• -Teneur totale en sodium max. 3,91 mg par ml.
• +Teneur totale en sodium max. 3.91 mg par ml.
• -Traitement à long terme de l’hypertension pulmonaire primaire et de l’hypertension artérielle pulmonaire, associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l’échelle de la New York Heart Association).
• +Traitement à long terme de l’hypertension pulmonaire primaire et de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP), associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l’échelle de la New York Heart Association).
• +Traitement à long terme des patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV pour améliorer la capacité d’effort.
• +
• -Le traitement par Tréprostinil OrPha sera instauré en milieu hospitalier sous surveillance médicale. Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• +Tréprostinil OrPha est utilisé pour le traitement à long terme de l'hypertension pulmonaire et doit être instauré et surveillé uniquement en milieu hospitalier par des médecins expérimentés dans le traitement de cette maladie.
• +Hypertension pulmonaire primaire et hypertension artérielle pulmonaire avec maladie du tissu conjonctif chez les patients avec NYHA III et IV
• +Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• +Attention: ne jamais effectuer l’application intraveineuse non diluée.
• +Patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV.
• +Treprostinil OrPha s'utilise exclusivement par voie sous-cutanée.
• +Il est administré non dilué en perfusion continue via un cathéter sous-cutané en utilisant une pompe à perfusion ambulatoire.
• +
• -La perfusion sera débutée à raison de 1,25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le taux de perfusion peut être ramené à 0,625 ng/kg/min.
• -Attention: ne jamais effectuer l’application intraveineuse non diluée.
• -
• +Le debit de perfusion doit être au début de 1.25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le débit de perfusion peut être ramené à 0.625 ng/kg/min.
• -Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d’atténuer les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau acceptable. Dans les quatre premières semaines, le taux de perfusion doit être augmenté de 1,25 ng/kg/min par semaine, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
• -Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d’imposer une réduction du taux de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s’aggrave et/ou devient intolérable, le taux de perfusion doit être réduit.
• -Eviter un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes taux de perfusion. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire.
• -Dans les études d’efficacité de grande envergure, les taux de perfusion moyens après 12 mois était de 26 ng/kg/min, après 24 mois 36 ng/kg/min, après 36 mois 42 ng/kg/min.
• +Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d’atténuer les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau acceptable. Durant les quatre premières semaines, le débit de perfusion doit être augmenté sous surveillance médicale de 1.25 ng/kg/min par semaine, puis de 2.5 ng/kg/min par semaine.
• +Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d’imposer une réduction du débit de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s’aggrave et/ou devient intolérable, le débit de perfusion doit être réduit.
• +Un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie peut provoquer un rebond des symptômes et doit être évité (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes débit de perfusion. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire sous surveillance médicale.
• +Dans les études d’efficacité de grande envergure pour le traitement de l'HAP, les débits de perfusion moyens après 12 mois étaient de 26 ng/kg/min, de 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 36 mois.
• +Au cours de la phase de suivi d’un essai clinique chez des patients atteints d’HTP-TEC, les doses moyennes atteintes étaient de 31 ng/kg/min après 12 mois, de 33 ng/kg/min après 24 mois et de 39 ng/kg/min après 48 mois. Les doses maximales observées lors de l’essai clinique étaient respectivement de 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min et 50 ng/kg/min.
• +Lors de la perfusion sous-cutanée, Tréprostinil OrPha est administré sans autre dilution avec un
• +débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) calculé à partir de la dose du patient (ng/kg/min), de son poids corporel (kg) et de la concentration du flacon de tréprostinil OrPha utilisé (mg/ml).
• +Le set de perfusion (y compris le réservoir de solution) doit être remplacé toutes les 48 à 72 heures.
• -dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006*
• +dose (ng/kg/min) × poids corporel (kg) × 0.00006*
• -* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0,000001 mg/ng.
• +* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng.
• +Afin d’éviter des erreurs de calcul des débits de perfusion sous-cutanée dues à la complexité de la formule, il est recommandé de consulter les tableaux « Aide de dosage pour application s.c. » à la fin de l’information professionnelle. Un tableau de calcul de la dose est disponible pour chaque dosage de médicament.
• +
• -Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir «Effets indésirables»).
• -L’utilisation d’un filtre de 0,2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d’infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
• +Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir « Effets indésirables »).
