• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Prasteron.
• -Hilfsstoffe
• -Hartfett (adeps solidus).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Prastérone.
• +Excipient
• +Graisse dure (adeps solidus).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lokale Behandlung vulvovaginaler Atrophie bei postmenopausalen Frauen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 6,5 mg Intrarosa (ein Vaginalzäpfchen) einmal täglich, angewendet vor dem Zubettgehen.
• -Falls eine Dosis vergessen wurde
• -Hat die Patientin vergessen, eine Dosis einzunehmen, ist dies so schnell wie möglich nachzuholen. Wenn die nächste Dosis jedoch weniger als 8 Stunden später einzuführen ist, muss die Patientin das vergessene Vaginalzäpfchen auslassen. Zwei Vaginalzäpfchen sollen nie gleichzeitig angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.
• -Besondere Dosierungsanleitungen
• -Ältere Patientinnen
• -Bei älteren Frauen wird keine Dosisanpassung als erforderlich angesehen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keine berechtigte Anwendung von Intrarosa bei weiblichen Kindern und Jugendlichen.
• -Patientinnen mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung
• -Die Wirkung von Intrarosa bei Patientinnen mit Nieren- oder Leberinsuffizienz oder anderen Anomalien oder systemischen Erkrankungen wurde nicht untersucht. Da Intrarosa lokal in der Vagina wirkt, ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -·bekannter, früherer oder vermuteter Brustkrebs;
• -·bekannte oder vermutete östrogenabhängige maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom);
• -·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• -·nicht abgeklärte Genitalblutung;
• -·frühere oder aktuelle venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• -·bestehende oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt);
• -·bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Anthithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Ergebnisse in Leberfunktionstests nicht wieder normalisiert haben;
• -·Porphyrie;
• -·Schwangerschaft, siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»;
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Hilfsstoff.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patientin haben. In jedem Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen. Die Therapie mit Intrarosa sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt und nachdem ein Gespräch mit dem Arzt stattgefunden hat.
• -Vor Einleitung der Therapie mit Intrarosa ist eine vollständige persönliche und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich, im Ermessen des Arztes, daran und an den Gegenanzeigen und besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Untersuchungen empfohlen; deren Häufigkeit und Art richten sich nach der jeweiligen Frau. Untersuchungen, einschliesslich PAP-Abstriche und Blutdruckmessungen, sollten gemäss den derzeit akzeptierten Screening-Verfahren erfolgen, jedoch angepasst an die klinischen Bedürfnisse der jeweiligen Person.
• -Frauen mit Vaginalinfektion sollten vor Beginn der Behandlung mit Intrarosa eine entsprechende antimikrobielle Therapie erhalten.
• -Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie
• -Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Gegenanzeige entdeckt wird bzw. wenn einer der folgenden Umstände eintritt:
• -·neu auftretende migräneartige Kopfschmerzen
• -·signifikanter Blutdruckanstieg
• -·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·Schwangerschaft.
• -Erkrankungen, die eine Ãœberwachung erfordern
• -Wenn eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen vorliegen, zuvor aufgetreten sind und/oder sich während der Schwangerschaft oder einer vorhergehenden Hormontherapie verschlechtert haben, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es gilt zu beachten, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Intrarosa erneut auftreten oder sich verschlechtern können, und zwar insbesondere:
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
• -·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
• -·Uterusfibromyome oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• -·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• -·Hypertonie
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung
• -·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
• -·Cholelithiasis
• -·Systemischer Lupus erythematodes
• -·Asthma
• -·Epilepsie
• -·Otosklerose
• -Der Stoffwechsel von Prasteron führt unter anderem zur Bildung von Östrogenen. Die folgenden Risiken wurden mit der systemischen Hormonersatztherapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Masse für Intrarosa, wobei die systemische Östrogenexposition innerhalb der normalen postmenopausalen Wert bleibt. Diese Risiken müssen jedoch bei längerer oder wiederholter Anwendung des Produkts berücksichtig werden.
• -Endometriumhyperplasie und -karzinom
• -·Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das Risiko einer/eines Endometriumhyperplasie und -karzinoms erhöht, wenn exogene Östrogene über einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Inwieweit diese Beobachtung auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.
• -·Die Langzeitsicherheit für das Endometrium im Zusammenhang mit lokal-vaginal angewendetem Prasteron wurde nicht länger als ein Jahr untersucht. Wenn die Behandlung über diesen Zeitraum hinaus verlängert wird, ist es daher wichtig, die endometriale Sicherheit im Einklang mit den medizinischen Empfehlungen regelmässig zu kontrollieren.
• -·Treten während der Behandlung Blutungen oder «Spotting» auf, ist die Ursache zu ermitteln. Dieses Vorgehen kann eine endometriale Biopsie erforderlich machen, um eine bösartige Erkrankung des Endometriums auszuschliessen.
• -·Im Zusammenhang mit östrogenhaltigen Produkten zur vaginalen Anwendung, deren systemische Östrogenexposition innerhalb der postmenopausalen Norm liegt, wird eine zusätzliche Gestagen-Gabe nicht empfohlen. Dies ist auch der Fall bei Intrarosa.
• -·Die intravaginale Verabreichung von Prasteron wurde bei Frauen mit Endometriose nicht untersucht. Eine Stimulation allein durch Östrogene kann eine prämaligne oder maligne Transformation der restlichen Endometrioseherde verursachen. Daher wird angeraten, bei der Anwendung des Arzneimittels bei Frauen, die infolge einer Endometriose hysterektomiert wurden, Vorsichtsmassnahmen zu beachten, vor allem, wenn sie unter einer Restendometriose leiden.
• -Brustkrebs
• -Kontrollierte, randomisierte und epidemiologische Studien weisen auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die mehrere Jahre lang eine HET erhalten haben. In den meisten Fällen war das relative Risiko während einer Östrogen-Gestagen-Behandlung höher als bei einer Östrogen-Monotherapie. Dies gilt sowohl für die kontinuierliche Therapie als auch für die sequenzielle Therapie.
