• -Principes actifs: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum), Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• -Excipients: Conserv: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à inhaler.
• -À chaque bouffée, 2,5 microgrammes d'olodatérol et 2,5 microgrammes de tiotropium sont administrés; une dose comprend deux bouffées.
• -
• +Principes actifs
• +Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum) et tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• +Excipients:
• +Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1.1 µg dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.
• +
• +
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Spiolto Respimat contient de l'olodatérol qui est principalement métabolisé par le foie.
• +Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'olodatérol chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les patients présentant des troubles de la fonction rénale peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
• +Spiolto Respimat contient du tiotropium, qui est principalement éliminé par voie rénale. C'est pourquoi les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères sous Spiolto Respimat doivent être étroitement surveillés.
• -Insuffisance hépatique et rénale
• -Spiolto Respimat contient du tiotropium, qui est principalement éliminé par voie rénale et de l'olodatérol, qui est principalement métabolisé par le foie.
• -Insuffisance hépatique
• -Les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
• -On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'olodatérol chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
• -Insuffisance rénale
• -Les patients avec insuffisance rénale peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
• -Spiolto Respimat contient du tiotropium, qui est principalement éliminé par voie rénale. C'est pourquoi les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère sous Spiolto Respimat doivent être étroitement surveillés.
• -L'utilisation de Spiolto Respimat est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à l'olodatérol ou au tiotropium ainsi qu'à d'autres composantes du médicament.
• +L'utilisation de Spiolto Respimat est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à l'olodatérol ou au tiotropium ainsi qu'à l'un des autres composants du médicament.
• -Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en tant que médicament d'urgence pour traiter les bronchospasme aigus.
• +Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en tant que médicament d'urgence pour traiter les bronchospasmes aigus.
• -Insuffisance rénale
• -Le tiotropium étant principalement éliminé par voie rénale, l'utilisation de Spiolto Respimat chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Altération de la fonction rénale
• +Le tiotropium étant principalement éliminé par voie rénale, l'utilisation de Spiolto Respimat chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (clairance de la créatinine <50 ml/min) doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être instruits sur la manière correcte d'utiliser Spiolto Respimat. La solution ou le nuage de pulvérisation ne doit pas entrer en contact avec les yeux. Des douleurs/troubles oculaires, une vision trouble, des halos visuels ou une perception modifiée des couleurs, associés à une irritation oculaire due à une injection de la conjonctive et un œdème cornéen peuvent être des signes d'un glaucome à angle fermé. En cas d'apparition des symptômes mentionnés dans une combinaison quelconque, un ophtalmologue doit être consulté au plus vite.
• +Les patients doivent être instruits sur la manière correcte d'utiliser Spiolto Respimat. La solution ou le nuage de pulvérisation ne doit pas entrer en contact avec les yeux. Des douleurs/troubles oculaires, une vision trouble, des halos visuels ou une perception modifiée des couleurs, associés à une rougeur oculaire due à une injection de la conjonctive et un œdème cornéen peuvent être des signes d'un glaucome à angle fermé. En cas d'apparition des symptômes mentionnés dans une combinaison quelconque, un ophtalmologue doit être consulté au plus vite.
• -Spiolto Respimat contient des agonistes de longue durée des adrénorécepteurs bêta2. Les agonistes de longue durée des adrénorécepteurs bêta2 doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec des affections cardiovasculaires, en particulier la coronaropathie, les arythmies, la cardiomyopathie hypertrophique obstructive et l'hypertension, chez les patients souffrant de crampes ou d'hyperthyroïdie, chez les patients avec allongement connu ou supposé de l'intervalle QT ainsi que chez les patients présentant une sensibilité inhabituelle aux amines sympathomimétiques.
• +Spiolto Respimat contient un agoniste à action longue des adrénorécepteurs bêta2. Les agonistes à action longue des adrénorécepteurs bêta2 doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec des affections cardiovasculaires, en particulier la coronaropathie, les arythmies, la cardiomyopathie hypertrophique obstructive et l'hypertension, chez les patients souffrant de troubles convulsifs ou d'hyperthyroïdie, chez les patients avec allongement connu ou supposé de l'intervalle QT ainsi que chez les patients présentant une sensibilité inhabituelle aux amines sympathomimétiques.
• -Comme les autres agonistes des adrénorécepteurs bêta2, l'olodatérol peut entraîner chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement pertinents se manifestant par une augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et/ou d'autres symptômes. Si de telles manifestations surviennent, le traitement doit être éventuellement arrêté. En outre, des modifications sur l'ECG ont été observées sous des agonistes des adrénorécepteurs bêta, p.ex. aplatissement des ondes T et abaissement du segment ST. La pertinence clinique de ces observations est cependant inconnue.
