• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Mepolizumab.
• -Hilfsstoffe
• -Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80, EDTA-Dinatrium-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Mépolizumab.
• +Excipients
• +Saccharose, hydrogéno-phosphate disodique heptahydraté, acide citrique monohydraté, polysorbate 80, EDTA disodique dihydraté, eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Schweres eosinophiles Asthma
• -Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma, gekennzeichnet durch folgende Kriterien:
• -·mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus zusätzliche Erhaltungstherapie) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
• -·Eosinophilenzahl im Blut von ≥0.15 G/L* (entspricht ≥150 Zellen/μL) bei Behandlungsbeginn oder von ≥0.3 G/L (entspricht ≥300 Zellen/μL) in den vorausgegangenen 12 Monaten.
• -* Für genauere Angaben zur Patientenpopulation siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• -Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), gekennzeichnet durch folgende Kriterien:
• -·Rezidivierende oder therapieresistente EGPA
• -·Vorgängige Stabilisierung der Krankheit mit systemischen Kortikosteroiden
• -·eine Erhaltungs-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und allenfalls Steroid-sparenden Immunsuppressiva ist notwendig
• -Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma oder EGPA vertraut sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Schweres eosinophiles Asthma
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern unter 12 Jahren wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht.
• -Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• -Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Studie MEA115921).
• -Es wird empfohlen, zwischen den einzelnen Injektionsstellen einen Abstand von wenigstens 5 cm einzuhalten (s. «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• -Erwachsene ab 18 Jahren
• -Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern und Jugendlichen mit EGPA unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Dauer der Behandlung:
• -Nach spätestens 8 Gaben Nucala sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatz-Therapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Nucala für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.
• -Art der Anwendung (Hinweise für die Handhabung s. «Sonstige Hinweise»)
• -Nucala Fertigpen und Fertigspritze darf nur zur subkutanen Injektion angewendet werden (siehe separate Gebrauchsanweisung).
• -Nucala kann durch den Patienten selbst oder durch eine Betreuungsperson verabreicht werden, wenn der Arzt dies für angemessen hält, und der Patient bzw. die Betreuungsperson in der entsprechenden Injektionstechnik geschult wurde.
• -Die Injektionsstellen bei Selbstinjektion sind Bauch oder Oberschenkel. Eine Betreuungsperson kann die Injektion auch in den Oberarm verabreichen.
• -Die Injektionen dürfen nicht in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautbezirke verabreicht werden.
• -Eine genaue Anleitung zur Anwendung des Fertigpens bzw. der Fertigspritze befindet sich in der der Packung beigelegten Gebrauchsanweisung.
• -Bei der Anwendung von Nucala können lokale oder systemische Hypersensitivitäts-Reaktionen auftreten. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich machen können. Nach jeder Verabreichung sollten Patienten während mindestens 30 Minuten auf Anzeichen und Symptome von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen achten.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Mepolizumab oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Nucala darf nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.
• -Unter der Behandlung mit Nucala können asthma-bedingte unerwünschte Ereignisse oder Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Einleitung der Behandlung mit Nucala weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.
• -Das abrupte Absetzen von Kortikosteroiden nach Einleitung der Behandlung mit Nucala wird nicht empfohlen. Erforderlichenfalls sollten unter Aufsicht eines Arztes die Kortikosteroiddosen stufenweise verringert werden.
• -Ãœberempfindlichkeits- und verabreichungsbedingte Reaktionen
• -Nach Verabreichung von Nucala traten systemische Reaktionen vom Sofort- und vom Spättyp auf, darunter auch Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Nesselausschlag, Angioödem, Rash, Bronchospasmus, Hypotonie). Solche Reaktionen treten in der Regel in den ersten Stunden nach der Verabreichung, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach mehreren Tagen) auf.
• -Parasitäre Erkrankungen
• -Eosinophile können an der Immunantwort auf einen Befall mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten, bei denen ein Helminthenbefall vorliegt, sollten vor der Verabreichung von Mepolizumab entsprechend behandelt werden. Wenn Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Mepolizumab ein Helminthenbefall eintritt, nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Aussetzen von Mepolizumab in Erwägung zu ziehen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Mepolizumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -Klinische Erfahrungen zur Impfantwort bei Impfungen während einer Therapie mit Nucala liegen nicht vor.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine bzw. nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Mepolizumab in der Schwangerschaft vor.
• -Aus tierexperimentellen Studien gehen keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität hervor (vgl. «Präklinische Daten»).
• -Nucala soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Für den Menschen liegen keine Daten zur Ausscheidung von Mepolizumab in der Muttermilch vor. In der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Mepolizumab jedoch in Konzentrationen von weniger als 0,5% der entsprechenden Plasmakonzentrationen ausgeschieden.
• -Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Nucala eingestellt werden.
• -Fertilität
• -Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen einer anti-IL-5-Behandlung auf die Fertilität festgestellt (vgl. «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Nucala auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Schweres eosinophiles Asthma
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien an Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen. Das Sicherheitsprofil war über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Vergleich zu Placebo (3%) in der Gruppe mit Mepolizumab 100 mg s.c. häufiger (8%) auftraten. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Regel zu Beginn der Behandlung, bis zur dritten Injektion, auf; für spätere Injektionen liegen weniger Meldungen vor.
• -Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Die Sicherheit von Nucala wurde an insgesamt 1'327 Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma untersucht, die im Rahmen klinischer Studien von 24- bis 52-wöchiger Dauer entweder eine subkutane (s.c.) oder eine intravenöse (i.v.) Dosis erhielten. In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den zwei placebokontrollierten Studien bei Patienten unter subkutanem Mepolizumab 100 mg (n = 263) auftraten.
• -Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind konventionsgemäss folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Schmerzen im Oberbauch.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle*.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pharyngitis, Infektionen der unteren Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Verstopfte Nase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ekzem.
• -* Zu den häufigsten Beschwerden im Zusammenhang mit subkutanen Injektionen gehören Schmerzen, Erythem, Schwellung, Juckreiz und Brennen.
• -EGPA
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit EGPA (300 mg Mepolizumab n = 68, Placebo n = 68) wurden im Vergleich zu den Studien bei schwerem Asthma keine weiteren unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Post-Marketing Daten:
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie.
• -Ãœberdosierung
• -Zur Ãœberdosierung von Mepolizumab liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
• -Im Rahmen einer klinischen Studie wurden Patienten mit eosinophiler Erkrankung Einzeldosen bis 1'500 mg intravenös verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.
