• -Metformine Metformine ↑ En co-administration avec 50 mg de dolutégravir une fois par jour: Metformine ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% En co-administration avec 50 mg de dolutégravir deux fois par jour: Metformine ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111% L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de metformine. Un ajustement de la dose de metformine doit être envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Dovato et de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie .
• +Metformine Metformine ↑ En co-administration avec 50 mg de dolutégravir une fois par jour: Metformine ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% En co-administration avec 50 mg de dolutégravir deux fois par jour: Metformine ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111% L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de metformine. Un ajustement de la dose de metformine doit être envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Dovato et de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie.
• -Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des 4 premières semaines de traitement par le dolutégravir plus lamivudine, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 48. Après 48 semaines de traitement, une variation moyenne de 10,3 µmol/l (intervalle: de -36,3 µmol/l à 55,7 µmol/l) par rapport à la valeur initiale a été constatée. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale).
• +Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des 4 premières semaines de traitement par le dolutégravir plus lamivudine, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 144. Après 144 semaines de traitement, une variation moyenne de 12,76 µmol/l (intervalle: de -31,8 µmol/l à 71,7 µmol/l) par rapport à la valeur initiale a été constatée. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale).
• -Aucun des participants qui remplissaient les critères d'échec virologique confirmé CVW (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) définis dans le protocole des études cumulées GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 ou de l'étude TANGO à la semaine 48, ne présentait de substitutions de résistance aux INI ou INTI dues au traitement.
• +Aucun des participants qui remplissaient les critères d'échec virologique confirmé CVW (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) définis dans le protocole des études cumulées GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 144 ou de l'étude TANGO à la semaine 144, ne présentait de substitutions de résistance aux INI ou INTI dues au traitement.
• -Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats de VIH-1 présentant des mutations dirigées de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec deux substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d’un facteur 2 (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d’un facteur 2 (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
• +Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats de VIH-1 présentant des mutations dirigées de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec deux substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d'un facteur 2 (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d'un facteur 2 (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
• -Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu dans une séquence aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant à environ 3 fois l’exposition à l’état d’équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 heures suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• +Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu dans une séquence aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant à environ 3 fois l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 heures suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• -L'efficacité de Dovato repose sur par les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).
• +L'efficacité de Dovato repose sur par les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).
• -À la semaine 48 des études GEMINI-1 et GEMINI-2, dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le tableau 5.
• -Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé à la semaine 48 (algorithme snapshot)
• +Dans l'analyse primaire des études GEMINI-1 et GEMINI-2, menée à la semaine 48, dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GEMINI aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)
• +Semaine 48*
• +
• -≤100'000 526 / 576 (91%) 531 / 564 (94%)
• ->100'000 129 / 140 (92%) 138 / 153 (90%)
• +≤100 000 526 / 576 (91%) 531 / 564 (94%)
• +>100 000 129 / 140 (92%) 138 / 153 (90%)
• -Caucasiens 447 / 480 (93%) 471 / 497 (95%)
• -Origine afro-américaine/africaine/autre 208 / 236 (88%) 198 / 220 (90%)
• +Caucasiens 451 / 484 (93%) 473 / 499 (95%)
• +Origine afro-américaine/africaine/autre 204 / 232 (88%) 196 / 218 (90%)
• +Semaine 96
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 86% 90%
• +Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) -3,4% (-6,7; 0,0)
• +Semaine 144
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 82% 84%
• +Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) -1,8% (-5,8; 2,1)
• -Pourcentage (%) de patients avec un ARN du VIH-1<50 copies/ml
• +Semaine 48: Pourcentage (%) de patients avec un ARN du VIH-1<50 copies/ml
• +Semaine 96: Pourcentage (%) de patients avec un ARN du VIH-1<50 copies/ml
• +Taux initial de CD4+ (cellules/mm3)
• +≤200 >200 65% (20/31) 86% (280/325) 90% (26/29) 89% (294/329) 72% (23/32) 89% (293/328) 85% (22/26) 90% (300/333)
• +Semaine 144: Pourcentage (%) de patients avec un ARN du VIH-1<50 copies/ml
• +Taux initial de CD4+ (cellules/mm3)
• +≤200 >200 58% (18/31) 81% (263/325) 83% (24/29) 83% (272/329) 75% (24/32) 85% (279/328) 69% (18/26) 86% (285/333)
• +
• -a À l'exception d'un participant traité par DTG + 3TC dans l'étude GEMINI-1 qui a dû abandonner après perte confirmée de la réponse virologique, le traitement n'a été arrêté jusqu'à la semaine 48 pour des raisons liées au traitement chez aucun des patients traités par DTG + 3TC qui présentaient un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (sur la base de l'algorithme snapshot). Un patient dans l’étude GEMINI-1 dont le dernier ARN VIH-1 était de 64 366 copies/ml a été perdu de vue lors du suivi.
• +a À l'exception d'un participant traité par DTG + 3TC dans l'étude GEMINI-1 qui a dû abandonner après perte confirmée de la réponse virologique, le traitement n'a été arrêté jusqu'à la semaine 48 pour des raisons liées au traitement chez aucun des patients traités par DTG + 3TC qui présentaient un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (sur la base de l'algorithme snapshot). Un patient dans l'étude GEMINI-1 dont le dernier ARN VIH-1 était de 64 366 copies/ml a été perdu de vue lors du suivi.
• +L'augmentation moyenne ajustée du taux de lymphocytes T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras DTG+3TC et de 300 cellules/mm3 dans le bras DTG+FTC/TDF.
• +
• -Les patients étaient sous traitement antirétroviral depuis une durée médiane de 2,8 ans (groupe Dovato) et 2,9 ans (groupe TBR) avant le jour 1. La plupart des participants étaient sous TBR à base d'INI, 78% dans le groupe sous Dovato et 80% dans le bras TBR.
• -L'analyse primaire a montré la non-infériorité de Dovato par rapport au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) à la semaine 48, sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 7).
• -Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO à la semaine 48 (algorithme snapshot)
• +Les patients étaient sous traitement antirétroviral depuis une durée médiane de 2,8 ans (groupe Dovato) et 2,9 ans (groupe TBR) avant le jour 1. Au début de l'étude, la plupart des participants étaient sous TBR à base d'INI, 78% dans le groupe sous Dovato et 80% dans le bras TBR.
• +Dans l'analyse primaire menée à la semaine 48, Dovato s'est avéré non inférieur au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 7).
• +Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)
• +Semaine 48
• +Semaine 96
• +Absence de réponse virologique (≥50 copies/ml)** <1% 1%
• +Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) -0,8 (-2,0%, 0,4%)
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml* 86% 79%
• +Semaine 144
• +Absence de réponse virologique (≥50 copies/ml)** <1% 1%
• +Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) -1,1 (-2,4%, 0,2%)
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml* 86% 82%
• +
• -** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4% dans l'analyse primaire, Dovato est non inférieur au TBR à la semaine 48 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/ml), la limite supérieure de l'IC à 95% étant inférieure à 4% pour la différence ajustée entre les traitements.
• +** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4% dans l'analyse primaire, Dovato est non inférieur au TBR aux semaines 48, 96 et 144 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/ml), la limite supérieure de l'IC à 95% étant inférieure à 4% pour la différence ajustée entre les traitements.
• +Le changement médian du taux de lymphocytes T CD4+ à la semaine 144 par rapport à l'inclusion était de 36 cellules/mm3 dans le bras Dovato et de 35 cellules/mm3 dans le bras TBR.
• +
• -Mai 2023
• +Juin 2023