• +L’utilisation d’un filtre de 0.2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d’infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
• -dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006
• +dose (ng/kg/min) × poids corporel (kg) × 0.00006
• -Calcul de la quantité nécessaire de Tréprostinil OrPha devant être diluée par suffisamment de solvant (eau stérile ad inject. ou solution pour perfusions de NaCl à 0,9%):
• +Calcul de la quantité nécessaire de Tréprostinil OrPha devant être diluée par suffisamment de solvant (eau pour préparations injectables ou solution pour perfusions de NaCl à 0.9%):
• -Mettre la quantité calculée de Tréprostinil OrPha dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d’eau stérile ou de solution de NaCl à 0,9%.
• +Mettre la quantité calculée de Tréprostinil OrPha dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d’eau pour préparations injectables ou de solution de NaCl à 0.9%.
• +Le volume (ml) de Tréprostinil OrPha à diluer en fonction de la dose et du poids corporel du patient peut également être consulté dans les tableaux « Aide de dosage pour application i.v. » à la fin de l'information professionnelle.
• +La solution diluée doit être changée au moins toutes les 24 heures.
• +
• -L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Tréprostinil OrPha (voir «Pharmacocinétique»).
• -La dose initiale de Tréprostinil OrPha doit être diminuée à 0,625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
• -Aucune expérience n’a été acquise concernant les patients atteints de troubles rénaux sévères.
• +L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stade A à B). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Tréprostinil OrPha (voir « Pharmacocinétique »).
• +La dose initiale de Tréprostinil OrPha doit être diminuée à 0.625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
• +Le traitement par Tréprostinil OrPha est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (Child-Pugh stade C).
• -Aucune étude n’a été entreprise chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est recommandée lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose impose une plus grande prudence encore (voir « Pharmacocinétique, Posologie/Mode d’emploi»).
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est recommandée lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose impose une plus grande prudence encore (voir « Pharmacocinétique »).
• -Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
• +Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m2), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
• -Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Lors de l’application sous-cutanée, le flacon perforable de Tréprostinil OrPhafait partie de la pompe. Il est impératif de remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion et le réservoir à médicament en question.
• -Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Tréprostinil OrPha est diffusé à un débit constant à l’aide d’une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l’abdomen. L’application intraveineuse fait appel à Tréprostinil OrPha dilué. La solution est transportée à travers un fin tuyau de polyvinyle vers l’aiguille.
• -Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer, toutes les 24 heures au moins, la solution diluée (en raison de la stabilité de Tréprostinil OrPha).
• -A l’hôpital, les patients sont instruits en détail, par le personnel soignant, sur l’emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Tréprostinil OrPha et l’administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
• -Le débit de Tréprostinil OrPha sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l’hypertension pulmonaire. A l’apparition d’effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
• -La manipulation correcte de la pompe pour perfusion est décrite dans son mode d’emploi.
• -Il importe d’utiliser Tréprostinil OrPha à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
• -Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une aggravation des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire. Au cas où le débit de Tréprostinil OrPha serait interrompu, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe. Le patient doit toujours avoir une pompe de secours, un matériel pour perfusion et Tréprostinil OrPha en réserve.
• +Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Lors de l’application sous-cutanée, le flacon perforable de Tréprostinil OrPha fait partie de la pompe. Le set de perfusion et le réservoir à médicament correspondant doivent être remplacés toutes les 48 à 72 heures.
• +Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Tréprostinil OrPha est diffusé à un débit constant à l’aide d’une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l’abdomen. L’application intraveineuse fait appel à Tréprostinil OrPha dilué. La solution est transportée jusqu’à l’aiguille à travers un fin tuyau de polyvinyle.
• +Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer la solution diluée toutes les 24 heures au moins (en raison de la stabilité de Tréprostinil OrPha).
• +Le débit de perfusion de Tréprostinil OrPha sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l’hypertension pulmonaire. A l’apparition d’effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
• +La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans son mode d’emploi.
• +Il est important d’utiliser Tréprostinil OrPha à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
• +Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une aggravation des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire. En cas d’interruption du flux de Tréprostinil OrPha, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe.
• +A l’hôpital, les patients seront instruits en détail par le personnel médical sur l’emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Tréprostinil OrPha et l’administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
• +Il faut s'assurer que le patient a reçu une formation complète sur l'utilisation du dispositif de perfusion choisi et qu'il est capable de l'utiliser sans restriction. Tous les patients doivent être formés à la préparation du réservoir de perfusion de tréprostinil et au rinçage de la tubulure et connecteurs de perfusion. Des instructions écrites, fournies par le fabricant de la pompe ou sous la forme d'instructions spécialement préparées par le médecin, doivent être mises à la disposition du patient. Elles comprennent les mesures normales nécessaires pour l’administration du médicament, les instructions pour l’éliminations des obstructions et pour la gestion des autres alarmes de la pompe ainsi que les informations relatives aux personnes à contacter en cas d'urgence.
