zusätzlichen oder höheren Dosen von einem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel zur Verminderung des Risikos von IRRs bei nachfolgenden Infusionen profitieren.
• -Vitamin-A-Mangel
• -Durch Reduktion des Transthyretin (TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Onpattro zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Onpattro sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert werden und etwaige, durch einen Vitamin A Mangel bedingte, okuläre Symptome oder Krankheitszeichen beurteilt werden.
• -Patienten, die Onpattro erhalten, sollten eine tägliche orale Vitamin-A-Ergänzung in einer Dosierung von etwa 2.500 IE pro Tag erhalten, um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu senken. Eine Ãœberweisung zur ophthalmologischen Abklärung wird empfohlen, wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vitamin-A-Mangel hindeuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft trockene Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.
• -Die Vitamin-A-Spiegel im Serum sollten nicht als Grundlage der Vitamin-A-Ergänzung während der Therapie mit Onpattro verwendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin A Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Onpattro muss somit eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und Vitamin A Ergänzung abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel sich normalisiert hat.
• -Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte Onpattro abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Vitamin-A-Ergänzung sollte während des ersten Trimenon ausgesetzt werden, es sei denn, die Schwangere zeigt klinische Anzeichen eines Vitamin-A-Mangels. Liegen solche Anzeichen vor, sollte die Tagesdosis 2.500 IE pro Tag nicht übersteigen. Anschließend sollte die Vitamin-A-Ergänzung mit 2.500 IE pro Tag im zweiten und dritten Trimenon wieder aufgenommen werden, wenn der Vitamin A-Spiegel im Serum sich nicht normalisiert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-A-Mangel besteht.
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält 19.95 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro durch Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen beeinträchtigt wird oder Arzneimittel-Wechselwirkungen verursacht, mit Ausnahme der induktions- und zeitabhängigen Inhibition von CYP2B6 in vitro. Das Nettoergebnis auf CYP2B6-Substrate (z. B. Bupropion und Efavirenz) in vivo ist nicht bekannt.
• -Andere Interaktionen
• -Bestimmung von Vitamin A
• -Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein, welches den Transport von Vitamin A im Blut ermöglicht. Die Behandlung mit Onpattro verringert die TTR-Spiegel im Serum, was zu verringerten Spiegeln von Retinol-bindendem Protein und Vitamin A im Serum führt. Ohne das Retinol-bindende Protein können der Transport und die Gewebeaufnahme von Vitamin A jedoch über alternative Mechanismen stattfinden. Folglich spiegeln Labortests auf Vitamin A im Serum während der Behandlung mit Onpattro nicht die Gesamtmenge an Vitamin A im Körper wider, und sollten nicht als Grundlage zur Vitamin-A-Ergänzung herangezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Bei einer Behandlung mit Onpattro sinkt der Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel können mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel sich normalisiert hat.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und /oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund eines potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel, darf das Medikament während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin A und des TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen (siehe «Präklinische Daten»). Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte der Fetus engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Onpattro verzichtet werden soll / die Behandlung mit Onpattro zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Onpattro auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Basierend auf den Studien zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wird davon ausgegangen, dass Onpattro keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss hat auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Onpattro behandelten Patienten gemeldet wurden, sind periphere Ödeme (29,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %). Die einzige Nebenwirkung, die zum Absetzen von Onpattro führte, war eine infusionsbedingte Reaktion (0,7 %).
• -Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Rhinitis
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion (18,9 %)
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Erythem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Muskelspasmen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (29,7 %)
• -Gelegentlich: Extravasation
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Symptome von IRRs beinhalten unter anderem: Arthralgie oder Schmerzen (darunter Schmerzen im Rücken, Nacken oder in der Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter Erythem im Gesicht oder Hitzegefühl der Haut), Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe oder Husten, Beschwerden oder Schmerzen im Brustraum, Kopfschmerzen, Ausschlag, Schüttelfrost, Schwindel, Müdigkeit, erhöhte Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie, Hypertonie, Ödeme des Gesichts.
• -In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern, um das Risiko von IRRs zu senken. In der doppelblinden placebokontrollierten Studie traten bei 18,9 % der mit Onpattro behandelten Patienten IRRs auf, im Vergleich zu 9,1 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Onpattro behandelten Patienten waren alle IRRs entweder leicht (95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausgeprägt. Unter den Patienten mit einer IRR unter Onpattro-Behandlung trat bei 78,6 % die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm im Laufe der Zeit ab. Wenige IRRs führten zu einer Unterbrechung der Infusion. In klinischen Studien führten IRRs bei < 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Onpattro. Klinisches Management von IRRs, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Periphere Ödeme
• -In der placebokontrollierten Studie wurde bei 29,7 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung und 22,1 % der Patienten unter Placebo-Behandlung von peripheren Ödemen berichtet. Alle Ereignisse waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Bei den Patienten unter Onpattro-Behandlung nahm die Häufigkeit der Ereignisse im Laufe der Zeit ab.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Onpattro est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré dans un centre spécialisé dans les affections neuromusculaires, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’amylose. La poursuite du traitement doit également être accompagnée par un médecin expérimenté dans le traitement des polyneuropathies.
• +La posologie recommandée d’Onpattro est de 300 microgrammes par kg de poids corporel, administrés par perfusion intraveineuse (IV) une fois toutes les 3 semaines.
• +La posologie est calculée d’après le poids corporel actuel du patient. Pour les patients de poids ≥ 100 kg, la posologie maximale recommandée est de 30 mg.
• +Une supplémentation en vitamine A à la dose d’environ 2500 UI de vitamine A par jour est recommandée pour les patients traités par Onpattro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Prémédication requise
• +Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’administration d’Onpattro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP) (voir «Mises en garde et précautions»). Chacun des médicaments suivants doit être administré le jour de la perfusion d’Onpattro, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion :
• +•Corticoïdes intraveineux (10 mg de dexaméthasone ou son équivalent)
• +•Paracétamol oral (500 mg)
• +•Antihistaminique H1 par voie intraveineuse (50 mg de diphénhydramine ou son équivalent)
• +•Antihistaminique H2 par voie intraveineuse (50 mg de ranitidine ou son équivalent)
• +Pour les médicaments non disponibles ou non tolérés par voie intraveineuse, des équivalents peuvent être administrés par voie orale.