• -Erkenntnisse einer grossen Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko schliessen, je länger die HET andauert; dieses Risiko nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab. Das relative Brustkrebsrisiko lag bei 1,35 (KI bei 95%: 1,21 – 1,49) bei Frauen, die mindestens 5 Jahre lang eine HET erhalten haben.
• -Die «Women's Health Initiative» (WHI), eine grossangelegte, prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie, zeigte eine Zunahme der Häufigkeit von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die eine kombinierte HET mit Östrogenkonjugaten und Medroxyprogesteronacetat erhielten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahre (relatives Risiko: 1,24 [KI bei 95%: 1,02 – 1,50]). Im Gegensatz dazu stieg bei der Monotherapie das Risiko nicht an (relatives Risiko: 0,77 [KI bei 95%: 0,59 – 1,01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, hat ebenfalls gezeigt, dass das Risiko bei kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapien grösser ist (relatives Risiko 2,00 [KI bei 95%: 1,88 – 2,12]), während das relative Risiko bei Östrogen-Monotherapien 1,30 betrug (KI bei 95%: 1,21 – 1,40). Das Risiko stieg bei allen Arten der HET mit der Anwendungsdauer und ging nach Beendigung der Behandlung zurück.
• -Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch bei der intravaginalen Verabreichung von Prasteron besteht.
• -Bei allen Frauen muss der Arzt vor Beginn einer HET und später regelmässig eine Mammographie gemäss den medizinischen Empfehlungen durchführen. Die Frauen sollten jeden Monat selbst ihre Brust abtasten, wie es im Allgemeinen für Frauen dieser Altersklasse empfohlen wird. Die Patientinnen sind über die Art der Veränderungen an ihrer Brust zu informieren, die sie ihrem Arzt mitteilen müssen. Je nach Alter und anderen Risikofaktoren ist zudem eine Mammographie durchzuführen.
• -Intrarosa wurde an Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind oder waren, nicht untersucht.
• -Ovarialkarzinom
• -Mehrere epidemiologische Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms bei Frauen schliessen, die eine systemische HET anwenden. Dieses erhöhte Risiko wurde sowohl bei Östrogen-Monotherapien als auch bei kombinierten HET festgestellt. Während die meisten Studien zeigen, dass das Risiko nur bei einer Langzeitbehandlung steigt (d.h. nach mindestens fünf Jahren), wurde in einer 2015 veröffentlichten Meta-Analyse (zu insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Behandlungsdauer festgestellt.
• -In der WHI-Untersuchung (eine prospektive, randomisierte und placebo-kontrollierte Studie) zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Erhöhung des Risikos (RR 1,41; KI bei 95%: 0,75 – 2,66).
• -Da Ovarialkarzinome wesentlich seltener auftreten als Brustkrebs, ist der Anstieg des absoluten Risikos bei Frauen, die sich einer HET unterziehen oder bis vor kurzem unterzogen haben, gering.
• -Anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich
• -Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die ASCUS oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei Frauen berichtet, die Intrarosa.
• -Koronare Herzkrankheit (KHK)
• -Eine HET darf nicht begonnen werden, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen. Was diese Krankheiten anbelangt, haben grossangelegte klinische Tests gezeigt, dass HET weder in der Primärprevention (WHI-Test) noch in der Sekundärprävention (HERS-II-Test) von klinischem Interesse sind. Im WHI-Test wurde ein leicht erhöhtes Risiko für koronare Kardiopathien bei Frauen über 60 Jahren festgestellt, die sich einer kombinierten Östrogen-Gestagen-HET unterzogen haben.
• -Bei hysterektomierten Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko festgestellt.
• -Ischämischer Schlaganfall
• -In einer Teilgruppe der WHI-Studie erhielten 10 739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren eine Monotherapie auf der Basis konjugierter equiner Östrogene (0,625 mg / tägl.), d.h. ein Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Bei der HET wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko ermittelt (relatives Risiko: 1,39; KI bei 95%: 1,10 - 1,77). Dieses erhöhte Risiko trat nach dem ersten Behandlungsjahr auf und bestand auch während der weiteren Behandlung fort.
• -Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit, die nach der Menopause verstrichen ist. Da das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, eng mit dem Alter verbunden ist, steigt das absolute Schlaganfallrisiko bei Frauen, die sich einer HET unterziehen, mit zunehmendem Alter.
• -Venöse Thromboembolie
• -Systemische HET sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d.h. eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt.
• -In der WHI-Studie war das Risiko einer VTE bei den Frauen, die täglich mit konjugierten equinen Östrogenen behandelt wurden, gegenüber den Frauen im Placebo-Arm erhöht. Diese Tendenz zeigte sich auch in den Gruppen, in denen die Frauen mit einer Östrogen-Monotherapie behandelt wurden.
• -In diesem Fall betrug das relative Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose bei 1,47 (KI bei 95%: 0,87-2,47) und das einer Lungenembolie bei 1,34 (KI bei 95%: 0,70-2,55). Bei den Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, lag die Prävalenz bei 30 VTE/10000 Frauenjahre gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• -Bei den Nicht-Anwenderinnen liegt die Anzahl der VTE-Fälle über einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise bei 3/1000 Frauen in der Altersklasse zwischen 50 und 59 Jahren und bei 8/1000 Frauen in der Altersklasse zwischen 60 und 69 Jahren. Unter den gesunden Frauen, die über 5 Jahre eine Hormonersatztherapie erhielten, wurden unter 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche VTE-Fälle in der Altersklasse zwischen 50 und 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersklasse zwischen 60 und 69 Jahren festgestellt.
• -Die Behandlung muss abgesetzt werden, wenn erste Anzeichen einer VTE auftreten oder wenn ein Verdacht auf thromboembolische Erkrankungen besteht. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie erste Anzeichen einer VTE bemerken (z.B. Schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot). Patientinnen, die ein erhöhtes Thromboserisiko aufweisen, sind engmaschig zu überwachen. Falls möglich sind andere Therapien in Betracht zu ziehen.