• -Behandlung
• -Für den Fall einer Ãœberdosierung von Mepolizumab ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Ãœberdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
• -Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R03DX09
• -Wirkmechanismus
• -Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1, kappa), der sich hochaffin und spezifisch gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) richtet. IL-5 ist das für Wachstum und Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Ãœberleben der Eosinophilen wichtigste Zytokin. Mepolizumab hemmt im nanomolaren Konzentrationsbereich die biologischen Wirkungen von IL-5, indem es verhindert, dass IL-5 an die Alpha-Kette des auf der Zelloberfläche von Eosinophilen exprimierten IL-5-Rezeptorkomplexes bindet; auf diese Weise wird der IL-5-Signalweg blockiert und damit die Bildung von Eosinophilen und deren Ãœberleben reduziert.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg-125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µL zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
• -Bei Patienten mit EGPA ging nach subkutaner Verabreichung von 300 mg alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen die Eosinophilenzahl im Blut auf einen geometrischen Mittelwert von 38 Zellen/µL zurück. Dies entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion um 83% vs Placebo.
• -Immunogenität
• -Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln. Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab.
• -Insgesamt entwickelten 1/68 (1%) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 300 mg behandelten EGPA-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
• -Bei einer erwachsenen Person mit schwerem Asthma wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.
• -Das Vorliegen von Antikörpern gegen Mepolizumab hatte bei der Mehrzahl der Patienten keine merklichen Auswirkungen auf die PK oder PD von Mepolizumab; Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Antikörpertitern und einer Änderung der Eosinophilenzahl lagen nicht vor.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Schweres eosinophiles Asthma
• -Die Wirksamkeit von Mepolizumab bei hochgradigem eosinophilem Asthma wurde im Rahmen von 3 randomisierten, doppelblinden klinischen Parallelgruppenstudien von 24- bis 52-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht. Diese Studien waren auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Mepolizumab bei Verabreichung in vierwöchigen Abständen als subkutane oder intravenöse Injektion bei Patienten angelegt, die unter ihrer laufenden Standardbehandlung (z.B. inhalative Kortikosteroide [ICS], Kombination aus ICS und langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA], Leukotrienmodifikatoren und kurzwirkenden Beta2-Sympathomimetika [SABA]) nicht kontrolliert waren. In MEA112997 und MEA115588 sind klinisch relevante Asthma-Exazerbationen wie folgt definiert: Verschlechterung der Asthmasymptome, die die Anwendung von oralen/systemischen Kortikosteroiden und/oder eine Hospitalisierung bzw. eine Notfallbehandlung erfordert.
• -Placebokontrollierte Studien
• -Dosisfindungsstudie MEA112997 (DREAM-Studie)
• -Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen, 52-wöchigen Parallelgruppenstudie MEA112997 an 616 Patienten zeigten, dass Mepolizumab (75 mg, 250 mg oder 750 mg) bei intravenöser Verabreichung zu einer signifikanten Reduktion der Asthma-Exazerbationen gegenüber Placebo führte. Hinsichtlich der Wirksamkeit konnte zwischen den 3 untersuchten Dosierungen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen nach 52 Wochen bei der Intent-to-treat-Population
• - Mepolizumab IV Placebo
• -75 mg n = 153 250 mg n = 152 750 mg n = 156 n = 155
• -Exazerbationen/Jahr 1,24 1,46 1,15 2,40
• -Prozent Senkung 48% 39% 52%
• -Verhältnisrate (95%-KI) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61 (0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64)
• -p-Wert <0,001 <0,001 <0,001 -
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Asthme sévère à éosinophiles
• +Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui souffrent d'un asthme sévère à éosinophiles, caractérisé par les critères suivants:
• +·au moins 2 exacerbations au cours des 12 derniers mois sous traitement standard actuel (corticostéroïdes à inhaler à haute dose et un traitement d'entretien complémentaire) et/ou nécessité de traitement par des corticostéroïdes systémiques.
• +·taux sanguin d'éosinophiles ≥0,15 G/L* (soit ≥150 cellules/μL) lors de l'initiation du traitement ou ≥0,3 G/L (soit ≥300 cellules/μL) au cours des 12 derniers mois.
• +* Pour des informations plus détaillées sur la population de patients, voir la rubrique «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique et sécurité»
• +Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
• +Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes à partir de 18 ans qui souffrent d'une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), caractérisée par les critères suivants:
• +·GEPA récidivante ou résistante au traitement
• +·Stabilisation préalable de la maladie au moyen de corticostéroïdes systémiques
• +·Traitement de maintien nécessaire avec des corticostéroïdes systémiques et éventuellement des immunosuppresseurs économiseurs de stéroïdes
• +Le traitement par Nucala doit rester réservé aux médecins expérimentés dans le traitement de l'asthme sévère ou de la GEPA.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Asthme sévère à éosinophiles
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +La dose recommandée est de 100 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été évaluées dans le cadre d'études contrôlées.
• +Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
• +Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique «Propriétés/Effets», étude MEA115921).
• +Il est recommandé de respecter une distance d'au moins 5 cm entre deux sites d'injection (cf. «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).
• +Adultes à partir de 18 ans
• +La dose recommandée est de 300 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +Enfants et adolescentes de moins de 18 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans souffrant de GEPA n'ont pas été étudiées.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Durée du traitement
• +Le succès thérapeutique doit être évalué au plus tard après 8 administrations de Nucala pour décider si le traitement doit être poursuivi ou non. L'évaluation de la réponse au traitement complémentaire inclut une évaluation soigneuse du contrôle de l'asthme, du besoin de corticostéroïdes systémiques et de la fréquence des exacerbations avant et pendant le traitement. Si la réponse est satisfaisante, Nucala est destiné à un traitement à long terme. Le bénéfice et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévalués au moins une fois par an par le médecin sur la base de son appréciation de la sévérité de la maladie et du contrôle des exacerbations.
• +Mode d'administration (Remarques concernant la manipulation, cf. «Remarques particulières»)
• +Nucala stylo prérempli et seringue préremplie ne doivent être utilisés qu'en injection sous-cutanée (voir Mode d'emploi séparé).
• +Nucala peut être administré par le patient lui-même ou par un aidant si le médecin le juge opportun et que le patient ou l'aidant a été formé à la technique d'injection correspondante.
• +En cas d'auto-injection, les sites d'injection sont l'abdomen et la cuisse. Un aidant peut également faire l'injection dans le haut du bras.
• +Les injections ne doivent pas être administrées dans des zones cutanées sensibles, blessées, rouges ou indurées.
• +Des instructions détaillées concernant l'utilisation du stylo prérempli ou de la seringue préremplie figurent dans le mode d'emploi joint à l'emballage.
• +L'administration de Nucala peut provoquer des réactions d'hypersensibilité locale ou systémique. Les patients doivent être informés que de telles réactions sont possibles et qu'elles peuvent exiger un traitement médical immédiat. Après chaque administration, les patients doivent être attentifs pendant au moins 30 minutes à l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au mépolizumab ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Nucala ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une exacerbation d'asthme aiguë.
• +Des effets indésirables liés à l'asthme ou des exacerbations peuvent se produire au cours du traitement par Nucala. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent mal contrôlés ou s'aggravent après le début du traitement par Nucala.