• +Si le tableau clinique le justifie, la corticothérapie peut être diminuée par palier ne dépassant pas 2,5 mg jusqu’à une dose minimale de 5 mg de dexaméthasone (IV), ou équivalent. Les patients doivent recevoir au moins 3 perfusions IV consécutives d’Onpattro, sans survenue de RLP avant toute réduction de la prémédication par corticoïdes.
• +Des doses supplémentaires ou plus élevées d’un ou plusieurs médicaments utilisés en prémédication peuvent être administrées, si nécessaire, pour réduire le risque de RLP (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST). Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ne doit pas être utilisé chez ces patients sauf si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir «Pharmacocinétique»).
• +Transplantation hépatique
• +Onpattro n’a pas été étudié chez les patients ayant déjà reçu une transplantation hépatique; toutefois, aucun ajustement posologique n’est considéré comme nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2).
• +Onpattro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal et ne doit pas être utilisé chez ces patients sauf si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité d’Onpattro chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Dose oubliée
• +En cas d’oubli d’une dose, Onpattro doit être administré dès que possible.
• +•Si Onpattro est administré dans les 3 jours suivant l’oubli de la dose, il faut poursuivre l’administration en suivant le calendrier initial des perfusions du patient.
• +•Si Onpattro est administré plus de 3 jours après l’oubli de la dose, il faut poursuivre l’administration toutes les 3 semaines à compter de la date de la nouvelle perfusion.
• +Mode d’administration
• +Onpattro, solution à diluer pour perfusion, est destiné à un usage intraveineux.
• +•Onpattro doit être dilué avant la perfusion intraveineuse (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +•Une ligne de perfusion dédiée contenant un filtre en polyéthersulfone (PES) de 1,2 microns pour perfusion en ligne doit être utilisée. L’ensemble du matériel et des lignes de perfusion doivent être exempt de di(2-éthylhexyle)phtalate (DEHP).
• +•La solution diluée d’Onpattro doit être perfusée par voie intraveineuse, sur une durée de 80 minutes environ, à un débit initial de perfusion d’environ 1 mL/min pendant les 15 premières minutes, suivi d’un débit augmenté à environ 3 mL/min pour le reste de la perfusion. La durée de la perfusion pourra être prolongée en cas de RLP (voir «Mises en garde et précautions»).
• +•Onpattro doit être administré par le biais d’une ligne d’accès veineux à écoulement libre. Le site de perfusion doit être contrôlé pour déceler toute infiltration éventuelle pendant l’administration. Une suspicion d’extravasation doit être prise en charge conformément aux pratiques standard locales pour les agents non-vésicants.
• +•Le patient doit être surveillé pendant la perfusion et, si le tableau clinique le justifie, après la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +•À l’issue de la perfusion, la ligne d’administration intraveineuse doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour avoir l’assurance que tout le médicament a été administré.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées à la perfusion (RLP)
• +Des RLP ont été observées chez des patients traités par Onpattro. Chez les patients qui ont connu une RLP, la majorité d’entre eux ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions (voir «Effets indésirables»). Dans l’ensemble des études cliniques, les symptômes de RLP les plus fréquents (signalés chez ≥ 2 % des patients) étaient des bouffées vasomotrices, des douleurs dorsales, des nausées, des douleurs abdominales, une dyspnée et des céphalées.
• +Pour réduire le risque de RLP, les patients doivent recevoir une prémédication le jour de la perfusion d’Onpattro, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si une RLP se produit, le ralentissement ou l’interruption de la perfusion et l’instauration d’une prise en charge médicale (p. ex. corticoïdes ou autre traitement symptomatique) doivent être envisagés en fonction du tableau clinique. Si la perfusion est interrompue, la reprise de la perfusion à un débit plus lent peut être envisagée après la disparition des symptômes. La perfusion d’Onpattro doit être arrêtée dans le cas d’une RLP grave ou mettant en jeu le pronostic vital.
• +Certains patients qui présentent des RLP peuvent bénéficier d’un débit de perfusion plus lent, ou de doses supplémentaires ou plus élevées d’un ou plusieurs médicaments utilisés en prémédication, lors des perfusions ultérieures pour réduire le risque de RLP.
• +Carence en vitamine A
• +En réduisant le taux de protéine TTR sérique, le traitement par Onpattro entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A (rétinol) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Avant de commencer le traitement par Onpattro, les taux sériques de vitamine A inférieurs à la valeur normale minimale doivent être corrigés et tout symptôme oculaire ou signe pathologique éventuel induit par la carence en vitamine A doit faire l’objet d’un examen.
• +Les patients traités par Onpattro doivent prendre une supplémentation orale d’environ 2500 UI de vitamine A par jour afin de réduire le risque potentiel de toxicité oculaire due à une carence en vitamine A. Une consultation chez un ophtalmologue est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée.
• +Les taux sériques de vitamine A ne doivent pas servir à guider la supplémentation en vitamine A pendant le traitement par Onpattro (voir «Interactions»).
• +Au cours des 60 premiers jours de la grossesse, des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fÅ“tale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration d’un traitement par Onpattro et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme planifie une grossesse, Onpattro et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et revenus à la normale avant la tentative de conception.
• +En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Onpattro doit être interrompu (voir «Grossesse, Allaitement»). La supplémentation en vitamine A doit être interrompue pendant le premier trimestre, sauf si la femme enceinte présente des signes cliniques de déficit en vitamine A. En cas de présence de ces signes cliniques, la supplémentation en vitamine A ne doit pas dépasser 2500 UI par jour. Par la suite, une supplémentation en vitamine A de 2500 UI par jour devra être reprise aux deuxième et troisième trimestres si les taux sériques de vitamine A ne sont pas revenus à la normale, en raison du risque accru de carence en vitamine A au troisième trimestre.