• +Comme les autres agonistes des adrénorécepteurs bêta2, l'olodatérol peut entraîner chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement pertinents se manifestant par une augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et/ou d'autres symptômes. Si de telles manifestations surviennent, le traitement doit être éventuellement arrêté. En outre, des modifications sur l'ECG ont été observées sous traitement par des agonistes des adrénorécepteurs bêta, p.ex. aplatissement des ondes T et abaissement du segment ST. La pertinence clinique de ces observations est cependant inconnue.
• -Aucune étude spéciale sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été effectuée.
• +Aucune étude spécifique sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été effectuée.
• -Au cours d'une étude sur les interactions entre l'olodatérol et le kétoconazole, un inhibiteur double et puissant des CYP et de la P-Gp, l'exposition systémique a augmenté d'environ 1,7 fois (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol menées pendant une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, aucun risque n'a été détecté en termes de sécurité. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec Spiolto Respimat.
• +Au cours d'une étude sur les interactions entre l'olodatérol et le kétoconazole, un inhibiteur double et puissant des CYP et de la Pgp, l'exposition systémique a augmenté d'environ 1,7 fois (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol menées pendant une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, aucun risque n'a été détecté en termes de sécurité. Aucune adaptation posologique de Spiolto Respimat n'est nécessaire.
• -Des études précliniques avec le tiotropium n'ont pas montré d'indication suggérant des effets néfastes directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité sur la reproduction aux doses pertinentes du point de vue clinique.
• +Des études précliniques avec le tiotropium n'ont pas révélé d'indices suggérant des effets néfastes directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité sur la reproduction aux doses pertinentes du point de vue clinique.
• -L'effet inhibiteur des agonistes des adrénorécepteurs bêta comme l'olodatérol (composant de Spiolto Respimat) sur les contractions utérines doit être pris en compte.
• +L'effet inhibiteur des agonistes des adrénorécepteurs bêta comme l'olodatérol (l'un des composants de Spiolto Respimat) sur les contractions utérines doit être pris en compte.
• -Des données cliniques issues de femmes allaitant leur enfant et exposées au tiotropium et/ou à l'olodatérol ne sont pas disponibles.
• +Des données cliniques issues de femmes allaitantes et exposées au tiotropium et/ou à l'olodatérol ne sont pas disponibles.
• -Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet du tiotropium, de l'olodatérol et de l'association des deux composants sur la fertilité. Au cours d'études précliniques avec les substances seules (tiotropium ou olodatérol), aucun effet néfaste n'a été noté sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet du tiotropium, de l'olodatérol et de l'association des deux composants sur la fertilité. Au cours d'études précliniques avec les substances seules (tiotropium ou olodatérol), aucun effet néfaste n'a été noté sur la fertilité (voir données précliniques).
• -La sécurité de Spiolto Respimat a été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées contre des principes actifs, avec groupes parallèles et crossover auprès de 7151 patients avec BPCO. Au total, 1988 patients avec BPCO ont reçu une dose cible de 5 μg de tiotropium et 5 μg d'olodatérol.
• -Les effets secondaires de Spiolto Respimat ont été identifiés surtout avec les données de deux études cliniques au long cours, contrôlées contre des principes actifs avec groupes parallèles (52 semaines) et menées auprès de patients avec BPCO.
• -À l'issue de l'analyse compilée de ces études cliniques au long cours, l'incidence globale des effets secondaires a été comparable dans le groupe sous Spiolto Respimat et le groupe sous tiotropium à 5 μg ou olodatérol à 5 μg (74%, 73,3% et 76,6%, respectivement). Tous les effets secondaires déjà décrits pour les composants seuls sont également considérés comme des effets secondaires de Spiolto Respimat et sont mentionnés dans la liste ci-dessous.
• +La sécurité de Spiolto Respimat a été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées contre des principes actifs, en groupes parallèles et en crossover auprès de 7'151 patients avec BPCO. Au total, 1 988 patients avec BPCO ont reçu une dose cible de 5 μg de tiotropium et 5 μg d'olodatérol.
• +Les effets secondaires de Spiolto Respimat ont été identifiés surtout au moyen des données de deux études cliniques au long cours, contrôlées contre des principes actifs en groupes parallèles (52 semaines) et menées auprès de patients avec BPCO.
• +À l'issue de l'analyse compilée de ces études cliniques au long cours, l'incidence globale des effets secondaires a été comparable dans le groupe sous Spiolto Respimat et le groupe sous tiotropium à 5 μg ou sous olodatérol à 5 μg (74%, 73,3% et 76,6%, respectivement). Tous les effets secondaires déjà décrits pour les composants seuls sont également considérés comme des effets secondaires de Spiolto Respimat et sont mentionnés dans la liste ci-dessous.
