• -Les études cliniques et les données post-commercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient après la fin du traitement par la lamivudine des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le VHB, il convient d'envisager une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.
• +Les études cliniques et les données post-commercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient, après la fin du traitement par la lamivudine, des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le VHB, il convient d'envisager une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.
• -Également sous Dovato, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
• +Également sous Dovato, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe toujours un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
• -Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Dovato aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
• +Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Dovato aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les études initiales d'homologation de la lamivudine, lorsqu'elle était associée à la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
• -Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission par contact sexuel, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Il convient par conséquent de prendre les mesures de précaution conformes aux directives nationales pour prévenir une transmission.
• +Les résultats des études observationnelles ont montré qu'il n'existe pas de risque de transmission sexuelle du VIH lorsqu'une suppression virale est atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si l'ART prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virale n'est pas atteinte ou maintenue.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d’anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l’utilisation d’une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Dovato.
• -Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Dovato par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir Grossesse).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Dovato.
• +Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Dovato par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente (voir Grossesse).
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
• -Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de dolutégravir (voir le tableau 1).
• -Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou une influence minimale sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Une administration concomitante de ces médicaments n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
• +Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de dolutégravir (voir le Tableau 1).
• +Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%), qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou une influence minimale sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Une administration concomitante de ces médicaments n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
• -Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Dovato et de fampridine est contre-indiquée.
• +Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Dovato et de fampridine est contre-indiquée.
• -Dysfonctionnement mitochondrial: chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard du développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• +Dysfonctionnement mitochondrial: chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard du développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• -Les EI observés au cours des études cliniques portant sur Dovato et ses différents composants sont indiqués dans le tableau 3 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.
• +Les EIM observés au cours des études cliniques portant sur Dovato et ses différents composants sont indiqués dans le Tableau 3 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.
• -Les données cliniques de sécurité concernant Dovato sont limitées. Les EI observés pour l'association DTG+3TC dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase III (GEMINI-1 et GEMINI-2) chez des patients naïfs de traitement et d'une étude clinique de phase III (TANGO) chez des patients adultes prétraités présentant une suppression virologique auxquels Dovato a administré, étaient globalement en accord avec les profils d'EI et la sévérité de ces EI des monosubstances, observés lors de l'administration d'autres principes actifs antirétroviraux. Un seul effet indésirable, dû au traitement et ne figurant pas parmi les effets indésirables mentionnés dans l'information professionnelle du dolutégravir ou de la lamivudine, a été observé sous l'association des deux substances (Affections du système nerveux: somnolence; fréquence de survenue: fréquents). Concernant la sévérité des effets indésirables observés, aucune différence n'a été constatée entre l'association et les monosubstances. Les EI dus au traitement qui ont été observés chez au moins 2% des participants dans un bras de traitement de l'analyse cumulée dans le cadre des études GEMINI-1 et GEMINI-2 étaient des nausées, des céphalées, des diarrhées, des insomnies et des vertiges. Les insomnies observées dans le bras Dovato étaient le seul EI dû au traitement qui a été rapporté chez au moins 2% des participants dans les deux groupes de traitement de l'étude TANGO.
• -Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables de Dovato sur la base des études cliniques portant sur Dovato et ses différents composants
• -Classe de système d'organes Fréquence* Effet indésirable
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnels Neutropénie Anémie Thrombopénie Bouffées vasomotrices**
• +Les données cliniques de sécurité concernant Dovato sont limitées. Les EIM observés pour l'association DTG+3TC dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase III (GEMINI-1 et GEMINI-2) chez des patients naïfs de traitement et d'une étude clinique de phase III (TANGO) chez des patients adultes prétraités présentant une suppression virologique auxquels Dovato a été administré, étaient globalement en accord avec les profils d'EIM et la sévérité de ces EIM des monosubstances, observés lors de l'administration d'autres principes actifs antirétroviraux. Un seul effet indésirable, dû au traitement et ne figurant pas parmi les effets indésirables mentionnés dans l'information professionnelle du dolutégravir ou de la lamivudine, a été observé sous l'association des deux substances (Affections du système nerveux: somnolence; fréquence de survenue: fréquents). Concernant la sévérité des effets indésirables observés, aucune différence n'a été constatée entre l'association et les monosubstances. Les EIM dus au traitement qui ont été observés chez au moins 2% des participants dans un bras de traitement de l'analyse cumulée dans le cadre des études GEMINI-1 et GEMINI-2 étaient des nausées, des céphalées, des diarrhées, des insomnies et des vertiges. Les insomnies observées dans le bras Dovato étaient le seul EIM dû au traitement qui a été rapporté chez au moins 2% des participants dans les deux groupes de traitement de l'étude TANGO.