• -Bei Frauen, die mit chronischen Gerinnungshemmern behandelt werden, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HET sorgfältig abzuwägen.
• -Zu den bekannten VTE-Risiken zählen die persönliche oder familiäre Anamnese, die Einnahme von Östrogenen, Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen, bösartige Erkrankungen sowie systemischer Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko einer venösen Thromboembolie steigt auch mit zunehmendem Alter. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Krampfadern und VTE ist umstritten.
• -Das VTE-Risiko steigt vorübergehend bei längerem Bewegungsmangel sowie nach einer schweren Verletzung oder einem schweren chirurgischen Eingriff. Wie bei allen postoperativen Patientinnen müssen prophylaktische Massnahmen in Erwägung gezogen werden, um eine VTE nach der Operation zu verhindern. Wenn auf einen bevorstehenden chirurgischen Eingriff eine längere Ruhigstellung folgen soll, wird empfohlen, die HET 4 bis 6 Wochen vor der Operation zu unterbrechen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist.
• -Bei Patientinnen mit anamnestisch bekannten wiederholten spontanen Fehlgeburten ist die Ursache zu ermitteln, um eine genetisch bedingte Thrombophilie-Neigung auszuschliessen, da eine HET bei Frauen mit dieser Diagnose kontraindiziert ist.
• -Demenz
• -Zu einer möglichen positiven Wirkung einer HET auf die kognitiven Funktionen liegen keine Daten vor.
• -In der WHI-Studie zeigte sich ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr eine systemische kombinierte HET erhielten (auf der Basis konjugierter equiner Östrogene und Medroxyprogesteronacetat). Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auf eine Population aus jüngeren Frauen nach der Menopause oder auf HET-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Verabreichungsformen extrapoliert werden können.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -·Östrogene können zu Flüssigkeitseinlagerungen führen. Daher sind Patientinnen mit Herz- oder Niereninsuffizienz engmaschig zu überwachen.
• -·Frauen mit bestehender Hypertriglyceridämie (oder entsprechender familiärer Anamnese) sind bei der Hormonersatztherapie mit Östrogenen eng zu betreuen, da es bei der Östrogentherapie in seltenen Fällen zu einer Zunahme der Trigylceride im Plasma kommt, die eine Bauchspeicheldrüsenentzündung hervorrufen kann.
• -·In den klinischen Studien werden gelegentliche Fälle von Hypertonie berichtet. Die Häufigkeit ist in beiden Gruppen gleich (6,5 mg Prasteron und Placebo).
• -Bei der Verwendung von Kondomen, eines Diaphragmas oder einer Portiokappe aus Latex ist auf die Einnahme von Intrarosa zu verzichten, da das Material durch das Präparat geschädigt werden kann.
• -Aufgrund des Schmelzens des als Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie der zu erwartenden verstärkten Vaginalsekretion infolge der Behandlung kann es zu Fluor vaginalis kommen. Ein Abbruch der Behandlung ist jedoch nicht notwendig (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»).
• -Die gleichzeitige Durchführung einer systemischen Hormonersatztherapie (nur Östrogene oder Östrogene und Gestagene) und einer Behandlung mit Androgenen oder der vaginalen Verabreichung von Östrogenen wurde nicht untersucht. Infolgedessen wird davon abgeraten, Intrarosa gleichzeitig mit dieser Art von Arzneimitteln einzunehmen.
• -Interaktionen
• -Da Intrarosa nur lokal in geringer Dosis verabreicht wird, sind klinisch relevante Interaktionen unwahrscheinlich. Der Östrogenstoffwechsel kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen mit induzierender Wirkung auf die Enzyme, die die Arzneimittel metabolisieren, insbesondere das Cytochrom P450 (CYP450), erhöht werden. Dabei handelt es sich vor allem um bestimmte Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) und bestimmte Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten (z.B. Rifabutin, Rifampizin, Efavirenz, Nevirapin).
• -Auch wenn Ritanovir und Nelfinavir als starke CYP450-Hemmer bekannt sind, so verfügen sie doch über induzierende Eigenschaften, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen verabreicht werden. Pflanzliche Arzenimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können ebenfalls den Östrogen-Stoffwechsel anregen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Intrarosa ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert und bei Schwangeren kontraindiziert.
• -Zur Anwendung von Intrarosa bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wenn während der Behandlung mit Intrarosa eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden und die Patientin sollte einen Arzt aufsuchen.
• -Stillzeit
• -Intrarosa ist während der Stillzeit nicht indiziert. Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Prasteron in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge oder die Auswirkungen auf die Produktion von Meternelmilch. Es liegen keine Daten zu einem möglichen Ãœbergang von Prasteron in die Muttermilch vor; es ist jedoch bekannt, dass die Muttermilch geringe Mengen an Östrogenen enthalten kann. Intrarosa sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da dies die Milchproduktion verringern und die Qualität der Milch beeinträchtigen kann.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Angesichts des Verabreichungsmodus des Präparats ist jedoch kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Fluor vaginalis. Dies ist auf das Schmelzen des als Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie auf die zu erwartende verstärkte Vaginalsekretion aufgrund der Behandlung zurückzuführen.
• -Folgende Nebenwirkungen wurden in 6 klinischen Studien mit Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen an 1196 Frauen beobachtet.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtsschwankungen
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust
• -Häufig: Fluor vaginalis, anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich (vorwiegend ASCUS oder LSIL)
• -Gelegentlich: Zervix-/Uteruspolypen, Raumforderung in der Brust (gutartig)
• -Bei der Verabreichung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen wurden weitere Nebenwirkungen berichtet: Libidoschwankungen, wahrscheinliche Demenz (bei HET bei Frauen über 65 Jahren; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), venöse Thromboembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Verschlimmerung des Asthmas, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, polymorphes Erythem, knotiges Erythem, vaskuläre Purpura, Vergrösserung der Uterus-Myome. Inwieweit diese Nebenwirkungen auch Intrarosa betreffen, ist nicht bekannt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Intrarosa ist für den intravaginalen Gebrauch bestimmt. Daher ist eine Ãœberdosierung unwahrscheinlich. Kommt es dennoch zu einer Ãœberdosierung, wird eine Symptombehandlung durchgeführt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement local de l'atrophie vulvo-vaginale chez les femmes post-ménopausées.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée est de 6,5 mg d'Intrarosa (un ovule) administrée une fois par jour, au coucher.
