• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum), Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• -Hilfsstoffe: Conserv: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur Inhalation.
• -Pro Hub werden 2,5 Mikrogramm Olodaterol und 2,5 Mikrogramm Tiotropium abgegeben; eine Dosis umfasst zwei Hübe.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Spiolto Respimat ist für die bronchienerweiternde Erhaltungstherapie von symptomatischen Patienten mit COPD indiziert, bei welchen eine tief dosierte LAMA oder LABA-Monobehandlung allein nicht genügend ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol und 5 Mikrogramm Tiotropium. Dies entspricht zwei Sprühstössen aus dem Respimat-Inhalator, die einmal täglich jeweils zur gleichen Tageszeit verabreicht werden.
• -Die empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Ältere Patienten können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keinen relevanten Nutzen von Spiolto Respimat als COPD-Therapie bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spiolto Respimat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
• -Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
• -Spiolto Respimat enthält Tiotropium, das überwiegend renal ausgeschieden wird und Olodaterol, das überwiegend in der Leber metabolisiert wird.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden.
• -Zur Anwendung von Olodaterol bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden.
• -Spiolto Respimat enthält Tiotropium, das vorwiegend renal ausgeschieden wird. Daher sollte die Anwendung von Spiolto Respimat bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung engmaschig überwacht werden.
• -Kontraindikationen
• -Die Anwendung von Spiolto Respimat ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Olodaterol oder Tiotropium sowie einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.
• -Spiolto Respimat ist auch kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Atropin oder eines seiner Derivate, z.B. Ipratropium oder Oxitropium.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Asthma
• -Bei Asthma darf Spiolto Respimat nicht angewendet werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olodaterol und Tiotropium bei Asthma wurde bisher nicht untersucht.
• -Akuter Bronchospasmus
• -Spiolto Respimat darf nicht als Notfallmedikation zur Behandlung akuter Bronchospasmen eingesetzt werden.
• -Überempfindlichkeit
• -Nach Anwendung von Spiolto Respimat sind allergische Reaktionen vom Soforttyp möglich.
• -Paradoxer Bronchospasmus
• -Wie andere Inhalativa kann auch Spiolto Respimat paradoxe Bronchospasmen auslösen, die lebensbedrohend sein können. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss Spiolto Respimat sofort abgesetzt und durch eine alternative Therapie ersetzt werden.
• -Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie, Blasenhalsobstruktion
• -Entsprechend der anticholinergen Eigenschaften von Tiotropium muss Spiolto Respimat bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruktion mit Vorsicht angewendet werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Da Tiotropium vorwiegend renal ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Spiolto Respimat bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Augensymptome
• -Die Patienten sind im korrekten Gebrauch des Spiolto Respimat zu schulen. Die Lösung oder die Sprühwolke darf nicht in die Augen gelangen. Augenschmerzen oder Augenbeschwerden, Verschwommensehen, visuelle Halos oder verändertes Farbempfinden, verbunden mit geröteten Augen durch Bindehautinjektion und Hornhautödem, können Anzeichen eines Engwinkelglaukoms sein. Beim Auftreten der genannten Symptome in jeglicher Kombination muss unverzüglich ein Augenarzt aufgesucht werden.
• -Miotische Augentropfen werden nicht als wirksame Behandlung erachtet.
• -Systemische Wirkungen
• -Spiolto Respimat enthält einen langwirksamen Beta2-Adrenozeptor-Agonisten. Langwirksame Beta2-Adrenozeptor-Agonisten dürfen bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie und Hypertonie, bei Patienten mit Krampfleiden oder Hyperthyreose, bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls sowie bei Patienten, die ungewöhnlich empfindlich auf sympathomimetische Amine ansprechen, nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kardiovaskuläre Wirkungen
• -Wie andere Beta2-Adrenozeptor-Agonisten kann Olodaterol bei manchen Patienten klinisch relevante kardiovaskuläre Wirkungen zeigen, die sich in einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen äussern. Sollten derartige Wirkungen auftreten, muss die Behandlung möglicherweise abgebrochen werden. Darüber hinaus wurden unter der Behandlung mit Beta-Adrenozeptor-Agonisten EKG-Veränderungen beobachtet, z.B. Abflachung der T-Welle und Senkung der ST-Strecke. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt.
• -Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Betaagonisten wie Spiolto Respimat sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
• -In klinischen Studien wurde Patienten mit Myokardinfarkt oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz im letzten Jahr vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen.
• -Hypokali��mie
• -Beta2-Adrenozeptor-Agonisten können bei manchen Patienten eine erhebliche Hypokali��mie auslösen, die zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen führen kann. Der Abfall der Serumkaliumspiegel ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokali��mie durch Hypoxie und die Begleittherapie verstärkt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Dies kann die Neigung zu Herzrhythmusstörungen erhöhen.
• -Hyperglykämie
• -Die Inhalation hoher Dosen von Beta2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel führen.
• -Spiolto Respimat sollte nicht zusammen mit anderen langwirksamen Beta2-Adrenozeptor-Agonisten angewendet werden. Patienten, die bisher regelmässig (z.B. viermal täglich) kurzwirksame Beta2-Adrenozeptor-Agonisten inhaliert haben, sind anzuweisen, diese nur noch zur Linderung bei akuten respiratorischen Symptomen anzuwenden.
• -Spiolto Respimat darf nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.
• -Interaktionen
• -Es liegen keine gezielten Studien über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln vor.
• -Die Angaben in Bezug auf das mögliche Auftreten von Interaktionen bei Anwendung von Spiolto Respimat beruhen auf der Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen bei Anwendung seiner beiden Bestandteile.
• -Tiotropiumbromid wurde gleichzeitig mit anderen üblicherweise in der Behandlung von COPD eingesetzten Arzneimitteln – wie Methylxanthinen sowie oralen und inhalativen Steroiden – ohne klinische Anzeichen für Wechselwirkungen angewendet.
• -Die Langzeitanwendung von Tiotropiumbromid zusammen mit anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht. Daher wird die Langzeitanwendung von anderen Anticholinergika zusammen mit Spiolto Respimat nicht empfohlen.
• -Adrenergika
• -Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Adrenergika können die Nebenwirkungen von Spiolto Respimat verstärkt werden.
• -Xanthinderivate, Steroide und Diuretika
• -Eine Begleittherapie mit Xanthinderivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Verstärkung der hypokali��mischen Wirkung von Adrenozeptor-Agonisten führen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Betablocker
• -Beta-Rezeptorenblocker können die Wirkung von Olodaterol abschwächen oder antagonisieren. Unter solchen Umständen können kardioselektive Beta-Blocker in Erwägung gezogen werden, doch sind diese mit Vorsicht anzuwenden.
• -MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva, QTc-verlängernde Arzneimittel
• -Monoaminoxidasehemmer, trizyklische Antidepressiva oder andere Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, können die Wirkung von Spiolto Respimat auf das kardiovaskuläre System verstärken.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -In einer Olodaterol-Wechselwirkungsstudie mit dem starken dualen CYP- und P-Gp-Hemmer Ketoconazol stieg die systemische Exposition um das etwa 1,7fache (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). In klinischen Olodaterol-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit. Eine Dosisanpassung von Spiolto Respimat ist nicht erforderlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tiotropium bei Schwangeren vor. Für Olodaterol liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
• -Präklinische Studien mit Tiotropium ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen.
• -In präklinischen Untersuchungen zeigte Olodaterol in Dosierungen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die für Beta-Adrenozeptor-Agonisten typischen Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spiolto Respimat während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Der hemmende Effekt von Beta-Adrenozeptor-Agonisten wie Olodaterol (ein Bestandteil von Spiolto Respimat) auf die Uteruskontraktionen sollte berücksichtigt werden.
• -Stillzeit
• -Klinische Daten von stillenden Frauen mit Exposition gegenüber Tiotropium und/oder Olodaterol liegen nicht vor.
• -In pr��klinischen Studien mit Tiotropium und Olodaterol wurde die Substanz und/oder ihre Metabolite in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen, es ist jedoch nicht bekannt, ob Tiotropium und/oder Olodaterol in die Muttermilch übergehen.
• -Daher sollte Spiolto Respimat bei stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für das Kind überwiegt.
• -Fertilit��t
• -Für Tiotropium, Olodaterol und die Kombination der beiden Bestandteile liegen keine klinischen Daten zur Fertilit��t vor. In pr��klinischen Studien mit den Einzelsubstanzen Tiotropium und Olodaterol zeigten sich keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Allerdings sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass nach Anwendung von Spiolto Respimat über Schwindel und Verschwommensehen berichtet wurde. Daher sollte beim Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu Vorsicht geraten werden. Beim Auftreten der genannten Symptome sollten die Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Spiolto Respimat wurde in wirkstoffkontrollierten klinischen Studien im Parallelgruppen- und Crossover-Design mit insgesamt 7151 COPD-Patienten beurteilt. Insgesamt 1988 COPD-Patienten erhielten die Zieldosis 5 μg Tiotropium und 5 μg Olodaterol.
• -Die Nebenwirkungen von Spiolto Respimat wurden vorwiegend anhand der Daten aus 2 wirkstoffkontrollierten klinischen Langzeitstudien im Parallelgruppen-Design (52 Wochen) an COPD Patienten identifiziert.
• -In der gepoolten Analyse dieser klinischen Langzeitstudien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen für die mit Spiolto Respimat und die mit den Einzelsubstanzen Tiotropium in einer Dosierung von 5 μg bzw. Olodaterol in einer Dosierung von 5 μg behandelten Patienten vergleichbar (74%, 73,3% bzw. 76,6%). Alle Nebenwirkungen, die bereits für die jeweiligen Einzelbestandteile beschrieben wurden, werden auch als Nebenwirkungen von Spiolto Respimat angesehen und sind in der nachstehenden Liste enthalten.
• -Zusätzlich sind Nebenwirkungen angegeben, die unter Spiolto Respimat, jedoch nicht unter den Einzelbestandteilen aufgetreten sind.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Spiolto Respimat angegeben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
• -Häufig: ≥1%-<10%; gelegentlich; ≥0.1%-<1%; selten: ≥0.01%-<0.1%; sehr selten: <0.01%; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten: Nasopharyngitis.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nicht bekannt: Dehydrierung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindel, Insomnie.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Verschwommensehen.
• -Nicht bekannt: Glaukom, erhöhter Augeninnendruck.
• -Herzerkrankungen:
• -Gelegentlich: Vorhofflimmern, Palpitationen, Tachykardie.
• -Selten: Supraventrikuläre Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten.
• -Selten: Dysphonie, Epistaxis, Laryngitis, Pharyngitis.
• -Nicht bekannt: Bronchospasmen, Sinusitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Mundtrockenheit, für gewöhnlich leicht.
• -Gelegentlich: Obstipation.
• -Selten: Gingivitis, Oropharyngeale Candidose.
• -Nicht bekannt: Darmobstruktion einschliesslich paralytischer Ileus, Dysphagie, Gastroösophagealer Reflux, Glossitis, Stomatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich allergischer Reaktionen vom Soforttyp).
• -Nicht bekannt: Hautausschlag, trockene Haut, Hautinfektionen und –geschwüre
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Rückenschmerzen1, Arthralgie.