• +Autres excipients
• +Ce médicament contient 19,95 mg de sodium par flacon, soit 1% de l’apport alimentaire quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Onpattro ne devrait pas être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450, ni causer d’interactions médicamenteuses, sauf pour l’induction et l’inhibition temps-dépendant du CYP2B6 in vitro. L’effet net sur les substrats du CYP2B6 (ex. buproprion et évafirenz) in vivo n’est pas connu.
• +Autres interactions
• +Mesure du taux de vitamine A
• +La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Le traitement par Onpattro réduit les taux sériques de TTR, ce qui entraîne une réduction des taux de protéine de liaison au rétinol et de vitamine A dans le sérum. Cependant, le transport et l’absorption tissulaire de la vitamine A peuvent intervenir par d’autres mécanismes en l’absence de protéine de liaison au rétinol. Par conséquent, pendant le traitement par Onpattro, les analyses de laboratoire mesurant le taux sérique de vitamine A ne reflètent pas la quantité totale de vitamine A dans l’organisme et ne doivent pas être utilisés pour orienter la supplémentation en vitamine A (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse/allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Le traitement par Onpattro diminue les taux sériques de vitamine A. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fÅ“tale. Par conséquent toute grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme envisage une grossesse, le traitement par Onpattro et la supplémentation en vitamine A doivent être arrêtés, les taux sériques de vitamine A doivent être contrôlés et revenus à la normale avant la tentative de conception.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte.
• +Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant l’incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fÅ“tal et/ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• +En raison du risque possible de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Onpattro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si la situation clinique de la femme exige un traitement. Par mesure de précaution, les taux de vitamine A et d’hormone stimulant la thyroïde (TSH) doivent être obtenus avant la grossesse (voir «Données précliniques»). La surveillance étroite du fÅ“tus doit être effectuée en cas de grossesse non planifiée, en particulier durant le premier trimestre (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si Onpattro est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de petites quantités des composants lipidiques
• +DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +Il faudra décider d’interrompre l’allaitement ou bien d’interrompre/d’exclure le traitement par Onpattro, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données concernant l’effet d’Onpattro sur la fertilité chez l’homme. Aucune incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été détectée dans les études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Sur la base des profils pharmacodynamique et pharmacocinétique, Onpattro est considéré comme n’ayant aucune influence, ou ayant une influence mineure, sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Onpattro étaient l’œdème périphérique (29,7 %) et les réactions liées à la perfusion (18,9 %). Le seul effet indésirable qui a entraîné l’arrêt d’Onpattro était une réaction liée à la perfusion (0,7 %).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l’adulte.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Bronchite, sinusite, rhinite
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: Réaction liée à la perfusion (18,9 %)
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: Vertiges
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Dyspnée
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Érythème
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: Arthralgie, spasmes musculaires
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: Å’dème périphérique (29,7 %)
• +Occasionnels: Extravasation
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions liées à la perfusion (RLP)
• +Les symptômes des RLP comprennent, sans toutefois s’y limiter: arthralgie ou douleurs (y compris les douleurs dorsales, cervicales ou musculo-squelettiques), bouffées vasomotrices (y compris un érythème de la face ou une sensation de chaleur cutanée), nausées, douleurs abdominales, dyspnée ou toux, gêne ou douleurs thoraciques, céphalées, éruption cutanée, frissons, étourdissements, fatigue, accélération de la fréquence cardiaque ou palpitations, hypotension, hypertension, Å“dème facial.
• +Dans les études cliniques, tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticoïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2 pour réduire le risque de RLP. Dans l’étude contrôlée par placebo menée en double aveugle, 18,9 % des patients traités par Onpattro ont présenté des RLP, contre 9,1 % des patients traités par le placebo. Chez les patients traités par Onpattro, toutes les RLP étaient d’intensité légère (95,2 %) ou modérée (4,8 %). Parmi les patients traités par Onpattro qui ont connu une RLP, 78,6 % ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions. La fréquence des RLP a diminué avec le temps. Peu de RLP ont entraîné l’interruption de la perfusion. Les RLP ont entraîné l’arrêt définitif d’Onpattro chez moins de 1 % des patients lors des études cliniques. Pour la prise en charge clinique des RLP, voir «Mises en garde et précautions».
• +Å’dème périphérique
• +Dans l’étude contrôlée par placebo, un Å“dème périphérique a été signalé chez 29,7 % des patients traités par Onpattro et 22,1 % des patients traités par le placebo. Tous les événements étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas entraîné l’interruption du traitement. Chez les patients traités par Onpattro, la fréquence des événements a diminué au fil du temps.
• -In klinischen Studien wurde bei < 0,5 % der Infusionen eine Extravasation beobachtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Phlebitis oder Thrombophlebitis, Schwellungen an der Infusions- oder Injektionsstelle, Dermatitis (subkutane Entzündung), Zellulitis, Erythem oder Rötung an der Injektionsstelle, Brennen oder Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Immunogenität
• -Anti-Drug-Antikörper gegen Onpattro wurden durch Messung von Antikörpern beurteilt, die für PEG2000-C-DMG spezifisch sind. Dabei handelt es sich eine Lipidkomponente, die auf der Oberfläche von Onpattro exponiert ist. In den placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelten 7 der 194 Patienten (3,6 %) mit hATTR-Amyloidose während der Behandlung mit Onpattro Anti Drug Antikörper. Ein weiterer Patient hatte vorbestehende Anti-Drug-Antikörper. Die Anti-Drug-Antikörpertiter waren niedrig und kurzzeitig, und es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit, das Sicherheitsprofil oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Eigenschaften von Onpattro.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Une extravasation a été observée dans moins de 0,5 % des perfusions lors des études cliniques. Les signes et symptômes comprenaient une phlébite ou une thrombophlébite, un gonflement au site d’injection ou de perfusion, une dermatite (inflammation sous-cutanée), une cellulite, un érythème ou une rougeur au site d’injection, une sensation de brûlure ou une douleur au site d’injection.