• +Le patient doit toujours avoir une pompe à perfusion, un set de perfusion et Tréprostinil OrPha en réserve.
• -permettre des ajustements de débit par paliers de 0,002 ml/h pour la perfusion s.c., ainsi que d’env. 0,05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le taux de perfusion est typiquement compris entre 0,4 et 2 ml par heure,
• -posséder une alarme pour les obstructions/les fins de perfusion, le déchargement de la pile, les défauts de programme ou les pannes du moteur,
• +permettre des ajustements de débit par paliers de 0.002 ml/h pour la perfusion s.c., ainsi que d’env. 0.05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le débit de perfusion est typiquement compris entre 0.4 et 2 ml par heure,
• +être équipée d’une alarme pour les obstructions/les fins de perfusion, le déchargement de la pile, les défauts de programme ou les pannes du moteur,
• -Tréprostinil OrPha est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
• -Les tableaux comme aides de dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.
• +Tréprostinil OrPha est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2.5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
• +Les tableaux d’aides de dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.
• --Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner une hémorragie,
• --Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même,
• --Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée non surveillée médicalement; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (telles qu’accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.
• +-Ulcère gastro-intestinal évolutif, hémorragie intracrânienne, lésion gastro-intestinale ou autre saignement gastro-intestinal,
• +-Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec altérations de la fonction myocardique cliniquement significatives non liées à l’hypertension artérielle pulmonaire,
• +-Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée non surveillée médicalement; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (p. ex. accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.
• +-Administration concomitante d’autres prostanoïdes.
• +
• -Tréprostinil OrPha ne doit être administré que par les médecins spécialisés, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La décision d’instaurer un traitement par Tréprostinil OrPha devrait être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué longtemps, éventuellement sur des années. A cet égard, la capacité du patient à appliquer Tréprostinil OrPha et à prendre soin du système à perfusion doit être prise en considération.
• +Tréprostinil OrPha ne doit être administré que par des médecins spécialisés, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La décision d’instaurer un traitement par Tréprostinil OrPha devrait être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué pendant une longue période, voire des années. A cet égard, la capacité du patient à appliquer Tréprostinil OrPha et à prendre soin du système de perfusion doit être prise en considération.
• -Risques associés à une forte réduction de la dose ou un arrêt brusque du traitement
• -Comme avec tout vasodilatateur puissant, un arrêt brusque du traitement ou une forte réduction de la dose doivent être évités car ils risquent d’entraîner une aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.
• +Œdème pulmonaire
• +Chez les patients qui développent un œdème pulmonaire sous traitement par tréprostinil, le traitement doit être arrêté, car cela sugmente de manière critique le risque de maladie veino-occlusive pulmonaire (voir « Contre-indications »).
• +Risques associés à une forte réduction de la dose ou une interruption brutale du traitement
• +Comme avec tout vasodilatateur puissant, une interruption brutale du traitement ou une forte réduction de la dose risquent d’entraîner une aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.
• +Il est donc recommandé d'éviter toute interruption du traitement par tréprostinil et de reprendre la perfusion le plus rapidement possible en cas de réduction accidentelle et brutale de la dose ou d’interruption. La stratégie optimale de reprise de la perfusion de tréprostinil doit être déterminée individuellement au cas par cas par du personnel médical qualifié. Dans la plupart des cas, la reprise de la perfusion de tréprostinil peut se faire avec la même dose après une interruption allant jusqu'à 4 heures; en cas d'interruption allant jusqu'à 24 heures, une réduction de la dose allant jusqu'à 50% de la dernière dose administrée peut être nécessaire, suivie d'une titration de la dose cliniquement efficace. Des périodes d'interruption plus longues peuvent nécessiter une nouvelle titration de la dose de tréprostinil à partir de débits de perfusion encore plus faibles. Dans tous les cas, la reprise du tréprostinil doit se faire sous surveillance médicale.
