• -Principes actifs: dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), lamivudine
• -Excipients:
• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, mannitol, povidone K29/32, fumarate de stéaryle sodique
• -Pelliculage: hypromellose (E464), macrogol, dioxyde de titane (E171)
• +Principes actifs
• +Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), lamivudine.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, mannitol, povidone K29/32, fumarate de stéaryle sodique.
• +Pelliculage: hypromellose (E464), macrogol, dioxyde de titane (E171).
• -Dovato est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique, par exemple aux patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.
• +Dovato est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique, par exemple aux patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• -Aucune adaptation posologique du dolutégravir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée en raison de la clairance réduite de la créatinine. Par conséquent, Dovato n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Aucune adaptation posologique du dolutégravir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée en raison de la clairance réduite. Par conséquent, Dovato n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir Mises en garde et précautions, voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• -Dovato est contre-indiqué en association avec le dofétilide ou la pilsicaïnide.
• +Dovato ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), comme le dofétilide ou la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine); (voir Interactions).
• +Administration chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée
• +Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Dovato aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
• +Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Dovato, Dovato doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
• -Dovato ne doit pas être utilisé chez des femmes qui prévoient une grossesse.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Dovato afin d’exclure une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Dovato d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition (voir Grossesse).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d’anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l’utilisation d’une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Dovato.
• +Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Dovato par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir Grossesse).
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (dofétilide, pilsicaïnide ou metformine) (voir le tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 1).
• -La rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Une monosubstance à base de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses. Environ 12 heures après la prise de Dovato, il faut administrer une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay). Dans ces cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
• -Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 1).
• +La rifampicine, la carbamazépine, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Une monosubstance à base de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses. Environ 12 heures après la prise de Dovato, il faut administrer une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay). Dans ces cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
• +Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de dolutégravir (voir le tableau 1).
• +Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Dovato et de fampridine est contre-indiquée.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dovato ne doit pas être utilisé chez des femmes qui prévoient une grossesse.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Dovato et on exclura une grossesse. Les femmes en âge de procréer qui prennent Dovato doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Dovato.
• +Un changement en faveur d'une autre option thérapeutique adaptée doit être envisagé chez les femmes qui prévoient une grossesse et les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Dovato par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente.
• +Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Dovato par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.
• -On ne dispose pas d'études contrôlées adéquates sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte.
• -L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement antiviral à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• +Aucune étude adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.
• +Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies de fermeture du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. Sept cas d'anomalies du tube neural sur 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés. Chez 19'361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence de 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119'630 naissances (0,07%).
• +Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. Deux nourrissons sur 4448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6748 naissances (0,07%).
• +Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de la grossesse.
• +Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
• +Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
• -1 Acidose lactique (voir Mises en garde et précautions).2 Une défaillance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre d'un traitement à base de dolutégravir. Toutefois, le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.
• +1 Acidose lactique (voir Mises en garde et précautions).
• +2 Une défaillance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre d'un traitement à base de dolutégravir. Toutefois, le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -Isolats cliniques recombinants: l'activité du dolutégravir a été testée contre 705 isolats recombinants résistants au raltégravir issus de la pratique clinique; 93,9% (662/705) des isolats présentaient un FC ≤10 et 1,8% un FC >25 pour le dolutégravir. Les isolats porteurs de mutations aux positions Y143 et N155 ont présenté un FC moyen de 1,2 respectivement de 1,5, tandis que les FC moyens des isolats porteurs de la mutation Q148 + 1 mutation et des isolats porteurs de la mutation Q148 + ≥2 mutations étaient de 4,8 respectivement 6,0.
• -L'efficacité de Dovato chez les patients infectés par le VIH ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une suppression virologique repose sur les données d'une étude de non-infériorité ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée et de phase III, avec groupes parallèles (TANGO [204862]). Dans cette étude, au total 741 adultes infectés par le VIH-1 qui étaient sous un schéma thérapeutique suppressif stable à base de ténofovir alafénamide (TBR, tenofovir alafenamide-based regimen), ont été traités. Les participants à cette étude avaient changé de schéma pour une raison autre qu'un échec virologique et ne présentaient pas de mutations associées à une résistance aux INTI ou aux INI. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 et soit ont reçu Dovato une fois par jour, soit ont poursuivi leur traitement par TBR. La randomisation a été stratifiée en fonction de la classe du 3e agent (inhibiteur de la protéase [IP], inhibiteur de l'intégrase [INI] ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]) à l'inclusion. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1≥50 copies/ml (absence de réponse virologique) conformément au snapshot de la FDA à la semaine 48 (algorithme snapshot ajusté conformément aux facteurs de stratification pour la randomisation: classe du 3e agent à l'inclusion [INI, IP, INNTI].
• +L'efficacité de Dovato chez les patients infectés par le VIH ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une suppression virologique repose sur les données d'une étude de non-infériorité ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée et de phase III, avec groupes parallèles (TANGO [204862]). Dans cette étude, au total 741 adultes infectés par le VIH-1 qui étaient sous un schéma thérapeutique suppressif stable à base de ténofovir alafénamide (TBR, ténofovir alafenamide-based regimen), ont été traités. Les participants à cette étude avaient changé de schéma pour une raison autre qu'un échec virologique et ne présentaient pas de mutations associées à une résistance aux INTI ou aux INI. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 et soit ont reçu Dovato une fois par jour, soit ont poursuivi leur traitement par TBR. La randomisation a été stratifiée en fonction de la classe du 3e agent (inhibiteur de la protéase [IP], inhibiteur de l'intégrase [INI] ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]) à l'inclusion. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml (absence de réponse virologique) conformément au snapshot de la FDA à la semaine 48 (algorithme snapshot ajusté conformément aux facteurs de stratification pour la randomisation: classe du 3e agent à l'inclusion [INI, IP, INNTI].
• -L'analyse primaire a montré la non-infériorité de Dovato par rapport au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1≥50 copies/ml) à la semaine 48, sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 7).
• +L'analyse primaire a montré la non-infériorité de Dovato par rapport au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) à la semaine 48, sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 7).
• -Dovato ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir peut rester inchangée.
• -Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.
• -La clairance rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme exact de cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
• +Dovato ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir peut rester inchangée. Il faut donc utiliser les préparations séparées des principes actifs individuels pour le traitement de ces patients.
• +Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir Mises en garde et précautions). La clairance rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme exact de cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
• -Remarque particulière concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Avril 2020.
• +Juin 2021