• +Immunogénicité
• +La présence d’anticorps anti-médicament dirigés contre Onpattro a été évaluée en mesurant les titres d’anticorps spécifiques du PEG2000-C-DMG, un composant lipidique exposé à la surface d’Onpattro. Dans les études cliniques contrôlées par placebo et menées en ouvert, 7 des 194 patients (3,6 %) atteints d’amylose hATTR ont développé des anticorps anti-médicament pendant le traitement par Onpattro. Un autre patient avait des anticorps anti-médicament préexistants. Les titres d’anticorps anti-médicament étaient faibles et transitoires, sans aucun signe d’effets sur l’efficacité clinique, le profil de sécurité ou le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique d’Onpattro.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
• +En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et de lui administrer un traitement symptomatique, si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Onpattro enthält Patisiran, eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3’ untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-Transthyretin (TTR) abzielt. Patisiran ist als Lipid-Nanopartikel zubereitet, um die siRNA zu den Hepatozyten zu befördern, welche die primäre Quelle des TTR-Proteins im Kreislauf darstellen. Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt.
• -Pharmakodynamik
• -Nach einer Einzeldosis mit 300 Mikrogramm Onpattro pro kg war der mittlere TTR-Serumspiegel innerhalb von 10 bis 14 Tagen um etwa 80 % reduziert. Bei wiederholter Dosisgabe alle 3 Wochen betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 84 %. Die TTR-Reduktion im Serum wurde bei fortgesetzter Dosisgabe aufrechterhalten.
• -Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein, welches den Transport von Vitamin A im Blut fördert. Ãœber einen Zeitraum von 18 Monaten wurden mittlere Reduktionen von Retinol bindendem Protein im Serum von 45 % und von Vitamin A im Serum von 62 % beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Onpattro wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 225 hATTR-Amyloidose-Patienten mit einer TTR-Mutation sowie symptomatischer Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten über 18 Monate einmal alle 3 Wochen 300 Mikrogramm pro kg Onpattro oder Placebo mittels intravenöser Infusion. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation in Form von Kortikosteroiden, Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern.
• -In der Studie erhielten 148 Patienten Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das mediane Patientenalter zur Baseline betrug 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der Patienten waren männlich und 26 % waren weiblich. Es waren neununddreißig (39) verschiedene TTR-Mutationen vorhanden; die häufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und S50R (5 %). Etwa 10 % der Patienten hatten die V30M-Mutation und wiesen ein frühes Auftreten von Symptomen auf (< 50 Jahre). Zur Baseline waren 46 % der Patienten von einer Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 53 % von einer Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; vorwiegend mittelschwer fortgeschrittene Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. Etwa die Hälfte (53 %) der Patienten waren zuvor mit Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal (in der Schweiz nicht zugelassen) behandelt worden. Neunundvierzig Prozent (49 %) bzw. 50 % der Patienten wiesen Klasse I bzw. II gemäß New York Heart Association (NYHA) auf. Etwa die Hälfte der Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten Kriterien für eine kardiale Beteiligung (definiert als LV Wanddicke ≥ 13 mm zur Baseline, und zwar ohne Hypertonie oder Aortenklappen-Erkrankung in der Vorgeschichte). Die demografischen und Baseline-Eigenschaften der Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen, mit der Ausnahme, dass ein größerer Patientenanteil in der Onpattro-Gruppe eine nicht-V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro behandelten und 62 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen 18 Monate der zugewiesenen Behandlung ab.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von der Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße von motorischer, sensorischer und autonomer Polyneuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Prüfung, Nervenleitungstests und posturalem Blutdruck. Der Score reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
• -Ein statistisch signifikanter Vorteil des mNIS+7 unter Onpattro gegenüber Placebo wurde in Monat 18 beobachtet (siehe Tabelle 1). Vorteile gegenüber Placebo wurden zudem bei allen Komponenten des mNIS+7 beobachtet. Veränderungen wurden auch in Monat 9 gesehen, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach Baseline in der Studie. Hier führte die Behandlung mit Onpattro zu einer Behandlungsdifferenz von 16,0 Punkten, mit einer mittleren Veränderung gegenüber Baseline von 2,0 Punkten im Vergleich zu einer Erhöhung um 14,0 Punkte bei Placebo. In einer Grenzwertanalyse von mNIS+7 (Veränderung gegenüber Baseline von < 0 Punkten) kam es bei 56,1 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung im Vergleich zu 3,9 % der Patienten unter Placebo Behandlung zu einer Verbesserung des mNIS+7 (p < 0,001).
• -Bei mit Onpattro behandelten Patienten kam es im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, zu statistisch signifikanten Vorteilen bei allen sekundären Endpunkten (alle p < 0,001) (Tabelle 1).
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von der Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt. Im Monat 18 wurde bei allen Domänen des Norfolk QoL-DN bei Onpattro ein Vorteil gegenüber Placebo beobachtet, und bei 51,4 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität (Veränderung des Norfolk QoL-DN von < 0 Punkten gegenüber der Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Patienten unter Placebo-Behandlung. Die Verbesserung zeigte sich im Monat 9, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach der Baseline in der Studie.
• -Tabelle 1: Klinische Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studie
• -Endpunkta Baseline, Mittel (SD) Veränderung gegenüber Baseline in Monat 18, LS-Mittelwert (SEM) (Onpattro – Placebo) Behandlungsunterschied, LS-Mittelwert (95 % KI) p-Wert
• -Onpattro N = 148 Placebo N = 77 Onpattro Placebo
• -Primär
• -mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) -6,0 (1,7) 28,0 (2,6) -34,0 (-39,9, -28,1) p <0,001
• -Sekundär
• -Norfolk QoL-DNb 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) -6,7 (1,8) 14,4 (2,7) -21,1 (-27,2, -15,0) p <0,001
• -NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) -17,9 (-22,3, -13,4) p <0,001
• -R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) -8,9 (0,9) 9,0 (7,0, 10,9) p <0,001
• -10-Meter-Gehtest (m/s)c 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) 0,31 (0,23, 0,39) p <0,001
• -mBMId 970 (210) 990 (214) -3,7 (9,6) -119 (14,5) 116 (82, 149) p <0,001
• -COMPASS 31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) -5,3 (1,3) 2,2 (1,9) -7,5 (-11,9, -3,2) p <0,001
• -SD, standard deviation (Standardabweichung); LS mean, least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); SEM, standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts); KI, Konfidenzintervall, NIS-W, NIS-weakness (motorische Stärke); R-ODS, Rasch-Built Overall Disability (von den Patienten angegebene Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten); 10-Meter-Gehtest (Gehgeschwindigkeit); mBMI, modified body mass index (Ernährungszustand); COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (vom Patienten berichteter Symptomwert) aAlle Endpunkte wurden anhand der Methode eines gemischten Modells für Messwiederholungen (mixedeffect model repeated measures, MMRM) analysiert. bEine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/weniger Symptome an. cEine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an. dmBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an; der Ernährungszustand sprach bereits nach 3 Monaten für Onpattro.
