• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Deferipron.
• -Hilfsstoffe: Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Macrogol 6000 und Titandioxid.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 500 mg mit Bruchrille.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Eisenüberladung bei Patienten mit Thalassaemia major, bei denen eine Behandlung mit Deferoxamin kontraindiziert oder ungeeignet ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Deferipron-Therapie muss von einem Arzt eingeleitet und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Thalass��mie hat.
• -Übliche Dosierung
• -Deferipron wird in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich oral verabreicht, was einer Tagesdosis von 75 mg/kg Körpergewicht entspricht. Die Dosierung pro kg Körpergewicht sollte auf eine halbe Tablette genau berechnet werden. Siehe Dosierungstabelle unten.
• -Dosierungstabelle
• -Um eine Dosis von ca. 75 mg/kg/Tag zu erhalten, ist die in der folgenden Tabelle für das jeweilige Körpergewicht des Patienten empfohlene Anzahl Tabletten einzunehmen.
• -Körpergewicht (kg) Einzeldosis in mg (3 x täglich) Anzahl der Tabletten (3 x täglich) Tagesdosis (mg)
• +Composition
• +Principe actif: Défériprone.
• +Excipients: Hypromellose, Croscarmellose sodique, Silice colloïdale anhydre, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium, Macrogol 6000 et Dioxyde de titane.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés sécables à 500 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de la surcharge en fer chez les patients avec thalassémie majeure, chez lesquels un traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par la défériprone doit être initié et conduit par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec thalass��mie.
• +Posologie usuelle
• +La défériprone est administrée par voie orale à raison de 25 mg/kg de poids corporel trois fois par jour, ce qui correspond à une dose quotidienne de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par kg de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir tableau des posologies ci-dessous.
• +Tableau des posologies
• +Pour obtenir une dose d’environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans le tableau suivant en fonction du poids corporel du patient.
• +Poids corporel (kg) Dosage en mg (3 x par jour) Nombre de comprimés (3 x par jour) Dose quotidienne (mg)
• -Dosierungen über 100 mg/kg/Tag werden aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen nicht empfohlen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor (siehe auch unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen ").
• -Anwendung bei Kindern
• -Es liegen nur beschränkte Daten über die Anwendung von Deferipron bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren vor; keinerlei Daten über Deferipron liegen für Kinder unter 6 Jahren vor. Aufgrund der Art der schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Deferipron auftreten können, sind sämtliche Patienten speziell zu überwachen.
• -Kontraindikationen
• -•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -•Rezidivierende Neutropenie-Schübe in der Anamnese
• -•Agranulozytose in der Anamnese
• -•Schwangerschaft und Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit")
• -•Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere empfängnisverhütende Massnahmen (siehe"Schwangerschaft, Stillzeit")
• -•Arzneimittel, die zu Neutropenie oder Agranulozytose führen können
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Frauen im gebärfähigen Alter muss wegen der klastogenen und teratogenen Eigenschaften des Arzneimittels empfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Sie müssen über geeignete kontrazeptive Massnahmen beraten werden und ferner angehalten werden, Deferipron unverzüglich abzusetzen, sobald sich bei ihnen eine Schwangerschaft einstellt oder sie eine Schwangerschaft planen (siehe "Kontraindikationen").
• -Neutropenie/Agranulozytose
• -Nachgewiesenermassen verursacht Deferipron eine Neutropenie einschliesslich Agranulozytose. Es wird empfohlen, die Neutrophilenzahl der Patienten wöchentlich zu kontrollieren. In klinischen Untersuchungen erwies sich diese Methode zur Identifizierung einer Neutropenie und Agranulozytose als wirksam. Neutropenie und Agranulozytose gingen zurück, sobald die Therapie abgesetzt wurde. Entwickelt der Patient einen Infekt, sollte die Behandlung mit Deferipron unterbrochen und die Neutrophilenzahl häufiger kontrolliert werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über alle Symptome in Kenntnis zu setzen, die auf einen Infekt hindeuten, wie z.B. Fieber, Halsschmerzen und grippeartige Symptome. Eine Deferipron-Behandlung sollte bei Patienten mit Neutropenie nicht eingeleitet werden. Das Risiko einer Agranulozytose und Neutropenie ist bei einem Ausgangswert der Neutrophilen (ANC) unter 1,5 x 109/l grösser.