• -Les effets secondaires rapportés sous Spiolto Respimat pendant les études cliniques et lors de la surveillance postmarketing sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes et de leur fréquence observée. Les fréquences sont définies comme suit:
• +Les effets secondaires rapportés sous Spiolto Respimat pendant les études cliniques et lors de la surveillance postmarketing sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes et de leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptômes
• +Signes et symptômes
• -Après l'administration d'une solution à inhaler à une dose allant jusqu'à 40 µg de tiotropium pendant 14 jours à des sujets sains, aucun effet secondaire dont l'incidence dépassait celle la sécheresse dose-dépendante (10-40 μg par jour) de la bouche, de la gorge et du nez n'a été observé, à part une réduction claire du flux salivaire à partir du 7e jour.
• -Au cours de six études au long cours menées auprès de patients avec BPCO, aucun effet indésirable significatif n'a été noté sous une dose journalière de 10 μg de tiotropium en solution à inhaler pendant 4 à 48 semaines.
• -Un surdosage de l'olodatérol conduit en premier lieu aux symptômes typiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta2 comme l'ischémie myocardique, l'hypertension ou l'hypotension, la tachycardie, les arythmies, les palpitations, les vertiges, la nervosité, l'insomnie, les états anxieux, les céphalées, les tremblements, la sécheresse buccale, les crampes musculaires, les nausées, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• -Traitement du surdosage
• +Après l'administration d'une solution à inhaler à une dose allant jusqu'à 40 µg de tiotropium pendant 14 jours à des sujets sains, aucun effet secondaire pertinent dont l'incidence dépassait celle de la sécheresse dose-dépendante (10-40 μg par jour) de la bouche, de la gorge et du nez n'a été observé, à part une réduction claire du flux salivaire à partir du 7e jour.
• +Au cours de six études au long cours menées auprès de patients avec BPCO, aucun effet indésirable significatif n'a été noté à une dose journalière de 10 μg de tiotropium en solution à inhaler pendant 4 à 48 semaines.
• +Un surdosage de l'olodatérol entraîne vraisemblablement des symptômes typiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta2 comme l'ischémie myocardique, l'hypertension ou l'hypotension, la tachycardie, les arythmies, les palpitations, les vertiges, la nervosité, l'insomnie, les états anxieux, les céphalées, les tremblements, la sécheresse buccale, les crampes musculaires, les nausées, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• +Traitement
• -Code ATC: R03AL06
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +R03AL06
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Etudes cliniques
• +Efficacité clinique
• -Tiotropium: L'effet du tiotropium en poudre pour inhalation sur l'intervalle QT a été examiné au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo et principes actifs avec cross-over et menée auprès de 53 sujets sains. Les patients ont reçu pendant 12 jours du tiotropium en poudre pour inhalation à 18 μg et 54 μg (trois fois la dose recommandée) ou un placebo. Les examens par ECG ont été menés au début de l'étude et aux intervalles d'administration après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Le tiotropium en poudre pour inhalation à 18 ou à 54 μg a conduit, par rapport au placebo, à une modification moyenne maximale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude de 3,2 ms et 0,8 ms, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle augmentation de l'intervalle QTc >500 ms ou un changement de l'intervalle QTc ≥60 ms par rapport à la valeur initiale n'ont été notés chez aucun sujet.
• +Tiotropium: L'effet du tiotropium en poudre pour inhalation sur l'intervalle QT a été examiné au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo et principes actifs avec cross-over et menée auprès de 53 sujets sains. Les patients ont reçu pendant 12 jours du tiotropium en poudre pour inhalation à 18 μg et 54 μg (trois fois la dose recommandée) ou un placebo. Les examens par ECG ont été menés au début de l'étude et aux intervalles d'administration après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Le tiotropium en poudre pour inhalation à 18 ou à 54 μg a conduit, par rapport au placebo, à une modification moyenne maximale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude de 3,2 ms et 0,8 ms, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle augmentation de l'intervalle QTc >500 ms ou une modification de l'intervalle QTc ≥60 ms par rapport à la valeur initiale n'ont été notées chez aucun sujet.
• -L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystolie entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permi de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
• +L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystolie entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permis de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
• -Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse compilée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
• +Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5 162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse compilée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
• -Le programme de développement clinique de phase III de Spiolto Respimat comprend trois études randomisées et en double aveugle:
• -(i) Deux études répliquées, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles menées pendant 52 semaines pour comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (1029 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 1 et 2]
• +Le programme de développement clinique de phase III de Spiolto Respimat comprenait trois études randomisées en double aveugle:
• +(i) Deux études répliquées, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles menées pendant 52 semaines pour comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (1 029 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 1 et 2]
• -Au cours de ces études, les substances de comparaison tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg ainsi que le placebo ont été administrés avec l'inhalateur RESPIMAT.