• -Nicht bekannt: Gelenkschwellungen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Harnretention (für gewöhnlich bei pr��disponierten Männern), Dysurie.
• -Nicht bekannt: Harnwegsinfekte.
• -1 Nebenwirkungen, die unter Spiolto Respimat, jedoch nicht unter den Einzelbestandteilen aufgetreten sind
• -Viele der aufgeführten Nebenwirkungen können den anticholinergen Eigenschaften von Tiotropium oder den beta-adrenergen Eigenschaften von Olodaterol – den Bestandteilen von Spiolto Respimat – zugeschrieben werden.
• -Ferner ist auf Anzeichen anderer beta-adrenerger Nebenwirkungen, die nicht oben aufgelistet sind, zu achten; hierzu zählen Arrhythmie, Myokardisch��mie, Angina pectoris, Hypotonie, Tremor, Kopfschmerzen, Nervosit��t, Übelkeit, Muskelkrämpfe, Erschöpfung, Unwohlsein, Hypokali��mie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -In hohen Dosen kann Tiotropium zu anticholinergen Zeichen und Symptomen führen.
• -Auch nach Dosierungen von bis zu 40 µg Tiotropium-Inhalationslösung über 14 Tage wurden bei gesunden Probanden, abgesehen von einer deutlichen Reduzierung des Speichelflusses ab dem 7. Tag, keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet, die über Mund- und Rachentrockenheit und trockene Nasenschleimhaut mit dosisabhängiger [10 - 40 μg pro Tag] Inzidenz hinausgingen.
• -In sechs Langzeitstudien an COPD-Patienten wurden bei einer Tagesdosis von 10 μg Tiotropium-Inhalationslösung über 4 bis 48 Wochen keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.
• -Eine Überdosierung von Olodaterol führt voraussichtlich zu den für Beta2-Adrenozeptor-Agonisten typischen Symptomen wie Myokardischämie, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Palpitationen, Schwindel, Nervosit��t, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Kopfschmerzen, Zittern, Mundtrockenheit, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erschöpfung, Unwohlsein, Hypokali��mie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.
• -Behandlung einer Überdosierung
• -Die Behandlung mit Spiolto Respimat ist abzubrechen. Eine unterstützende und symptomatische Behandlung ist angezeigt, in schweren Fällen eine Hospitalisierung. Die Gabe kardioselektiver Betablocker kann erwogen werden, sollte aber mit grösster Vorsicht erfolgen, da Betablocker Bronchospasmen auslösen können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R03AL06
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• +Composition
• +Principes actifs: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum), Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• +Excipients: Conserv: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à inhaler.
• +À chaque bouffée, 2,5 microgrammes d'olodatérol et 2,5 microgrammes de tiotropium sont administrés; une dose comprend deux bouffées.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Spiolto Respimat est indiqué pour le traitement bronchodilatateur d'entretien chez les patients avec BPCO symptomatique chez lesquels un monotraitement par faibles doses de LAMA ou de LABA seul est insuffisant.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes d'olodatérol et de 5 microgrammes de tiotropium. Cette dose correspond à deux pulvérisations par l'inhalateur Respimat, devant être administrées une fois par jour, à la même heure.
• +La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Les patients âgés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas de bénéfices pertinents associés à l'utilisation de Spiolto Respimat pour traiter la BPCO chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'efficacité et la sécurité de Spiolto Respimat chez les enfants et les adolescents n'ont pas été prouvées.
• +Insuffisance hépatique et rénale
• +Spiolto Respimat contient du tiotropium, qui est principalement éliminé par voie rénale et de l'olodatérol, qui est principalement métabolisé par le foie.
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'olodatérol chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance rénale
• +Les patients avec insuffisance rénale peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
• +Spiolto Respimat contient du tiotropium, qui est principalement éliminé par voie rénale. C'est pourquoi les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère sous Spiolto Respimat doivent être étroitement surveillés.
• +Contre-indications
• +L'utilisation de Spiolto Respimat est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à l'olodatérol ou au tiotropium ainsi qu'à d'autres composantes du médicament.
• +Spiolto Respimat est également contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité anamnétique connue à l'atropine ou ses dérivés, p.ex. l'ipratropium ou l'oxitropium.
• +Mises en garde et précautions
• +Asthme
• +Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en cas d'asthme. L'efficacité et la sécurité de l'olodatérol et du tiotropium en cas d'asthme n'ont pas été examinées jusqu'ici.
• +Bronchospasme aigu
• +Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en tant que médicament d'urgence pour traiter les bronchospasme aigus.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions allergiques immédiates sont possibles après l'utilisation de Spiolto Respimat.
• +Bronchospasme paradoxal
• +Comme les autres médicaments inhalés, Spiolto Respimat peut causer des bronchospasmes paradoxaux, pouvant mettre en péril la vie du patient. En cas d'apparition d'un bronchospasme paradoxal, Spiolto Respimat doit être arrêté immédiatement et remplacé par un traitement alternatif.
• +Glaucome à angle étroit, hyperplasie de la prostate, obstruction du col vésical
• +En raison des propriétés anticholinergiques du tiotropium, Spiolto Respimat doit être utilisé avec prudence chez les patients avec glaucome à angle étroit, hyperplasie de la prostate ou obstruction du col vésical.
• +Insuffisance rénale
• +Le tiotropium étant principalement éliminé par voie rénale, l'utilisation de Spiolto Respimat chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Symptômes oculaires
• +Les patients doivent être instruits sur la manière correcte d'utiliser Spiolto Respimat. La solution ou le nuage de pulvérisation ne doit pas entrer en contact avec les yeux. Des douleurs/troubles oculaires, une vision trouble, des halos visuels ou une perception modifiée des couleurs, associés à une irritation oculaire due à une injection de la conjonctive et un œdème cornéen peuvent être des signes d'un glaucome à angle fermé. En cas d'apparition des symptômes mentionnés dans une combinaison quelconque, un ophtalmologue doit être consulté au plus vite.
• +Les collyres myotiques sont considérés comme inefficaces.
• +Effets systémiques
• +Spiolto Respimat contient des agonistes de longue durée des adrénorécepteurs bêta2. Les agonistes de longue durée des adrénorécepteurs bêta2 doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec des affections cardiovasculaires, en particulier la coronaropathie, les arythmies, la cardiomyopathie hypertrophique obstructive et l'hypertension, chez les patients souffrant de crampes ou d'hyperthyroïdie, chez les patients avec allongement connu ou supposé de l'intervalle QT ainsi que chez les patients présentant une sensibilité inhabituelle aux amines sympathomimétiques.
• +Effets cardiovasculaires
• +Comme les autres agonistes des adrénorécepteurs bêta2, l'olodatérol peut entraîner chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement pertinents se manifestant par une augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et/ou d'autres symptômes. Si de telles manifestations surviennent, le traitement doit être éventuellement arrêté. En outre, des modifications sur l'ECG ont été observées sous des agonistes des adrénorécepteurs bêta, p.ex. aplatissement des ondes T et abaissement du segment ST. La pertinence clinique de ces observations est cependant inconnue.
• +Avant la prescription d'un traitement chronique par un agoniste bêta comme Spiolto Respimat, il faut informer les patients souffrant de BPCO sur les maladies cardiovasculaires secondaires. Il est donc conseillé de réaliser également un examen par ECG avec recherche d'un allongement du QTc.
• +Au cours des études cliniques, les patients avec infarctus du myocarde ou hospitalisés à cause d'une insuffisance cardiaque l'année précédant le début du traitement ont été exclus.
• +Hypokali��mie
• +Les agonistes des adrénorécepteurs bêta2 peuvent, chez certains patients, causer une hypokali��mie marquée pouvant entraîner des effets cardiovasculaires indésirables. La chute de la concentration sérique en potassium est habituellement passagère et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients avec BPCO sévère, l'hypokali��mie peut être renforcée par l'hypoxie et le traitement secondaire (voir rubrique «Interactions»). Cette situation peut augmenter la tendance aux troubles du rythme cardiaque.
• +Hyperglycémie
• +L'inhalation de fortes doses d'agonistes des adrénorécepteurs bêta2 peut conduire à une élévation de la glycémie.
• +Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé avec d'autres agonistes des adrénorécepteurs bêta2 à action longue. Les patients ayant inhalé jusqu'ici régulièrement (p.ex. quatre fois par jour) des agonistes des adrénorécepteurs bêta2 à action brève doivent être informés de la nécessité de n'utiliser ces produits que pour le soulagement des symptômes respiratoires aigus.
• +Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé plus fréquemment qu'une fois par jour.
• +Interactions
• +Aucune étude spéciale sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été effectuée.
• +Les informations concernant l'apparition possible d'interactions en cas d'utilisation de Spiolto Respimat sont basées sur la possibilité d'apparition d'interactions en cas d'utilisation de ses deux composants individuels.
• +Le bromure de tiotropium a été utilisé concomitamment avec d'autres médicaments habituellement utilisés pour le traitement de la BPCO, comme les méthylxanthines ainsi que les corticoïdes administrés par voie orale ou en inhalation, sans signe clinique d'interaction.
• +L'utilisation au long cours du bromure de tiotropium avec d'autres anticholinergiques n'a pas été étudiée. C'est pourquoi l'utilisation au long cours d'autres anticholinergiques avec Spiolto Respimat n'est pas recommandée.
• +Adrénergiques
• +En cas d'utilisation concomitante d'autres produits adrénergiques, les effets secondaires de Spiolto Respimat peuvent être renforcés.
• +Dérivés de la xanthine, corticoïdes et diurétiques
• +Un traitement adjuvant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques épargneurs de potassium peut conduire à un renforcement de l'effet hypokali��mique des agonistes des adrénorécepteurs (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Bêta-bloquants
• +Les bloqueurs des bêta-récepteurs peuvent affaiblir ou antagoniser l'effet de l'olodatérol. Dans ce cas, les bêta-bloquants cardiosélectifs peuvent être envisagés, mais ils doivent être utilisés avec prudence.
• +Inhibiteurs de la MAO et antidépresseurs tricycliques, médicaments allongeant l'intervalle QTc
• +Les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc peuvent renforcer l'effet de Spiolto Respimat sur le système cardiovasculaire.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Au cours d'une étude sur les interactions entre l'olodatérol et le kétoconazole, un inhibiteur double et puissant des CYP et de la P-Gp, l'exposition systémique a augmenté d'environ 1,7 fois (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol menées pendant une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, aucun risque n'a été détecté en termes de sécurité. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec Spiolto Respimat.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les expériences sont très limitées jusqu'ici concernant l'utilisation du tiotropium chez les femmes enceintes. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'exposition des femmes enceintes à l'olodatérol.
• +Des études précliniques avec le tiotropium n'ont pas montré d'indication suggérant des effets néfastes directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité sur la reproduction aux doses pertinentes du point de vue clinique.
• +Au cours des études précliniques, l'olodatérol à une posologie largement supérieure à la dose thérapeutique a montré les effets typiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, l'utilisation de Spiolto Respimat doit être évitée pendant la grossesse.
• +L'effet inhibiteur des agonistes des adrénorécepteurs bêta comme l'olodatérol (composant de Spiolto Respimat) sur les contractions utérines doit être pris en compte.