• -Im Falle einer Neutropenie:
• -Weisen Sie den Patienten an, umgehend Deferipron und alle anderen Arzneimittel abzusetzen, bei denen die Möglichkeit besteht, eine arzneimittelbedingte Neutropenie zu entwickeln. Der Patient sollte angewiesen werden, den Kontakt mit anderen Personen einzuschränken, um das Infektionsrisiko zu reduzieren. Sofort bei Diagnosestellung sollten Blutstatus und Differentialblutbild gemacht und die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl bestimmt werden; diese Kontrollen sind täglich zu wiederholen. Es wird empfohlen, nach Normalisierung der Neutrophilenzahl drei Wochen lang jede Woche den Blutstatus, das Differentialblutbild sowie die Neutrophilenund Thrombozytenzahl zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass sich der Patient vollständig erholt. Sollten gleichzeitig mit der Neutropenie Anzeichen für einen Infekt auftreten, sind die entsprechenden Kulturen und diagnostischen Verfahren durchzuführen und eine entsprechende Antibiotikabehandlung einzuleiten.
• -Im Falle einer schweren Neutropenie oder Agranulozytose:
• -Befolgen Sie die obigen Richtlinien und leiten Sie am selben Tag, an dem das Ereignis festgestellt wird, eine geeignete Behandlung ein, z.B. mit Granulozytenwachstumsfaktoren. Setzen Sie die Gabe täglich solange fort, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat. Sorgen Sie für eine Isolierung des Patienten und weisen Sie den Patienten, falls klinisch indiziert, ins Krankenhaus ein.
• -Es liegen nur beschränkte Daten über eine Wiederaufnahme der Behandlung vor; daher wird bei Neutropenie eine Wiederaufnahme der Behandlung nicht empfohlen. Im Falle einer Agranulozytose ist eine Behandlungswiederaufnahme kontraindiziert.
• -Kanzerogenität/Mutagenität/Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
• -Angesichts der genotoxischen Ergebnisse aus präklinischen Prüfungen kann ein kanzerogenes Potential von Deferipron nicht ausgeschlossen werden (siehe "Präklinische Daten"). Mögliche Auswirkungen von Deferipron auf die Fruchtbarkeit wurden an Tieren nicht untersucht.
• -Serumferritinspiegel/Zn2+-Plasmaspiegel
• -Es wird empfohlen, den Serumferritinspiegel oder andere Indikatoren (wie Lebereisen, Gesamtkörpereisen) alle zwei bis drei Monate zu kontrollieren, um die Wirksamkeit der Chelationstherapie zu überprüfen. Wenn die Serum-Ferritinwerte unter 500 µg/l absinken, sollte die Deferioprontherapie unterbrochen werden.
• -Eine Überwachung des Zn2+-Plasmaspiegels und gegebenenfalls eine Substitution von Zn2+ werden empfohlen.
• -HIV-positive und andere immunsupprimierte Patienten
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Deferipron bei HIV-positiven oder andersweitig immunkompromittierten Patienten vor. Da Deferipron zu Neutropenie und Agranulozytose führen kann, sollte eine Therapie bei immunsupprimierten Patienten nur dann begonnen werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.
• -Frauen in gebärfähigem Alter
• -Siehe "Kontraindikationen".
• -Eine Anwendung ist nur gestattet, wenn sichere empfängnisverhütende Massnahmen ergriffen werden und die Patientin vom Arzt sowohl über die Wichtigkeit der Empfängnisverhütung als auch über die Risiken bei Nichtbeachtung aufgeklärt wird.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörungen und Leberfibrose
• -Da Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ein erhöhtes Komplikationsrisiko bestehen. Da Deferipron in der Leber metabolisiert wird, muss ebenfalls bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten werden.
• -Bei diesen Patienten sollten die Nieren- und Leberfunktion während der Behandlung mit Deferipron überwacht werden. Bei einer anhaltenden Erhöhung der Leberenzymwerte soll eine Unterbrechung der Deferipron-Therapie erwogen werden.
• -Es wurde über Leberfibrose bei Thalass��mie-Patienten mit Eisenüberladung und/oder Hepatitis C berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis C ist besonders sorgfältig auf eine optimale Eisenchelatbildung zu achten. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Leberhistologie empfohlen.
• -Herzfunktion
• -Es liegen keine ausreichenden Erkenntnisse über die Wirkung von Deferipron auf die Herzfunktion vor.