• -
• +Mécanisme d’action
• +Onpattro contient du patisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, qui cible spécifiquement une séquence conservée génétiquement dans la région 3’ non traduite de tous les ARNm mutants et de type sauvage de la TTR. Le patisiran est formulé en nanoparticules lipidiques pour délivrer le pARNi aux hépatocytes, la principale source de protéine TTR dans la circulation. Grâce à un processus naturel appelé interférence ARN (ARNi), le patisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution du taux sériques de protéine TTR.
• +Pharmacodynamique
• +Le taux sérique moyen de TTR était réduit d’environ 80 % dans les 10 à 14 jours suivant l’administration d’une dose unique de 300 microgrammes d’Onpattro par kilo. Avec des doses répétées toutes les 3 semaines, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 84 %, respectivement. La réduction du taux sérique de TTR s’est maintenue avec une administration en continue.
• +La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Des réductions moyennes de 45 % du taux sérique de protéine de liaison au rétinol et de 62 % du taux sérique de vitamine A ont été observées sur une durée de 18 mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité d’Onpattro a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle chez 225 patients atteints d’amylose hATTR présentant une mutation de la TTR et une polyneuropathie symptomatique. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 2:1 pour recevoir 300 microgrammes d’Onpattro par kg ou un placebo, par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, pendant 18 mois. Tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticoïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2.
• +Dans l’étude, 148 patients ont reçu Onpattro et 77 patients ont reçu le placebo. L’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient des mutations V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 46 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; principalement une neuropathie sensitive, motrice et autonome légère des membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal (non approuvé en Suisse). Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). Environ la moitié des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l’exception d’une proportion plus élevée de patients du groupe Onpattro présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par Onpattro et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la polyneuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.
• +Un bénéfice statistiquement significatif du score mNIS+7 avec Onpattro a été observé par rapport au placebo à 18 mois (Tableau 1). Des bénéfices ont également été observés par rapport au placebo pour toutes les composantes du score mNIS+7. Des changements ont également été observées à 9 mois, la première évaluation post-inclusion dans l’étude, où le traitement par Onpattro a entraîné une différence de traitement de 16,0 points, avec une variation moyenne par rapport à la référence de 2,0 points contre une augmentation de 14,0 points avec le placebo. Dans une analyse de seuil du score mNIS+7 (variation par rapport à la référence < 0 point), 56,1 % des patients traités par Onpattro versus 3,9 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration du score mNIS+7 (p < 0,001).
• +Les patients traités par Onpattro ont présenté des bénéfices statistiquement significatifs de tous les critères d’évaluation secondaires par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (tous p < 0,001) (Tableau 1).
• +Le principal critère d’évaluation secondaire était le changement à 18 mois, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND). Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie. À 18 mois, un bénéfice par rapport au placebo a été observé avec Onpattro pour tous les domaines du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk ; 51,4 % des patients traités par Onpattro ayant présenté une amélioration de la qualité de vie (changement du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk par rapport à sa valeur initiale de < 0 point) contre 10,4% des patients traités par le placebo. L’amélioration a été observée dès le 9ème mois, première évaluation post-inclusion dans l’étude.
• +Tableau 1 : Résultats d’efficacité clinique de l’étude contrôlée contre placebo
• +Critère d’évaluationa Référence, moyenne (E-T) Évolution à 18 mois, par rapport à la référence, moyenne des MC (SEM) (Onpattro – Placebo) Différence entre les traitements, moyenne des MC (IC à 95 %) Valeur p
• +Onpattro N=148 Placebo N=77 Onpattro Placebo
• +Principal
• +mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) −6,0 (1,7) 28,0 (2,6) −34,0 (−39,9, −28,1) p < 0,001
• +Secondaire
• +Norfolk QdV-NDb 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) −6,7 (1,8) 14,4 (2,7) −21,1 (−27,2, −15,0) p < 0,001
• +NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) −17,9 (−22,3, −13,4) p < 0,001
• +R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) −8,9 (0,9) 9,0 (7,0, 10,9) p < 0,001
• +Test de marche sur 10 mètres (m/sec)c 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) 0,31 (0,23, 0,39) p < 0,001
• +IMCmd 970 (210) 990 (214) −3,7 (9,6) -119 (14,5) 116 (82, 149) p <0,001
• +COMPASS 31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) −5,3 (1,3) 2,2 (1,9) −7,5 (−11,9, −3,2) p <0,001
• -Bei den Patienten, die Onpattro erhielten, zeigten sich bei den Scores des mNIS+7 und Norfolk QoL DN ähnliche Vorteile im Vergleich zu Placebo bei allen Untergruppen, und zwar einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Mutationsstatus, vorherige Anwendung von Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal, Krankheitsstadium sowie bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung. Die Patienten profitierten im Hinblick auf alle TTR-Mutationen und die ganze Breite der untersuchten Krankheitsschwere.