• +Allaitement
• +Des données cliniques issues de femmes allaitant leur enfant et exposées au tiotropium et/ou à l'olodatérol ne sont pas disponibles.
• +Au cours d'expérimentations pr��cliniques avec le tiotropium et l'olodatérol, la substance et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rattes allaitantes, mais on ne sait pas si le tiotropium et/ou l'olodatérol passent dans le lait maternel humain.
• +C'est pourquoi Spiolto Respimat ne doit être utilisé chez la femme allaitante que si les bénéfices attendus dépassent le risque possible pour l'enfant.
• +Fertilit��
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet du tiotropium, de l'olodatérol et de l'association des deux composants sur la fertilit��. Au cours d'études pr��cliniques avec les substances seules (tiotropium ou olodatérol), aucun effet néfaste n'a été noté sur la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets du médicament sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été menée.
• +Toutefois, les patients doivent être informés que des vertiges et une vue trouble ont été rapportés après l'utilisation de Spiolto Respimat. La prudence est donc conseillée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. En cas d'apparition des symptômes mentionnés, les patients doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Spiolto Respimat a été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées contre des principes actifs, avec groupes parallèles et crossover auprès de 7151 patients avec BPCO. Au total, 1988 patients avec BPCO ont reçu une dose cible de 5 μg de tiotropium et 5 μg d'olodatérol.
• +Les effets secondaires de Spiolto Respimat ont été identifiés surtout avec les données de deux études cliniques au long cours, contrôlées contre des principes actifs avec groupes parallèles (52 semaines) et menées auprès de patients avec BPCO.
• +À l'issue de l'analyse compilée de ces études cliniques au long cours, l'incidence globale des effets secondaires a été comparable dans le groupe sous Spiolto Respimat et le groupe sous tiotropium à 5 μg ou olodatérol à 5 μg (74%, 73,3% et 76,6%, respectivement). Tous les effets secondaires déjà décrits pour les composants seuls sont également considérés comme des effets secondaires de Spiolto Respimat et sont mentionnés dans la liste ci-dessous.
• +En outre, des effets secondaires apparaissant sous Spiolto Respimat, mais pas sous les composants individuels, sont également indiqués.
• +Les effets secondaires rapportés sous Spiolto Respimat pendant les études cliniques et lors de la surveillance postmarketing sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes et de leur fréquence observée. Les fréquences sont définies comme suit:
• +Fréquents: ≥1%-<10%; occasionnels; ≥0,1%-<1%; rares: ≥0,01%-<0,1%; très rares: <0,01%; fréquence inconnue: la fréquence exacte ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles issues des rapports spontanés lors de la surveillance postmarketing.
• +Infections et infestations
• +Rares: nasopharyngite.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquence inconnue: déshydratation.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: vertiges, insomnies.
• +Affections oculaires
• +Rares: vision trouble.
• +Fréquence inconnue: glaucome, augmentation de la pression intraoculaire.
• +Affections cardiaques:
• +Occasionnels: fibrillation auriculaire, palpitations, tachycardie.
• +Rares: tachycardie supraventriculaire.
• +Affections vasculaires:
• +Occasionnels: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux.
• +Rares: dysphonie, épistaxis, laryngite, pharyngite.
• +Fréquence inconnue: bronchospasme, sinusite.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: sécheresse buccale, habituellement légère.
• +Occasionnels: constipation.
• +Rares: gingivite, candidose oropharyngée.
• +Fréquence inconnue: occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, glossite, stomatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: angio-œdème, urticaire, prurit, réactions d'hypersensibilité (y compris réactions allergiques de type immédiat).
• +Fréquence inconnue: éruption cutanée, peau sèche, infections cutanées et ulcères cutanés.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: dorsalgies1, arthralgie.
• +Fréquence inconnue: gonflements articulaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: rétention urinaire (habituellement chez les hommes pr��disposés), dysurie.
• +Fréquence inconnue: infections urinaires.
• +1 Effets secondaires survenus sous Spiolto Respimat, mais pas sous les composants individuels
• +Parmi les effets secondaires mentionnés, nombreux sont ceux qui peuvent être dus aux propriétés anticholinergiques du tiotropium ou aux propriétés bêta-adrénergiques de l'olodatérol (composants de Spiolto Respimat).
• +Il faut en outre prendre en compte les signes d'autres effets secondaires bêta-adrénergiques qui ne sont pas listés ci-dessus; on compte parmi ces derniers l'arythmie, l'isch��mie myocardique, l'angine de poitrine, l'hypotension, les tremblements, les céphalées, la nervosit��, les nausées, les crampes musculaires, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokali��mie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +À fortes doses, le tiotropium peut conduire à des signes et symptômes anticholinergiques.
• +Après l'administration d'une solution à inhaler à une dose allant jusqu'à 40 µg de tiotropium pendant 14 jours à des sujets sains, aucun effet secondaire dont l'incidence dépassait celle la sécheresse dose-dépendante (10-40 μg par jour) de la bouche, de la gorge et du nez n'a été observé, à part une réduction claire du flux salivaire à partir du 7e jour.
• +Au cours de six études au long cours menées auprès de patients avec BPCO, aucun effet indésirable significatif n'a été noté sous une dose journalière de 10 μg de tiotropium en solution à inhaler pendant 4 à 48 semaines.
• +Un surdosage de l'olodatérol conduit en premier lieu aux symptômes typiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta2 comme l'ischémie myocardique, l'hypertension ou l'hypotension, la tachycardie, les arythmies, les palpitations, les vertiges, la nervosit��, l'insomnie, les états anxieux, les céphalées, les tremblements, la sécheresse buccale, les crampes musculaires, les nausées, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokali��mie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• +Traitement du surdosage
• +Le traitement par Spiolto Respimat doit être arrêté. Un traitement symptomatique de soutien est indiqué ainsi que, dans les cas graves, une hospitalisation. L'administration de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais avec une prudence extrême car les bêtabloquants peuvent induire des bronchospasmes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R03AL06
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Tiotropium, ein langwirksamer, spezifischer Muskarin-Rezeptor-Antagonist und Olodaterol, ein langwirksamer Beta2-Agonist, werden zusammen im Spiolto Respimat Inhalator angewendet. Diese beiden Wirkstoffe führen aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen und Zielrezeptoren in der Lunge zu einer additiven Bronchodilatation.
• -Tiotropium: Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (LAMA), der in der klinischen Medizin häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird und die gleiche Affinit��t zu den Muskarin-Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 aufweist. In den Atemwegen führt die Hemmung der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur zur Relaxation. Der kompetitive und reversible Charakter des Antagonismus wurde an menschlichen und tierischen Rezeptoren sowie an isolierten Organpräparaten nachgewiesen. In pr��klinischen invitro- und invivo-Studien war der bronchoprotektive Effekt dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziationshalbwertzeit als bei Ipratropium. Als N-quaternäres Anticholinergikum ist Tiotropium bei inhalativer Verabreichung topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine ausreichende therapeutische Breite, ehe systemische anticholinerge Wirkungen auftreten können. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist schneller als die vom M3-Rezeptor, was sich in invitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorselektivit��t von M3 gegenüber M2 zeigte.
• -Die hohe Wirkstärke und langsame Rezeptordissoziation korreliert klinisch mit einer signifikanten und langwirksamen Bronchodilatation bei COPD-Patienten.
• -Bei der Bronchodilatation handelt es sich primär um eine lokale Wirkung (in den Atemwegen) und nicht um eine systemische Wirkung.
• -Olodaterol: Weist eine hohe Affinit��t und Selektivit��t für den humanen Beta2-Adrenozeptor auf. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Olodaterol an Beta2-Adrenozeptoren eine 241fach stärkere agonistische Wirkung als an Beta1-Adrenozeptoren und eine 2299-fach stärkere agonistische Wirkung als an Beta3-Adrenozeptoren ausübt. Die pharmakologischen Wirkungen dieses Wirkstoffes beruhen auf der Bindung und Aktivierung von Beta2-Adrenozeptoren nach topischer Verabreichung durch Inhalation.
• -Die Aktivierung dieser Rezeptoren in den Atemwegen führt zu einer Stimulierung der intrazellulären Adenylatzyklase, eines Enzyms, das die Synthese von zyklischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) vermittelt. Ein erhöhter cAMP-Spiegel löst über die Relaxation der glatten Muskulatur in den Atemwegen eine Bronchodilatation aus.
• -Olodaterol besitzt das präklinische Profil eines langwirksamen selektiven Beta2-Adrenozeptor-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.
• -Beta-Adrenozeptoren werden in drei Subtypen eingeteilt, wobei Beta1-Adrenozeptoren vorwiegend in der Herzmuskulatur, Beta2-Adrenozeptoren vorwiegend auf der glatten Muskulatur der Atemwege und Beta3-Adrenozeptoren überwiegend in Fettgewebe exprimiert werden. Beta2-Agonisten führen zur Bronchodilatation. Der Beta2-Adrenozeptor ist zwar der vorherrschende adrenerge Rezeptor in der glatten Muskulatur der Atemwege, doch findet er sich auch auf der Oberfläche verschiedener anderer Zellen, z.B. auf Lungenepithel, Endothelzellen und im Herzen. Die genaue Funktion der Beta2-Rezeptoren im Herzen ist nicht bekannt, doch lässt ihr Vorhandensein darauf schliessen, dass selbst hochselektive Beta2-Adrenozeptor-Agonisten kardiale Wirkungen ausüben könnten.
• -Klinische Studien
• -Wirkung auf die Elektrophysiologie des Herzens
• -Tiotropium: Die Wirkung von Tiotropium Pulver zur Inhalation auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 53 gesunden Probanden untersucht. Die Patienten erhielten 12 Tage lang Tiotropium Pulver zur Inhalation 18 μg, 54 μg (das Dreifache der empfohlenen Dosis) oder Placebo. Die EKG-Untersuchungen erfolgten zu Baseline und im Dosierungsintervall nach der ersten und der letzten Gabe des Prüfpräparats. Tiotropium Pulver zur Inhalation 18 bzw. 54 μg führte im Vergleich zu Placebo zu einer maximalen mittleren Veränderung des studienspezifischen QTc-Intervalls um 3,2 ms bzw. 0,8 ms gegenüber Baseline. Bei keinem Probanden kam es zu einem erneuten Anstieg des QTc-Intervalls auf >500 ms oder einer Veränderung des QTc-Intervalls um ≥60 ms gegenüber Baseline.
• -Olodaterol: Die Wirkung von Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und wirkstoff (Moxifloxacin)-kontrollierten Studie an 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Olodaterol in Einzeldosen von 10, 20, 30 und 50 μg führte über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Zunahme der mittleren Veränderung des QT-Intervalls von 1,6 ms (10 μg Olodaterol) bis 6,5 ms (50 μg Olodaterol) gegenüber Baseline. Die Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls lag auf allen Dosisstufen unter 10 ms.