• -Verfärbung des Urins
• -Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass sich ihr Urin aufgrund des Ausscheidens des Eisen-Deferipron-Komplexes rötlichbraun verfärben kann.
• -Interaktionen
• -Antazida auf Aluminiumbasis und Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Deferipron eingenommen werden.
• -Aufgrund der berichteten Wechselwirkungen zwischen Deferoxamin und Vitamin C soll Deferipron nicht zusammen mit Vitamin C eingenommen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Deferipron bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten"). Das potentielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Unter diesen Umständen darf Deferipron nicht bei Schwangeren verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Deferipron in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Pränatale und postnatale Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Deferipron darf nicht von stillenden Müttern eingenommen werden. Ist eine Therapie unvermeidlich, muss abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurden nicht durchgeführt.
• -Es liegen keine Hinweise vor, dass Deferipron die Verkehrstüchtigkeit oder die Sicherheit beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerste Nebenwirkung, über die in klinischen Untersuchungen mit Deferipron berichtet wurde, ist die Agranulozytose (Neutrophile <0,5 x 109/l) mit einer Häufigkeit von 1,1% (0,6 Fälle pro 100 Patientenbehandlungsjahre). Die Häufigkeit einer Neutropenie (Neutrophile <1,5 x 109/l) beträgt 4,9% (2,5 Fälle pro 100 Patientenjahre).
• -Weiterhin wurden infolge der Deferipron-Therapie Fälle von meist leichter und vorübergehender Diarrhöe bekannt. Nebenwirkungen im Magendarmbereich treten zu Beginn der Therapie häufiger auf und gehen bei den meisten Patienten schon nach wenigen Wochen von alleine zurück, ohne dass die Behandlung abgesetzt werden muss. Bei einigen Patienten kann es ratsam sein, die Deferipron-Dosis zu reduzieren und sie danach wieder auf die anfängliche Dosis einzustellen.
• -Unter der Behandlung mit Deferipron wurde ebenfalls über Arthropathien unterschiedlich starker Ausbildung berichtet, angefangen von leichten Schmerzen in einem oder mehreren Gelenken bis hin zu schwerer Arthritis mit Gelenkergüssen und erheblicher Invalidität. Leichte Arthropathien sind im Allgemeinen von kurzer Dauer.
• -Unter der Behandlung mit Deferipron kam es zu erhöhten Leberenzymwerten. Bei den meisten Patienten war der Anstieg asymptomatisch und vorübergehend und kehrte zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass die Deferipron-Dosis hätte abgesetzt oder verringert werden müssen (siehe auch unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Bei einigen Patienten wurde ein Fortschreiten der Fibrose, mit Zunahme der Eisenüberladung, oder Hepatitis C beobachtet.
• -Bei einigen Patienten wurden unter Deferipron niedrige Zink-Plasmaspiegel beobachtet, die sich unter oraler Zinksubstitution normalisierten.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000), „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Neutropenie, Agranulozytose.
• -Immunsystem
• -Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Appetitzunahme.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (15,9%), Erbrechen (13,3%), Bauchschmerzen (14,1%).
• -Häufig: Durchfall.
• -Leber und Galle
• -Häufig: erhöhte Leberenzyme.
• -Haut
• -Nicht bekannt: Ausschlag, Urtikaria.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Arthralgie.
• -Niere und Harnwege
• -Sehr häufig: Chromaturie (53,8%).
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Überdosierung
• -Fälle einer akuten Überdosierung wurden bisher nicht beobachtet. Bei Patienten, die mehrere Jahre mit einer Dosis behandelt wurden, die 2,5-fach über der maximal empfohlenen Dosis lag, traten neurologische Störungen auf (cerebelläre Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, herabgesetzte Psychomotorik, Handbewegungen und axialer Hypotonus). Nach Absetzen von Deferipron bildeten sich die neurologischen Störungen schrittweise zurück.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: V03AC02
• -Der Wirkstoff Deferipron (3-Hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on) ist ein zweizähliger Ligand, der sich an Eisen im molaren Verhältnis von 3:1 bindet.
• -Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Deferipron die Eisenausscheidung fördert und den Anstieg der Eisenakkumulation - wie anhand von Serumferritin nachgewiesen - bei transfusionsabhängigen Thalass��mie-Patienten verhindern kann. Jedoch kann die Chelationstherapie nicht unbedingt vor Eisen-bedingter Organschädigung schützen.