• -Bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung zeigten zentral bewertete Echokardiogramme unter der Behandlung mit Onpattro im Vergleich zu Placebo Verringerungen der LV Wanddicke (mittlere LS-Differenz: - 0,9 mm [95 % KI - 1,7, - 0,2]) und Längsdehnung (mittlere LS Differenz: -1,37 % [95 % KI - 2,48, - 0,27]). Die Werte von N-terminalem Pro Typ B natriuretischem Peptid (NT-proBNP) betrugen zur Baseline 727 ng/l bzw. 711 ng/l (geometrisches Mittel) bei Patienten unter Onpattro-Behandlung bzw. Placebo-Behandlung. Nach 18 Monaten betrug das geometrische Mittelverhältnis zur Baseline bei Onpattro 0,89 und beim Placebo 1,97 (Verhältnis, 0,45; p < 0,001), was einen Unterschied von 55 % zugunsten von Onpattro darstellt.
• -Pädiatrie
• -Swissmedic hat für Onpattro eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» für Kinder und Jugendliche).
• -Pharmakokinetik
• +E-T : écart-type; moyenne des MC: moyenne des moindres carrés; SEM: erreur type de la moyenne; IC: intervalle de confiance; NIS-W: NISweakness (force motrice); R-ODS: Rasch-Built Overall Disability (capacité rapportée par le patient à réaliser les activités quotidiennes); test de marche sur 10 mètres (vitesse de la démarche); IMCm: indice de masse corporelle modifié (statut nutritionnel); COMPASS 31: Composite Autonomic Symptom Score 31 (score des symptômes rapportés par le patient)
• +aTous les critères d’évaluation analysés à l’aide de la méthode MMRM (modèle à effet mixte avec mesures répétées).
• +bUn petit chiffre indique une altération moindre/moins de symptômes
• +cUn chiffre élevé indique une incapacité moindre/une altération moindre
• +dIMCm : indice de masse corporelle (IMC; kg/m2) multiplié par albumine sérique (g/L); un chiffre élevé indique un meilleur statut nutritionnel; le statut nutritionnel est amélioré avec Onpattro dès le 3ème mois.
• +Par rapport au placébo, les patients recevant Onpattro ont connu des bénéfices similaires au niveau des scores du mNIS+7 et du questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, l’état mutationnel V30M, la prise antérieure de tafamidis méglumine ou de diflunisal, le stade de la maladie et les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie. Le traitement était bénéfique aux patients pour toutes les mutations de la TTR et sur tout l’éventail étudié de gravité de la maladie.
• +Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, les échocardiographies évaluées de façon centralisée ont montré une diminution de l’épaisseur de la paroi du VG (différence moyenne du VG : -0,9 mm [IC à 95 % : -1,7 à -0,2]) et de la déformation le long de l’axe longitudinal (différence de moyenne des MM: -1,37 % [IC à 95 %: -2,48 à -0,27]) avec le traitement par Onpattro par rapport au placebo. Le taux de référence de la fraction Nterminale du peptide natriurétique de type B (NTproBNP) était de 727 ng/L et de 711 ng/L (moyenne géométrique) chez les patients traités par Onpattro et placebo, respectivement. A 18 mois, le ratio de la moyenne géométrique ajustée par rapport à la valeur de référence était de 0,89 avec Onpattro et de 1,97 avec le placebo (ratio, 0,45; p < 0,001), représentant une différence de 55 % en faveur d’Onpattro.
• +Population pédiatrique
• +Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Onpattro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d’amylose hATTR (voir «Posologie/Mode d’emploi» concernant l’usage pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• -Mehr als 95 % von Patisiran im Kreislauf sind mit Lipid-Nanopartikeln assoziiert. Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 24-wöchiger Behandlung erreicht. Die geschätzte mittlere ± SD Spitzenkonzentration (Cmax), Talkonzentration (Ctrough) und Fläche unter der Kurve (AUCt) im Steady State von Patisiran betrugen jeweils 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml und 184 ± 159 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCt betrug das 3,2-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
• -Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUCt im Steady State von DLin-MC3-DMA betrugen jeweils 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml und 1403 ± 105 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCt betrug das 1,76-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
• -Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUCt im Steady State von PEG2000-C-DMG betrugen jeweils 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml und 145 ± 64,7 µg·h/ml. Es gab keine Akkumulation der AUCt im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
• +Plus de 95 % du patisiran présent dans la circulation est associé aux nanoparticules lipidiques. Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 24 semaines de traitement. La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l’aire sous la courbe (ASC&#xF074;) en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du patisiran étaient respectivement de 7,15 ± 2,14 µg/mL, 0,021 ± 0,044 µg/mL et 184 ± 159 µg h/mL. L’accumulation de l’ASC&#xF074; était 3,2 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.
• +La Cmax, la Cmin et l’ASC&#xF074; en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du DLin-MC3-DMA étaient respectivement de 40,2 ± 11,5 µg/mL, 1,75 ± 0,698 µg/mL et 1403± 150 µg·h/mL. L’accumulation de l’ASC&#xF074; était 1,76 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.
• +La Cmax, la Cmin et l’ASC&#xF074; en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du PEG2000-C-DMG étaient respectivement de 4,22 ± 1,22 µg/mL, 0,0236 ± 0,0093 µg/mL et 145± 64,7 µg·h/mL. Aucune accumulation de l’ASC&#xF074; n’a été observée à l’état d’équilibre par rapport à la première dose.
• -Die Plasmaproteinbindung von Onpattro ist gering, und es wurde bei humanem Serumalbumin und humanem α1-Säureglykoprotein in vitro eine Bindung von ≤ 2,1 % beobachtet. Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug das mittlere ± SD Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Patisiran, DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG jeweils 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg und 0,13 ± 0,05 l/kg.
• -Metabolismus
• -Patisiran wird von Nukleasen in Nukleotide verschiedener Längen metabolisiert. DLin-MC3-DMA wird primär durch Hydrolyse zu 4-Dimethylaminobutansäure (DMBA) metabolisiert. PEG2000-C-DMG wird kaum bis gar nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug die mittlere ± SD Steady-State-Plasmaclearance (CLss) von Patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Die mittlere ± SD terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2β) von Patisiran betrug 3,2 ± 1,8 Tage. Weniger als 1 % Patisiran in der verabreichten Dosis wurde intakt im Urin wiedergefunden.