• +Conduite à tenir en cas d'oubli d'une dose
• +Si la patiente a oublié de prendre une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante doit être administrée moins de 8 heures plus tard, la patiente devra sauter l'ovule oublié. Ne pas prendre deux ovules au même moment pour compenser une dose oubliée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patientes âgées
• +Aucun ajustement posologique n'est considéré nécessaire chez les femmes âgées.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Intrarosa chez les enfants ou les adolescents.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale une insuffisance rénale et/ou hépatique
• +Intrarosa n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou toute autre anomalie ou maladie systémique. Étant donné que le produit agit localement au niveau du vagin, il est probable qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire.
• +Contre-indications
• +·cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein;
• +·tumeurs malignes Å“strogèno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple, cancer de l'endomètre);
• +·hyperplasie endométriale non traitée;
• +·saignements génitaux inexpliqués;
• +·antécédents ou présence d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
• +·accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (par exemple, angor, infarctus du myocarde);
• +·troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir « Mises en gardes et précautions »);
• +·affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique tant que les résultats des tests hépatiques ne sont pas normalisés;
• +·porphyrie;
• +·grossesse, voir « Grossesse/Allaitement »;
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'excipient.
• +Mises en garde et précautions
• +Dans le traitement des symptômes de la ménopause, Intrarosa ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Au début comme lors de la suite du traitement des symptômes post-ménopausiques, il y a lieu d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois tous les six mois. Le traitement par Intrarosa peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Avant l'instauration d'un traitement par Intrarosa, les antécédents médicaux personnels et familiaux doivent être examinés en détail. L'examen physique (y compris pelvien et mammaire) doit se baser sur ces antécédents et sur les contre-indications ainsi que sur les mises en garde spéciales et précautions d'emploi selon la décision du médecin. Durant le traitement, la nature et la fréquence des contrôles périodiques doivent être adaptés à chaque femme concernée. Des examens comprenant des frottis cervicaux (Pap) et des mesures de la tension artérielle doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage communément acceptées, et modifiés en fonction des besoins cliniques de chaque patiente.
• +Les femmes présentant une infection vaginale doivent recevoir un traitement antimicrobien approprié avant de commencer à prendre Intrarosa.
• +Motifs d'arrêt immédiat du traitement
• +Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d'une contre-indication ou dans l'une des situations suivantes:
• +·céphalée de type migraine inhabituelle
• +·augmentation significative de la tension artérielle
• +·ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• +·grossesse.
• +Situations nécessitant une surveillance accrue
• +Si l'une des situations suivantes se présente, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente devra être étroitement surveillée. Les situations suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement par Intrarosa, en particulier:
• +·facteurs de risque de tumeurs Å“strogèno-dépendantes, par exemple, 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein
• +·antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-après)
• +·fibromes utérins ou endométriose
• +·facteurs de risque thromboembolique (voir ci-après)
• +·migraine ou céphalée (sévère)
• +·hypertension
• +·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
• +·troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique)
• +·lithiase biliaire
• +·lupus érythémateux disséminé
• +·asthme
• +·épilepsie
• +·otospongiose
• +La métabolisation de la prastérone entraîne la formation notamment d'oestrogènes.. Les risques ci-après ont été associés à un traitement hormonal de substitution (THS) systémique et s'appliquent dans une moindre mesure à Intrarosa dont l'exposition systémique aux Å“strogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques. Cependant, ces risques doivent être pris en compte en cas d'utilisation prolongée ou répétée du produit.
• +Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
• +·L'Å“strogène est un métabolite de la prastérone. Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente lorsque des Å“strogènes exogènes sont administrés sur des périodes prolongées. L'on ne sait pas dans quelle mesure cette observation concerne également Intrarosa considérant qu'avec Intrarosa, les concentrations sériques en DHEA, en Å“stradiol et en testostérone demeurent dans la fourchette des valeurs physiologiques pour les femmes post-ménopausées.
• +·La sécurité endométriale de la prastérone administrée localement par voie vaginale à long terme n'a pas été étudiée sur une période supérieure à un an. Par conséquent, si le traitement est prolongé au-delà de cette durée, il convient de réévaluer la sécurité endométriale régulièrement en accord avec les recommandations médicales.
• +·Si des saignements ou du «spotting» surviennent pendant le traitement, la cause doit être investiguée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne de l'endomètre.
• +·Dans le contexte de produits à base d'Å“strogènes pour application vaginale dont l'exposition systémique aux Å“strogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques, il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif. Tel est également le cas pour Intrarosa.
• +·L'administration intravaginale de prastérone n'a pas été étudiée chez les femmes ayant une endométriose. Une stimulation par des Å“strogènes seuls peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. En conséquence, il est conseillé de prendre des précautions en cas d'utilisation de ce produit chez des femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle.
• +Cancer du sein
• +Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes qui ont suivi un THS pendant plusieurs années. Dans la plupart des cas, le risque relatif sous traitement Å“strogène-gestagène était plus élevé qu'avec une monothérapie à base d'Å“strogène. Ceci était valable en cas de thérapie en continu comme en cas de thérapie séquentielle.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt de ce dernier. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21 – 1,49) pour les femmes suivant un THS pendant 5 ans ou plus.