• -Deferipron wurde an 247 Patienten in zwei Phase-III-Prüfungen und einem „Compassionate use”-Programm untersucht. In den Prüfungen wurde Serumferritin als primäres Wirksamkeitskriterium gewählt. In einer zweijährigen Studie wurde Deferipron mit Deferoxamin verglichen. Die mittleren Serumferritinspiegel waren in den zwei Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich, jedoch schienen die mittleren hepatischen Eisenkonzentrationen bei Patienten unter Deferipron stärker zuzunehmen als bei Patienten unter Deferoxamin. Deferipron könnte daher in der empfohlenen Dosierung weniger wirksam als Deferoxamin sein.
• -Bei der anderen Studie handelte es sich um eine unterstützende, offene Nicht-Vergleichsstudie. In dieser Studie veränderten sich bei den Patienten die Serumferritinspiegel nicht im Vergleich zu den Spiegeln vor der Untersuchung. Primärer Parameter war die Inzidenz der Agranulozytose (Häufigkeit 1,2%).
• -Pharmakokinetik
• +En raison d’une augmentation possible du risque d’effets indésirables, des doses supérieures à 100 mg/kg/jour ne sont pas recommandées.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Il n’y a pas d’expériences chez les patients avec insuffisance rénale ou troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation chez l’enfant
• +Il n’y a que des données limitées au sujet de l’utilisation de la défériprone chez des enfants âgés de 6 à 10 ans; aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de la défériprone chez des enfants de moins de 6 ans. Compte tenu de la nature des effets indésirables sévères qui peuvent survenir avec l’utilisation de la défériprone, tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance toute particulière.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients.
• +·Antécédents d’épisodes récurrents de neutropénie.
• +·Antécédents d’agranulocytose.
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas une méthode contraceptive sûre (voir
• +«Grossesse/Allaitement»).
• +·Médicaments pouvant provoquer une neutropénie ou une agranulocytose.
• +Mises en garde et précautions
• +Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse en raison des propriétés clastogènes et tératogènes de ce médicament. Il sera conseillé à ces femmes de prendre des mesures contraceptives appropriées et d’arrêter immédiatement la défériprone si elles se rendent compte qu’elles sont enceintes ou si elles souhaitent le devenir (voir «Contreindications»).
• +Neutropénie/Agranulocytose
• +Il a été démontré que la défériprone provoque une neutropénie, y compris une agranulocytose. Il est recommandé de contrôler chaque semaine le nombre de neutrophiles. Au cours d’études cliniques, cette méthode s’est révélée efficace pour identifier une neutropénie et une agranulocytose. La neutropénie et l’agranulocytose ont disparu avec l’arrêt du traitement. Si le patient développe une infection, le traitement par la défériprone doit être interrompu et le nombre de neutrophiles surveillé plus fréquemment. Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme indicateur d’une infection, tel que par exemple: fièvre, angine et symptômes grippaux.
• +Un traitement par la défériprone ne doit pas être instauré chez des patients présentant une
• +neutropénie. Le risque d’agranulocytose et de neutropénie est augmenté si le taux de
• +neutrophiles (ANC) initial est inférieur à 1,5 x 109/l.
• +En cas de neutropénie
• +Demander au patient d’arrêter immédiatement la défériprone et tous les autres médicaments
• +susceptibles de provoquer une neutropénie médicamenteuse. Conseiller au patient de limiter ses contacts avec d’autres personnes afin de réduire le risque d’une infection éventuelle. Dès que le diagnostic est posé, il faut déterminer l’hémogramme et la formule leucocytaire, ainsi que le taux de neutrophiles et de thrombocytes; ces contrôles doivent être répétés chaque jour. Après normalisation du taux de neutrophiles, il est recommandé de contrôler chaque semaine pendant 3 semaines la formule sanguine, la formule leucocytaire et les taux de neutrophiles et de thrombocytes, pour s’assurer que le patient se rétablit complètement. Si la neutropénie s’accompagne de signes d’infection, il convient d’effectuer les cultures et les examens diagnostiques nécessaires et d’instaurer une antibiothérapie appropriée.