• +Un arrêt abrupt de l'utilisation de corticostéroïdes après le début du traitement par Nucala n'est pas recommandé. Au besoin, les doses de corticostéroïdes doivent être réduites progressivement sous surveillance médicale.
• +Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à l'administration
• +Des réactions systémiques de type immédiat ou de type retardé – y compris réactions d'hypersensibilité (par exemple anaphylaxie, urticaire, angio-Å“dème, rash, bronchospasme, hypotension) – ont été observées après l'administration de Nucala. Ces réactions se produisent généralement dans les premières heures suivant l'administration, mais parfois aussi de façon retardée (après plusieurs jours).
• +Maladies parasitaires
• +Les éosinophiles peuvent participer à la réponse immunitaire à certains helminthes. Chez les patients présentant une helminthiase, celle-ci doit être traitée avant l'initiation du traitement par le mépolizumab. Si une helminthiase survient chez des patients sous mépolizumab et ne répond pas à un traitement antihelminthique, il faut envisager une interruption temporaire du traitement par le mépolizumab.
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les interactions du mépolizumab avec d'autres médicaments.
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant la réponse immunitaire aux vaccinations pendant un traitement par Nucala.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données disponibles sur l'utilisation du mépolizumab pendant la grossesse sont limitées ou inexistantes.
• +Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice de toxicité pour la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Nucala ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Chez l'homme, on ne dispose pas de données concernant le passage du mépolizumab dans le lait maternel. Chez des macaques crabiers (Macaca fascicularis), le mépolizumab a cependant été retrouvé dans le lait à des concentrations inférieures à 0,5% de la concentration plasmatique correspondante.
• +Il faut donc cesser soit l'allaitement soit le traitement par Nucala après avoir évalué les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données concernant la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet indésirable d'un traitement anti-IL5 sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner l'influence de Nucala sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Asthme sévère à éosinophiles
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques auprès de patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles, les effets indésirables le plus souvent rapportés au cours du traitement étaient des céphalées, des réactions au site d'injection et des douleurs dorsales. Le profil de sécurité était similaire dans tous les groupes de traitement, sauf pour les réactions au site d'injection, qui étaient plus fréquentes dans le groupe recevant les injections s.c. de mépolizumab 100 mg que dans le groupe recevant un placebo (8% versus 3%). Les réactions au site d'injection se sont généralement produites au début du traitement (jusqu'à la troisième injection); les rapports concernant les injections par la suite sont moins nombreux.
• +Liste des effets indésirables
• +La sécurité de Nucala a été évaluée chez un nombre total de 1327 adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d'asthme sévère à éosinophiles. Ces personnes ont reçu le médicament par voie sous-cutanée (s.c.) ou intraveineuse (i.v.) dans le cadre d'études cliniques de 24 à 52 semaines. Le tableau ci-dessous indique les effets indésirables observés chez les patients traités par 100 mg de mépolizumab s.c. dans les deux études contrôlées versus placebo (n = 263).
• +Les fréquences des effets indésirables sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et de fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs dans l'abdomen supérieur.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fièvre, réactions au site d'injection*.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: pharyngite, infections des voies respiratoires inférieures, infections des voies urinaires.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dorsales.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (20%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: congestion nasale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: eczéma.
• +* Les symptômes les plus fréquents en rapport avec l'injection sous-cutanée englobent des douleurs, un érythème, une tuméfaction, des démangeaisons et une sensation de brûlure.
• +GEPA
• +Dans le cadre d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo portant sur des patients souffrant de GEPA (300 mg de mépolizumab n = 68, placebo n = 68), aucun autre effet indésirable n'a été constaté par rapport aux études portant sur des patients souffrant d'asthme sévère.
• +Données post-marketing:
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie.
• +Surdosage
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant le surdosage de mépolizumab.
• +Aucune toxicité dose-dépendante n'a été détectable chez des patients avec maladie à éosinophiles ayant reçu des doses intraveineuses allant jusqu'à 1500 mg dans le cadre d'une étude clinique.
• +Traitement
• +Aucun traitement spécifique n'est disponible en cas de surdosage de mépolizumab. Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié dans son cas et être surveillé en conséquence.
• +La marche à suivre dépendra des exigences cliniques ou des recommandations éventuellement disponibles du centre d'information toxicologique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R03DX09
• +Mécanisme d'action
• +Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) qui est dirigé avec une haute affinité spécifiquement contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. L'IL-5 est la cytokine la plus importante pour la croissance, la différenciation, le recrutement, l'activation et la survie des éosinophiles. Le mépolizumab en concentrations d'ordre nanomolaire inhibe les effets biologiques de l'IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d'IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles. Ainsi, le mépolizumab bloque la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit ainsi la production et la survie des éosinophiles.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Dans les études cliniques, une diminution du taux des éosinophiles dans le sang a été observée après un traitement par le mépolizumab. L'ampleur et la durée de cette diminution étaient dose-dépendantes après l'administration sous-cutanée de doses de 12,5 à 125 mg. Après une administration sous-cutanée de 100 mg toutes les quatre semaines pendant une période totale de 32 semaines, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 40 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 84% (moyenne géométrique) versus placebo. Cette réduction dans cet ordre de grandeur a déjà été observée au cours des 4 premières semaines de traitement.
• +Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients avec GEPA, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 38 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) versus placebo.
• +Immunogénicité:
• +En raison du potentiel immunogène des médicaments à base de protéines ou de peptides, les patients peuvent développer des anticorps contre le mépolizumab après le traitement.
• +Sur 260 patients ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 100 mg, 15 patients (6%) ont développé des anticorps contre le mépolizumab.
• +Au total, 1 patient sur 68 (1%) souffrant de GEPA ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps contre le mépolizumab. Des anticorps neutralisants ont été trouvés chez un adulte souffrant d'asthme sévère sous mépolizumab.
• +Chez la majorité des patients, la présence d'anticorps anti-mépolizumab n'a pas eu d'influence notable sur la PC ou la PD du mépolizumab; aucun indice suggérant un rapport des titres d'anticorps avec des modifications du taux d'éosinophiles n'a été trouvé.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Asthme sévère à éosinophiles
• +L'efficacité du mépolizumab dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles a été évaluée dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, de 24 à 52 semaines, auprès de patients à partir de 12 ans. Ces études étaient conçues pour évaluer l'efficacité du mépolizumab administré sous forme d'injection sous-cutanée ou intraveineuse à intervalles de quatre semaines chez des patients dont l'asthme n'était pas contrôlé malgré un traitement standard en cours (par exemple corticostéroïdes à inhaler [CSI], association de CSI et d'agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action [LABA], antagonistes des leucotriènes et agonistes bêta2-adrénergiques à courte durée d'action [SABA]). Les exacerbations de l'asthme cliniquement importantes sont définies comme suit dans MEA112997 et MEA115588: aggravation des symptômes d'asthme, exigeant une corticothérapie orale/systémique et/ou une hospitalisation ou une admission dans un service d'urgence.