• -La fonction pulmonaire a été examinée au cours de toutes les études (volume expiré en 1 seconde, VEMS). Au cours des études de 52 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée 3 heures après administration (dans un sous-groupe de patients: 12 heures après administration) ainsi que 23-24 heures après administration; les critères d'évaluation primaire de l'efficacité sur la fonction pulmonaire ont été la modification de l'ASC0-3h du VEMS par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (réponse) ainsi que la modification de la valeur minimale du VEMS après 24 heures par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement. Au cours de l'étude de 6 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée jusqu'à 12 semaines après l'administration et 22-24 heures après l'administration; le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était l'ASC0-24h du VEMS après 6 semaines. Au cours des études de 52 semaines, le St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a été utilisé pour mesurer la qualité de vie en relation avec la santé (critère primaire) ainsi que le Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) pour mesurer la dyspnée (critère secondaire important).
• -Au cours du programme de phase III, des patients âgés d'au moins 40 ans, souffrant d'une BPCO cliniquement diagnostiquée, ayant fumé plus de 10 paquets de cigarettes par an et avec une altération modérée à sévère de la fonction pulmonaire (VEMS après dilatation bronchique <80% de la valeur théorique [stades GOLD II-IV; rapport VEMS/CVF après dilatation bronchique <70%]) ont été recrutés.
• +Au cours de ces études, les substances de comparaison tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg ainsi que le placebo ont été administrés avec l'inhalateur Respimat.
• +La fonction pulmonaire a été examinée au cours de toutes les études (volume expiré en 1 seconde, VEMS). Au cours des études de 52 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée 3 heures après administration (dans un sous-groupe de patients: 12 heures après administration) ainsi que 23-24 heures après administration; les critères d'évaluation primaire de l'efficacité sur la fonction pulmonaire ont été la modification de l'ASC0-3h du VEMS par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (réponse) ainsi que la modification de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement. Au cours de l'étude de 6 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée jusqu'à 12 semaines après l'administration et 22-24 heures après l'administration; le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était l'ASC0-24h du VEMS après 6 semaines. Au cours des études de 52 semaines, le St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a été utilisé pour mesurer la qualité de vie en relation avec la santé (critère primaire) ainsi que le Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) pour mesurer la dyspnée (critère secondaire important).
• +Au cours du programme de phase III, des patients âgés d'au moins 40 ans, souffrant d'une BPCO cliniquement diagnostiquée, présentant une anamnèse de tabagisme de plus de 10 paquets-années et une altération modérée à sévère de la fonction pulmonaire (VEMS après dilatation bronchique <80% de la valeur théorique [stades GOLD II-IV; rapport VEMS/CVF après dilatation bronchique <70%]) ont été recrutés.
• -La plupart des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient masculins (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
• -L'étude de 6 semaines (étude 3) a été menée en Europe et en Amérique du Nord. Les 219 patients recrutés étaient pour la plupart masculins (59%), «blancs» (99%) et âgés de 61,1 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 15,9% de la valeur initiale (0,193 l). En traitement adjuvant, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [41%] et xanthine [4%]) étaient autorisés.
• +La plupart des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient de sexe masculin (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
• +L'étude de 6 semaines (étude 3) a été menée en Europe et en Amérique du Nord. Les 219 patients recrutés étaient pour la plupart de sexe masculin (59%), «blancs» (99%) et âgés de 61,1 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 15,9% de la valeur initiale (0,193 l). En traitement adjuvant, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [41%] et xanthine [4%]) étaient autorisés.
• -Au cours des études de 52 semaines, Spiolto Respimat (une fois par jour le matin) a induit dans les 5 minutes qui suivent la première dose une amélioration nette de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 l) par rapport au tiotropium à 5 μg (0,058 l, p<0,0001) et l'olodatérol à 5 μg (0,125 l, p=0,16). Dans les deux études, une amélioration significative de l'ASC0-3h du VEMS et de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines (critères primaires de la fonction pulmonaire) a été notée sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (tableau 1).
• +Au cours des études de 52 semaines, Spiolto Respimat (une fois par jour le matin) a induit dans les 5 minutes qui suivent la première dose une amélioration nette de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 l) par rapport au tiotropium à 5 μg (0,058 l, p <0,0001) et l'olodatérol à 5 μg (0,125 l, p = 0,16). Dans les deux études, une amélioration significative de l'ASC0-3h du VEMS et de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines (critères primaires de la fonction pulmonaire) a été notée sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (tableau 1).
• -L'effet bronchodilatateur de Spiolto Respimat, supérieur à celui du tiotropium à 5 μg et de l'olodatérol à 5 μg, a persisté pendant toute la durée de la phase de traitement de 52 semaines. En outre, par rapport au tiotropium à 5 μg et à l'olodatérol à 5 μg, Spiolto Respimat a permis une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) le matin et le soir, calculé à partir des mesures quotidiennes chez les patients.
• +L'effet bronchodilatateur de Spiolto Respimat, supérieur à celui du tiotropium à 5 μg et de l'olodatérol à 5 μg, a persisté pendant toute la durée de la phase de traitement de 52 semaines. En outre, par rapport au tiotropium à 5 μg et à l'olodatérol à 5 μg, Spiolto Respimat a permis une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) le matin et le soir, calculé à partir des mesures quotidiennes des patients.