• +L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, et contrôlée par placebo, a montré une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs chez les femmes recevant un THS combiné à base d'Å“strogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone, en comparaison avec le groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95%: 1,02 – 1,50]). Par contre, chez celles recevant une monothérapie, le risque n'augmentait pas (risque relatif: 0,77 [IC à 95%: 0,59 – 1,01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a également montré que le risque le plus élevé correspond aux thérapies combinées Å“strogènes-gestagènes (risque relatif de 2,00 [IC à 95%: 1,88 – 2,12]), alors que pour les Å“strogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95%:1,21 – 1,40). Le risque augmentait en fonction de la durée d'utilisation avec tous les types de THS, et diminuait après arrêt du traitement.
• +L'on ne sait pas si ce risque concerne aussi l'administration vaginale de prastérone.
• +Un examen mammaire doit être réalisé par le médecin chez toutes les femmes avant le début d'un THS, puis régulièrement en accord avec les recommandations médicales. Les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins tel que recommandé en général pour les femmes de cette tranche d'âge. Les patientes doivent être informées sur le type de modifications de seins qu'elles doivent communiquer à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque présents, il faut en outre pratiquer une mammographie.
• +Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'un cancer du sein ou ayant des antécédents de cancer du sein.
• +Cancer de l'ovaire
• +Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un lien potentiel entre les THS et un risque accru de développement d'un cancer épithélial de l'ovaire. Cette augmentation du risque a été constatée à la fois avec des monothérapies à base d'Å“strogènes et avec des THS combinés. Alors que la plupart des études concluent que le risque n'augmente qu'en cas de traitement de longue durée (à savoir cinq ans minimum), une méta-analyse publiée en 2015 (qui portait sur un total de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a identifié aucune corrélation de ce type avec la durée du traitement.
• +L'essai WHI (une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo) a montré une augmentation du risque non significatif sur le plan statistique (RR 1,41; IC à 95%: 0,75 – 2,66).
• +Dans la mesure où les cancers de l'ovaire sont nettement moins fréquents que les cancers du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes qui ont recours à une THS ou qui y ont eu recours jusqu'à récemment est faible.
• +Frottis cervical (Pap) anormal
• +Des cas de frottis cervicaux (Pap) anormaux correspondant à un ASCUS ou à une lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade (LSIL) ont été rapportés chez des femmes recevant Intrarosa.
• +Maladie coronarienne (MC)
• +Un THS ne peut pas être initié afin de prévenir des maladies cardiovasculaires. S'agissant de ces maladies, des essais cliniques à grande échelle ont démontré l'absence d'intérêt clinique des THS tant dans la prévention primaire (essai WHI) que dans la prévention secondaire (essai HERS II). Une légère augmentation du risque de cardiopathie coronarienne a été constatée dans le cadre de l'essai WHI chez les femmes âgées de plus de 60 ans qui suivaient un THS combiné à base d'Å“strogènes et de gestagènes.
• +En revanche, aucun impact significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé chez les femmes hystérectomisées qui suivaient une monothérapie à base d'Å“strogènes.
• +Accident vasculaire cérébral ischémique
• +Dans un sous-groupe de l'essai WHI, 10 739 femmes hystérectomisées qui étaient âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit une monothérapie à base d'Å“strogènes équins conjugués (0,625 mg / jour), soit un placebo. La durée d'observation moyenne était de 6,8 ans. Un risque accru d'AVC a été identifié sous THS (risque relatif: 1,39; IC à 95%: 1,10 - 1,77). Ce risque accru est apparu après la première année de traitement et s'est également maintenu pendant la suite du traitement.
• +Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, sachant que le risque de base d'AVC est fortement lié à l'âge, le risque absolu d'AVC chez les femmes qui suivent un THS augmentera avec l'âge.
• +Thromboembolie veineuse
• +Les THS systémiques sont associés à un risque accru de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que par la suite.
• +Dans l'étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes qui recevaient quotidiennement un traitement d'Å“strogènes équins conjugués par rapport aux femmes dans le bras placebo. La tendance allait également dans ce sens pour les groupes de traitement qui recevaient une monothérapie à base d'Å“strogènes.
• +En occurrence, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (IC à 95%: 0,87-2,47), et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55). Chez les femmes qui ont reçu une monothérapie à base d'Å“strogènes, la prévalence s'élevait à 30 TEV par 10000 années femmes contre 22 cas chez les femmes non-traitées.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui ont reçu un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, on a constaté, pour 1000 femmes, entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans, et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge allant de 60 à 69 ans.
• +Le traitement doit être arrêté si des symptômes évocateurs apparaissent ou en cas de suspicion de maladies thromboemboliques. Les patientes doivent être invitées à contacter immédiatement leur médecin si elles constatent l'apparition d'un symptôme évoquant la thromboembolie (par exemple, gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée). Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Si possible, d'autres thérapies doivent être considérées.
• +Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.
• +Les facteurs de risque reconnus pour la TEV incluent des antécédents personnels ou familiaux, la prise d'Å“strogènes, l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme, des affections malignes, ainsi qu'un lupus érythémateux disséminé (LED). Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Il n'existe pas de consensus sur le lien possible entre varices et TEV.
• +Le risque de TEV augmente temporairement en cas d'immobilisation prolongée ainsi qu'après un traumatisme grave ou une intervention chirurgicale lourde. Comme chez tous les patients ayant subi une opération, des mesures prophylactiques doivent être prises afin d'éviter le développement d'une TEV à la suite de cette dernière. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, une interruption temporaire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
• +En présence d'une anamnèse d'avortements spontanés répétés, on entreprendra d'en rechercher les causes pour exclure une prédisposition à la thrombophilie, ce diagnostic constituant une contre-indication au THS chez la femme.
• +Autres précautions à observer
• +·Les Å“strogènes peuvent causer une rétention hydrique. De ce fait, les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être surveillées étroitement.
• +·Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (ou des antécédents familiaux de cette pathologie) doivent être suivies de près lors du traitement substitutif par Å“strogène car de rares cas d'augmentation des triglycérides plasmatiques menant à une pancréatite ont été observés sous Å“strogénothérapie.
• +·Des cas peu fréquents d'hypertension ont été rapportés dans des essais cliniques à des taux d'incidence similaires dans les deux groupes (6,5 mg de prastérone et placebo).