• +En cas de neutropénie sévère ou d’agranulocytose
• +Suivre les directives ci-dessus et instaurer – le jour même où l’affection est confirmée – un
• +traitement approprié, par exemple par des facteurs de croissance granulocytaires. Poursuivre le traitement quotidiennement jusqu’à la normalisation des neutrophiles. Isoler le patient et procéder à son hospitalisation si celle-ci est cliniquement indiquée.
• +Les données disponibles concernant la reprise du traitement sont limitées; il est par consequent déconseillé de reprendre le traitement en cas de neutropénie. En cas d’agranulocytose, la reprise du traitement est contre-indiquée.
• +Cancérogénicité/mutagénicité/effets sur la fertilité
• +Au vu des résultats de génotoxicité obtenus, un potentiel cancérigène de la défériprone ne peut être exclu (voir «Données précliniques»). Aucune étude sur l’animal visant à évaluer les
• +possibles effets de la défériprone sur la fertilité n’a été entreprise.
• +Taux de ferritine sérique/taux plasmatique de Zn2+
• +Il est recommandé de surveiller tous les deux à trois mois le taux de ferritine sérique ou tout
• +autre indicateur (comme le taux de fer hépatique et la charge corporelle en fer) afin d’évaluer
• +l’efficacité du traitement chélateur. On envisagera d’interrompre le traitement par la défériprone si la ferritine sérique passe au-dessous de 500 μg/l.
• +Il est recommandé de surveiller le taux plasmatique de Zn2+ et de fournir le cas échéant un
• +apport complémentaire de Zn2+.
• +Patients HIV-séropositifs ou autres patients immunodéprimés
• +Aucune donnée n’est disponible quant à l’emploi de la défériprone chez les patients HIVséropositifs ou les autres patients immunodéprimés. Comme la défériprone peut provoquer une neutropénie et une agranulocytose, un traitement chez les patients immunodéprimés ne devrait donc être initié que si les bénéfices l’emportent sur les risques potentiels.
• +Femmes en âge de procréer
• +Voir «Contre-indications».
• +Le traitement ne sera autorisé que si la patiente utilise une méthode contraceptive sûre et qu’elle a été informée par son médecin de l’importance de la contraception, ainsi que des risques encourus en cas de non-observance.
• +Troubles de la fonction rénale et hépatique et fibrose hépatique
• +Comme la défériprone est principalement éliminée par voie rénale, un risque accru de
• +complications peut exister chez les patients présentant une dysfonction rénale. Comme la
• +défériprone est métabolisée par le foie, il faut également faire preuve de prudence chez les
• +patients présentant une dysfonction hépatique.
• +Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l’objet d’une surveillance dans cette population de patients pendant un traitement par la défériprone. En cas d’augmentation persistante du taux des enzymes hépatiques sériques, une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée.
• +Une fibrose hépatique a été rapportée chez des patients atteints de thalass��mie avec surcharge de fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s’assurer que la chélation du fer est optimale chez les patients atteints d’hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite de l’histologie du foie est recommandée.
• +Fonction cardiaque
• +Les connaissances sont encore insuffisantes en ce qui concerne l’action de la défériprone sur la fonction cardiaque.
• +Coloration des urines
• +Il est conseillé d’informer les patients de la possibilité d’une coloration rougeâtre/marron de leurs urines due à l’excrétion du complexe ferdéfériprone.
• +Interactions
• +Les antiacides à base d’aluminium et les préparations contenant du sucralfate ne doivent pas être coadministrés avec la défériprone.
• +Compte tenu des interactions indésirables rapportées entre la déféroxamine et la vitamine C, la défériprone et la vitamine C ne doivent pas être coadministrées.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de la défériprone chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Dans ces circonstances, le medicament ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la défériprone est excrétée dans le lait maternel humain. Aucune étude de la reproduction prénatale ou postnatale n’a été conduite chez l’animal. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si le traitement est inévitable, l’allaitement doit être arrêté.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Rien n’indique que la défériprone influence l’aptitude à la conduite ou la sécurité lors de
• +l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +L’effet indésirable le plus sévère rapporté au cours des études cliniques avec la défériprone est l’agranulocytose (neutrophiles <0,5 x 109/l) avec une incidence de 1,1% (0,6 cas pour
• +100 années-patients de traitement). L’incidence d’une neutropénie (neutrophiles <1,5 x 109/l) est de 4,9% (2,5 cas pour 100 années-patients).