• -Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,17 l
• -p<0,0001 pour toutes les comparaisons
• +Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,17 lp<0,0001 pour toutes les comparaisons
• -Tableau 3: Différences au niveau du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24h après 6 semaines (étude 3)
• - n Moyenne sur 3 h n Moyenne sur 12 h Moyenne sur 24 h1 Valeur minimale
• +Tableau 3: Différences au niveau du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 6 semaines (étude 3)
• + n Moyenne sur 3 h n Moyenne sur 12 h Moyenne sur 24 h 1 Valeur minimale
• -p<0,0001 pour toutes les comparaisons
• +p <0,0001 pour toutes les comparaisons
• -Après 24 semaines, le score SGRQ global moyen sous Spiolto Respimat était significativement amélioré par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 4) et les améliorations ont été notées dans tous les domaines du SGRQ. Le nombre de patients avec une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ global (plus petite différence cliniquement pertinente [MCID], définie comme la diminution d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été plus important sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (57,5% contre 48,7%, p=0,0001) ou sous olodatérol 5 μg (57,5% contre 44,8%, p<0,0001).
• +Après 24 semaines, le score SGRQ global moyen sous Spiolto Respimat était significativement amélioré par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 4) et les améliorations ont été notées dans tous les domaines du SGRQ. Le nombre de patients avec une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ global (plus petite différence cliniquement pertinente [MCID], définie comme la diminution d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été plus important sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (57,5% contre 48,7%, p=0,0001) ou sous olodatérol 5 μg (57,5% contre 44,8%, p <0,0001).
• -Tiotropium à 5 μg 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
• -Olodatérol à 5 μg 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
• +Tiotropium à 5 μg 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025)
• +Olodatérol à 5 μg 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002)
• -Tiotropium 5 μg 957 45,5 -2,94 (p=0,0008)
• -Olodatérol 5 μg 958 45,0 -2,48 (p=0,0046)
• +Tiotropium 5 μg 957 45,5 -2,94 (p = 0,0008)
• +Olodatérol 5 μg 958 45,0 -2,48 (p = 0,0046)
• -Tiotropium 5 μg 959 53,2 -1,34 (p=0,052)
• -Olodatérol 5 μg 958 54,0 -2,11 (p=0,002)
• +Tiotropium 5 μg 959 53,2 -1,34 (p = 0,052)
• +Olodatérol 5 μg 958 54,0 -2,11 (p = 0,002)
• -Tiotropium 5 μg 960 26,8 -0,67 (p=0,283)
• -Olodatérol 5 μg 959 27,2 -1,11 (p=0,075)
• +Tiotropium 5 μg 960 26,8 -0,67 (p = 0,283)
• +Olodatérol 5 μg 959 27,2 -1,11 (p = 0,075)
• -Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées par placebo, en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
• -Dans les études de 12 semaines, Spiolto Respimat a provoqué, par rapport au placebo, à la semaine 12, une amélioration du score global SGRQ moyen (critère d'évaluation primaire) de −4,9 (IC à 95%: −6,9, −2,9; p <0,0001) resp. −4,6 (IC à 95%: −6,5, −2,6; p <0,0001). Dans une analyse auxiliaire en pool des études de 12 semaines, le pourcentage de patients affichant une amélioration cliniquement significative du score global SGRQ (définie comme un recul d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) à la semaine 12 était plus élevé, dans le groupe traité par Spiolto Respimat (52%), que dans le groupe traité par tiotropium 5 microgrammes (41%; Odds Ratio: 1,56 (IC à 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) et le groupe placebo (32%; Odds Ratio: 2,35 (IC à 95%: 1,75, 3,16), p <0,0001).
• +Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées contre placebo, en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
• +Dans les études de 12 semaines, Spiolto Respimat a provoqué, par rapport au placebo, à la semaine 12, une amélioration du score global SGRQ moyen (critère d'évaluation primaire) de −4,9 (IC à 95%: −6,9, −2,9; p <0,0001) resp. −4,6 (IC à 95%: −6,5, −2,6; p <0,0001). Dans une analyse auxiliaire en pool des études de 12 semaines, le pourcentage de patients affichant une amélioration cliniquement significative du score global SGRQ (définie comme un recul d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) à la semaine 12 était plus élevé, dans le groupe traité par Spiolto Respimat (52%), que dans le groupe traité par le tiotropium 5 microgrammes (41%; Odds Ratio: 1,56 (IC à 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) et le groupe placebo (32%; Odds Ratio: 2,35 (IC à 95%: 1,75, 3,16), p <0,0001).
• -Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen a été significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p=0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p=0,0026).
• +Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen a été significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p = 0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p = 0,0026).