• +L'utilisation d'Intrarosa doit être évitée avec un préservatif, un diaphragme ou une cape cervicale en latex, car le matériau peut être endommagé par la préparation.
• +En raison de la fonte de la base de graisse solide ainsi que de l'augmentation prévisible des sécrétions vaginales due au traitement, des pertes vaginales peuvent apparaître, mais ne nécessitent pas l'arrêt du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L'utilisation concomitante avec un traitement hormonal de substitution systémique (Å“strogènes seuls ou Å“stroprogestatif), avec un traitement à base d'androgènes ou avec des Å“strogènes par voie vaginale n'a pas été étudiée. Par conséquent, il est déconseillé de prendre Intrarosa en même temps que ce type de traitement.
• +Interactions
• +Étant donné qu'Intrarosa est administré localement et à faible dose, des interactions cliniquement pertinentes sont improbables.
• +Cependant, le métabolisme des Å“strogènes peut être augmenté lors de l'administration concomitante de substances qui ont un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier le cytochrome P450 (CYP450).Il s'agit notamment de certains anti-convulsifs (par exemple barbiturates, carbamazépine, phénytoïne) et de certains anti-infectieux (par exemple, rifabutine, rifampizine, éfavirenz, névirapine).
• +Quoique le ritanovir et le nelfinavir sont connus en tant qu'inhibiteurs puissants du CYP450, ils ont des propriétés inductrices quand ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdes. Les phytomédicaments qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des Å“strogènes.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Intrarosa n'est pas indiqué chez la femme fertile et est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Intrarosa chez les femmes enceintes. Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal en matière de reprotoxicité (voir rubrique «Données précliniques»). En cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement par Intrarosa, le traitement doit être interrompu immédiatement et la patiente doit consulter un médecin.
• +Allaitement
• +Intrarosa n'est pas indiqué durant l'allaitement. Il n'existe aucune information sur la présence de prastérone dans le lait humain, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Il n'existe pas de données au sujet d'un éventuel passage de la prastérone dans le lait maternel, toutefois on sait qu'après l'administration d'Å“strogène de faibles quantités peuvent s'y retrouver. Intrarosa ne devrait dès lors pas être utilisé pendant l'allaitement car la production de lait diminuerait et la qualité du lait pourrait changer.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Cependant, compte tenu du mode d'administration de la préparation, aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est à attendre.
• +Effets indésirables
• +Les pertes vaginales constituent l'effet indésirable le plus couramment observé. Ceci s'explique par la fonte de la graisse solide utilisée comme excipient, qui s'ajoute à une augmentation prévisible des sécrétions vaginales en raison du traitement.
• +Les effets indésirables observés chez 1196 femmes lors de 6 études cliniques avec des ovules de 6,5 mg de prastérone sont présentés ci-dessous.
• +Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: fluctuation du poids
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: pertes vaginales, frottis cervical anormal (principalement ASCUS ou LGSIL)
• +Peu fréquent:, polypes cervicaux/utérins, masse au sein (bénigne)
• +D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement Å“stroprogestatif: modifications de la libido, démence probable (en cas de THS chez des femmes de plus de 65 ans; voir sous «Mises en garde et précautions»), thrombo-embolies veineuses, infarctus du myocarde, apoplexie, aggravation de l'asthme, maladies de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, augmentation de taille des myomes utérins. L'on ne sait pas dans quelle mesure ces effets indésirables concerne également Intrarosa.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Intrarosa est conçu pour une utilisation intravaginale. C'est pourquoi un surdosage est peu probable. Si cela se produit quand même, un traitement symptomatique est réalisé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Intrarosa enthält den Wirkstoff Prasteron, d.h. Dehydroepiandrosteron (DHEA), das mit dem körpereigenen humanen DHEA biochemisch und biologisch identisch ist. DHEA ist ein Vorläufersteroid, das für sich allein genommen inaktiv ist und in den Zellen in Östrogene und Androgene umgewandelt wird.
• -Die positiven Wirkungen auf die Symptome und Anzeichen der vulvären und vaginalen Atrophie entstehen durch die Aktivierung der vaginalen Östrogen- und Androgenrezeptoren. Es wurden eine durch Östrogen vermittelte Erhöhung der Anzahl der oberflächlichen und Intermediärzellen und eine Verminderung der Anzahl der Parabasalzellen in der Vaginalschleimhaut festgestellt. Darüber hinaus fand eine Verminderung des pH-Werts in der Vagina hin zum Normalbereich statt, was das Wachstum der normalen Bakterienflora begünstigt.
• -Pharmakodynamische Sicherheit
• -Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die atypischen squamösen Zellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei 1,8% der Frauen, die 52 Wochen lang mit Intrarosa behandet wurden, beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die endometriale Sicherheit des Präparats wurde in diesem Test ebenfalls untersucht. Bei den 389 Endometriumbiopsien, die nach 52-wöchiger Behandlung mit Intrarosa entnommen und am Ende der Studie ausgewertet wurden, konnten keine histologische Anomalien festgestellt werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es wurden Wirksamkeitsdaten im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Pivot-Studien generiert; diese wurden an postmenopausalen Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren mit vulvärer und vaginaler Atrophie (VVA) durchgeführt. An dieser Studie nahmen auch Patientinnen teil, die eine Dyspareunie als am meisten belastendes Symptom nannten. Dieser Test enthielt vier co-primäre Bewertungskriterien: die Entwicklung gegenüber den Referenzwerten des vaginalen pH-Werts, des prozentualen Anteils an Parabasalzellen, des prozentualen Anteils an Oberflächenzellen und des Dyspareunie-Scores. Nach 12-wöchiger täglicher Behandlung mit einem Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen (n = 81 in Studie 1 und n = 325 in Studie 2) wurden in beiden Studien im Vergleich zur Placebo-Behandlung (n = 77 in Studie 1 und n = 157 in Studie 2) signifikante Verbesserungen der 4 co-primären Endpunkte sowie für das Symptom der «Scheidentrockenheit» (Sekundärkriterium) im Vergleich zu Placebo gezeigt.