• +Études contrôlées versus placebo
• +Étude de recherche de dose MEA112997 (étude DREAM)
• +Les résultats de l'étude MEA112997 – une étude multicentrique de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, par groupes parallèles, auprès de 616 patients – montrent que le mépolizumab (75 mg, 250 mg ou 750 mg) administré par voie intraveineuse a provoqué une réduction significative des exacerbations de l'asthme versus placebo. Aucune différence significative d'efficacité n'a été constatée entre les 3 posologies étudiées (voir le Tableau 1).
• +Tableau 1: Fréquence des exacerbations cliniquement importantes à 52 semaines dans la population en intention de traitement
• + Mépolizumab IV Placebo
• + 75 mg n = 153 250 mg n = 152 750 mg n = 156 n = 155
• +Exacerbations par an 1,24 1,46 1,15 2,40
• +Pourcentage de réduction 48% 39% 52%
• +Rapport (IC à 95%) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61 (0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64)
• +Valeur p <0,001 <0,001 <0,001 -
• -Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass eine Eosinophilenzahl im Blut von ≥150 Zellen/µL in der Voruntersuchungsphase bzw. von ≥300 Zellen/µL in den vorausgegangenen 12 Monaten als Biomarker herangezogen werden kann, um vorherzusagen, welche Patienten von der Behandlung mit Mepolizumab profitieren können. Allerdings wurden bei einem Drittel der so ausgewählten Patienten auch unter Placebo während der einjährigen Behandlungsphase keine Exazerbationen mehr beobachtet.
• -Bei Erhöhung des «Cut off» Wertes der Eosinophilenzahl im Blut wurde bei entsprechend selektionierten Patienten eine verstärkte Abnahme der Exazerbationshäufigkeit beobachtet. Es ist aber nicht untersucht, in wie weit bei höheren «Cut off» Werten Patienten ausgeschlossen wurden, welche von der Mepolizumab-Zusatz-Behandlung profitierten.
• -Tabelle 2: Berechnete Reduktion der Rate klinisch signifikanter Exazerbationen bei Baseline-Grenzwerten der Eosinophilenzahl im Blut
• -Studie Baseline Eosinophilenzahl im Blut Verhältnisrate (95%-KI)
• -MEA112997 150 Zellen/µL 0,70 (0,53; 0,93)
• - 300 Zellen/µL 0,52 (0,41; 0,65)
• - 500 Zellen/µL 0,42 (0,32; 0,54)
• -MEA115588 150 Zellen/µL 0,61 (0,45; 0,82)
• - 300 Zellen/µL 0,49 (0,38; 0,63)
• - 500 Zellen/µL 0,42 (0,31; 0,55)
• +Les résultats de cette étude suggèrent qu'un taux sanguin d'éosinophiles ≥150 cellules/µL lors des examens préalables et ≥300 cellules/µL dans les 12 mois précédents peut être utilisé comme marqueur biologique pour prédire quels patients peuvent profiter d'un traitement par le mépolizumab. Dans le groupe sous placebo, un tiers des patients présentant ces caractéristiques est cependant aussi resté exempt d'exacerbations pendant la période de traitement d'un an.
• +Les patients sélectionnés selon une valeur seuil plus élevée du taux sanguin d'éosinophiles ont présenté une plus forte réduction de la fréquence d'exacerbations. Il n'a cependant pas été vérifié dans quelle mesure des patients ayant profité du traitement complémentaire par le mépolizumab ont été exclus par la définition d'une valeur seuil élevée.
• +Tableau 2: Réduction estimée du taux d'exacerbations cliniquement significatives en fonction des valeurs seuils du taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion
• +Étude Taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion Rapport (IC à 95%)
• +MEA112997 150 cellules/µL 0,70 (0,53; 0,93)
• + 300 cellules/µL 0,52 (0,41; 0,65)
• + 500 cellules/µL 0,42 (0,32; 0,54)
• +MEA115588 150 cellules/µL 0,61 (0,45; 0,82)
• + 300 cellules/µL 0,49 (0,38; 0,63)
• + 500 cellules/µL 0,42 (0,31; 0,55)
• -Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie wurden die in späteren Studien zur subkutanen Verabreichung von Mepolizumab zu untersuchenden Dosen ausgewählt. Nucala ist ein Präparat, das nicht intravenös angewendet werden darf, sondern ausschliesslich subkutan verabreicht werden muss.
• -Reduktion von Exazerbationen (MEA115588), MENSA-Studie
• -MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mepolizumab als Zusatztherapeutikum an 576 Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma.
• -Die Patienten waren überwiegend 18 Jahre oder älter, hatten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens zwei Asthma-Exazerbationen durchgemacht und waren unter ihrer laufenden Pharmakotherapie gegen Asthma (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem anderen Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren) nicht kontrolliert. Die Patienten durften orale Kortikosteroide verwenden und erhielten während der Studie weiterhin ihre gewohnten Medikamente gegen Asthma.
• -Schweres eosinophiles Asthma lag definitionsgemäss vor bei einer Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150 Zellen/μL innerhalb der 6 Wochen vor der Randomisierung (erste Dosis) oder einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μL innerhalb des der Randomisierung vorangegangenen Jahres. Die Patienten erhielten über 32 Wochen hinweg jeweils einmal alle vier Wochen entweder Mepolizumab 100 mg subkutan (s.c.), Mepolizumab 75 mg intravenös (i.v.) oder ein Placebo. Die Ergebnisse für den primären Studienendpunkt, die Verminderung der Häufigkeit klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, fielen statistisch signifikant aus (p <0,001).
• -Tabelle 3 fasst die Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte aus MEA115588 zusammen.
• -Tabelle 3: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte nach 32 Wochen in der Intent-to-treat-Population (MEA115588)
• - Mepolizumab (100 mg s.c.) n = 194 Placebo n = 191
• -Primärer Endpunkt
• -Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen
• -Exazerbationen/Jahr 0,83 1,74
• -Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 53% 0,47 (0,35; 0,64) -
• -p-Wert <0,001
• -Sekundäre Endpunkte
• -Häufigkeit von Exazerbationen mit erforderlicher Hospitalisierung/Notfallbehandlung
• -Exazerbationen/Jahr 0,08 0,20
• -Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 61% 0,39 (0,18; 0,83) -
• -p-Wert 0,015
• -Häufigkeit hospitalisierungsbedürftiger Exazerbationen
• -Exazerbationen/Jahr 0,03 0,10
• -Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 69% 0,31 (0,11; 0,91) -
• -p-Wert 0,034
• -FEV1 (mL) vor Bronchodilatator nach 32 Wochen
• -Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Standardfehler) 183 (31,1) 86 (31,4)
• -Unterschied (Mepolizumab vs. Placebo) 98
• -95%-KI (11, 184)
• -p-Wert 0,028
• -St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) nach 32 Wochen
• -Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Standardfehler) -16,0 (1,13) -9,0 (1,16)
• -Unterschied (Mepolizumab vs. Placebo) -7,0
• -95%-KI (-10,2; -3,8)
• -p-Wert <0,001
• +Les résultats de cette étude ont servi de base pour définir les doses à évaluer dans les études ultérieures sur l'administration du mépolizumab par voie sous-cutanée. Nucala ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Ce médicament doit être administré exclusivement par voie sous-cutanée.