• +Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des
• +patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents au début du traitement et sont spontanément réversibles dans la plupart des cas après quelques semaines, sans nécessiter l’arrêt du traitement. Chez certains patients, il pourrait être bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l’augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des cas d’arthropathie, allant d’une légère douleur au niveau d’une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.
• +Une augmentation des enzymes hépatiques sériques a été signalée chez des patients sous
• +défériprone. Pour la majorité de ces patients, l’augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose diminuée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Chez certains patients, on a observé une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge en fer ou à une hépatite C.
• +Chez certains patients sous défériprone, des taux en zinc plasmatique bas ont été observés qui se sont normalisés avec un apport complémentaire en zinc par voie orale.
• +Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Circulation sanguine et lymphatique
• +Fréquents: neutropénie, agranulocytose.
• +Système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: augmentation d’appétit.
• +Système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: nausées (15,9%), vomissements (13,3%), douleurs abdominales (14,1%).
• +Fréquents: diarrhée.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.
• +Troubles cutanés
• +Fréquence inconnue: éruption cutanée, urticaire.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Fréquents: arthralgie.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très fréquents: chromaturie (53,8%).
• +Troubles généraux
• +Fréquents: asthénie.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdose aiguë n’a été signalé. Chez des patients qui ont été traités pendant
• +plusieurs années avec une dose qui était 2,5 fois supérieure à la dose maximum recommandée des troubles neurologiques (tels que symptômes cérébelleux, diplopie, nystagmus latéral, ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et hypotonie axiale) ont été observés.
• +Les troubles neurologiques ont diminué progressivement après l’arrêt de la prise de défériprone.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: V03AC02
• +Le principe actif défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridine-4-one) est un ligand bivalent qui se lie au fer dans un rapport molaire de 3:1.
• +Des études cliniques ont montré que la défériprone favorise l’excrétion du fer et peut empêcher l’aggravation de la surcharge ferrique – indiquée par la ferritine sérique – chez les patients atteints de thalass��mie qui nécessitent des transfusions. Cependant, le traitement chélateur ne protège pas forcément contre les dommages organiques dus au fer.
• +La défériprone a été étudié chez 247 patients dans le cadre de deux études de phase III et d’un programme «Compassionate use». Dans ces études, la ferritine sérique a été choisie comme critère primaire d’efficacité. La défériprone a été comparée à la déféroxamine dans une étude sur 2 ans. Les taux moyens de ferritine sérique n’étaient pas significativement différents dans les deux groupes thérapeutiques, mais les concentrations hépatiques moyennes de fer semblaient augmenter davantage chez les patients sous défériprone que chez les patients sous déféroxamine. A la dose recommandée, la défériprone pourrait par conséquent être moins efficace que la déféroxamine.
• +La seconde était une étude d’appui ouverte, non comparative. Dans cette étude, les
• +investigateurs n’ont noté aucune modification des taux de ferritine sérique par rapport aux
• +valeurs initiales. Le paramètre primaire était l’incidence de l’agranulocytose (fréquence 1,2%).
• +Pharmacocinétique
• -Deferipron wird schnell aus dem oberen Magen-Darmtrakt resorbiert. Serumkonzentrationspeaks traten 45 bis 60 Minuten nach einer Einzeldosis bei nüchternen Patienten auf. Dieser Zeitraum kann sich bei Patienten, die gegessen haben, auf 2 Stunden erhöhen.
• -Nach einer Dosis von 25 mg/kg wurden bei Patienten, die gegessen hatten, niedrigere Serumkonzentrationspeaks (85 µmol/l) als bei nüchternen Patienten (126 µmol/l) gemessen, obwohl es bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr zu keiner Abnahme der resorbierten Substanzmenge kam.
• -Metabolismus
• -Deferipron wird in erster Linie zu einem Glucuronidkonjugat metabolisiert. Dieser Metabolit weist aufgrund der Inaktivierung der 3-Hydroxy-Gruppe von Deferipron keinerlei eisenbindende Fähigkeiten auf. Die höchsten Serumkonzentrationen des Glucuronids treten 2 bis 3 Stunden nach Gabe von Deferipron auf.
• -Elimination
• -Beim Menschen wird Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. 75% bis 90% der eingenommenen Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden als freies Deferipron, als Deferipronglucuronid und als Eisen-Deferipronkomplex im Urin wieder gefunden. Die über den Stuhl ausgeschiedene Menge variiert. Bei den meisten Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit 2 bis 3 Stunden.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Es liegen hierzu noch keine kinetischen Untersuchungen mit Deferipron vor.