• -Die geschätzte mittlere ± SD Steady-State-CLss von DLin-MC3-DMA betrug 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Etwa 5,5 % DLin-MC3-DMA wurde nach 96 Stunden als Metabolit (DMBA) im Urin wiedergefunden.
• -Die geschätzte mittlere ± SD Steady-State-CLss von PEG2000-C-DMG betrug 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Bei Ratten und Affen wurde PEG2000-C-DMG unverändert in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Die Ausscheidung von PEG2000-C-DMG beim Menschen wurde nicht gemessen.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Innerhalb des Bereichs, der in klinischen Studien beurteilt wurde (10 bis 500 Mikrogramm pro kg), nahm die Exposition gegenüber Patisiran und den Lipidkomponenten (DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG) proportional mit der Dosiserhöhung zu. Patisiran und die Lipidkomponenten weisen unter chronischer Dosierung bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik auf.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Eine Erhöhung der Patisiran-Dosis führte zu einer größeren TTR-Reduktion, wobei maximale Reduktionen ein Plateau bei Patisiran-Expositionen zeigten, die mit einer Dosierung von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen erreicht wurden.
• -Wechselwirkungen
• -Die Bestandteile von Onpattro sind keine Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymen oder -Transportern, mit Ausnahme von CYP2B6 (siehe «Interaktionen»). Patisiran ist kein Substrat von Zytochrom-P450-Enzymen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (nicht-kaukasisch vs. kaukasisch) identifiziert.
• -Gewicht
• -Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 110 kg sind keine Daten verfügbar.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ONG und AST > 1 x ONG oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ONG und beliebiger AST-Wert) auf die Patisiran-Exposition oder TTR Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) auf die Patisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
• -Ältere Patienten
• -In der placebokontrollierten Studie waren 62 Patienten (41,9 %) unter Behandlung mit Onpattro ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (6,1 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.
• -Präklinische Daten
• -Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (ALT, AST, ALP und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
• -Im Allgemeinen wurden alle am Ende der Dosisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten und Affen beobachteten Befunde am Ende des 60 - 90-tägigen Erholungsabschnitts nicht bzw. mit verminderter Schwere beobachtet, was darauf hinweist, dass die Toxizitäten reversibel bzw. teilweise reversibel waren.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Onpattro zeigte kein genotoxisches Potenzial in vitro und in vivo und war bei transgenen rasH2-Mäusen nicht kanzerogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten konnte keine Auswirkung auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder auf die embryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt werden, obwohl parentale Rückgänge von TTR (≥ 90 %), Thyroxin (≥ 66 %) und Vitamin A (≥ 75 %) im Serum bei Verwendung eines Ratten-spezifischen Surrogats zu Patisiran auftraten.
• -Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Ãœberleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (HED 3,2-mal höher als die RHD) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
• -Die intravenöse Verabreichung von Onpattro hatte keine Auswirkung auf Beurteilungen der männlichen Fortpflanzung bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen.
• -Patisiran war bei säugenden Ratten nicht in der Milch vorhanden, obgleich geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in der Milch nachweisbar waren (bis zu 7% der einhergehenden mütterlichen Plasmaspiegel). Hinsichtlich der Jungtiere kam es zu keinen Nebenwirkungen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die verdünnte Infusionszubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 16 Stunden bei bis zu 30°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Wenn keine Kühlung vorhanden ist, kann Onpattro bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Onpattro muss vor der intravenösen Infusion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden. Die verdünnte Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal wie folgt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden:
• -•Onpattro aus dem Kühlschrank nehmen. Nicht schütteln oder herumwirbeln.
• -•Durchstechflasche verwerfen, falls sie eingefroren war.
• -•Visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder Fremdpartikel vorhanden sind. Onpattro ist eine weiße bis cremefarbene, opaleszente, homogene Lösung. An der Innenseite der Durchstechflasche, typischerweise an der Ãœbergangsstelle zwischen Flüssigkeit und Kopfraum, kann ein weißer bis cremefarbener Belag zu beobachten sein. Die Produktqualität wird durch ein Vorhandensein des weißen bis cremefarbenen Belags nicht beeinträchtigt.
• -•Die benötigte Menge Onpattro basierend auf der empfohlenen Dosierung nach Gewicht berechnen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -•Den gesamten Inhalt einer oder mehrerer Durchstechflaschen in eine einzelne sterile Spritze aufziehen.
• -•Onpattro durch einen sterilen 0,45-μm-Spritzenfilter aus Polyethersulfon (PES) in ein steriles Behältnis filtrieren.
• -•Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro mithilfe einer sterilen Spritze aus dem sterilen Behältnis entnehmen.
• -•Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro in einem Infusionsbeutel mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnen. Die verwendeten Infusionsbeutel müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.
• -•Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln. Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder verdünnen.
• -•Nicht verwendete Reste von Onpattro sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques d’Onpattro est faible, avec ≤ 2,1 % de liaison observée in vitro avec l’albumine sérique humaine et la α1-glycoprotéine acide. Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vee) ± ET du patisiran, du DLin-MC3-DMA et du PEG2000-C-DMG était respectivement de 0,26 ± 0,20 L/kg, 0,47 ± 0,24 L/kg et 0,13 ± 0,05 L/kg.
• +Métabolisme
• +Le patisiran est métabolisé par les nucléases en nucléotides de différentes longueurs. Le DLin-MC3-DMA est principalement métabolisé en acide 4-diméthyl-aminobutyrique (DMBA) par hydrolyse. Il y a peu ou pas de métabolisme du PEG2000-C-DMG.
• +Élimination
• +Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, la clairance plasmatique moyenne à l’état d’équilibre (CLee) ± ET du patisiran était de 3,0 ± 2,5 mL/h/kg. La demi-vie moyenne d’élimination terminale (t1/2β) ± ET du patisiran était de 3,2 ± 1,8 jours. Moins de 1 % du patisiran issu de la dose administrée a été retrouvé sous forme inchangée dans l’urine.