• -Die Wirkung von 5 μg und 10 μg Olodaterol auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus wurden im Rahmen der 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien anhand einer kontinuierlichen EKG-Aufzeichnung über 24 Stunden (Langzeit-EKG) in einer Untergruppe von 772 Patienten untersucht. Dabei wurden hinsichtlich der Grössenordnung der mittleren Veränderungen von Herzfrequenz oder Extrasystolen keine dosis- oder zeitbedingten Tendenzen oder Muster beobachtet. Veränderungen der Extrasystolie zwischen Baseline und Behandlungsende ergaben keinen Hinweis auf bedeutsame Unterschiede zwischen 5 μg bzw. 10 μg Olodaterol und Placebo.
• +Le tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue, et l'olodatérol, un agoniste bêta2 à action longue, sont utilisés ensemble dans l'inhalateur Spiolto Respimat. Ces deux principes actifs conduisent à une bronchodilatation additive en raison de leurs mécanismes d'action et récepteurs cibles différents dans les poumons.
• +Tiotropium: Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue (LAMA), souvent considéré en médecine clinique comme un anticholinergique et montrant la même affinit�� pour les récepteurs muscariniques de sous-types M1 à M5. Dans les voies respiratoires, l'inhibition des récepteurs M3 dans la musculature lisse conduit à une relaxation. Le caractère compétitif et réversible de l'antagonisme a été prouvé sur les récepteurs humains et animaux ainsi que sur des préparations d'organes isolés. Au cours d'études pr��cliniques in vitro et in vivo, l'effet bronchoprotecteur a été dose-dépendant et a persisté plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3. La demi-vie de la dissociation est significativement plus longue que pour l'ipratropium. En tant qu'anticholinergique N-quaternaire, le tiotropium est, en inhalation, un (broncho-) sélectif topique et montre une fenêtre thérapeutique suffisante avant d'induire des effets anticholinergiques systémiques. La dissociation du récepteur M2 est plus rapide que celle du récepteur M3, ce qui se manifeste au niveau fonctionnel au cours des études in vitro par une sélectivit�� contrôlée cinétiquement envers M3 par rapport à M2.
• +La puissance élevée et la lente dissociation des récepteurs est cliniquement corrélée à une bronchodilatation significative et de longue durée d'action chez les patients avec BPCO.
• +Pour la bronchodilatation, il s'agit en premier lieu d'une action locale (dans les voies respiratoires) et non systémique.
• +Olodatérol: Montre une forte affinit�� et une sélectivit�� élevée pour les adrénorécepteurs bêta2 humains. Des études in vitro ont montré que l'olodatérol induit un effet agoniste 241 fois plus fort sur les adrénorécepteurs bêta2 que sur les adrénorécepteurs bêta1 et un effet agoniste 2 299 fois plus élevé que sur les adrénorécepteurs bêta3. Les effets pharmacologiques de ce principe actif sont basés sur la liaison et l'activation des adrénorécepteurs bêta2 après administration topique par inhalation.
• +L'activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires conduit à une stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme impliquée dans la synthèse de l'adénosine-3',5'-monophosphate cyclique (cAMP). Une augmentation de la concentration en cAMP induit une bronchodilatation via une relaxation de la musculature lisse des voies respiratoires.
• +L'olodatérol présente le profil préclinique d'un agoniste sélectif des adrénorécepteurs bêta2 (LABA) à action longue, effet rapide et durée d'action d'au moins 24 heures.
• +Les adrénorécepteurs bêta sont classés en trois sous-types: les adrénorécepteurs bêta1 sont exprimés principalement dans la musculature cardiaque, les adrénorécepteurs bêta2 principalement dans la musculature lisse des voies respiratoires et les adrénorécepteurs bêta3 dans les tissus adipeux. Les bêta2-agonistes conduisent à une bronchodilatation. Les adrénorécepteurs bêta2 sont les principaux récepteurs adrénergiques dans la musculature lisse des voies respiratoires, mais on les trouve également sur d'autres cellules comme l'épithélium pulmonaire, les cellules endothéliales et dans le cœur. La fonction exacte des récepteurs bêta2 dans le cœur est inconnue, mais leur présence laisse supposer que même les agonistes hautement sélectifs des adrénorécepteurs bêta2 pourraient induire des effets cardiaques.
• +Etudes cliniques
• +Effet sur l'électrophysiologie cardiaque
• +Tiotropium: L'effet du tiotropium en poudre pour inhalation sur l'intervalle QT a été examiné au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo et principes actifs avec cross-over et menée auprès de 53 sujets sains. Les patients ont reçu pendant 12 jours du tiotropium en poudre pour inhalation à 18 μg et 54 μg (trois fois la dose recommandée) ou un placebo. Les examens par ECG ont été menés au début de l'étude et aux intervalles d'administration après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Le tiotropium en poudre pour inhalation à 18 ou à 54 μg a conduit, par rapport au placebo, à une modification moyenne maximale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude de 3,2 ms et 0,8 ms, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle augmentation de l'intervalle QTc >500 ms ou un changement de l'intervalle QTc ≥60 ms par rapport à la valeur initiale n'ont été notés chez aucun sujet.
• +Olodatérol: L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc visible sur l'ECG a été examiné au cours d'une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo et principe actif (moxifloxacine), menée auprès de 24 sujets masculins et féminins sains. L'olodatérol à des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 μg a conduit, par rapport au placebo et pendant une période située entre 20 minutes et 2 heures après l'administration, à une augmentation dose-dépendante de la modification moyenne de l'intervalle QT de 1,6 ms (10 μg d'olodatérol) à 6,5 ms (50 μg d'olodatérol) par rapport à la valeur initiale. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% a été inférieure à 10 ms à toutes les doses.
• +L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystolie entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permi de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
• -In zwei 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studien mit Spiolto Respimat, an welchen 5162 COPD-Patienten teilnahmen, wurden EKG-Untersuchungen nach der Verabreichung an den Tagen 1, 85, 169 und 365 durchgeführt. In einer gepoolten Analyse der Anzahl der Patienten mit Veränderungen des Baseline-korrigierten QT-Intervalls >30 ms nach Bazett (QTcB) und Fredericia (QTcF) betrugen die Herzfrequenzkorrekturen des QT-Intervalls im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen 4,9-6,4% (QTcB) und 3,3-4,7% (QTcF) für die Spiolto Respimat-Gruppe gegenüber 5,0-6,0% (QTcB) und 3,4-4,4% (QTcF) für Olodaterol 5 μg sowie 5,3-6,5% (QTcB) und 3,0-4,7% (QTcF) für Tiotropium 5 μg.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Spiolto Respimat umfasste drei randomisierte, doppelblinde Studien:
• -(i) zwei replizierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien über 52 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg (1029 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 1 und 2]
• -(ii) eine 6wöchige Crossover-Studie zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studie 3]
• -In diesen Studien wurden die Vergleichssubstanzen Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über den RESPIMAT Inhalator verabreicht.
• -In allen Studien wurde die Lungenfunktion untersucht (Einsekundenkapazität, FEV1). In den 52wöchigen Studien wurde die Lungenfunktion bis zu 3 Stunden nach Verabreichung (in einer Untergruppe von Patienten 12 Stunden nach Verabreichung) sowie 23-24 Stunden nach Verabreichung gemessen; die primären Wirksamkeitsendpunkte in Bezug auf die Lungenfunktion waren die Veränderung der FEV1 AUC0-3h gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn (Ansprechen), sowie die Veränderung des FEV1-Tiefstwertes gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn nach 24 Wochen. In der 6wöchigen Studie wurde die Lungenfunktion bis zu 12 Stunden nach Verabreichung sowie 22-24 Stunden nach Verabreichung gemessen; der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die FEV1 AUC0-24h nach 6 Wochen. In den 52wöchigen Studien wurden ausserdem das St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) als Mass der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (primärer Endpunkt) und der Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) als Mass der Dyspnoe (wichtiger sekundärer Endpunkt) verwendet.
• -In das Phase-III-Programm wurden Patienten im Alter von mindestens 40 Jahren mit klinisch diagnostizierter COPD, einer Raucheranamnese von mehr als 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion (postbronchodilatatorische FEV1 <80% des Sollwerts [GOLD-Stadien II-IV); postbronchodilatatorische FEV1/FVC-Ratio <70%]) aufgenommen.
• -Patientenmerkmale
• -Die Mehrzahl der 5162 Patienten, die für die globalen 52wöchigen Studien (Studien 1 und 2) rekrutiert wurden, war männlich (73%), «weiss» (71%) oder «asiatisch» (25%) und im Mittel 64 Jahre alt. Die mittlere postbronchodilatatorische FEV1 betrug 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). Die mittlere Ansprechbarkeit für Beta2-Agonisten lag bei 16,6% des Ausgangswerts (0,171 l). Als Begleittherapie waren alle Atemwegstherapeutika (z.B. inhalative Steroide [47%] und Xanthine [10%]) zulässig.
• -Die 6-wöchige Studie (Studie 3) wurde in Europa und Nordamerika durchgeführt. Die Mehrzahl der 219 rekrutierten Patienten war männlich (59%), «weiss» (99%) und im Mittel 61,1 Jahre alt. Die mittlere postbronchodilatatorische FEV1 betrug 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). Die mittlere Ansprechbarkeit für Beta2-Agonisten lag bei 15,9% des Ausgangswerts (0,193 l). Als Begleittherapie waren alle Atemwegstherapeutika (z.B. inhalative Steroide [41%] und Xanthine [4%]) zulässig.
• -Lungenfunktion
• -In den 52wöchigen Studien bewirkte Spiolto Respimat (einmal täglich morgens) innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis eine eindeutige Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme der FEV1 um 0,137 l) im Vergleich zu Tiotropium 5 μg (0,058 l, p<0,0001) und Olodaterol 5 μg (0,125 l, p=0,16). In beiden Studien wurde eine signifikante Verbesserung der FEV1 AUC0-3h und des FEV1-Tiefstwertes nach 24 Wochen (primäre Endpunkte der Lungenfunktion) für Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg festgestellt (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Differenz der FEV1 AUC0-3h-Werte und FEV1-Tiefstwerte für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg nach 24 Wochen (Studien 1 und 2).
• - FEV1 AUC0-3 h FEV1-Tiefstwert
• -Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie 2
• -n Mittelwert n Mittelwert n Mittelwert n Mittelwert
• -Spiolto Respimat versus 522 -- 502 -- 521 -- 497 --
• -Tiotropium 5 μg 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l
• -Olodaterol 5 μg 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l
• +Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse compilée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Le programme de développement clinique de phase III de Spiolto Respimat comprend trois études randomisées et en double aveugle:
• +(i) Deux études répliquées, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles menées pendant 52 semaines pour comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (1029 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 1 et 2]
• +(ii) Une étude en crossover de 6 semaines sur la comparaison de Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg, l'olodatérol à 5 μg et un placebo (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) [étude 3]
• +Au cours de ces études, les substances de comparaison tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg ainsi que le placebo ont été administrés avec l'inhalateur RESPIMAT.