• -Parce que ce groupe de patients était régulièrement traité par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. Les effets de Tréprostinil OrPha sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• +Parce que ce groupe de patients était régulièrement traité par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. En raison de son effet sur l’agrégation plaquettaire, Tréprostinil OrPha peut augmenter le risque d’hémorragies. Dans des essais cliniques contrôlés, une incidence accrue d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) a été observée. Des cas d’hémoptysies, d’hématémèses et d’hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• -L’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p. ex. gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (à la fois la Cmax et l’AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
• -L’administration concomitante d’un inducteur de l’enzyme CYP2C8 (p.ex. rifampicine) peut diminuer l’exposition au tréprostinil. Une diminution de l’exposition risque d’entraîner une réduction de l’efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d’envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
• +L’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p. ex. gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (à la fois la Cmax et l’AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir « Interactions »).
• +L’administration concomitante d’un inducteur de l’enzyme CYP2C8 (p. ex. rifampicine) peut diminuer l’exposition au tréprostinil. Une diminution de l’exposition risque d’entraîner une réduction de l’efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d’envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir « Interactions »).
• -Tréprostinil OrPha contient au max. 39,1 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,96% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
• +Tréprostinil OrPha contient au max. 39.1 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1.96% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
• -Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l’exposition au tréprostinil (d’environ 20- 30 %). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• +Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l’exposition au tréprostinil (d’environ 20-30%). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• -Certains effets indésirables peuvent sans doute être imputés au tréprostinil. Les plus fréquents d’entre eux lors de l’administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83 %) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu’érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l’exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
• +Certains effets indésirables peuvent sans doute être imputés au tréprostinil. Les plus fréquents d’entre eux lors de l’administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83%) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu’érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l’exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
• -«très fréquents» (≥1/10),
• -«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• -«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• -«rare» (≥1/10 000 à <1/1000),
• -«très rare» (<1/10 000),
• -«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +« très fréquents » (≥1/10),
• +« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
• +« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
• +« rare » (≥1/10 000 à <1/1000),
• +« très rare » (<1/10 000),
• +« Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Effets indésirables observés lors du traitement de patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire:
• +
• -* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique «Description d’effets indésirables sélectionnés»
• -
• +* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés- »
• +Effets indésirables observés lors du traitement de patients souffrant d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: maux de tête (15.2%).
• +Fréquents: vertige.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: oedème palpébral.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: vasodilatations / bouffées vasomotrices (flushing) (11%).
• +Fréquent: hypotension.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhée (43.8%).
• +Fréquent: nausées (7.6%) , vomissements (5.7%).
• +Occasionnels: dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, exanthème.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs de la mâchoire (11%).
• +Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités.
• +Occasionnels: douleurs dorsales.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: douleurs au site de perfusion (77.1%), réactions au site de perfusion (total 56.4% consistant en: érythème (36.2%), abcès (1.0%), infection (1.9%), inflammation (4.8%), irritation (1.0%), prurit (9.5%), éruption (1.0%) et réactions (1.0%)).
• +Fréquents: saignement ou hématome (1.0%), œdème, sensation de chaleur/rougeur du visage, diminution de l'appétit (6.7%).
• +Occasionnels: fatigue
• +** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés »
• +Patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire
• +Patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
• +Événements hémorragiques
• +En raison de ses effets sur l'agrégation plaquettaire, le tréprostinil peut augmenter le risque d’ d’hémorragie; ceci a été observé sur la base d'une incidence accrue d’épistaxis et de saignements du tractus gastro-intestinal (y compris hémorragies gastro-intestinales, saignements rectaux, saignements gingivaux et méléna) dans des études cliniques contrôlées sur l’HAP.
• +Événements observés dans le cadre de la pratique clinique:
• +En plus des effets indésirables rapportés dans le cadre d'études cliniques chez des patients atteints d'HAP, les événements suivants ont été identifiés dans le cadre de l'utilisation du tréprostinil après l'autorisation de mise sur le marché dans d'autres indications (étant donné que les événements ont été rapportés sur une base volontaire par une population de taille inconnue, aucune estimation de la fréquence n'est possible): infection au site de perfusion, formation d'abcès au site de perfusion sous-cutanée, thrombocytopénie et douleurs osseuses.
• +En outre, de rares éruptions généralisées, parfois maculaires ou papuleuses, ainsi que de cellulite ont été rapportées.