• -Präklinische Daten
• -Akute und chronische Toxizität
• -In pr��klinischen Studien an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen traten am häufigsten bei Tieren ohne Eisenüberladung bei Dosen von 100 mg/kg/Tag und mehr hämatologische Effekte wie Verminderung der Zellzahl im Knochenmark sowie der Leukozyten-, der Erythrozyten- und/oder der Thrombozytenzahl im peripheren Blut auf.
• -Weiterhin wurden bei Dosen von 100 mg/kg/Tag oder mehr bei Tieren ohne Eisenüberladung eine Atrophie des Thymus, des lymphoiden Gewebes und der Testes sowie eine Hypertrophie der Nebennieren festgestellt.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Deferipron an Tieren durchgeführt. Das genotoxische Potenzial von Deferipron wurde in einer In-vitround In-vivo-Testreihe untersucht. Dabei zeigte Deferipron keine direkten mutagenen Eigenschaften; allerdings sind bei In-vitro-Versuchen ebenso wie bei lebenden Tieren sehr wohl klastogene Merkmale in Erscheinung getreten.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ohne Eisenüberladung erwies sich Deferipron selbst bei niedriger Dosis von maximal 25 mg/kg/Tag als teratogen und embryotoxisch. Pränatale und postnatale Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit “EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La défériprone est rapidement résorbée dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Les pics
• +sériques sont apparus 45 à 60 minutes après administration d’une dose unique chez les patients à jeun. Ce délai peut augmenter jusqu’à 2 heures chez les patients qui ont ingéré des aliments.
• +Après administration d’une dose de 25 mg/kg, on a mesuré des pics sériques plus bas
• +(85 μmol/l) chez les patients qui avaient mangé que chez ceux qui étaient à jeun (126 μmol/l)
• +bien que l’ingestion concomitante d’aliments n’ait entraîné aucune baisse de la quantité de
• +substance résorbée.
• +Metabolisme
• +La défériprone est en premier lieu métabolisé en conjugué glucuronide. En raison de
• +l’inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprone, ce métabolite n’a pas la capacité de fixer le fer. Les concentrations sériques maximales du glucuronide sont observées 2 à 3 heures après l’administration de la défériprone.
• +Élimination
• +Chez l’homme, la défériprone est principalement excrétée par voie rénale. Entre 75% et 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine dans les premières 24 heures sous forme de défériprone libre, de défériprone glucuroconjuguée et de complexe ferdéfériprone. La quantité excrétée dans les selles est variable. Chez la plupart des patients, la demi-vie d’élimination est de 2 à 3 heures.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Il n’existe encore aucune étude cinétique avec la défériprone.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë et chronique
• +Dans des études pr��cliniques chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe, les effets les plus fréquemment observés chez les animaux ne présentant pas de surcharge en fer à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour ont été des effets hématologiques tels qu’une
• +hypocellularité de la moelle osseuse, une diminution du nombre des leucocytes, des érythrocytes et/ou des thrombocytes dans le sang périphérique.
• +En outre, une atrophie du thymus, des tissus lymphoïdes et des testicules, ainsi qu’une
• +hypertrophie des glandes surrénales, ont été rapportées pour des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour chez les animaux ne présentant pas de surcharge en fer.
• +Génotoxicité et cancérogénicité
• +Aucune étude portant sur la cancérogénicité n’a été réalisée chez l’animal avec la défériprone.
• +Le potentiel génotoxique de la défériprone a été évalué par une batterie complète de tests in vitro et in vivo. La défériprone n’a pas révélé de propriétés mutagènes directes; cependant, elle a fait preuve de caractéristiques clastogènes au cours des analyses in vitro et in vivo chez les animaux.
• +Toxicité de reproduction
• +La défériprone s’est révélée tératogène et embryotoxique au cours des études de reproduction chez les rats et les lapins ne présentant pas de surcharge en fer à des doses au moins aussi faibles que 25 mg/kg/jour. Aucune étude de reproduction prénatale et postnatale n’a été conduite chez l’animal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Deferipron Lipomed Filmtabletten: 100 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Deferipron Lipomed comprimés pelliculés: 100 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information