• +La fonction pulmonaire a été examinée au cours de toutes les études (volume expiré en 1 seconde, VEMS). Au cours des études de 52 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée 3 heures après administration (dans un sous-groupe de patients: 12 heures après administration) ainsi que 23-24 heures après administration; les critères d'évaluation primaire de l'efficacité sur la fonction pulmonaire ont été la modification de l'ASC0-3h du VEMS par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (réponse) ainsi que la modification de la valeur minimale du VEMS après 24 heures par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement. Au cours de l'étude de 6 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée jusqu'à 12 semaines après l'administration et 22-24 heures après l'administration; le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était l'ASC0-24h du VEMS après 6 semaines. Au cours des études de 52 semaines, le St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a été utilisé pour mesurer la qualité de vie en relation avec la santé (critère primaire) ainsi que le Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) pour mesurer la dyspnée (critère secondaire important).
• +Au cours du programme de phase III, des patients âgés d'au moins 40 ans, souffrant d'une BPCO cliniquement diagnostiquée, ayant fumé plus de 10 paquets de cigarettes par an et avec une altération modérée à sévère de la fonction pulmonaire (VEMS après dilatation bronchique <80% de la valeur théorique [stades GOLD II-IV; rapport VEMS/CVF après dilatation bronchique <70%]) ont été recrutés.
• +Caractéristiques des patients
• +La plupart des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient masculins (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
• +L'étude de 6 semaines (étude 3) a été menée en Europe et en Amérique du Nord. Les 219 patients recrutés étaient pour la plupart masculins (59%), «blancs» (99%) et âgés de 61,1 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 15,9% de la valeur initiale (0,193 l). En traitement adjuvant, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [41%] et xanthine [4%]) étaient autorisés.
• +Fonction pulmonaire
• +Au cours des études de 52 semaines, Spiolto Respimat (une fois par jour le matin) a induit dans les 5 minutes qui suivent la première dose une amélioration nette de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 l) par rapport au tiotropium à 5 μg (0,058 l, p<0,0001) et l'olodatérol à 5 μg (0,125 l, p=0,16). Dans les deux études, une amélioration significative de l'ASC0-3h du VEMS et de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines (critères primaires de la fonction pulmonaire) a été notée sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (tableau 1).
• +Tableau 1: Différences au niveau des valeurs de l'ASC0-3h du VEMS et des valeurs minimales du VEMS entre Spiolto Respimat et le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg après 24 semaines (études 1 et 2).
• + ASC0-3h du VEMS Valeurs minimales du VEMS
• +Étude 1 Étude 2 Étude 1 Étude 2
• +n Moyenne n Moyenne n Moyenne n Moyenne
• +Spiolto Respimat contre 522 -- 502 -- 521 -- 497 --
• +Tiotropium à 5 μg 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l
• +Olodatérol à 5 μg 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l
• -FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn: Studie 1 = 1,16 l;
• -Studie 2 = 1,15 l
• -p≤0,0001 für alle Vergleiche
• -Die im Vergleich zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg stärkere bronchodilatatorische Wirkung von Spiolto Respimat hielt über die gesamte 52wöchige Behandlungsphase hinweg an. Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg ausserdem zu einer Verbesserung der morgendlichen und abendlichen maximalen exspiratorischen Atemflussrate (PEFR), die anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.
• -In der Untergruppe von Patienten, an welchen bis zu 12 Stunden nach Verabreichung erweiterte Lungenfunktionsmessungen vorgenommen wurden, zeigte Spiolto Respimat über das gesamte 24-Stunden-Dosierintervall eine signifikant stärkere Wirkung auf die FEV1 als Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg (Abbildung 1, Tabelle 2).
• -Abbildung 1: FEV1-Profil für Spiolto Respimat, Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 24 Wochen (Untergruppe aus den Studien 1 und 2 mit 12stündigen PFT; kombinierter Datensatz)
• +Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement: étude 1 = 1,16 l;
• +étude 2 = 1,15 l;
• +p ≤0,0001 pour toutes les comparaisons
• +L'effet bronchodilatateur de Spiolto Respimat, supérieur à celui du tiotropium à 5 μg et de l'olodatérol à 5 μg, a persisté pendant toute la durée de la phase de traitement de 52 semaines. En outre, par rapport au tiotropium à 5 μg et à l'olodatérol à 5 μg, Spiolto Respimat a permis une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) le matin et le soir, calculé à partir des mesures quotidiennes chez les patients.
• +Dans le sous-groupe de patients chez lesquels une mesure élargie de la fonction pulmonaire avait été effectuée jusqu'à 12 heures après l'administration, Spiolto Respimat a montré un effet significativement plus important sur le VEMS que le tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 heures (figure 1, tableau 2).
• +Figure 1: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données compilées)
• -Tabelle 2: Differenz der FEV1 für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 24 Wochen ((Untergruppe aus den Studien 1 und 2 mit 12stündigen PFT; kombinierter Datensatz)
• - n 12 h Durchschnitt 24 h Durchschnitt
• -Spiolto Respimat versus 167
• -Tiotropium 5 μg 160 0,123 0,106
• -Olodaterol 5 μg 194 0,118 0,098
• +Tableau 2: Différences au niveau du VEMS entre Spiolto Respimat, le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données compilées)
• + n Moyenne sur 12 h Moyenne sur 24 h
• +Spiolto Respimat contre 167
• +Tiotropium à 5 μg 160 0,123 0,106
• +Olodatérol à 5 μg 194 0,118 0,098
• -FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn = 1,17 l
• -p<0,0001 für alle Vergleiche
• -In der 6wöchigen Studie zeigte Spiolto Respimat über das gesamte 24-Stunden-Dosierintervall eine signifikant stärkere Wirkung auf die FEV1 als Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo (Abbildung 2, Tabelle 3).
• -Abbildung 2: FEV1-Profil für Spiolto Respimat, Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über ein vollständiges 24stündiges Dosierintervall nach 6 Wochen (Studie 3)
• +Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,17 l
• +p<0,0001 pour toutes les comparaisons
• +Au cours de l'étude de 6 semaines, Spiolto Respimat a montré un effet significativement plus fort sur le VEMS que le tiotropium à 5 μg, l'olodatérol à 5 μg et le placebo (figure 2, tableau 3) pendant tout l'intervalle d'administration.
• +Figure 2: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble d'un intervalle d'administration de 24 h après 6 semaines (étude 3)
• -Tabelle 3: Differenz der FEV1 (l) für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 6 Wochen (Studie 3).
• - n 3 h Durchschnitt n 12 h Durchschnitt 24 h Durchschnitt1 Tiefstwert
• -Spiolto Respimat versus 138 138
• -Tiotropium 5 μg 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
• -Olodaterol 5 μg 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
• +Tableau 3: Différences au niveau du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24h après 6 semaines (étude 3)
• + n Moyenne sur 3 h n Moyenne sur 12 h Moyenne sur 24 h1 Valeur minimale
• +Spiolto Respimat contre 138 138
• +Tiotropium à 5 μg 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
• +Olodatérol à 5 μg 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
• -FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn = 1,30 l
• -1 Primärer Endpunkt
• -p<0,0001 für alle Vergleiche
• -Gesundheitsbezogene Lebensqualität
• -Nach 24 Wochen war der mittlere SGRQ-Gesamtscore unter Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg signifikant verbessert (Tabelle 4), wobei in allen SGRQ-Domänen Verbesserungen festgestellt wurden. Eine grössere Anzahl der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores (geringster klinisch relevanter Unterschied [MCID], definiert als Abnahme von mindestens 4 Einheiten im Vergleich zum Ausgangswert) als Patienten unter Tiotropium 5 μg (57,5% versus 48,7%, p=0,0001) bzw. Olodaterol 5 μg (57,5% versus 44,8%, p<0,0001).
• -Tabelle 4: SGRQ (Gesamt- und Domain-Scores) nach 24 Behandlungswochen
• - n Mittelwert nach Behandlungsgruppe (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Differenz zu Spiolto Respimat
• -Mittel-wert (p-Wert)
• -Gesamtscore Ausgangswert 43,5
• +Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,30 l
• +1 Critère d'évaluation primaire
• +p<0,0001 pour toutes les comparaisons
• +Qualité de vie en relation avec la santé
• +Après 24 semaines, le score SGRQ global moyen sous Spiolto Respimat était significativement amélioré par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 4) et les améliorations ont été notées dans tous les domaines du SGRQ. Le nombre de patients avec une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ global (plus petite différence cliniquement pertinente [MCID], définie comme la diminution d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été plus important sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (57,5% contre 48,7%, p=0,0001) ou sous olodatérol 5 μg (57,5% contre 44,8%, p<0,0001).
• +Tableau 4: SGRQ (scores globaux et par domaine) après 24 semaines de traitement
• + n Valeur moyenne en fonction des groupes de traitement (changement par rapport à la valeur initiale) Différence par rapport à Spiolto Respimat
• +Valeur moyenne (valeur p)
• +Score global Valeur initiale 43,5
• -Tiotropium 5 μg 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
• -Olodaterol 5 μg 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
• -Symptome Ausgangswert 51,9
• +Tiotropium à 5 μg 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
• +Olodatérol à 5 μg 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
• +Symptômes Valeur initiale 51,9
• -Olodaterol 5 μg 958 45,0 -2,48 (p=0,0046)
• -Aktivit��t Ausgangswert 58,0
• +Olodatérol 5 μg 958 45,0 -2,48 (p=0,0046)
• +Activit�� Valeur initiale 58,0
• -Olodaterol 5 μg 958 54,0 -2,11 (p=0,002)
• -Auswirkungen Ausgangswert 32,6
• +Olodatérol 5 μg 958 54,0 -2,11 (p=0,002)
• +Effets Valeur initiale 32,6
• -Olodaterol 5 μg 959 27,2 -1,11 (p=0,075)
• +Olodatérol 5 μg 959 27,2 -1,11 (p=0,075)
• -In zwei zusätzlichen 12-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien wurde ausserdem der SGRQ-Gesamt-Score nach 12 Wochen, der ein Mass für die gesundheitsbezogene Lebensqualität darstellt, als primärer Endpunkt einbezogen.
• -In den 12-wöchigen Studien bewirkte Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo in Woche 12 eine Verbesserung des mittleren SGRQ-Gesamt-Scores (primärer Endpunkt) um −4,9 (95%-KI: −6,9, −2,9; p <0,0001) bzw. −4,6 (95%-KI: −6,5, −2,6; p <0,0001). In einer gepoolten supportiven Analyse der 12-wöchigen Studien war der prozentuale Anteil der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Besserung des SGRQ-Gesamt-Scores (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 12 in der mit Spiolto Respimat behandelten Gruppe höher (52%) als in der mit Tiotropium 5 Mikrogramm behandelten Gruppe (41%; Odds Ratio: 1,56 (95%-KI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) und der Placebo-Gruppe (32%; Odds Ratio: 2,35 (95%-KI: 1,75, 3,16), p <0,0001).
• -Dyspnoe
• -Nach 24 Wochen war der mittlere TDI Focal Score unter Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg signifikant verbessert (Tabelle 5). Eine grössere Anzahl der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des TDI Focal Score (MCID, definiert als Verbesserung um mindestens einen Punkt) als Patienten unter Tiotropium 5 μg (54,9% versus 50,6%, p=0,0546) bzw. Olodaterol 5 μg (54,9% versus 48,2%, p 0,0026).