• - n Valeur moyenne en fonction des groupes de traitement Différence par rapport à Spiolto Respimat
• + n Valeur moyenne en fonction du groupe de traitement Différence par rapport à Spiolto Respimat
• -Tiotropium à 5 μg 978 1,63 0,36 (p=0,008)
• -Olodatérol à 5 μg 984 1,56 0,42 (p=0,002)
• +Tiotropium à 5 μg 978 1,63 0,36 (p = 0,008)
• +Olodatérol à 5 μg 984 1,56 0,42 (p = 0,002)
• -Les patients traités par Spiolto Respimat ont utilisé moins de salbutamol en médication d'urgence (pendant la nuit et la journée) que ceux traités par tiotropium 5 μg ou olodatérol 5 μg.
• +Les patients traités par Spiolto Respimat ont utilisé moins de salbutamol en médication d'urgence (pendant la nuit et la journée) que ceux traités par le tiotropium 5 μg ou l'olodatérol 5 μg.
• -Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mis en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données compilées issues des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
• +Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mise en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données compilées issues des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
• -(i) Deux études répliquées de 6 semaines avec cross-over visant à comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium 5 μg, l'olodatérol 5 μg et un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (450 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 4 et 5]
• -(ii) Une étude de 12 semaines en groupes parallèles visant à comparer Spiolto Respimat avec un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) et tapis roulant ergométrique (sous-groupe de patients) [étude 6]
• -Spiolto Respimat a significativement amélioré la capacité inspiratoire par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5; tableau 6) ainsi qu'au placebo après 12 semaines (0,234 l, p<0,0001; étude 6).
• +(i) Deux études répliquées de 6 semaines en cross-over visant à comparer Spiolto Respimat au le tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et à un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (450 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 4 et 5]
• +(ii) Une étude de 12 semaines en groupes parallèles visant à comparer Spiolto Respimat à un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) et tapis roulant ergométrique (sous-groupe de patients) [étude 6]
• +Spiolto Respimat a significativement amélioré la capacité inspiratoire par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5; tableau 6) ainsi qu'au placebo après 12 semaines (0,234 l, p <0,0001; étude 6).
• -Tiotropium à 5 μg 213 0,114 (p<0,0001) 208 0,088 (p=0,0005)
• -Olodatérol à 5 μg 214 0,119 (p<0,0001) 208 0,080 (p=0,0015)
• -Placebo 211 0,244 (p<0,0001) 202 0,265 (p<0,0001)
• +Tiotropium à 5 μg 213 0,114 (p <0,0001) 208 0,088 (p = 0,0005)
• +Olodatérol à 5 μg 214 0,119 (p <0,0001) 208 0,080 (p = 0,0015)
• +Placebo 211 0,244 (p <0,0001) 202 0,265 (p <0,0001)
• -Rapport 1,209 (p<0,0001) 1,134 (p<0,0001)
• +Rapport 1,209 (p <0,0001) 1,134 (p <0,0001)
• -Rapport 1,138 (p=0,021) 1,209 (p=0,055)
• +Rapport 1,138 (p = 0,021) 1,209 (p = 0,055)
• -1 Valeur initiale avant le début du traitement: 443,0 s;
• +1 Valeur initiale avant le début du traitement: 443,0 s
• -3 Valeur initiale avant le début du traitement: 311,2 s;
• +3 Valeur initiale avant le début du traitement: 311,2 s
• -Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat® parviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat®.
• -Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 mcg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
• -Ces données d'exposition au tiotropium mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence actuelle indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre [C0.167,ss] et élimination urinaire de 31% plus élevée [Ae0-12,ss]; étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
• -Olodatérol: Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30% et la biodisponibilité absolue après administration sous forme de solution buvable a été inférieure à 1%. La concentration plasmatique maximale de l'olodatérol est normalement atteinte dans les 10 à 20 minutes après inhalation via Respimat®.
• +Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimatparviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat.
• +Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 mcg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler® (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
• +Ces données d'exposition au tiotropium mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence plus actuelle indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre [C0.167,ss] et élimination urinaire de 31% plus élevée [Ae0-12,ss]; étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
• +Olodatérol: Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30% et la biodisponibilité absolue après administration sous forme de solution buvable a été inférieure à 1%. La concentration plasmatique maximale de l'olodatérol est normalement atteinte dans les 10 à 20 minutes après inhalation via Respimat.
• -Biotransformation
• -Tiotropium: La métabolisation est faible, comme l'indique une élimination sous forme inchangée dans les urines de 74% de la dose intraveineuse. L'ester tiotropium est clivé par voie non enzymatique en alcool et en acide (N méthylscopine ou acide dithiénylglycolique) qui ne se lient pas au récepteur muscarinique.
• -Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains indiquent qu'une autre partie du principe actif (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisée par oxydation par les isozymes à cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4, suivie par une conjugaison avec le glutathion pour donner différents métabolites de phase II.