• +Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables de Dovato sur la base des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché portant sur Dovato et ses différents composants
• +Classe de système d'organes Fréquence1 Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnels Neutropénie Anémie Thrombopénie Bouffées vasomotrices2
• +Très rares Anémie aplasique isolée6
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Hyperlactatémie6
• +Rares Acidose lactique6 (voir Mises en garde et précautions)
• -Occasionnels Tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique) Troubles de l'humeur*** Désorientation** Nervosité**
• +Occasionnels Tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique) Troubles de l'humeur3 Désorientation2 Nervosité2
• +Très rares Paresthésie6 Neuropathie périphérique4, 6
• -Fréquents Vomissements Flatulences Douleur abdominale Douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen Gêne abdominale
• -Occasionnels Reflux gastro-œsophagien Sécheresse buccale**
• -Affections hépatobiliaires Occasionnels Hépatite Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Éruption cutanée Prurit
• -Occasionnels Hyperplasie des glandes sébacées**
• +Fréquents Vomissements Flatulences Douleur abdominale Douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen Gêne abdominale
• +Occasionnels Reflux gastro-œsophagien Sécheresse buccale2
• +Rares Amylase sérique augmentée6 Pancréatite4, 6
• +Affections hépatobiliaires Occasionnels Hépatite Élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)
• +Rares Insuffisance hépatique aiguë5, 6
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Éruption cutanée Prurit Alopécie6
• + Occasionnels Hyperplasie des glandes sébacées2
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Arthralgie6 Affections musculaires6
• +Occasionnels Myalgie6
• +Rares Rhabdomyolyse6
• -Occasionnels Sueurs nocturnes**
• +Occasionnels Sueurs nocturnes2
• +Investigations Fréquents Poids augmenté6
• -* Les fréquences indiquées reposent sur les fréquences maximales observées dans les études cumulées GEMINI ou les études portant sur les monosubstances.
• -** observé chez un seul participant de l'étude TANGO
• -*** se compose des événements apathie, irritabilité, sentiment de lassitude, humeur modifiée qui ont été respectivement observés chez un seul participant de l'étude TANGO.
• +1 Les fréquences indiquées reposent sur les fréquences maximales observées dans les études cumulées GEMINI ou les études portant sur les monosubstances.
• +2 observé chez un seul participant de l'étude TANGO
• +3 se compose des événements apathie, irritabilité, sentiment de lassitude, humeur modifiée, qui ont été respectivement observés chez un seul participant de l'étude TANGO.
• +4 Des cas de neuropathie périphérique et de pancréatite ont été rapportés dans le cadre d'un traitement à base de lamivudine, mais il n'est pas certain qu'il existe un lien de causalité avec la lamivudine.
• +5 Une insuffisance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre d'un traitement à base de dolutégravir. Le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.
• +6 Expérience post-commercialisation
• +
• -Paramètres métaboliques Une prise de poids et une augmentation des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement antirétroviral.
• +Paramètres métaboliques
• +Une prise de poids et une augmentation des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement antirétroviral.
• -Tableau 4: Effets indésirables après la commercialisation
• -Classe de système d'organes Fréquence Dolutégravir Lamivudine
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très rares Anémie aplasique isolée
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Hyperlactatémie
• -Rares Acidose lactique1
• -Affections du système nerveux Très rares Paresthésie Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés, mais il n'est pas certain qu'il existe un lien de causalité avec le traitement.
• -Affections gastro-intestinales Rares Élévation de l'amylase sérique Pancréatite; mais il n'est pas certain qu'il existe un lien de causalité avec la lamivudine.
• -Affections hépatobiliaires Rares Défaillance hépatique aiguë2
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Alopécie
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Arthralgie Affections musculaires
• -Occasionnels Arthralgies Myalgies
• -Rares Rhabdomyolyse
• -Investigations Occasionnels Prise de poids
• -
• -1 Acidose lactique (voir Mises en garde et précautions).
• -2 Une défaillance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre d'un traitement à base de dolutégravir. Toutefois, le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.