• -Tabelle 5: TDI Focal Score nach 24 Behandlungswochen
• - n Mittelwert nach Behandlungsgruppe Differenz zu Spiolto Respimat
• -Mittelwert (p-Wert)
• +Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées par placebo, en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
• +Dans les études de 12 semaines, Spiolto Respimat a provoqué, par rapport au placebo, à la semaine 12, une amélioration du score global SGRQ moyen (critère d'évaluation primaire) de −4,9 (IC à 95%: −6,9, −2,9; p <0,0001) resp. −4,6 (IC à 95%: −6,5, −2,6; p <0,0001). Dans une analyse auxiliaire en pool des études de 12 semaines, le pourcentage de patients affichant une amélioration cliniquement significative du score global SGRQ (définie comme un recul d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) à la semaine 12 était plus élevé, dans le groupe traité par Spiolto Respimat (52%), que dans le groupe traité par tiotropium 5 microgrammes (41%; Odds Ratio: 1,56 (IC à 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) et le groupe placebo (32%; Odds Ratio: 2,35 (IC à 95%: 1,75, 3,16), p <0,0001).
• +Dyspnée
• +Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen a été significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p=0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p=0,0026).
• +Tableau 5: TDI Focal Score après 24 semaines de traitement
• + n Valeur moyenne en fonction des groupes de traitement Différence par rapport à Spiolto Respimat
• +Valeur moyenne (valeur p)
• -Tiotropium 5 μg 978 1,63 0,36 (p=0,008)
• -Olodaterol 5 μg 984 1,56 0,42 (p=0,002)
• +Tiotropium à 5 μg 978 1,63 0,36 (p=0,008)
• +Olodatérol à 5 μg 984 1,56 0,42 (p=0,002)
• -Anwendung von Notfallmedikation
• -Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten wendeten sowohl tagsüber als auch nachts weniger Salbutamol als Notfallmedikation an als die Patienten, die Tiotropium 5 μg bzw. Olodaterol 5 μg erhielten.
• +Utilisation de la médication d'urgence
• +Les patients traités par Spiolto Respimat ont utilisé moins de salbutamol en médication d'urgence (pendant la nuit et la journée) que ceux traités par tiotropium 5 μg ou olodatérol 5 μg.
• -Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten nahmen eine deutlichere Besserung ihrer Atemwegserkrankung wahr als die Patienten, die Tiotropium 5 μg bzw. Olodaterol 5 μg Placebo erhielten, wie anhand der PGR-Skala (Patient Global Rating) ermittelt wurde.
• -Exazerbationen
• -Gegenüber Tiotropium 5 μg wurde keine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer COPD-Exazerbation nachgewiesen. In dem kombinierten Datensatz von den 52-wöchigen Pivot-Studien betrug der Anteil der Patienten mit einer mittelgradigen/schweren COPD-Exazerbation 27,7% für Spiolto Respimat und 28,8% für Tiotropium 5 μg. Diese Studie war nicht speziell darauf ausgerichtet, die Therapiewirkungen auf COPD-Exazerbationen zu erfassen.
• -Inspiratorische Kapazität, Atembeschwerden und körperliche Ausdauer
• -Die Wirkung von Spiolto Respimat auf die inspiratorische Kapazität, Atembeschwerden und die symptomlimitierte körperliche Ausdauer wurde in drei randomisierten, doppelblinden Studien an COPD-Patienten untersucht:
• -(i) zwei replizierte 6wöchige Cross-Over-Studien zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer (450 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 4 und 5]
• -(ii) eine 12wöchige Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Placebo bei jeweils konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) und dem Laufbandergometer (Untergruppe von Patienten) [Studie 6]
• -Spiolto Respimat verbesserte signifikant die inspiratorische Kapazität im Vergleich zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5; Tabelle 6) sowie zu Placebo nach 12 Wochen (0,234 l, p<0,0001; Studie 6).
• -Tabelle 6: Differenz der inspiratorischen Kapazität in Ruhe (IC) (l) für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5)
• - n Studie 41 n Studie 52
• -Spiolto Respimat versus 219 218
• -Tiotropium 5 μg 213 0,114 (p<0,0001) 208 0,088 (p=0,0005)
• -Olodaterol 5 μg 214 0,119 (p<0,0001) 208 0,080 (p=0,0015)
• +Les patients traités par Spiolto Respimat ont perçu une amélioration plus nette de leur maladie respiratoire que les patients sous tiotropium 5 μg ou olodatérol 5 μg ou le placebo, comme le montrent les résultats sur l'échelle PGR (Patient Global Rating).
• +Exacerbations
• +Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mis en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données compilées issues des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
• +Capacité inspiratoire, troubles respiratoires et endurance physique
• +L'effet de Spiolto Respimat sur la capacité inspiratoire, les troubles respiratoires et l'endurance physique limitée par les symptômes a été examiné au cours de trois études randomisées, en double aveugle et menées auprès de patients avec BPCO:
• +(i) Deux études répliquées de 6 semaines avec cross-over visant à comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium 5 μg, l'olodatérol 5 μg et un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (450 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 4 et 5]
• +(ii) Une étude de 12 semaines en groupes parallèles visant à comparer Spiolto Respimat avec un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) et tapis roulant ergométrique (sous-groupe de patients) [étude 6]
• +Spiolto Respimat a significativement amélioré la capacité inspiratoire par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5; tableau 6) ainsi qu'au placebo après 12 semaines (0,234 l, p<0,0001; étude 6).
• +Tableau 6: Différence au niveau de la capacité inspiratoire au repos (IC) (l) sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5)
• + n Étude 41 n Étude 52
• +Spiolto Respimat contre 219 218
• +Tiotropium à 5 μg 213 0,114 (p<0,0001) 208 0,088 (p=0,0005)
• +Olodatérol à 5 μg 214 0,119 (p<0,0001) 208 0,080 (p=0,0015)
• -1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 2,53 l
• -2 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 2,59 l
• -In den Studien 4 und 5 verlängerte Spiolto Respimat die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer im Vergleich zu Placebo um 20,9% bzw. 13% (Tabelle 7). In Studie 6 verlängerte Spiolto Respimat die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer nach der ersten Dosis um 12,6% (in einer Untergruppe von Patienten), nach 6 Wochen um 22,9% und nach 12 Wochen um 13,8% im Vergleich zu Placebo sowie die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Laufbandergometer (in einer Untergruppe von Patienten) nach 6 Wochen um 20,6% und nach 12 Wochen um 20,9% im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8).
• -Tabelle 7: Geometrisches Mittel der Ausdauerzeit (s) bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer für Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5).
• - n Studie 41 n Studie 52
• +1 Valeur initiale avant le début du traitement: 2,53 l
• +2 Valeur initiale avant le début du traitement: 2,59 l
• +Au cours des études 4 et 5, Spiolto Respimat a prolongé l'endurance sous effort constant sur vélo ergométrique de 20,9% et de 13% par rapport au placebo (tableau 7). Au cours de l'étude 6, Spiolto Respimat a prolongé l'endurance sous effort constant sur vélo ergométrique de 12,6% après la première dose (dans un sous-groupe de patients), de 22,9% après 6 semaines et de 13,8% après 12 semaines par rapport au placebo ainsi que l'endurance sous effort constant sur tapis roulant ergométrique (dans un sous-groupe de patients) de 20,6% après 6 semaines et de 20,9% après 12 semaines par rapport au placebo (tableau 8).
• +Tableau 7: Moyenne géométrique de la durée de l'endurance (s) sous effort constant sur vélo ergométrique pour Spiolto Respimat par rapport au placebo après 6 semaines (études 4 et 5).
• + n Étude 41 n Étude 52
• -Ratio 1,209 (p<0,0001) 1,134 (p<0,0001)
• +Rapport 1,209 (p<0,0001) 1,134 (p<0,0001)
• -1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 460,0 s
• -2 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 434,3 s
• -Tabelle 8: Geometrisches Mittel der Ausdauerzeit (s) bei konstanter Belastung auf dem Fahrrad- bzw. Laufbandergometer für Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen (Studie 6).
• - Radfahren Gehen
• -n 12 Wochen 1,2 n 12 Wochen 3,4
• +1 Valeur initiale avant le début du traitement: 460,0 s
• +2 Valeur initiale avant le début du traitement: 434,3 s
• +Tableau 8: Moyenne géométrique de la durée de l'endurance (s) sous effort constant sur vélo ergométrique ou tapis roulant ergométrique pour Spiolto Respimat par rapport au placebo après 12 semaines (étude 6).
• + Vélo Tapis roulant
• +n 12 semaines 1,2 n 12 semaines 3,4
• -Ratio 1,138 (p=0,021) 1,209 (p=0,055)
• +Rapport 1,138 (p=0,021) 1,209 (p=0,055)
• -1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 443,0 s;
• -2 primärer Endpunkt
• -3 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 311,2 s;
• -4 wichtiger sekundärer Endpunkt
• -Pharmakokinetik
• -Bei gleichzeitiger Inhalation von Tiotropium und Olodaterol waren die pharmakokinetischen Parameter für jeden Wirkstoff mit den Werten bei separater Inhalation vergleichbar.
• -Tiotropium und Olodaterol zeigen im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik. Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wird am Tag 7 der Steady State der Tiotropium-Plasmakonzentration erreicht. Der Steady State der Olodaterol-Plasmakonzentration wird bei wiederholter einmal täglicher Inhalation nach 8 Tagen erreicht. Die Akkumulation nahm im Vergleich zu einer Einzeldosis bis auf das 1,8fache zu.
• -Resorption
• -Tiotropium: Die bei jungen gesunden Probanden gemessenen Daten zur Ausscheidung im Urin lassen erwarten, dass ungefähr 33% der über den Respimat Inhalator aufgenommenen Dosis in den systemischen Kreislauf gelangen. Oral verabreichte Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3% auf. Die maximale Plasmakonzentration von Tiotropium wird 5-7 Minuten nach Inhalation über den Respimat gemessen.
• -Vergleichende Daten zur systemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder HandiHaler® ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Bei COPD-Patienten wurden nach Inhalation von 2 Hüben Respimat (insgesamt 5 mcg) Plasma-Spitzenkonzentrationen im Steady State von 10,5 pg/ml beobachtet und nahmen rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Die niedrigste Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler® (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12,9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1,71 pg/ml.
• -Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler; während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31% höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss)).
• -Olodaterol: Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf etwa 30% geschätzt, wohingegen die absolute Bioverfügbarkeit bei Verabreichung als Lösung zum Einnehmen weniger als 1% betrug. Die maximale Plasmakonzentration von Olodaterol wird normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach Inhalation des Arzneimittels über den Respimat erreicht.
• -Verteilung
• -Tiotropium: Ist zu 72% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmass passiert.
• -Olodaterol: Ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 1110 l.
• +1 Valeur initiale avant le début du traitement: 443,0 s;
• +2 Critère d'évaluation primaire
• +3 Valeur initiale avant le début du traitement: 311,2 s;
• +4 Critère d'évaluation secondaire important
• +Pharmacocinétique
• +En cas d'inhalation simultanée de tiotropium et d'olodatérol, les paramètres pharmacocinétiques de chaque principe actif ont été comparables avec les valeurs obtenues lors de l'inhalation séparée.
