• -Excipients:
• -Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1.1 µg dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.
• +Excipients
• +Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1,1 µg dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.
• -Spiolto Respimat contient de l'olodatérol qui est principalement métabolisé par le foie.
• -Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'olodatérol chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères.
• +Spiolto Respimat contient de l'olodatérol, qui est principalement métabolisé par le foie.
• +Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'olodatérol chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
• -L'utilisation de Spiolto Respimat est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à l'olodatérol ou au tiotropium ainsi qu'à l'un des autres composants du médicament.
• +L'utilisation de Spiolto Respimat est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à l'olodatérol ou au tiotropium ainsi qu'à d'autres composants du médicament.
• +Spiolto Respimat contient du chlorure de benzalconium, ce composant peut provoquer une respiration sifflante et des difficultés respiratoires (bronchospasmes – rétrécissements spasmodiques des voies respiratoires), en particulier lorsque vous souffrez d’asthme.
• -Le bromure de tiotropium a été utilisé concomitamment avec d'autres médicaments habituellement utilisés pour le traitement de la BPCO, comme les méthylxanthines ainsi que les corticoïdes administrés par voie orale ou en inhalation, sans signe clinique d'interaction.
• +Le bromure de tiotropium a été utilisé en concomitance avec d'autres médicaments habituellement utilisés pour le traitement de la BPCO, comme les méthylxanthines ainsi que les corticoïdes administrés par voie orale ou en inhalation, sans signe clinique d'interaction.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -La sécurité de Spiolto Respimat a été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées contre des principes actifs, en groupes parallèles et en crossover auprès de 7'151 patients avec BPCO. Au total, 1 988 patients avec BPCO ont reçu une dose cible de 5 μg de tiotropium et 5 μg d'olodatérol.
• -Les effets secondaires de Spiolto Respimat ont été identifiés surtout au moyen des données de deux études cliniques au long cours, contrôlées contre des principes actifs en groupes parallèles (52 semaines) et menées auprès de patients avec BPCO.
• -À l'issue de l'analyse compilée de ces études cliniques au long cours, l'incidence globale des effets secondaires a été comparable dans le groupe sous Spiolto Respimat et le groupe sous tiotropium à 5 μg ou sous olodatérol à 5 μg (74%, 73,3% et 76,6%, respectivement). Tous les effets secondaires déjà décrits pour les composants seuls sont également considérés comme des effets secondaires de Spiolto Respimat et sont mentionnés dans la liste ci-dessous.
• +Le programme de développement clinique de Spiolto Respimat englobe plus de 19'000 patients atteints de BPCO. Parmi ces patients, plus de 5'900 ont reçu une dose de 5 µg de tiotropium et 5 µg d'olodatérol.
• +Les effets secondaires de Spiolto Respimat ont été identifiés surtout au moyen des données de deux études cliniques au long cours, contrôlées contre des principes actifs en groupes parallèles (52 semaines) et menées auprès de patients avec BPCO. De plus, une autre étude au long cours, contrôlée contre des principes actifs en groupes parallèles (52 semaines) a été menée auprès de patients avec BPCO dans laquelle on a comparé Spiolto Respimat et le tiotropium (étude 9).
• +À l'issue de l'analyse combinée de ces trois études cliniques au long cours (études 1, 2 et 9), l'incidence globale des effets secondaires a été comparable dans le groupe sous Spiolto Respimat et le groupe sous tiotropium à 5 μg ou sous olodatérol à 5 μg (74,1% et 74,3%). Tous les effets secondaires déjà décrits pour les composants seuls sont également considérés comme des effets secondaires de Spiolto Respimat et sont mentionnés dans la liste ci-dessous.
• +Dans l'étude 9, à laquelle ont participé plus de 3'900 patients avec BPCO ayant reçu Spiolto Respimat, aucun nouvel effet indésirable n'a été signalé. De plus, le profil de sécurité concordait avec celui des études d'homologation.
• +
• -Rares: nasopharyngite.
• +Rares: rhinopharyngite.
• -Occasionnels: vertiges, insomnies.
• +Occasionnels: vertiges.
• +Rares: insomnies.
• -Affections cardiaques:
• -Occasionnels: fibrillation auriculaire, palpitations, tachycardie.
• -Rares: tachycardie supraventriculaire.
• -Affections vasculaires:
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie.
• +Rares: tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, palpitations.
• +Affections vasculaires
• -Occasionnels: toux.
• -Rares: dysphonie, épistaxis, laryngite, pharyngite.
• -Fréquence inconnue: bronchospasme, sinusite.
• +Occasionnels: toux, dysphonie.
• +Rares: épistaxis, laryngite, pharyngite, bronchospasme.
• +Fréquence inconnue: sinusite.
• -Fréquents: sécheresse buccale, habituellement légère.
• -Occasionnels: constipation.
• -Rares: gingivite, candidose oropharyngée.
• -Fréquence inconnue: occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, glossite, stomatite.
• +Occasionnels: sécheresse buccale.
• +Rares: gingivite, candidose oropharyngée, stomatite, constipation.
• +Fréquence inconnue: occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, glossite.
• -Rares: angio-œdème, urticaire, prurit, réactions d'hypersensibilité (y compris réactions allergiques de type immédiat).