• +Réduction des exacerbations (étude MEA115588), étude MENSA
• +L'étude MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, par groupes parallèles, pour évaluer l'efficacité et la sécurité du mépolizumab en tant que médicament complémentaire chez 576 patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles.
• +Les patients étaient âgés pour la plupart d'au moins 18 ans, avaient subi au moins deux exacerbations de l'asthme au cours des 12 derniers mois et leur asthme n'était pas contrôlé malgré leur pharmacothérapie anti-asthmatique en cours (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament approprié pour le contrôle de l'asthme, par exemple un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou un antagoniste des leucotriènes). Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser des corticostéroïdes oraux et ont continué à recevoir leurs médicaments habituels contre l'asthme.
• +Un asthme sévère à éosinophiles était défini comme un taux d'éosinophiles ≥150 cellules/μL dans le sang périphérique au cours des 6 semaines précédant la randomisation (première dose) ou un taux sanguin ≥300 cellules/μL pendant l'année précédant la randomisation. Pendant 32 semaines, les patients ont reçu toutes les quatre semaines une injection de 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée (s.c.), une injection de 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse (i.v.) ou un placebo. Les résultats du critère primaire de l'étude – la réduction de la fréquence des exacerbations cliniquement importantes de l'asthme – étaient statistiquement significatifs (p <0,001).
• +Le Tableau 3 donne un aperçu des résultats du critère primaire et des critères secondaires de l'étude MEA115588.
• +Tableau 3: Résultats du critère primaire et des critères secondaires à 32 semaines dans la population en intention de traitement (étude MEA115588)
• + Mépolizumab (100 mg s.c.) n = 194 Placebo n = 191
• +Critère primaire
• +Fréquence des exacerbations cliniquement importantes
• +Exacerbations par an 0,83 1,74
• +Pourcentage de réduction Rapport (IC à 95%) 53% 0,47 (0,35; 0,64) -
• +Valeur p <0,001
• +Critères secondaires
• +Fréquence des exacerbations ayant exigé une hospitalisation ou un traitement d'urgence
• +Exacerbations par an 0,08 0,20
• +Pourcentage de réduction Rapport (IC à 95%) 61% 0,39 (0,18; 0,83) -
• +Valeur p 0,015
• +Fréquence des exacerbations ayant exigé une hospitalisation
• +Exacerbations par an 0,03 0,10
• +Pourcentage de réduction Rapport (IC à 95%) 69% 0,31 (0,11; 0,91) -
• +Valeur p 0,034
• +VEMS (mL) à 32 semaines avant l'administration d'un bronchodilatateur
• +Variation moyenne versus valeur initiale (erreur type) 183 (31,1) 86 (31,4)
• +Différence (mépolizumab vs placebo) 98
• +IC à 95% (11, 184)
• +Valeur p 0,028
• +St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 32 semaines
• +Variation moyenne versus valeur initiale (erreur type) -16,0 (1,13) -9,0 (1,16)
• +Différence (mépolizumab vs placebo) -7,0
• +IC à 95% (-10,2; -3,8)
• +Valeur p <0,001
• -Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (SIRIUS)
• -MEA115575 beurteilte die Wirkung von Mepolizumab 100 mg s.c. in Bezug auf die Verminderung des Bedarfs an oralen Kortikosteroiden (OCS) zur Erhaltungstherapie, unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle bei auf systemische Kortikosteroide angewiesenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Die Patienten wiesen in den 12 Monaten vor dem Screening eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥300/μL bzw. vor Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150/μL auf und erhielten im Behandlungszeitraum in vierwöchigen Abständen Mepolizumab oder Placebo. Die OCS-Dosis wurde während der OCS-Reduktionsphase (Wochen 4–20) alle 4 Wochen vermindert, solange die Asthmakontrolle dabei aufrechterhalten wurde. Während der Studie setzten die Patienten ihre Ausgangstherapie gegen Asthma fort (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem weiteren Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren).
• -Die Studienpopulation aus insgesamt 135 Patienten war wie folgt charakterisiert: Durchschnittsalter 50 Jahre, 55% der Teilnehmer waren weiblich, 48% nahmen seit mindestens 5 Jahren orale Kortikosteroide und erhielten bei Studienbeginn ein mittleres Prednisolonäquivalent von ca. 13 mg pro Tag.
• -Primärer Studienendpunkt war die Verminderung der OCS-Tagesdosis (Wochen 20–24) unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte in der Intent-to-treat-Population von MEA115575
• - Mepolizumab (100 mg s.c.) n = 69 Placebo n = 66
• -Primärer Endpunkt
• -OCS-Reduktion gegenüber der Ausgangsdosis nach 20–24 Wochen (%)
• -90%–100% 16 (23%) 7 (11%)
• -75%–<90% 12 (17%) 5 (8%)
• -50%–<75% 9 (13%) 10 (15%)
• ->0%–<50% 7 (10%) 7 (11%)
• -Keine OCS-Reduktion/unzureichende Asthmakontrolle/Behandlungsabbruch 25 (36%) 37 (56%)
• -Odds Ratio (95%-KI) 2,39 (1,25; 4,56)
• -p-Wert 0,008
• -Sekundäre Endpunkte
• -Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)
• -Mindestens 50%ige Reduktion 37 (54%) 22 (33%)
• -Odds Ratio (95%-KI) 2,26 (1,10; 4,65)
• -p-Wert 0,027
• -Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)
• -Auf ≤5 mg/Tag 37 (54%) 21 (32%)
• -Odds Ratio (95%-KI) 2,45 (1,12; 5,37)
• -p-Wert 0,025
• -Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)
• -Auf null 10 (14%) 5 (8%)
• -Odds Ratio (95%-KI) 1,67 (0,49; 5,75)
• -p-Wert 0,414
• -Mediane prozentuale Reduktion der OCS-Tagesdosis
• -Mediane Reduktion (%) gegenüber Ausgangsdosis (95%-KI) 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3)
• -Medianer Unterschied (95%-KI) -30,0 (-66,7; 0,0)
• -p-Wert 0,007
• +Étude sur la réduction des corticostéroïdes oraux (étude SIRIUS)
• +L'étude MEA115575 a évalué l'effet du mépolizumab (100 mg par voie s.c.) pour réduire le besoin de corticostéroïdes oraux (CSO) dans le traitement d'entretien, en maintenant le contrôle de l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles exigeant une corticothérapie systémique. Les patients, dont les taux d'éosinophiles dans le sang périphérique avaient été ≥300/µL dans les 12 mois précédant le screening/≥150/µL avant le début du traitement, ont reçu du mépolizumab ou un placebo à intervalles de quatre semaines pendant la phase de traitement. Au cours de la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), la dose de CSO a été réduite toutes les 4 semaines tant que le contrôle de l'asthme restait maintenu. Les patients ont poursuivi leur traitement anti-asthmatique préexistant (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament pour le contrôle de l'asthme, par exemple agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou antagoniste des leucotriènes) pendant l'étude.