• +Le tiotropium et l'olodatérol montrent une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle thérapeutique. En cas d'inhalation quotidienne unique répétée, la concentration plasmatique du tiotropium atteint l'état d'équilibre au jour 7. En cas d'inhalation quotidienne unique répétée, la concentration plasmatique de l'olodatérol atteint l'état d'équilibre après 8 jours. L'accumulation a été augmentée de 1,8 fois par rapport à une dose unique.
• +Absorption
• +Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat® parviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat®.
• +Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 mcg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
• +Ces données d'exposition au tiotropium mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence actuelle indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre [C0.167,ss] et élimination urinaire de 31% plus élevée [Ae0-12,ss]; étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
• +Olodatérol: Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30% et la biodisponibilité absolue après administration sous forme de solution buvable a été inférieure à 1%. La concentration plasmatique maximale de l'olodatérol est normalement atteinte dans les 10 à 20 minutes après inhalation via Respimat®.
• +Distribution
• +Tiotropium: Lié à 72% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 32 l/kg. Des études menées chez le rat ont montré que le tiotropium ne passait pas la barrière hémato-encéphalique dans des proportions pertinentes.
• +Olodatérol: Lié à environ 60% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 1110 l.
• -Tiotropium: Das Ausmass der Metabolisierung ist gering, was daraus hervorgeht, dass 74% einer intravenösen Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden. Der Ester Tiotropium wird nichtenzymatisch in eine Alkohol- und eine Säurekomponente (N-Methylscopin bzw. Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide nicht an Muskarin-Rezeptoren binden.
• -In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Anteil des Wirkstoffes (<20% der Dosis nach intravenöser Gabe) durch Cytochrom-P450(CYP)2D6 und CYP3A4-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathion-Konjugation zu verschiedenen Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird.
• -Olodaterol: Wird im Wesentlichen durch direkte Glucuronidierung sowie durch O-Demethylierung an der Methoxygruppe und nachfolgende Konjugation metabolisiert. Von den sechs bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierungsprodukt (SOM 1522) an Beta2-Rezeptoren; dieser Metabolit ist jedoch nach langfristiger Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder in bis zu 4fach höherer Dosierung im Plasma nicht nachweisbar. An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 unbedeutend ist. An der Bildung von Olodaterol-Glucuroniden sind nachweislich die Isoformen UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 und UGT1A9 der Uridindiphosphat-Glycosyltransferase beteiligt.
• -Elimination
• -Tiotropium: Nach intravenöser Gabe wird Tiotropium hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Die Gesamtclearance bei jungen Probanden beträgt 880 ml/min. Bei COPD-Patienten liegt die Ausscheidung im Urin nach Inhalation bis zum Steady State bei 18,6% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus im Darm nicht resorbierter Substanz und wird mit den Fäzes ausgeschieden. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der glomerulären Filtrationsrate, was auf eine aktive Ausscheidung in den Urin hinweist. Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium nach Inhalation liegt bei COPD Patienten zwischen 27 und 45 Stunden.
• -Olodaterol: Die Gesamtclearance von Olodaterol bei gesunden Probanden liegt bei 872 ml/min, die renale Clearance bei 173 ml/min. Die terminale Halbwertszeit nach intravenöser Gabe beträgt 22 Stunden. Nach Inhalation beträgt die terminale Halbwertszeit hingegen etwa 45 Stunden, was darauf hinweist, dass bei letzterer eher Resorptions- als Eliminationsprozesse eine Rolle spielen.
• -Nach intravenöser Gabe von 14Cmarkiertem Olodaterol wurden 38% der radioaktiven Dosis im Urin und 53% in den Fäzes nachgewiesen. Der nach intravenöser Gabe im Urin nachgewiesene Anteil an unverändertem Olodaterol betrug 19%. Nach oraler Anwendung wurden nur 9% der Radioaktivit��t im Urin nachgewiesen, der Hauptanteil (84%) hingegen in den Fäzes gefunden. Über 90% der Dosis wurden innerhalb von 6 Tagen nach intravenöser bzw. 5 Tagen nach oraler Verabreichung ausgeschieden. Nach Inhalation belief sich die Ausscheidung von unverändertem Olodaterol im Urin innerhalb des Dosierintervalls bei gesunden Probanden im Steady State auf 5-7% der Dosis.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Tiotropium: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, war ein höheres Alter mit der Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (von 347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahren bis zu 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) assoziiert. Dies führte nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder der Cmax,ss.
• -Olodaterol: Eine pharmakokinetische Metaanalyse mit Daten aus 2 kontrollierten klinischen Studien mit 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten zeigte, dass keine Dosisanpassung auf Grundlage der Auswirkung des Alters, des Geschlechts und des Körpergewichts auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol erforderlich ist.
• -Der Vergleich pharmakokinetischer Daten innerhalb und zwischen Olodaterol-Studien zeigte eine Tendenz zu einer höheren systemischen Exposition bei Japanern und anderen Asiaten gegenüber Kaukasiern.
• -In klinischen Olodaterol-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr, in denen Kaukasier und Asiaten Olodaterol in Dosen bis zum 2-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis erhielten, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit.
• -Niereninsuffizienz
• -Tiotropium: Bei COPD-Patienten mit geringgradiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 50-80 ml/min) führte die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) zu einem leichten Anstieg der AUC0,ss (zwischen 1,8% und 30% erhöht). Ähnliches wurde auch für die Cmax,ss beobachtet. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Gabe von Tiotropium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Anstieg der AUC0-4h um 82% und der Cmax um 52%. Dies wurde durch Messungen nach Inhalation des Trockenpulvers bestätigt.
• -Olodaterol: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4fache erhöht. Angesichts der Sicherheitsdaten zur Olodaterol-Therapie aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, gab dieses Ausmass des Expositionsanstiegs keinen Anlass für Sicherheitsbedenken.
• -Leberinsuffizienz
• -Tiotropium: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium zu erwarten. Tiotropium wird überwiegend renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden und durch eine einfache, nichtenzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.
• -Olodaterol: Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol nicht beeinträchtigt. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol wurde nicht untersucht.
• -Wechselwirkungen von Olodaterol:
• -Wechselwirkungsstudien wurden mit Fluconazol als Beispiel eines CYP2C9-Hemmers und Ketoconazol als starkem P-Gp- und CYP-Hemmer durchgeführt.
• -Fluconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage wurde kein relevanter Effekt auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol festgestellt.
• -Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage erhöhte sich die Cmax von Olodaterol um 66% und die AUC0-1 um 68%.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei einmaliger Verabreichung
• -In den für die Kombination Tiotropium + Olodaterol an Mäusen und Ratten durchgeführten Studien zur Toxizität bei einmaliger Inhalation mit drei Dosisverhältnissen wurde eine geringe akute Toxizität nachgewiesen. Bei Mäusen betrug die ungefähre letale Dosis (ALD) 34,8+36,6 mg/kg für Tiotropium+Olodaterol im Verhältnis 1:1. Bei Ratten traten keine Todesfälle auf, daher betrugen die ALD >17,9+18,8 mg/kg für Tiotropium/Olodaterol im Verhältnis 1:1.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Zur Toxizität bei wiederholter Inhalation für die Kombination Tiotropium + Olodaterol wurden Studien an Ratten (4 Wochen) und Hunden (bis zu 13 Wochen) mit unterschiedlichen Dosisverhältnissen durchgeführt. In den 13wöchigen Studien an Hunden waren die Entwicklung des Körpergewichts, klinische Zeichen, Veränderungen im kardiovaskulären System und der entsprechenden Enzymaktivitäten sowie makroskopische und mikroskopische Pathologiebefunde charakteristisch für beta2-agonistische und anticholinerge Effekte. In den 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem Dosisverhältnis 1:1 für Tiotropium/Olodaterol betrugen die NOAEL 14+16 μg/kg/Tag.
• -Reproduktionstoxizität
• -Für die Kombination wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• -Tiotropium: In den Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen und Ratten wurden schädliche Auswirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. In einer allgemeinen Studie zur Reproduktionstoxizität und Fertilit��t an Ratten gab es in keiner Dosisstufe Hinweise auf eine Störung der Fertilit��t oder des Paarungsverhaltens der behandelten Elterntiere oder deren Nachkommen.
• -Olodaterol: Bei Ratten traten nach der Inhalation von Dosen bis zu 1054 μg/kg/Tag (mehr als das 2600-fache der human-therapeutischen Exposition [AUC(0-24h)] bei einer Dosis von 5 μg) keine teratogenen Effekte auf. Bei trächtigen NZW-Kaninchen zeigte sich nach inhalativer Verabreichung einer Olodaterol-Dosis von 2489 μg/kg/Tag (ca. das 7130-fache der humantherapeutischen Exposition bei einer Dosis von 5 μg bezogen auf die AUC0-24) eine fetale Toxizität, wie sie typischerweise nach Beta-Adrenozeptor-Stimulation auftritt; u.a. wurden ungleichmässige Verknöcherung, verkürzte/verkrümmte Knochen, teilgeöffnete Augen, Gaumenspalte und kardiovaskuläre Veränderungen beobachtet. Nach einer Inhalationsdosis von 974 μg/kg/Tag (etwa das 1353fache der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) traten keine signifikanten Effekte auf. Bei Ratten zeigte sich nach der Inhalation von Dosen bis zu 3068 μg/kg/Tag (ca. das 2332fache der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilit��t oder der frühen Embryonalentwicklung.
• -In der F1-Generation von Ratten wurden nach Inhalation von Dosen bis zu 3665 μg/kg/Tag (ca. das 2332fache der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) keine Effekte auf das Paarungsverhalten, die Fertilit��t oder der Anzahl der Lebendimplantate bis zum Gestationstag 14/15/16 beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Untersuchungen zur invitro-Mutagenität der Einzelsubstanzen Tiotropium bzw. Olodaterol ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential. In einem in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten war die Kombination Tiotropium+Olodaterol nach Inhalation von Dosen bis zu 2266+2174 μg/kg/Tag über 4 Wochen (Dosisverhältnis 1:1) frei von genotoxischem Potential.
• -Kanzerogenität
• -Für die Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• -Tiotropium: zeigte in entsprechenden Studien an Mäusen und Ratten keinerlei kanzerogenes Potential.
• -Olodaterol: die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte bei Expositionen, die etwa das 2235fache bzw. 715fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, klassen- und nagetierspezifische Leiomyome im Mesovarium. Die lebenslange Behandlung von Mäusen induzierte bei Expositionen, die etwa das 477fache bis 3596fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, Tumore in der glatten Uterusmuskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) sowie fokale Keimstrang-Stromahyperplasien und fokale luteale Hyperplasien im Ovar. Auch dies gilt als Klasseneffekt bei Nagetieren nach Mehrfachgabe. Beide Studien lassen hinsichtlich Kanzerogenität und chronischer Toxizität keine besonderen Gefahren von Olodaterol für den Menschen erkennen.