• -Bei einer offenen Langzeitstudie über 52 Wochen an 530 Patientinnen konnte die Wirksamkeit von Intrarosa zudem über die gesamte Behandlungsdauer hinweg aufrechterhalten werden.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Intrarosa contient le principe actif prastérone, soit la déhydroépiandrostérone (DHEA), qui est identique sur les plans biochimique et biologique à la DHEA humaine endogène, un précurseur de stéroïde inactif en soi et qui est converti de manière intracellulaire en Å“strogènes et en androgènes.
• +Les effets bénéfiques d'Intrarosa sur les symptômes et les signes de l'atrophie vulvo-vaginale sont exercés à travers l'activation des récepteurs vaginaux Å“strogéniques et androgéniques. On observe une augmentation, liée aux Å“strogènes, du nombre de cellules superficielles et intermédiaires et une réduction du nombre de cellules parabasales dans la muqueuse vaginale. De plus, le pH vaginal diminue et se rapproche de la normale, ce qui facilite le développement de la flore bactérienne normale.
• +Sécurité pharmacodynamique
• +Chez 2,1% des femmes traitées par Intrarosa pendant 52 semaines, des frottis cervicaux anormaux correspondant soit à des cellules malpighiennes atypiques de signification non précisée (ASCUS; 10 cas), soit à une lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade (LSIL; 1 cas) ont été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité endométriale de la préparation au terme de 52 semaines de traitement par Intrarosa a été étudiée dans un essai à long terme (voir «Efficacité clinique»). Sur les 389 biopsies de l'endomètre évaluables en fin de cette étude, aucune anomalie histologique n'a été rapportée.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité d'Intrarosa a été examinée dans deux essais pivots de phase III, multicentriques, randomisés, en double insu et contrôlés contre placebo chez des femmes ménopausées de 40 à 80 ans présentant une atrophie vulvo-vaginale (AVV). Ont été incluses dans ces essais des patientes qui ont mentionné la dyspareunie comme symptôme le plus gênant. Ces essais comportaient quatre critères d'évaluation co-primaires, à savoir l'évolution par rapport aux valeurs de référence du pH vaginal, du pourcentage de cellules parabasales, du pourcentage de cellules superficielles et du score (sévérité) de dyspareunie. Après 12 semaines de traitement quotidien avec un ovule de 6,5 mg de prastérone (n=81 dans l'essai 1 et n=325 dans l'essai 2), en comparaison avec un traitement placebo (n=77 dans l'essai 1 et n=157 dans l'essai 2), les deux essais ont mis en évidence une supériorité significative d'Intrarosa par rapport au placebo pour les quatre critères d'évaluation co-primaires ainsi que pour le symptôme de « sécheresse vaginale » (critère secondaire).
• +En outre, lors d'un essai ouvert à long terme conduit sur 52 semaines auprès de 530 patientes, l'efficacité d'Intrarosa a pu être maintenue pendant toute la période de traitement.
• +Pharmacocinétique
• -Vaginal angewendetes Prasteron ist ein inaktiver Vorläufer, der in die Vaginalzellen eindringt und, abhängig von der Konzentration der in jedem Zelltyp exprimierten Enzyme, intrazellulär in kleine zellspezifische Mengen von Östrogenen und Androgenen umgewandelt wird.
• -Nach intravaginaler Verabreichung wirkt Prasteron vor allem lokal. Für die Metabolite wurde jedoch ein gewisser Anstieg der systemischen Exposition beobachtet. Die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron blieben jedoch im Normalbereich für postmenopausale Frauen. Nach Verabreichung einer Dosis von 6,5 mg/tägl. über sieben Tage zeigten sich folgende Cmax und AUC-Werte: DHEA: 4,42 (+/- 1,49) ng/ml und 56,17 (+/- 28,27) ng*h/ml; Estradiol: 5,04 (+/- 2,68) ng/ml und 96,93 (+/- 52,06) ng*h/ml; Testosteron: 0,15 (+/- 0,05) ng/ml und 2,79 (+/- 0,94) ng*h/ml.
• +La prastérone administrée dans le vagin est un précurseur inactif qui pénètre dans les cellules vaginales et est converti de manière intracellulaire en petites quantités d'Å“strogènes et d'androgènes spécifiques aux cellules, en fonction du niveau d'enzymes exprimées dans chaque type de cellule.
• +Après application par voie intravaginale, la prastérone agit essentiellement au niveau local, mais un certain niveau d'augmentation de l'exposition systémique est observé en particulier pour les métabolites. Les concentrations sériques en DHEA, en Å“stradiol et en testostérone sont cependant restées dans la fourchette des valeurs physiologiques pour les femmes post-ménopausées. Après administration d'une dose de 6,5 mg / jour pendant sept jours, les valeurs de la Cmax et de l'ASC étaient les suivantes: DHEA: 4,42 (+/- 1,49) ng/ml et 56,17 (+/- 28,27) ng*h/ml; Å“stradiol: 5,04 (+/- 2,68) pg/ml et 96,93 (+/- 52,06) pg*h/ml; testostérone: 0,15 (+/- 0,05) ng/ml et 2,79 (+/- 0,94) ng*h/ml.
• -Lediglich 4% der DHEA-Gesamtkonzentration bestehen aus freien Steroiden, während es sich bei 90% der Konzentration um Albuminverbindungen handelt. Der Rest bindet sich mit geringer Affinität an SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt 17 bis 34 Liter.
• -Es ist nicht bekannt, ob Prasteron die Plazentaschranke überwindet oder in die Muttermilch übergeht.
• -Metabolismus
• -Exogenes Prasteron wird auf dieselbe Weise verstoffwechselt wie endogenes DHEA.
