• -Le traitement par Nucala doit rester réservé aux médecins expérimentés dans le traitement de l'asthme sévère, de la RSCaPN ou de la GEPA.
• +Syndrome hyperéosinophilique (SHE)
• +Nucala est indiqué comme médicament complémentaire pour le traitement des adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints de syndrome hyperéosinophilique sans fusion FIP1L1-PDGFRα (SHE F/P négatif) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Le traitement par Nucala doit rester réservé aux médecins expérimentés dans le traitement de l'asthme sévère, de la RSCaPN, de la GEPA ou du SHE.
• -Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique «Propriétés/Effets», étude MEA115921).
• +Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés / Effets, étude MEA115921).
• +Syndrome hyperéosinophilique (SHE)
• +Il convient de respecter une distance d'au moins 5 cm entre deux sites d'injection (cf. «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +La dose recommandée est de 300 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants et les adolescents de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.
• +
• -Effets indésirables indentifiés après la mise sur le marché
• +SHE
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SHE (300 mg de mépolizumab n = 54, placebo n = 54), davantage d'infections sont apparues sous mépolizumab que sous placebo (37/54 vs 28/54). La majorité de ces cas étaient des infections des voies respiratoires supérieures. Le profil de sécurité du mépolizumab chez des patients atteints de SHE (n=102) dans l'étude ouverte de prolongation de 20 semaines a été similaire au profil de sécurité observé dans l'étude pivot contrôlée contre placebo. Aucun autre effet indésirable n'a été constaté par rapport aux études sur l'asthme sévère.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 32 semaines chez des patients atteints de SHE, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 70 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 92% (moyenne géométrique) par rapport au placebo. Une réduction de cet ordre de grandeur s'est maintenue pendant encore 20 semaines chez les patients qui ont poursuivi le traitement par mépolizumab durant la phase ouverte de prolongation de l'étude.
• +Au total, 1 patient sur les 53 (2%) atteints de SHE et traités avec au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps dirigés contre le mépolizumab.
• +
• -Différence médiane (IC à 95%) -30,0 (-66,7; 0,0)
• +Différence médiane (IC à 95 %) -30,0 (-66,7; 0,0)
• -Score endoscopique total à la semaine 52 a
• +Score endoscopique total à la semaine 52 a
• -Score VAS d'obstruction nasale (semaines 49 à 52) a
• +Score VAS d'obstruction nasale (semaines 49 à 52) a
• -Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d Amélioration ≥2,5 points (%) 40 -3,18 (-4,10, -2,26) 64
• +Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d 40 -3,18 (-4,10, -2,26)
• +Amélioration ≥2,5 points (%) 64
• -Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d Amélioration ≥28 points (%)g 32 -16,49 (-23,57, -9,42) 54
• +Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d 32 -16,49 (-23,57, -9,42)
• +Amélioration ≥28 points (%)g 54
• -Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d Amélioration ≥2 points (%)h 40 -2,68 (-3,44, -1,91) 66
• +Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d 40 -2,68 (-3,44, -1,91)
• +Amélioration ≥2 points (%)h 66
• -Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d Amélioration ≥3 points (%)h 19 -0,37 (-0,65, -0,08) 36
• +Différence ajustée des médianes entre les traitements (IC à 95%) d 19 -0,37 (-0,65, -0,08)
• +Amélioration ≥3 points (%)h 36
• -Durée de rémission globale pendant 52 semaines
• +Durée de rémission globale pendant 52 semaines
• -IC à 95 % - 2,68; 13,03
• -Valeur de p - <0,001
• +IC à 95 % ---- 2,68; 13,03
• +Valeur de p ---- <0,001
• -IC à 95% - 3,61; 77,56
• -Valeur de p - <0,001
• +IC à 95% ---- 3,61; 77,56
• +Valeur de p ---- <0,001
• +Syndrome hyperéosinophilique (SHE)
• +L'étude 200622 était une étude de 32 semaines randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, dans laquelle 108 patients atteints de SHE âgés de ≥12 ans ont été examinés. Les patients atteints de SHE secondaire non hématologique (par ex. hypersensibilité aux médicaments, infection parasitaire, infection par le VIH, tumeur maligne non hématologique) ou de SEH F/P positif ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu par voie sous-cutanée 300 mg de mépolizumab ou un placebo toutes les 4 semaines, en plus de leur traitement stable pour le SHE. Un des 4 adolescents inclus a reçu 300 mg de mépolizumab, les autres ont reçu le placebo, pendant 32 semaines pour chacun d'entre eux. Le traitement standard du SHE pouvait englober des OCS, des immunosuppresseurs ou des cytotoxiques. Les participants à l'étude avaient souffert d'au moins deux poussées de SHE au cours des 12 derniers mois et présentaient lors de la sélection un taux d'éosinophiles sanguins ≥1000 cellules/µl.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude 200622 était le pourcentage de participants à l'étude qui ont souffert d'une poussée de SHE pendant la période de traitement de 32 semaines. Une poussée de SHE était définie comme une aggravation des signes et symptômes cliniques de SHE ou comme une élévation des éosinophiles (à deux moments au minimum) ayant nécessité une augmentation des OCS ou une augmentation de la dose ou l'administration d'un traitement adjuvant cytotoxique ou immunosuppresseur du SHE.
• +L'analyse primaire a comparé les patients des groupes du mépolizumab et du placebo qui avaient subi une poussée de SHE ou qui avaient quitté l'étude. Par rapport au groupe sous placebo, le nombre de patients du groupe ayant reçu 300 mg de mépolizumab qui ont subi une poussée de SHE ou qui ont quitté l'étude a été réduit de 50% pendant la période de traitement de 32 semaines; 28% versus 56% (OR 0,28, IC à 95% 0,12–0,64) (voir Tableau 9).