• +La population de l'étude, de 135 patients au total, présentait les caractéristiques suivantes: âge moyen de 50 ans, 55% de sexe féminin; 48% prenaient des corticostéroïdes oraux depuis au moins 5 ans et utilisaient une dose moyenne équivalente à environ 13 mg de prednisolone par jour au début de l'étude.
• +L'étude avait pour critère primaire la réduction de la dose journalière du CSO (semaines 20 à 24) obtenue sans perte du contrôle de l'asthme sous mépolizumab versus placebo (voir le Tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats du critère primaire et des critères secondaires dans la population en intention de traitement de l'étude MEA115575
• + Mépolizumab (100 mg s.c.) n = 69 Placebo n = 66
• +Critère primaire
• +Réduction (%) de la dose de CSO après 20 à 24 semaines par rapport à la dose initiale
• +90% à 100% 16 (23%) 7 (11%)
• +75% à <90% 12 (17%) 5 (8%)
• +50% à <75% 9 (13%) 10 (15%)
• +>0% à <50% 7 (10%) 7 (11%)
• +Aucune réduction de la dose de CSO/contrôle insuffisant de l'asthme/arrêt prématuré du traitement 25 (36%) 37 (56%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2,39 (1,25; 4,56)
• +Valeur p 0,008
• +Critères secondaires
• +Réduction (%) de la dose journalière de CSO
• +Réduction d'au moins 50% 37 (54%) 22 (33%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2,26 (1,10; 4,65)
• +Valeur p 0,027
• +Réduction (%) de la dose journalière de CSO
• +À ≤5 mg par jour 37 (54%) 21 (32%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2,45 (1,12; 5,37)
• +Valeur p 0,025
• +Réduction (%) de la dose journalière de CSO
• +À zéro 10 (14%) 5 (8%)
• +Odds Ratio (IC à 95%) 1,67 (0,49; 5,75)
• +Valeur p 0,414
• +Réduction médiane (%) de la dose journalière de CSO
• +Réduction médiane (%) versus dose initiale (IC à 95%) 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3)
• +Différence médiane (IC à 95%) -30,0 (-66,7; 0,0)
• +Valeur p 0,007
• -Ausserdem wurde anhand des SGRQ die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt. Nach 24 Wochen war in Bezug auf den mittleren SGRQ-Score unter Nucala eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo feststellbar: -5,8 (95%-KI: -10,6; -1,0; p = 0,019). In Woche 24 war der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme des SGRQ-Score (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) unter Nucala höher (58%, 40/69) als unter Placebo (41%, 27/66).
• -Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• -MEA115921 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie, in der 136 Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierender oder therapierefraktärer EGPA unter stabil dosierten oralen Kortikosteroiden (OCS; ≥7,5 bis ≤50 mg/Tag Prednisolon/Prednison) untersucht wurden. 53% (n = 72) der Teilnehmer erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva in stabiler Dosierung.
• -Die Patienten erhielten eine Dosis von 300 mg Mepolizumab oder Placebo subkutan einmal alle vier Wochen, ergänzend zu ihrer Prednisolon/Prednison-Basistherapie mit oder ohne Immunsuppressiva. Die OCS-Dosis wurde nach dem Ermessen des Prüfarztes stufenweise reduziert.
• -Koprimäre Endpunkte waren die kumulative Gesamtremissionsdauer, wobei Remission definiert war als Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 (keine aktive Vaskulitis) plus Prednisolon/Prednison-Dosis ≤4 mg/Tag, sowie der Anteil der Teilnehmer in Remission nach 36 sowie nach 48 Behandlungswochen.
• -Remission
• -Im Vergleich zu Placebo erreichten die Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer. Darüber hinaus war der Anteil der Teilnehmer in Remission sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg signifikant höher als unter Placebo (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Analysen zu den koprimären Endpunkten (ITT-Population)
• - Anzahl (%) Teilnehmer
• -Placebo n = 68 Mepolizumab 300 mg n = 68
• -Gesamtremissionsdauer während 52 Wochen
• -0 Wochen 55 (81) 32 (47)
• ->0 bis <12 Wochen 8 (12) 8 (12)
• -12 bis <24 Wochen 3 (4) 9 (13)
• -24 bis <36 Wochen 0 10 (15)
• -≥36 Wochen 2 (3) 9 (13)
• -Odds Ratio (Mepolizumab/Placebo) 5,91
• -95%-KI - 2,68; 13,03
• -p-Wert - <0,001
• -Teilnehmer in Remission in Woche 36 und 48 2 (3) 22 (32)
• -Odds Ratio (Mepolizumab/Placebo) 16,74
• -95%-KI - 3,61; 77,56
• -p-Wert - <0,001
• +À part cela, la qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du SGRQ. À 24 semaines, une amélioration significative du score SGRQ moyen était constatable sous Nucala versus placebo: -5,8 (IC à 95%: -10,6; -1,0; p = 0,019). À 24 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint une réduction cliniquement importante du score SGRQ (définie comme une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial) était plus élevé sous Nucala (58%, 40/69) que sous placebo (41%, 27/66).
• +Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
• +MEA115921 était une étude d'une durée de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur 136 patients à partir de 18 ans souffrant d'une GEPA récidivante ou réfractaire au traitement, sous dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO; ≥7,5 à ≤50 mg/jour de prednisolone/prednisone). 53% (n = 72) des participants ont reçu simultanément des immunosuppresseurs à une dose stable.
• +Les patients ont reçu une dose de 300 mg de mépolizumab ou de placebo par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines en complément de leur traitement de base par la prednisolone/prednisone avec ou sans immunosuppresseurs. La dose de corticostéroïde oral a été progressivement réduite à la discrétion du médecin investigateur.
• +Les critères d'évaluation primaire étaient la durée globale cumulative de rémission, la rémission étant définie par un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) de 0 (pas de vascularite active) plus une dose de prednisolone/prednisone ≤4 mg/jour, ainsi que le pourcentage de participants en rémission au bout de 36 et 48 semaines de traitement.
• +Rémission
• +Par rapport au groupe sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue. Par ailleurs, le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab à la semaine 36 et à la semaine 48 était significativement plus élevé que sous placebo (Tableau 5).