• -Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'activité antivirale du dolutégravir contre les souches de laboratoire de référence était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats de VIH-2.
• +Dans un test visant à évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'activité antivirale du dolutégravir contre les souches de laboratoire de référence était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats de VIH-2.
• -Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de G118R (mutagenèse dirigée, FC 10), S153T et R263K (mutagenèse dirigée, FC 1,5).
• +Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé, le jour 56, des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de G118R (mutagenèse dirigée, FC 10), S153T et R263K (mutagenèse dirigée, FC 1,5).
• -L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow), déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 2), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• +L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow [déterminé à l'aide de p-aminohippurate]) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• -L'efficacité de Dovato repose sur par les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).
• +L'efficacité de Dovato repose sur les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III, menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).
• -Dans l'analyse primaire des études GEMINI-1 et GEMINI-2, menée à la semaine 48, dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le tableau 5.
• -Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GEMINI aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)
• +Dans l'analyse primaire des études GEMINI-1 et GEMINI-2, menée à la semaine 48, le traitement par dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GEMINI aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)
• -Le tableau 6 montre les résultats virologiques selon le taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2. Dans les deux études, des taux de réponse inférieurs (ARN du VIH-1<50 copies/ml) ont été observés chez les patients avec un taux initial de lymphocytes CD4+ ≤200 cellules/mm3. Ces résultats ont été analysés indépendamment de l'ARN du VIH-1 plasmatique initial.
• -Tableau 6: Résultats virologiques d'après le taux initial de lymphocytes CD4+ dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 (algorithme snapshot)
• +Le Tableau 5 montre les résultats virologiques selon le taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2. Dans les deux études, des taux de réponse inférieurs (ARN du VIH-1<50 copies/ml) ont été observés chez les patients avec un taux initial de lymphocytes CD4+ ≤200 cellules/mm3. Ces résultats ont été analysés indépendamment de l'ARN du VIH-1 plasmatique initial.
• +Tableau 5: Résultats virologiques d'après le taux initial de lymphocytes CD4+ dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 (algorithme snapshot)
• -Dans l'analyse primaire menée à la semaine 48, Dovato s'est avéré non inférieur au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 7).
• -Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)
• +Dans l'analyse primaire menée à la semaine 48, Dovato s'est avéré non inférieur au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 6).
• +Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)
• -Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient similaires selon le critère de stratification, la classe de troisième agent antirétroviral à l'inclusion et selon les sous-groupes: âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm3 chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm3 chez les sujets qui sont restés sous TBR.
• +Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient comparables selon le critère de stratification, la classe de l'agent central à l'inclusion et selon les sous-groupes: âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm³ chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm³ chez les sujets qui sont restés sous TBR.
• -Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC de la lamivudine) à l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. La Cmax de la lamivudine avec le comprimé de Dovato était de 32% supérieure à celle observée lors de l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. Selon des données historiques relatives à l'efficacité clinique et la sécurité à des doses ou expositions élevées à la lamivudine, la Cmax supérieure de la lamivudine, qui présente des différences au niveau des taux, mais non du volume de résorption, n'a pas d'influence significative sur la sécurité du patient ni sur l'efficacité antivirale.
• +Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC de la lamivudine) à l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. La Cmax de la lamivudine avec le comprimé de Dovato était 32% supérieure à celle observée lors de l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. Selon des données historiques relatives à l'efficacité clinique et la sécurité à des doses ou expositions élevées à la lamivudine, la Cmax supérieure de la lamivudine, qui présente des différences au niveau des taux, mais non du volume de résorption, n'a pas d'influence significative sur la sécurité du patient ni sur l'efficacité antivirale.
• -Le dolutégravir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. La biodisponibilité absolue de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85% chez l'adulte. Pour Dovato, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales (tmax) est de 2,5 heures en moyenne pour le dolutégravir et de 1,0 heure pour la lamivudine en cas d'administration à jeun.
• +Le dolutégravir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. La biodisponibilité absolue de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85% chez l'adulte. Pour Dovato, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales (tmax) est de 2,5 heures en moyenne pour le dolutégravir et de 1,0 heure pour la lamivudine en cas d'administration à jeun.
• -Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
• +Après administration répétée de doses orales de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
• -Le dolutégravir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir Propriétés/Effets).
• +Le dolutégravir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu, pendant 16 semaines, un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir Propriétés/Effets).
• -Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
• +Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés à 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
• -Juillet 2023
• +Décembre 2023