• -Olodatérol: Largement métabolisé par glucurono-conjugaison directe et O-déméthylation du groupe méthoxy, suivies par une conjugaison. Parmi les six métabolites connus, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; ce métabolite n'est néanmoins pas détectable dans le plasma après inhalation de longue durée de la dose thérapeutique recommandée ou d'une dose 4 fois supérieure. Les isozymes à cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8 sont impliqués dans la O-déméthylation de l'olodatérol et le CYP3A4 ne joue aucun rôle. Il a été prouvé que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9 de l'uridine diphosphate gycosyltransférase sont impliqués dans la formation des glucuronides d'olodatérol.
• +Métabolisme
• +Tiotropium: La métabolisation est faible, comme l'indique une élimination sous forme inchangée dans les urines de 74% de la dose intraveineuse. L'ester tiotropium est clivé par voie non enzymatique en alcool et en acide (N méthylscopine et acide dithiénylglycolique) qui ne se lient pas au récepteur muscarinique.
• +Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains indiquent qu'une autre partie du principe actif (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisée par oxydation par les isozymes à cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4, suivie d'une conjugaison avec le glutathion pour donner différents métabolites de phase II.
• +Olodatérol: Largement métabolisé par glucurono-conjugaison directe et O-déméthylation du groupe méthoxy, suivies d'une conjugaison. Parmi les six métabolites connus, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; ce métabolite n'est néanmoins pas détectable dans le plasma après inhalation de longue durée de la dose thérapeutique recommandée ou d'une dose 4 fois supérieure. Les isozymes à cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8 sont impliqués dans la O-déméthylation de l'olodatérol et le CYP3A4 ne joue aucun rôle. Il a été prouvé que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9 de l'uridine diphosphate gycosyltransférase sont impliquées dans la formation des glucuronides d'olodatérol.
• -Après administration intraveineuse d'olodatérol marqué au C14, 38% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines et 53% dans les selles. Après administration intraveineuse, la proportion d'olodatérol inchangé détectée dans les urines a été de 19%. Après utilisation orale, seulement 9% de la radioactivité ont été détectés dans les urines et la quantité principale (84%) a été retrouvée dans les selles. Plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 6 jours après administration intraveineuse et dans les 5 jours après administration orale. Après inhalation, l'élimination de l'olodatérol sous forme inchangée dans les urines dans l'intervalle d'administration chez les sujets sains à l'état d'équilibre a été de 5-7% de la dose.
• -Groupes de patients particuliers
• +Après administration intraveineuse d'olodatérol marqué au C14, 38% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines et 53% dans les selles. Après administration intraveineuse, la proportion d'olodatérol inchangé détectée dans les urines a été de 19%. Après administration orale, seulement 9% de la radioactivité ont été détectés dans les urines et la quantité principale (84%) a été retrouvée dans les selles. Plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 6 jours après administration intraveineuse et dans les 5 jours après administration orale. Après inhalation, l'élimination de l'olodatérol sous forme inchangée dans les urines dans l'intervalle d'administration chez les sujets sains à l'état d'équilibre a été de 5-7% de la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• -Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et légère insuffisance rénale (CLcr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (CLcr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
• -Olodatérol: Chez des patients avec insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.
• -Insuffisance hépatique
• -Tiotropium: Chez les patients avec une insuffisance hépatique, aucune influence sur la pharmacocinétique du tiotropium n'est à craindre. Le tiotropium est principalement éliminé par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
• -Olodatérol: Chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été modifiée. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiés.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Tiotropium: Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucune influence sur la pharmacocinétique du tiotropium n'est à craindre. Le tiotropium est principalement éliminé par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
• +Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été modifiée. Les effets des troubles de la fonction hépatique sévères sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiés.
• -Des études sur les interactions ont été menées avec le fluconazole comme exemple d'un inhibiteur de CYP2C9 et le kétoconazole en tant qu'inhibiteur puissant de la P-Gp et des CYP.
• +Des études sur les interactions ont été menées avec le fluconazole comme exemple d'un inhibiteur de CYP2C9 et le kétoconazole en tant qu'inhibiteur puissant de la Pgp et des CYP.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et présentant des troubles de la fonction rénale légers (CLcr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (CLcr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec une fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
• +Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.
• +
• -Au cours des études menées sur l'association tiotropium + olodatérol chez la souris et le rat à propos de la toxicité après inhalation unique des principes actifs en trois proportions différentes, une faible toxicité aiguë a été constatée. Chez la souris, la dose létale approximative (ALD) a été de 34,8+36,6 mg/kg pour le tiotropium+olodatérol dans une proportion de 1:1. Chez le rat, aucune mortalité n'a été enregistrée, c'est pourquoi l'ALD a été de >17,9+18,8 mg/kg pour le tiotropium/olodatérol dans une proportion 1:1.