• +Tableau 5: Analyses des deux critères d'évaluation primaires (population ITT)
• + Nombre (%) de participants
• + Placebo n = 68 Mépolizumab 300 mg n = 68
• +Durée de rémission globale pendant 52 semaines
• +0 semaine 55 (81) 32 (47)
• +>0 à <12 semaines 8 (12) 8 (12)
• +12 à <24 semaines 3 (4) 9 (13)
• +24 à <36 semaines 0 10 (15)
• +≥36 semaines 2 (3) 9 (13)
• +Odds Ratio (mépolizumab/placebo) 5,91
• +IC à 95% - 2,68; 13,03
• +Valeur p - <0,001
• +Participants en rémission aux semaines 36 et 48 2 (3) 22 (32)
• +Odds Ratio (mépolizumab / placebo) 16,74
• +IC à 95% - 3,61; 77,56
• +Valeur p - <0,001
• -Odds Ratio >1 spricht zugunsten von Mepolizumab
• -Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg erreichten eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer (p <0,001), und der Anteil der Teilnehmer in Remission war bei Anwendung der Remissionsdefinition für den sekundären Endpunkt (BVAS = 0 plus Prednisolon/Prednison ≤7,5 mg/Tag) sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg höher als unter Placebo (p <0,001).
• -Rezidive
• -Im Vergleich zu Placebo war die Zeit bis zum ersten Rezidiv (definiert als durch Vaskulitis, Asthma oder sinonasale Symptome bedingte Verschlechterung, die eine Dosiserhöhung der Kortikosteroide bzw. der Immunsuppressiva oder eine Hospitalisierung erfordert), bei Teilnehmern unter Mepolizumab 300 mg signifikant länger (p <0,001). Darüber hinaus war die annualisierte Rezidivrate bei Teilnehmern unter Mepolizumab um 50% geringer als bei Teilnehmern unter Placebo: 1,14 vs. 2,27.
• -Dosisreduktion der oralen Kortikosteroide
• -Im Vergleich zu Teilnehmern unter Placebo erhielten Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg in den Wochen 48 bis 52 eine geringere mittlere Tagesdosis an oralen Kortikosteroiden (p <0,001). In der Gruppe mit Mepolizumab 300 mg konnten 12 Teilnehmer (18%) die Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gänzlich ausschleichen, gegenüber nur 2 Teilnehmern (3%) in der Placebogruppe.
• -Pharmakokinetik
• -Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma und EGPA überein.
• -Die beobachtete Exposition bei 300 mg in EGPA-Patienten betrug ungefähr das Dreifache der beobachteten Exposition bei 100 mg in Patienten mit schwerem Asthma.
• -In einer pharmakokinetischen Vergleichsstudie an gesunden Probanden erwies sich die Pharmakokinetik von Mepolizumab für die unterschiedlichen Formulierungen (kürzlich hergestellt) nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von 100 mg als vergleichbar.
• -Resorption
• -Nach subkutaner Verabreichung an gesunde Personen oder Asthma-Patienten wurde Mepolizumab langsam resorbiert, mit einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von im Median 4 bis 8 Tagen.
• -Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab bei gesunden Personen 64%, 71% bzw. 75%. Bei Patienten mit Asthma lag die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Verabreichung am Oberarm bei 74%. Nach subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen wird der Steady State innerhalb von 16 Wochen erreicht. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen kommt es am Steady State zu einer Akkumulation um den Faktor 2. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab ist unabhängig von der Zeit.
• +Un Odds Ratio >1 parle en faveur du mépolizumab
• +Les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue (p <0,001), et le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab selon la définition de la rémission appliquée pour le critère d'évaluation secondaire (BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour) était supérieur à celui sous placebo (p <0,001) tant à la semaine 36 qu'à la semaine 48.
• +Récidive
• +Par rapport au placebo, la durée jusqu'à la première récidive (définie comme une aggravation liée à une vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinonasaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs ou une hospitalisation) était significativement plus longue chez les participants sous 300 mg de mépolizumab (p <0,001). En outre, le taux annualisé de récidives était inférieur de 50% chez les patients sous mépolizumab par rapport à ceux sous placebo: 1,14 vs 2,27.
• +Réduction de la dose de corticostéroïdes oraux
• +Par rapport aux participants sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont reçu une dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux inférieure (p <0,001) durant les semaines 48 à 52. Dans le groupe sous 300 mg de mépolizumab, 12 participants (18%) ont pu complètement arrêter, de manière progressive, le traitement par les corticostéroïdes oraux contre 2 participants (3%) dans le groupe sous placebo.
• +Pharmacocinétique
• +Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme modéré à sévère, le mépolizumab a présenté aux doses de 12,5 mg à 250 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du mépolizumab concordait chez les patients souffrant d'asthme et chez ceux souffrant de GEPA.
• +L'exposition observée chez les patients atteints de GEPA sous 300 mg était environ le triple de celle observée chez les patients souffrant d'asthme sévère sous 100 mg.
• +Dans une étude pharmacocinétique comparative, menée chez des volontaires sains, la pharmacocinétique du mépolizumab s'est avérée comparable pour les différentes formulations (récemment préparées) après administration d'une dose sous-cutanée unique de 100 mg.
• +Résorption
• +Après l'administration sous-cutanée à des sujets sains ou à des patients asthmatiques, le mépolizumab a été résorbé lentement; il a atteint son pic de concentration plasmatique (Tmax) en l'espace d'un temps médian de 4 à 8 jours.
• +Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était de 64%, 71% et 75% respectivement. Chez les patients asthmatiques, la biodisponibilité absolue du mépolizumab administré par voie sous-cutanée dans le haut du bras était de 74%. Après l'administration de doses sous-cutanées espacées de quatre semaines, le steady-state est atteint en l'espace de 16 semaines. Après l'administration de doses sous-cutanées répétées à intervalles de quatre semaines, le steady-state est atteint avec un rapport d'accumulation de 2. La pharmacocinétique du mépolizumab est indépendante du temps.
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Patienten mit leichtem Asthma verteilt sich Mepolizumab mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 55 bis 85 mL/kg.
• -Metabolismus
• -Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und wird von proteolytischen Enzymen abgebaut, die nicht nur in hepatischem Gewebe, sondern verbreitet im ganzen Körper vorkommen.
• +Après administration d'une dose intraveineuse unique à des patients atteints d'asthme léger, le mépolizumab atteint un volume de distribution moyen de 55 à 85 mL/kg.
• +Métabolisme
• +Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1. Il est dégradé par des enzymes protéolytiques présentes non seulement dans le tissu hépatique, mais dans le corps entier.