• +
• -L’ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo, a révélé qu’après un traitement de deux semaines par tréprostinil, associé au traitement classique, l’amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l’indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l’indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu’augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
• +L’ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP), a révélé qu’après un traitement de deux semaines par tréprostinil, associé au traitement classique, l’amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l’indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l’indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu’augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
• -La mobilité des patients a été mesurée, pendant six minutes, à l’aide d’un test de marche; chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de tréprostinil, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n= 232), cette mobilité s’est avérée meilleure (valeur médiane de 10 vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n= 236) (p= 0,0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l’échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d’une hypertension artérielle pulmonaire.
• +Hypertension artérielle pulmonaire (HAP)
• +La mobilité des patients atteints d’'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) a été mesurée, pendant six minutes, à l’aide d’un test de marche; chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de tréprostinil, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n=232), cette mobilité s’est avérée meilleure (valeur médiane de 10 vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n=236) (p=0.0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l’échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d’une hypertension artérielle pulmonaire.
• +Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
• +Au total, 105 patients atteints d'une HTP-TEC inopérable ou d'une HTP-TEC persistante ou récurente après endartériectomie pulmonaire ont été traités dans le cadre d'une étude clinique randomisé, multicentrique et contrôlé.
• +Les patients ont été répartis en deux groupes de traitement par tréprostinil (53 patients traités à haute dose [objectif: 30 ng/kg/min] et 52 patients traités à faible dose, qui ont été traités par perfusion sous-cutanée pendant 24 semaines au total).
• +L'analyse primaire de l'efficacité était fondée sur la différence individuelle du test de marche de 6 minutes (6MGT) entre le début de l'étude et la fin des 24 semaines de traitement.
• +Le tréprostinil a amélioré le 6MGT de 45.43 m en moyenne dans le groupe qrecevant une dose élevée, contre 3.83 m dans le groupe recevant une faible dose (p<0.05, ANCOVA).
• +
• -Lorsque le tréprostinil est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d’équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s’avèrent, lors d’un taux de perfusion de 2,5 jusqu’à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, le tréprostinil est intégralement absorbé.
• +Lorsque le tréprostinil est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d’équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s’avèrent, lors d’un taux de perfusion de 2.5 jusqu’à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, le tréprostinil est intégralement absorbé.
• -Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 1,1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
• +Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 1.1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
• -Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne 3-hydroxylactylique, un d’entre eux est un glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3,7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
• +Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne 3-hydroxylactylique, un d’entre eux est un glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3.7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
• -En application sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1,3 h comparée à 45 minutes lors de l’administration intraveineuse.
• -Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78,6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13,4% dans les fèces.
• +En application sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1.3 h comparée à 45 minutes lors de l’administration intraveineuse.
• +Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78.6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13.4% dans les fèces.
• -L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
• +Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m2), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, sauf avec eau pour préparations injectables et solution aqueuse de NaCl à 0,9% (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception d’eau pour préparations injectables ou d’une solution aqueuse de NaCl à 0.9% (voir « Remarques concernant la manipulation »).
• -Les flacons perforable non entamés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
• +Les flacons non entamés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• -Les flacons une fois percés peuvent s’utiliser pendant 30 jours au maximum.
• +Les flacons une fois percés peuvent être utilisés pendant 30 jours au maximum.
• -Remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion (le réservoir à solution compris).
• +Remplacer le matériel pour perfusion (incluant le réservoir à solution) toutes les 48 à 72 heures.
• -Il est impératif de remplacer toutes les 24 heures la solution diluée.
• +La solution diluée doit être remplacée au moins toutes les 24 heures.
• -Pour l’administration intraveineuse, Remodulin doit être dilué avec de l’eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0,9%.La compatibilité est étayée dans une fourchette de concentrations de 0,004 mg/ml à 0,13 mg/ml.Pour l’utilisation de la pompe, voir «Posologie/Mode d’emploi».
• -Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. Il est recommandé d’utiliser un filtre de 0,2 micron sur la ligne de perfusion afin de minimiser le risque d’infection systémique qui résulterait d’une contamination au moment de la préparation du médicament.
• +Pour l’administration intraveineuse, Tréprostinil OrPha doit être dilué avec de l’eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0.9%.La compatibilité est étayée dans une fourchette de concentrations de 0.004 mg/ml à 0.13 mg/ml.
• +Pour l’utilisation de la pompe, voir « Posologie/Mode d’emploi ».
• +Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. Il est recommandé d’utiliser un filtre de 0.2 micron sur la ligne de perfusion afin de minimiser le risque d’infection systémique qui résulterait d’une contamination au moment de la préparation du médicament.
• -Juin 2020
• +Août 2022