• -Toxicité en cas d'administrations répétées
• +Au cours des études menées sur l'association tiotropium + olodatérol chez la souris et le rat examinant la toxicité après inhalation unique des principes actifs en trois proportions différentes, une faible toxicité aiguë a été constatée. Chez la souris, la dose létale approximative (ALD) a été de 34,8 + 36,6 mg/kg pour le tiotropium+olodatérol dans une proportion de 1:1. Chez le rat, aucune mortalité n'a été enregistrée, c'est pourquoi l'ALD a été de >17,9+18,8 mg/kg pour le tiotropium/olodatérol dans une proportion de 1:1.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Toxicité pour la reproduction
• -Aucune étude sur l'effet de l'association sur la reproduction n'a été menée.
• -Tiotropium: Au cours des études sur la toxicité pour la reproduction chez le lapin et le rat, des effets néfastes sur la gestation, le développement fœtal et embryonnaire, la mise-bas ou le développement postnatal n'ont été notés qu'à des doses toxiques pour la mère. Au cours d'une étude générale sur la toxicité pour la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune indication suggérant une perturbation de la fertilité ou du comportement d'accouplement chez les deux parents ou la descendance n'a été mise en évidence, quelle que soit la dose.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude sur la toxicité de l'association sur la reproduction n'a été menée.
• +Tiotropium: Au cours des études sur la toxicité sur la reproduction chez le lapin et le rat, des effets néfastes sur la gestation, le développement fœtal et embryonnaire, la mise-bas ou le développement postnatal n'ont été notés qu'à des doses toxiques pour la mère. Au cours d'une étude générale sur la toxicité pour la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune indication suggérant une perturbation de la fertilité ou du comportement d'accouplement chez les deux parents ou la descendance n'a été mise en évidence, quelle que soit la dose.
• -Dans la génération F1 de rats, aucun effet sur le comportement d'accouplement, la fertilité ou le nombre d'embryons vivants jusqu'au jour de gestation 14/15/16 n'a été noté après l'inhalation de doses allant jusqu'à 3 665 μg/kg/jour (env. 2332 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)).
• +Dans la génération F1 de rats, aucun effet sur le comportement d'accouplement, la fertilité ou le nombre d'embryons vivants jusqu'au jour de gestation 14/15/16 n'a été noté après l'inhalation de doses allant jusqu'à 3665 μg/kg/jour (env. 2332 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)).
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +
• -Les études sur la mutagénicité in vitro des principes actifs individuels (tiotropium et olodatérol) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Au cours d'un test in vivo de micronoyau sur moelle osseuse de rat, l'association tiotropium+olodatérol n'a pas entrainé d'effet génotoxique après inhalation de doses allant jusqu'à 2266+2174 μg/kg/jour pendant 4 semaines (rapport de doses 1:1).
• +Les études sur la mutagénicité in vitro des principes actifs individuels (tiotropium et olodatérol) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Au cours d'un test in vivo de micronoyau sur moelle osseuse de rat, l'association tiotropium + olodatérol n'a pas entraîné d'effet génotoxique après inhalation de doses allant jusqu'à 2266 + 2174 μg/kg/jour pendant 4 semaines (rapport de doses 1:1).
• -Olodatérol: Le traitement à vie chez le rat a induit des léiomyomes mésovariens (spécifiques de la classe et des rongeurs) à des expositions correspondant environ à 2235 ou 715 fois l'exposition à la dose de 5 μg (exposition systémique). Le traitement à vie chez la souris a induit des tumeurs dans la musculature utérine lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) ainsi que des hyperplasies focales du stroma et des cordons sexuels et des hyperplasies lutéales focales dans les ovaires, à des expositions correspondant environ de 477 à 3 596 fois l'exposition à une dose de 5 μg (exposition systémique). Ces phénomènes sont également considérés comme des effets de classe chez les rongeurs après administrations répétées. Les deux études ne laissent pas craindre de risque particulier au niveau de la carcinogénicité et de la toxicité chronique chez l'être humain suite à l'exposition à l'olodatérol.
• +Olodatérol: Le traitement à vie chez le rat a induit des léiomyomes mésovariens, spécifiques de la classe et des rongeurs, à des expositions correspondant environ à 2235 ou 715 fois l'exposition à la dose de 5 μg (exposition systémique). Le traitement à vie chez la souris a induit des tumeurs dans la musculature utérine lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) ainsi que des hyperplasies focales du stroma et des cordons sexuels et des hyperplasies lutéales focales dans les ovaires, à des expositions correspondant environ à 477 à 3596 fois l'exposition à une dose de 5 μg (exposition systémique). Ces phénomènes sont également considérés comme des effets de classe chez les rongeurs après administrations répétées. Les deux études ne laissent pas craindre de risque particulier au niveau de la carcinogénicité et de la toxicité chronique chez l'être humain suite à l'exposition à l'olodatérol.
• -Incompatibilités
• -Sans objet.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• -Ne pas conserver à une température supérieure à 30° C. Ne pas congeler.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à une température au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisatble et 1 cartouche de 60 bouffées (30 doses thérapeutiques) (B)
• +Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 1 cartouche de 60 bouffées (30 doses thérapeutiques) (B)
• -Avril 2019.
• +Mars 2020.