• -Elimination
• -DHEA wird im Wesentlichen in Form von Metaboliten und Konjugaten über den Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Pharmakokinetik von Prasteron bei pädiatrischen oder geriatrischen Patientinnen sowie bei Frauen mit einer Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht gesondert untersucht. Bekannt ist jedoch, dass der Östrogen- und Androgenstoffwechsel bei einer Beeinträchtigung der Leberfunktion verlangsamt ist.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In den präklinischen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und den Studien zur allgemeinen Toxizität nach wiederholter Verabreichung zeigten sich keine Anzeichen einer systemischen Unverträglichkeit oder klinisch signifikanter Wirkungen, mit Ausnahme der Folgen der pharmakologischen Wirkung des Wirkstoffs, von Prasteron und seinen beiden Metaboliten (Testosteron und Estradiol), die im Tierversuch karzinogen wirken.
• -Mutagenität
• -Prasteron wirkte in einer Standardreihe von In-vitro- und In-vivo-Studien nicht mutagen oder klastogen.
• -Karzinogenität/Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, z.B. die biochemischen Leberparameter, die Schilddrüsenparameter, die Nieren- und Nebennierenfunktion, die Plasmarate der Proteine zur Bindung und Spaltung von Lipiden sowie die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Gerinnung und der Fibrinolyse. Inwieweit dies auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel ist vor dem Datum hinter dem Vermerk «EXP» auf der Schachtel aufzubrauchen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -In der Originalverpackung lichtgeschützt und bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Prasteron-Vaginalzäpfchen ist mithilfe eines Applikators oder mit dem Finger in die Vagina einzuführen.
• -Das Vaginalzäpfchen ist so weit wie möglich ohne Druck in die Vagina einzuführen, ohne dass es Unannehmlichkeiten bereitet.
• -Wird es mit einem Applikator eingeführt, sind folgende Schritte zu beachten:
• -1.Vor der Anwendung wird der Applikator aktiviert (indem der Kolben nach hinten gezogen wird).
• -2.Das flache Ende des Zäpfchens wird in das offene Ende des aktivierten Applikators gelegt.
• -3.Der Applikator ist so weit wie möglich ohne Druck in die Vagina einzuführen, ohne dass er Unannehmlichkeiten bereitet.
• -4.Der Applikatorkolben wird gedrückt, um das Vaginalzäpfchen einzuführen.
• -5.Der Applikator wird dann herausgezogen und auseinandergenommen, die beiden Teile werden 30 Sekunden lang unter fliessendem Wasser abgespült und dann mit einem Papiertuch abgetrocknet, bevor sie wieder zusammengesetzt werden. Der Applikator ist an einem sauberen Ort bis zur nächsten Anwendung aufzubewahren.
• -6.Alle Applikatoren (aus LDPE und 1% Farbstoff (Titanoxid)) sind nach einer Woche der Anwendung zu entsorgen (zwei zusätzliche Applikatoren sind im Lieferumfang enthalten).
• -Zulassungsnummer
• +Seule 4% de la concentration totale en DHEA se présente sous forme de stéroïde libre, tandis que 90% de cette concentration sont liés à l'albumine, le reste étant lié à la SHBG avec une affinité moindre. Le volume de distribution est de 17 à 34 litres.
• +L'on ne sait pas si la prastérone passe la barrière placentaire ou se retrouve dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +La prastérone exogène est métabolisée de la même manière que la DHEA endogène.
• +Élimination
• +La DHEA est essentiellement éliminée dans l'urine sous la forme de métabolites et de conjugués.
• +Cinétique pour certains groupes de patientes
• +La pharmacocinétique de la prastérone n'a été étudiée spécifiquement ni chez des patientes en pédiatrie et en gériatrie ni chez des patientes présentant une atteinte de la fonction hépatique ou rénale. L'on sait cependant qu'en cas d'atteinte de la fonction hépatique, le métabolisme des oestrogènes et des androgènes est ralenti.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études précliniques de sécurité pharmacologique et les études de toxicité générale après administration répétée n'ont pas fait apparaître de manifestations d'intolérance systémique ou d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif, la prastérone et deux de ses métabolites, la testostérone et l'Å“stradiol, qui sont cancérogènes chez l'animal.
• +Mutagénicité
• +La prastérone n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes dans une batterie standard d'essais in vitro et in vivo.
• +Carcinogénicité/Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de carcinogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, p.ex. les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des fonctions rénales et des glandes surrénales, le taux plasmatique des protéines de liaison et de la fraction lipides/lipoprotéines, ainsi que les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse. L'on ne sait pas dans quelle mesure ceci concerne également Intrarosa considérant qu'avec Intrarosa, les concentrations sériques en DHEA, en Å“stradiol et en testostérone demeurent dans la fourchette des valeurs physiologiques pour les femmes post-ménopausées
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +L'ovule de prastérone doit être introduit dans le vagin à l'aide d'un applicateur ou avec le doigt.
• +L'ovule doit être introduit dans le vagin aussi loin que possible tout en étant confortable, sans forcer.
• +S'il est inséré avec un applicateur, il convient de suivre les étapes suivantes:
• +1.Avant utilisation, l'applicateur doit être activé (en tirant le piston vers l'arrière).
• +2.L'extrémité plate de l'ovule doit être placée dans l'extrémité ouverte de l'applicateur activé.
• +3.L'applicateur doit être inséré dans le vagin aussi loin que possible tout en étant confortable, sans forcer.
• +4.Le piston de l'applicateur doit être poussé afin de libérer l'ovule.
• +5.Il convient ensuite de retirer et démonter l'applicateur, de rincer les deux pièces de l'applicateur pendant 30 secondes sous l'eau courante, puis de les sécher à l'aide d'une lingette en papier avant de les réassembler. L'applicateur doit être conservé dans un endroit propre jusqu'à la prochaine utilisation.
• +6.Chaque applicateur (composé de LDPE et de 1% de colorant (dioxyde de titane)) doit être jeté après une semaine d'utilisation (deux applicateurs supplémentaires sont fournis).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Intrarosa: Schachteln mit 28 Vaginalzäpfchen und 6 Applikatoren [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Intrarosa: emballage contenant 28 ovules et 6 applicateurs [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information