• -Im in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten nach Inhalation (bis zum ca. 1092fachen der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) und den invitro-Tests zur Mutagenität (Ames-Test, Test an Lymphomzellen der Maus) war Olodaterol auch in sehr hohen Dosen frei von genotoxischem Potential. Bei Ratten wurde nach intravenöser Gabe von Dosen, die mindestens das 5500fache der 5 μg-Dosis (bezogen auf die AUC(0-24h)) betrugen, ein vermehrtes Auftreten von Mikronuklei beobachtet, was möglicherweise auf eine arzneimittelbedingte (kompensatorische) Erythropoese zurückzuführen ist.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Der Spiolto Respimat Inhalator ist spätestens 3 Monate nach der ersten Anwendung zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Siehe der Packung beigelegte Gebrauchsanweisung des Respimat Inhalators wiederverwendbar.
• -Zulassungsnummer
• +Tiotropium: La métabolisation est faible, comme l'indique une élimination sous forme inchangée dans les urines de 74% de la dose intraveineuse. L'ester tiotropium est clivé par voie non enzymatique en alcool et en acide (N méthylscopine ou acide dithiénylglycolique) qui ne se lient pas au récepteur muscarinique.
• +Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains indiquent qu'une autre partie du principe actif (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisée par oxydation par les isozymes à cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4, suivie par une conjugaison avec le glutathion pour donner différents métabolites de phase II.
• +Olodatérol: Largement métabolisé par glucurono-conjugaison directe et O-déméthylation du groupe méthoxy, suivies par une conjugaison. Parmi les six métabolites connus, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; ce métabolite n'est néanmoins pas détectable dans le plasma après inhalation de longue durée de la dose thérapeutique recommandée ou d'une dose 4 fois supérieure. Les isozymes à cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8 sont impliqués dans la O-déméthylation de l'olodatérol et le CYP3A4 ne joue aucun rôle. Il a été prouvé que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9 de l'uridine diphosphate gycosyltransférase sont impliqués dans la formation des glucuronides d'olodatérol.
• +Élimination
• +Tiotropium: Après administration intraveineuse, le tiotropium est éliminé dans les urines, principalement sous forme inchangée (74%). La clairance globale chez les sujets jeunes est de 880 ml/min. Chez les patients avec BPCO, l'élimination dans les urines après inhalation jusqu'à l'état d'équilibre est égale à 18,6% de la dose; le reste, composé principalement de la substance non résorbée par les intestins, est éliminé dans les selles. La clairance rénale du tiotropium est supérieure au débit de filtration glomérulaire, ce qui indique une élimination active dans les urines. La demi-vie effective du tiotropium après inhalation se situe entre 27 et 45 heures chez les patients avec BPCO.
• +Olodatérol: La clairance globale de l'olodatérol chez les sujets sains est de 872 ml/min et la clairance rénale est de 173 ml/min. La demi-vie terminale après administration intraveineuse est de 22 heures. Après inhalation, la demi-vie terminale est de 45 heures, ce qui indique que dans ce cas, des processus d'absorption et d'élimination jouent un rôle.
• +Après administration intraveineuse d'olodatérol marqué au C14, 38% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines et 53% dans les selles. Après administration intraveineuse, la proportion d'olodatérol inchangé détectée dans les urines a été de 19%. Après utilisation orale, seulement 9% de la radioactivit�� ont été détectés dans les urines et la quantité principale (84%) a été retrouvée dans les selles. Plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 6 jours après administration intraveineuse et dans les 5 jours après administration orale. Après inhalation, l'élimination de l'olodatérol sous forme inchangée dans les urines dans l'intervalle d'administration chez les sujets sains à l'état d'équilibre a été de 5-7% de la dose.
• +Groupes de patients particuliers
• +Tiotropium: Comme attendu avec tous les médicaments éliminés principalement par voie rénale, un âge avancé a été associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium (de 347 ml/min chez les patients avec BPCO <65 ans jusqu'à 275 ml/min chez les patients avec BPCO ≥65 ans). Ce phénomène n'a pas conduit à une augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
• +Olodatérol: Une méta-analyse pharmacocinétique des données issues de 2 études cliniques contrôlées menées auprès de 405 patients avec BPCO et 296 patients avec asthme a montré qu'un ajustement de la dose en fonction des effets de l'âge, du sexe et du poids corporel sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'est pas nécessaire.
• +Une comparaison des données pharmacocinétiques intra-études et inter-études sur l'olodatérol a montré une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres populations asiatiques que chez les Caucasiens.
• +Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol d'une durée allant jusqu'à un an, au cours desquelles des Caucasiens et des Asiatiques ont reçu des doses d'olodatérol allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, des problèmes relatifs à la sécurité n'ont pas été constatés.
• +Insuffisance rénale
• +Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et légère insuffisance rénale (CLcr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (CLcr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
• +Olodatérol: Chez des patients avec insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.
• +Insuffisance hépatique
• +Tiotropium: Chez les patients avec une insuffisance hépatique, aucune influence sur la pharmacocinétique du tiotropium n'est à craindre. Le tiotropium est principalement éliminé par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
• +Olodatérol: Chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été modifiée. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiés.
• +Interactions avec l'olodatérol:
• +Des études sur les interactions ont été menées avec le fluconazole comme exemple d'un inhibiteur de CYP2C9 et le kétoconazole en tant qu'inhibiteur puissant de la P-Gp et des CYP.
• +Fluconazole: Lors de l'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours, aucun effet pertinent sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'a été constaté.
• +Kétoconazole: Lors de l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours, la Cmax de l'olodatérol a été augmentée de 66% et l'ASC0-1 de 68%.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration unique
• +Au cours des études menées sur l'association tiotropium + olodatérol chez la souris et le rat à propos de la toxicité après inhalation unique des principes actifs en trois proportions différentes, une faible toxicité aiguë a été constatée. Chez la souris, la dose létale approximative (ALD) a été de 34,8+36,6 mg/kg pour le tiotropium+olodatérol dans une proportion de 1:1. Chez le rat, aucune mortalité n'a été enregistrée, c'est pourquoi l'ALD a été de >17,9+18,8 mg/kg pour le tiotropium/olodatérol dans une proportion 1:1.
• +Toxicité en cas d'administrations répétées
• +Des études ont été menées chez le rat (jusqu'à 4 semaines) et le chien (jusqu'à 13 semaines) pour étudier la toxicité de l'inhalation répétée de l'association tiotropium + olodatérol dans des proportions variées. Au cours des études de 13 semaines chez le chien, l'évolution du poids corporel, les signes cliniques, les modifications cardiovasculaires et les activités enzymatiques correspondantes ainsi que les observations pathologiques au niveau macroscopique et microscopique ont été caractéristiques des effets bêta2-agonistes et anticholinergiques. Au cours des études de toxicité de 13 semaines dans une proportion de 1:1 pour le tiotropium/olodatérol, la NOAEL a été de 14+16 μg/kg/jour.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Aucune étude sur l'effet de l'association sur la reproduction n'a été menée.
• +Tiotropium: Au cours des études sur la toxicité pour la reproduction chez le lapin et le rat, des effets néfastes sur la gestation, le développement fœtal et embryonnaire, la mise-bas ou le développement postnatal n'ont été notés qu'à des doses toxiques pour la mère. Au cours d'une étude générale sur la toxicité pour la reproduction et la fertilit�� chez le rat, aucune indication suggérant une perturbation de la fertilit�� ou du comportement d'accouplement chez les deux parents ou la descendance n'a été mise en évidence, quelle que soit la dose.
• +Olodatérol: Chez le rat, après l'inhalation de doses allant jusqu'à 1054 μg/kg/jour (plus de 2600 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme [ASC(0-24h)] à une dose de 5 μg), aucun effet tératogène n'a été constaté. Chez la lapine NZW gravide, une toxicité fœtale typique de celle survenant après une stimulation des bêta-adrénorécepteurs est apparue après administration par inhalation d'une dose d'olodatérol de 2489 μg/kg/jour (env. 7130 fois l'exposition thérapeutique humaine à une dose de 5 μg selon l'ASC0-24). Des ossifications irrégulières, des os atrophiés ou tordus, des yeux partiellement ouverts, des fentes palatines et des modifications cardiovasculaires, entre autres effets, ont été notés. Après une dose de 974 μg/kg/jour administrée par inhalation (environ 1353 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)), aucun effet significatif n'est apparu. Chez le rat, après l'inhalation de doses allant jusqu'à 3068 μg/kg/jour (env. 2332 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)), aucune altération de la fertilit�� mâle ou femelle et aucune perturbation du développement embryonnaire précoce n'ont été mises en évidence.
• +Dans la génération F1 de rats, aucun effet sur le comportement d'accouplement, la fertilit�� ou le nombre d'embryons vivants jusqu'au jour de gestation 14/15/16 n'a été noté après l'inhalation de doses allant jusqu'à 3 665 μg/kg/jour (env. 2332 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)).
• +Génotoxicité
• +Les études sur la mutagénicité in vitro des principes actifs individuels (tiotropium et olodatérol) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Au cours d'un test in vivo de micronoyau sur moelle osseuse de rat, l'association tiotropium+olodatérol n'a pas entrainé d'effet génotoxique après inhalation de doses allant jusqu'à 2266+2174 μg/kg/jour pendant 4 semaines (rapport de doses 1:1).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude sur la carcinogénicité de l'association n'a été menée.
• +Tiotropium: Il n'a montré aucun potentiel carcinogène au cours des études correspondantes chez le rat et la souris.
• +Olodatérol: Le traitement à vie chez le rat a induit des léiomyomes mésovariens (spécifiques de la classe et des rongeurs) à des expositions correspondant environ à 2235 ou 715 fois l'exposition à la dose de 5 μg (exposition systémique). Le traitement à vie chez la souris a induit des tumeurs dans la musculature utérine lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) ainsi que des hyperplasies focales du stroma et des cordons sexuels et des hyperplasies lutéales focales dans les ovaires, à des expositions correspondant environ de 477 à 3 596 fois l'exposition à une dose de 5 μg (exposition systémique). Ces phénomènes sont également considérés comme des effets de classe chez les rongeurs après administrations répétées. Les deux études ne laissent pas craindre de risque particulier au niveau de la carcinogénicité et de la toxicité chronique chez l'être humain suite à l'exposition à l'olodatérol.
• +Au cours du test in vivo des micronoyaux sur moelle osseuse de rat après inhalation (jusqu'à env. 1092 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)) et du test in vitro de mutagénicité (test de Ames, test sur les cellules de lymphome murin), aucun effet génotoxique n'a été noté pour l'olodatérol, même à très hautes doses. Chez le rat, après l'administration intraveineuse de doses correspondant au moins à 5 500 fois la dose de 5 μg (selon l'ASC(0-24h)), une augmentation des micronoyaux a été constatée, effet éventuellement dû à une érythropoïèse médicamenteuse (compensatoire).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +L'inhalateur Spiolto Respimat doit être jeté au plus tard trois mois après la première utilisation.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 30° C. Ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Voir les instructions d'utilisation de l'inhalateur Respimat réutilisable jointes à l'emballage.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Einzelpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 1 Patrone mit 60 Hüben (30 therapeutische Dosen) (B)
• -Dreifachpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 3 Patronen mit 60 Hüben (90 therapeutische Dosen) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• -Stand der Information
• -April 2019.
• +Présentation
• +Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisatble et 1 cartouche de 60 bouffées (30 doses thérapeutiques) (B)
• +Emballage triple: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 3 cartouches de 60 bouffées (90 doses thérapeutiques) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2019.