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE, le pourcentage de participants à l'étude qui ont souffert d'une poussée de SHE entre la semaine 20 et la semaine 32, le taux de poussées de SHE et la variation du degré de gravité de la fatigue par rapport à la valeur initiale. Tous les critères d'évaluation secondaires ont été statistiquement significatifs et ont corroboré le critère d'évaluation primaire (voir Figure 3 et Tableau 10).
• +Tableau 9: Résultats obtenus pour le critère d'évaluation primaire / résultats de l'analyse primaire dans la population en intention de traitement (étude 200622)
• + Mépolizumab N = 54 Placebo N = 54
• +Pourcentage de patients qui ont subi une poussée de SHE
• +Participants à l'étude avec ≥1 poussée de SHE ou ayant arrêté l'étude (%) 15 (28) 30 (56)
• +Participants à l'étude avec ≥1 poussée de SHE (%) 14 (26) 28 (52)
• +Participants à l'étude sans poussée de SHE qui ont arrêté l'étude (%) 1 (2) 2 (4)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 0,28 (0,12–0,64)
• +Valeur p au CMH 0,002
• +
• +CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
• +Temps écoulé jusqu'à la première poussée
• +Chez les participants à l'étude sous 300 mg de mépolizumab, le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE a été significativement plus long que chez les patients sous placebo. Le risque d'une première poussée de SHE pendant la période de traitement a été inférieur de 66% chez les patients sous mépolizumab que chez les patients sous placebo (Hazard Ratio: 0,34, IC à 95% 0,18–0,67, p = 0,002).
• +Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE
• +(image)
• +Tableau 10 Résultats pour d'autres critères d'évaluation secondaires dans la population en intention de traitement (étude 200622)
• + Mépolizumab N = 54 Placebo N = 54
• +Poussées de SHE entre la semaine 20 et la semaine 32 incluse
• +Participants à l'étude avec ≥1 poussée de SHE ou ayant quitté l'étude (%) 9 (17) 19 (35)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 0,33 (0,13–0,85)
• +Valeur p CMH (non corrigée/corrigée)a 0,02/0,02
• +Taux des poussées de SHE
• +Taux annuel moyen estimé 0,50 1,46
• +Rapport des taux (IC à 95%) 0,34 (0,19–0,63)
• +Valeur p de Wilcoxon (non corrigée/corrigée)a 0,002/0,02
• +Variation du degré de gravité de la fatigue par rapport à la valeur initiale, sur la base de l'item 3 du Brief Fatigue Inventory (BFI) (manifestation la plus grave de la fatigue au cours des dernières 24 heures) à la semaine 32b
• +Variation médiane de l'item 3 du BFI -0,66 0,32
• +Comparaison des valeurs p (mépolizumab vs placebo) (non corrigées/corrigées) a 0,036/0,036
• +
• +a Valeurs p corrigées, sur la base d'une hiérarchie de critères préalablement établie.
• +b Les patients dont les données manquaient ont été inclus en utilisant la valeur observée la plus mauvaise.
• +CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
• +Phase ouverte de prolongation pour le SHE
• +Après la fin de l'étude 200622, des patients appropriés, dont 4 adolescents, ont poursuivi avec l'étude ouverte de prolongation de 20 semaines 205203, dans laquelle le profil de sécurité à long terme a été examiné et des données additionnelles ont été obtenues sur le bénéfice clinique du mépolizumab au-delà de 32 semaines chez les patients atteints de SHE.
• +L'effet du traitement par le mépolizumab sur la réduction des poussées de SHE observé dans l'étude 200622 s'est maintenu chez les patients qui ont poursuivi le traitement par le mépolizumab dans l'étude 205203: dans cette étude, 94% (47/50) des patients n'ont pas présenté de poussées.
• +Durant les semaines 16 à 20, 28% de tous les patients qui avaient reçu une dose moyenne d'OCS de > 0 mg/jour (prednisone ou équivalent) pendant les semaines 0 à 4, ont réussi à atteindre une réduction de ≥50% de leur dose journalière moyenne d'OCS. Les données d'efficacité de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique du mépolizumab se maintient sur 52 semaines et permet une réduction du traitement par OCS chez les patients atteints de SHE.
• +
• -Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme modéré à sévère, le mépolizumab a présenté aux doses de 12,5 mg à 250 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du mépolizumab concordait chez les patients souffrant d'asthme, de RSCaPN ou de GEPA.
• +Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme modéré à sévère, le mépolizumab a présenté aux doses de 12,5 mg à 250 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du mépolizumab concordait chez les patients souffrant d'asthme, de RSCaPN, de GEPA ou de SHE.
• -Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était de 64%, 71% et 75% respectivement. Chez les patients asthmatiques, la biodisponibilité absolue du mépolizumab administré par voie sous-cutanée dans le haut du bras était de 74%. Après l'administration de doses souscutanées espacées de quatre semaines, le steady-state est atteint en l'espace de 16 semaines. Après l'administration de doses sous-cutanées répétées à intervalles de quatre semaines, l'état d'équilibre est atteint avec un rapport d'accumulation de 2. La pharmacocinétique du mépolizumab est indépendante du temps.
• +Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était de 64%, 71% et 75% respectivement. Chez les patients asthmatiques, la biodisponibilité absolue du mépolizumab administré par voie sous-cutanée dans le haut du bras était de 74%. Après l'administration de doses sous-cutanées espacées de quatre semaines, le steady-state est atteint en l'espace de 16 semaines. Après l'administration de doses sous-cutanées répétées à intervalles de quatre semaines, l'état d'équilibre est atteint avec un rapport d'accumulation de 2. La pharmacocinétique du mépolizumab est indépendante du temps.
• -Septembre 2021
• +Octobre 2021