• +La CLee moyenne ± ET estimée du DLin-MC3-DMA était de 2,1 ± 0,8 mL/h/kg. Environ 5,5 % du DLin-MC3-DMA ont été retrouvés dans l’urine, après 96 heures, sous la forme de son métabolite (DMBA).
• +La CLee moyenne ± ET estimée du PEG2000-C-DMG était de 2,1 ± 0,6 mL/h/kg. Chez le rat et le singe, le PEG2000-C-DMG est éliminé dans la bile sous forme inchangée. L’excrétion du PEG2000-C-DMG n’a pas été mesurée chez l’homme.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L’exposition au patisiran et aux composants lipidiques (DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG) a augmenté proportionnellement avec l’augmentation de la dose dans l’intervalle de doses évalué lors des études cliniques (10 à 500 microgrammes par kg). Le patisiran et les composants lipidiques présentent une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps pour une administration chronique au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +L’augmentation de la dose de patisiran a entraîné une réduction plus importante du taux de TTR, les réductions maximales atteignant un plateau pour un niveau d’exposition au patisiran obtenu avec 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.
• +Interactions
• +Les composants d’Onpattro ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes ou des transporteurs du cytochrome P450, sauf pour le CYP2B6 (voir «Interactions»). Le patisiran n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe et origine ethnique
• +Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques, à l’état d’équilibre, ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique (non-Caucasiens comparativement aux Caucasiens).
• +Poids
• +Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant ≥ 110 kg.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Onpattro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.
• +Patients âgés
• +Dans l’étude contrôlée versus placebo, 62 patients (41,9 %) traités par Onpattro étaient âgés de ≥ 65 ans et 9 patients (6,1 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Il n’y avait pas de différences significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques, à l’état d’équilibre, ou de la réduction du taux de TTR, entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus.
• +Données précliniques
• +Le foie et la rate étaient les principaux organes cibles de la toxicité observée chez le rat et le singe. L’administration intraveineuse d’Onpattro a entraîné une augmentation des marqueurs hépatiques sériques (ALT, AST, ALP et/ou bilirubine totale) et des observations histopathologiques dans le foie (nécrose hépatocellulaire/unicellulaire, inflammation, dépôt de pigment et/ou infiltration monocytaire) à des doses > 100 microgrammes par kg toutes les 4 semaines et > 1,0 mg/kg toutes les 3 semaines chez le rat et le singe, respectivement. Dans la rate, une atrophie lymphoïde/nécrose et une histiocytose dans la pulpe blanche ont été observées chez le rat, tandis qu’une hypocellularité de la pulpe rouge a été observée chez le singe.
• +En général, l’ensemble des constatations effectuées à la fin des études de toxicité chez le rat et le singe ont présenté soit une récupération totale, soit une sévérité réduite, à la fin de la période de récupération de 60 à 90 jours, ce qui indique au moins une réversibilité partielle.
• +Mutagénicité et Carcinogénicité
• +Onpattro n’a pas montré un potentiel génotoxique in vitro ou in vivo et n’a pas été cancérogène chez les souris transgéniques RasH2.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat alors qu’on observait une diminution des taux sériques parentaux de TTR (≥ 90 %), de thyroxine (≥ 66 %), et de vitamine A (≥ 75 %), en utilisant un substitut du patisiran spécifique aux rats, aucun effet n’a été trouvé sur la fertilité des mâles ou des femelles ni sur le développement embryo-fÅ“tal, ou le développement pré-/post-natal.
• +Chez le lapin, Onpattro a entrainé des avortements spontanés, une réduction de la survie embryo-fÅ“tale et une réduction du poids fÅ“tal à des doses materno-toxiques ≥ 1 mg/kg (DEH 3,2 fois la DRH). Comme le patisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le lapin, ces effets ne sont pas liés à la réduction de la TTR, de la thyroxine ou de la vitamine A.
• +Chez des singes mâles cynomolgus sexuellement matures, l'administration intraveineuse d'Onpattro n'a montré aucun effet sur la reproduction.
• +Chez les rates allaitantes, le patisiran n’était pas présent dans le lait maternel, bien que de petites quantités des composants lipidiques DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG étaient présentes dans le lait (jusqu’à 7 % des concentrations plasmatiques maternelles concomitantes). Il n’y a eu aucun effet indésirable sur les petits.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La préparation pour perfusion diluée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 16 heures à 30°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +En l’absence de réfrigération, Onpattro peut être conservé jusqu’à 14 jours à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament est à usage unique exclusivement.
• +Onpattro doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant la perfusion intraveineuse. La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique comme suit :
• +•Sortir Onpattro du réfrigérateur. Ne pas secouer ou agiter.
• +•Éliminer le flacon si celui-ci a été congelé.
• +•Inspecter visuellement le flacon pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules étrangères. Onpattro est une solution homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé. Une couche de couleur blanc à blanc cassé peut être observée sur la surface interne du flacon, généralement à l’interface entre le liquide et l’espace libre. La présence d’une couche de couleur blanc à blanc cassé ne nuit pas à la qualité du produit.
• +•Calculer le volume d’Onpattro nécessaire d’après la dose recommandée en fonction du poids (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +•Prélever tout le contenu d’un ou de plusieurs flacons dans une seule seringue stérile.
• +•Filtrer Onpattro à travers un filtre stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,45 micron et le déposer dans un récipient stérile.
• +•À l’aide d’une seringue stérile, prélever le volume nécessaire d’Onpattro filtré dans le récipient stérile
• +•Diluer le volume nécessaire d’Onpattro filtré dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour obtenir un volume total de 200 mL. Utiliser des poches de perfusion exemptes de di(2-éthylhexyle)phtalate (DEHP).
• +•Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Ne pas mélanger ou diluer avec d’autres médicaments.
• +•Jeter la solution d’Onpattro inutilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Onpattro 5 ml Konzentrat in einer Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium. (B)
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche.
• -Zulassungsinhaberin
• -Alnylam Switzerland GmbH, Zug
• -Stand der Information
• -September 2019
• +Présentation
• +Onpattro 5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I, scellé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule amovible en aluminium. (B)
• +Boîte de 1 flacon.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Alnylam Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2019