• +Élimination
• +Après l'administration d'une dose intraveineuse unique chez des patients asthmatiques, la clairance systémique (CL) moyenne était de 1,9 à 3,3 mL/jour/kg, avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 20 jours. Après l'administration sous-cutanée de mépolizumab, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) était comprise entre 16 et 22 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée auprès de patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population n'a toutefois fourni aucun indice d'une influence de l'âge (12 à 82 ans) sur la pharmacocinétique du mépolizumab.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mépolizumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 50 et 80 mL/min. Les données disponibles sur les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min sont limitées.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du mépolizumab. Étant donné que le mépolizumab est dégradé par des enzymes protéolytiques ubiquitaires dans l'organisme, donc non limitées au tissu hépatique, l'élimination du mépolizumab ne devrait guère être influencée par une insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques obtenues dans des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité et de toxicité avec administration de doses répétées chez des singes ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. L'administration intraveineuse et sous-cutanée chez les singes a entraîné une réduction du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique et dans les poumons, mais n'a conduit à aucun constat toxicologiquement important.
• +Les éosinophiles jouent manifestement un rôle dans les réactions du système immunitaire à certains parasites. Chez la souris, les études avec administration d'anticorps anti-IL-5 ou avec induction génétique d'un manque d'IL-5 ou d'éosinophiles n'ont révélé aucune fragilisation des défenses contre les parasites.
• +Le mépolizumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n'a été effectuée.
• +Toxicologie de reproduction
• +Gestation
• +Chez des singes, le mépolizumab n'a influencé ni la gestation, ni le développement embryo-fÅ“tal ou postnatal (y compris fonction immunitaire). Aucun examen n'a été effectué pour détecter des malformations internes ou squelettales. Les données obtenues chez des macaques crabiers (Macaca fascicularis) montrent que le mépolizumab peut traverser la barrière placentaire. Plusieurs mois après leur naissance, les petits présentaient encore des concentrations de mépolizumab ~1,2 à 2,4 fois plus élevées que leurs mères. Leur système immunitaire n'en a pas été affecté.
• +Fertilité
• +Aucun trouble de la fertilité n'a été observé dans l'étude de toxicité sur la fertilité et sur la reproduction générale menée chez la souris avec un anticorps analogue inhibant l'IL-5 de la souris.
• +Cette étude n'incluait pas d'évaluation sur la portée ni d'évaluation fonctionnelle sur la progéniture.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune connue.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Des instructions détaillées concernant l'utilisation du stylo prérempli ou de la seringue préremplie figurent dans le mode d'emploi joint à l'emballage.
• +Le stylo prérempli et la seringue préremplie sont destinés à un usage unique.
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Asthma-Patienten reichte die mittlere systemische Clearance (CL) von 1,9 bis 3,3 mL/Tag/kg, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Tagen. Nach subkutaner Verabreichung von Mepolizumab lag die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) zwischen 16 und 22 Tagen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Es wurden keine formalen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab jedoch keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters (12–82 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Zum Einfluss einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen 50 und 80 mL/min keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 mL/min liegen nur eingeschränkte Daten vor.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Zum Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Da Mepolizumab durch verbreitet vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut wird, die nicht auf das hepatische Gewebe beschränkt sind, dürfte die Elimination von Mepolizumab durch eine Leberfunktionsstörung kaum beeinflusst werden.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen ging mit einer Abnahme der Eosinophilenzahl im peripheren Blut und in der Lunge, aber ohne toxikologisch relevante Befunde einher.
• -Eosinophile spielen offenbar eine Rolle bei den Reaktionen des Immunsystems auf einen Befall mit bestimmten Parasiten. In Studien an mit Antikörpern gegen IL-5 behandelten Mäusen oder Mäusen mit genetisch induziertem IL-5- oder Eosinophilenmangel war keine Beeinträchtigung der Abwehrfähigkeit gegenüber Parasiten feststellbar.
• -Da es sich bei Mepolizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Mutagenitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Trächtigkeit
• -Bei Affen hatte Mepolizumab keinen Einfluss auf die Trächtigkeit oder die embryofetale bzw. postnatale Entwicklung (einschliesslich Immunfunktion). Untersuchungen auf innere oder skelettale Fehlbildungen wurden nicht durchgeführt. Daten von Cynomolgus-Affen belegen die Plazentagängigkeit von Mepolizumab. Die Mepolizumab-Konzentrationen waren noch mehrere Monate nach der Geburt bei den Nachkommen ca. 1,2- bis 2,4-mal höher als bei den Müttern und beeinträchtigten ihr Immunsystem nicht.
• -Fertilität
• -Mit einem analogen, IL-5 bei Mäusen hemmenden Antikörper wurde in einer Studie an Mäusen zur Fertilität und zur allgemeinen Reproduktionstoxizität keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Diese Studie schloss keine Nachkommen und keine funktionelle Beurteilung der Filialgeneration ein.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Keine bekannt.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Eine genaue Anleitung zur Anwendung des Fertigpens bzw. der Fertigspritze befindet sich in der der Packung beigelegten Gebrauchsanweisung.
• -Der Fertigpen und die Fertigspritze sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) und bis zum Gebrauch in der Originalpackung vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren!
• -Der Zeitraum ausserhalb des Kühlschranks darf maximal 7 Tage betragen, wenn der Fertigpen resp. die Fertigspritze vor Licht geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt wurden. Sie sind zu entsorgen, wenn sie länger als 7 Tage ausserhalb des Kühlschranks gelagert wurden.
• -Der Fertigpen resp. die Fertigspritze dürfen nicht mehr verwendet werden, wenn sie länger als 8 Stunden ausserhalb der Verpackung geblieben sind.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -Nucala Fertigpen: 67350 (Swissmedic).
• -Nucala Fertigspritze: 67351 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Fertigpen:
• -Packung mit 1 Fertigpen zu 100 mg/mL (B)
• -Packung mit 3 Fertigpen zu 100 mg/mL (B)
• -Fertigspritze:
• -Packung mit 1 Fertigspritze zu 100 mg/mL (B)
• -Packung mit 3 Fertigspritzen zu 100 mg/mL (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être évacué conformément à la règlementation nationale.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Ne pas congeler.
• +La durée de conservation hors du réfrigérateur ne doit pas excéder 7 jours si le stylo prérempli ou la seringue préremplie a été conservé(e) à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant 30 °C. Ils doivent être jetés s'ils ont été conservés plus de 7 jours hors du réfrigérateur.
• +Le stylo prérempli et la seringue préremplie ne doivent plus être utilisés s'ils sont restés plus de 8 heures en dehors de leur emballage.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +Nucala stylo prérempli: 67350 (Swissmedic).
• +Nucala seringue préremplie: 67351 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Stylo prérempli:
• +Emballage de 1 stylo prérempli de 100 mg/mL (B)
• +Emballage de 3 stylos préremplis de 100 mg/mL (B)
• +Seringue préremplie:
• +Emballage de 1 seringue préremplie de 100 mg/mL (B)
• +Emballage de 3 seringues préremplies de 100 mg/mL (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020.