• -Fréquence inconnue: éruption cutanée, peau sèche, infections cutanées et ulcères cutanés.
• +Rares: angio-œdème, urticaire, prurit, réactions d'hypersensibilité (y compris réactions allergiques de type immédiat), éruption cutanée.
• +Fréquence inconnue: peau sèche, infections cutanées et ulcères cutanés.
• -Rares: dorsalgies1, arthralgie.
• -Fréquence inconnue: gonflements articulaires.
• +Rares: dorsalgies1, arthralgie, gonflements articulaires.
• -Rares: rétention urinaire (habituellement chez les hommes prédisposés), dysurie.
• -Fréquence inconnue: infections urinaires.
• +Rares: rétention urinaire (habituellement chez les hommes prédisposés), dysurie, infections urinaires.
• -Il faut en outre prendre en compte les signes d'autres effets secondaires bêta-adrénergiques qui ne sont pas listés ci-dessus; on compte parmi ces derniers l'arythmie, l'ischémie myocardique, l'angine de poitrine, l'hypotension, les tremblements, les céphalées, la nervosité, les nausées, les crampes musculaires, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Il faut en outre prendre en compte les signes d'autres effets secondaires bêtaadrénergiques qui ne sont pas listés ci-dessus; on compte parmi ces derniers l'arythmie, l'ischémie myocardique, l'angine de poitrine, l'hypotension, les tremblements, les céphalées, la nervosité, les nausées, les crampes musculaires, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• +La déclaration des effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystolie entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permis de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
• +L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystole entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permis de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
• -Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5 162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse compilée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
• +Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5 162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse combinée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
• -La plupart des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient de sexe masculin (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
• +La majorité des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient de sexe masculin (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
• -Figure 1: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données compilées)
• +Figure 1: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données combinées)
• -Tableau 2: Différences au niveau du VEMS entre Spiolto Respimat, le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données compilées)
• +Tableau 2: Différences au niveau du VEMS entre Spiolto Respimat, le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données combinées)
• +(étude 1 [TOnado™] et étude 2 [TOnado™ 2)
• +
• -Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées contre placebo, en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
• +Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées contre placebo (étude 7 [OTEMTO™ 1] et étude 8 [OTEMTO™ 2]), en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
• -Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen a été significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p = 0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p = 0,0026).
• +Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen était significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et à l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p = 0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p = 0,0026).
• +(étude 1 [TOnado™] et étude 2 [TOnado™ 2)
• +
• -Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mise en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données compilées issues des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
• +Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mise en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données combinées des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
• +Dans l'étude 9, on a observé un taux annuel numériquement inférieur d'exacerbations modérées à sévères de la BPCO chez les patients atteints de BPCO sévère à très sévère sous Spiolto Respimat, comparativement au tiotropium à 5 µg seul (0,90 contre 0,97). La différence n'était toutefois pas statistiquement significative.
• +
• -Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimatparviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat.
• -Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 mcg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler® (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
• +Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat parviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat.
• +Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 µg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler® (18 µg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
• -Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et présentant des troubles de la fonction rénale légers (CLcr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (CLcr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec une fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
• -Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.
• +Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et présentant des troubles de la fonction rénale légers (ClCr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (ClCr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec une fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
• +Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (ClCr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Aucune étude sur la toxicité de l'association sur la reproduction n'a été menée.
• -Tiotropium: Au cours des études sur la toxicité sur la reproduction chez le lapin et le rat, des effets néfastes sur la gestation, le développement fœtal et embryonnaire, la mise-bas ou le développement postnatal n'ont été notés qu'à des doses toxiques pour la mère. Au cours d'une étude générale sur la toxicité pour la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune indication suggérant une perturbation de la fertilité ou du comportement d'accouplement chez les deux parents ou la descendance n'a été mise en évidence, quelle que soit la dose.
• -Olodatérol: Chez le rat, après l'inhalation de doses allant jusqu'à 1054 μg/kg/jour (plus de 2600 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme [ASC(0-24h)] à une dose de 5 μg), aucun effet tératogène n'a été constaté. Chez la lapine NZW gravide, une toxicité fœtale typique de celle survenant après une stimulation des bêta-adrénorécepteurs est apparue après administration par inhalation d'une dose d'olodatérol de 2489 μg/kg/jour (env. 7130 fois l'exposition thérapeutique humaine à une dose de 5 μg selon l'ASC0-24). Des ossifications irrégulières, des os atrophiés ou tordus, des yeux partiellement ouverts, des fentes palatines et des modifications cardiovasculaires, entre autres effets, ont été notés. Après une dose de 974 μg/kg/jour administrée par inhalation (environ 1353 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)), aucun effet significatif n'est apparu. Chez le rat, après l'inhalation de doses allant jusqu'à 3068 μg/kg/jour (env. 2332 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)), aucune altération de la fertilité mâle ou femelle et aucune perturbation du développement embryonnaire précoce n'ont été mises en évidence.
• -Dans la génération F1 de rats, aucun effet sur le comportement d'accouplement, la fertilité ou le nombre d'embryons vivants jusqu'au jour de gestation 14/15/16 n'a été noté après l'inhalation de doses allant jusqu'à 3665 μg/kg/jour (env. 2332 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)).
• -Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Mars 2020.
• +Mai 2020.