• -Traitement à long terme de l’hypertension pulmonaire primaire et de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP), associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l’échelle de la New York Heart Association).
• -Traitement à long terme des patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV pour améliorer la capacité d’effort.
• +Traitement à long terme de l’hypertension pulmonaire primaire et de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l’échelle de la New York Heart Association).
• +Traitement à long terme des patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récidivante après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV afin d’améliorer la capacité d’effort.
• -Tréprostinil OrPha est utilisé pour le traitement à long terme de l'hypertension pulmonaire et doit être instauré et surveillé uniquement en milieu hospitalier par des médecins expérimentés dans le traitement de cette maladie.
• -Hypertension pulmonaire primaire et hypertension artérielle pulmonaire avec maladie du tissu conjonctif chez les patients avec NYHA III et IV
• -Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• -En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
• -Attention: ne jamais effectuer l’application intraveineuse non diluée.
• -Patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV.
• -Treprostinil OrPha s'utilise exclusivement par voie sous-cutanée.
• -Il est administré non dilué en perfusion continue via un cathéter sous-cutané en utilisant une pompe à perfusion ambulatoire.
• +Le traitement par Tréprostinil OrPha pour le traitement au long cours de l’hypertension pulmonaire est instauré sous surveillance médicale en milieu hospitalier et ne doit être supervisé que par des médecins expérimentés dans le traitement de cette maladie.
• +Hypertension pulmonaire primaire et hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec maladie du tissu conjonctif chez les patients avec NYHA III et IV
• +Tréprostinil OrPha est utilisé en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• +En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémies et de septicémies graves, potentiellement mortelles, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d’administration à privilégier.
• +Attention: ne jamais effectuer l’administration intraveineuse non diluée.
• +Patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récidivante après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV.
• +Tréprostinil OrPha s’utilise exclusivement en perfusion sous-cutanée continue.
• -Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d’atténuer les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau acceptable. Durant les quatre premières semaines, le débit de perfusion doit être augmenté sous surveillance médicale de 1.25 ng/kg/min par semaine, puis de 2.5 ng/kg/min par semaine.
• +Un ajustement posologique progressif vise à déterminer la posologie permettant l’amélioration maximale possible des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau supportable. Durant les quatre premières semaines, le débit de perfusion doit être augmenté sous surveillance médicale de 1.25 ng/kg/min par semaine, puis de 2.5 ng/kg/min par semaine.
• -Un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie peut provoquer un rebond des symptômes et doit être évité (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes débit de perfusion. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire sous surveillance médicale.
• -Dans les études d’efficacité de grande envergure pour le traitement de l'HAP, les débits de perfusion moyens après 12 mois étaient de 26 ng/kg/min, de 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 36 mois.
• -Au cours de la phase de suivi d’un essai clinique chez des patients atteints d’HTP-TEC, les doses moyennes atteintes étaient de 31 ng/kg/min après 12 mois, de 33 ng/kg/min après 24 mois et de 39 ng/kg/min après 48 mois. Les doses maximales observées lors de l’essai clinique étaient respectivement de 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min et 50 ng/kg/min.
• +Un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie peut provoquer un rebond des symptômes et doit être évité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec la même dose. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire sous surveillance médicale.
• +Dans les études d’utilisation au long cours pour le traitement de l’HTAP, les doses moyennes atteintes étaient de 26 ng/kg/min après 12 mois, de 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 36 mois.
• +Au cours de la phase de suivi d’un essai clinique chez des patients atteints d’HTP-TEC, les doses moyennes atteintes étaient de 31 ng/kg/min après 12 mois, de 33 ng/kg/min après 24 mois et de 39 ng/kg/min après 48 mois. Les doses maximales observées lors de l’essai clinique étaient resp. de 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min et 50 ng/kg/min.
• -Lors de la perfusion sous-cutanée, Tréprostinil OrPha est administré sans autre dilution avec un
• -débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) calculé à partir de la dose du patient (ng/kg/min), de son poids corporel (kg) et de la concentration du flacon de tréprostinil OrPha utilisé (mg/ml).
• -Le set de perfusion (y compris le réservoir de solution) doit être remplacé toutes les 48 à 72 heures.
• +Tréprostinil OrPha non dilué est administré en perfusion sous-cutanée continue à l’aide d’un cathéter sous-cutané et d’une pompe à perfusion ambulatoire externe. Le débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) calculé à partir de la dose du patient (ng/kg/min), de son poids corporel (kg) et de la concentration de la solution pour perfusion de Tréprostinil OrPha utilisé (mg/ml).
• +La solution de Tréprostinil OrPha non diluée ainsi que le réservoir doivent être remplacés tous les 14 jours. Le set de perfusion doit être changé conformément au mode d’emploi du fabricant.
• -Afin d’éviter des erreurs de calcul des débits de perfusion sous-cutanée dues à la complexité de la formule, il est recommandé de consulter les tableaux « Aide de dosage pour application s.c. » à la fin de l’information professionnelle. Un tableau de calcul de la dose est disponible pour chaque dosage de médicament.
• +Afin d’éviter des erreurs de calcul des débits de perfusion sous-cutanée dues à la complexité de la formule, il est recommandé de consulter les tableaux «Aide de dosage pour administration s.c.» à la fin de l’information professionnelle. Un tableau de calcul de la dose est disponible pour chaque dosage de médicament.
• -Tréprostinil OrPha sous forme diluée est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe pour application intraveineuse.
• -Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir « Effets indésirables »).
• -L’utilisation d’un filtre de 0.2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d’infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
• +Tréprostinil OrPha sous forme diluée peut être administré en perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe ambulatoire externe ou d’une pompe entièrement implantée pour administration intraveineuse. Avec une pompe ambulatoire externe, il peut également être administré transitoirement par une canule veineuse périphérique, de préférence dans une grosse veine. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir «Effets indésirables»).
• +L’utilisation d’un filtre en ligne de 0.2 micromètre est recommandée afin de minimiser le risque d’infection systémique due à une impureté introduite pendant la préparation du médicament.
• -Calcul de la quantité nécessaire de Tréprostinil OrPha devant être diluée par suffisamment de solvant (eau pour préparations injectables ou solution pour perfusions de NaCl à 0.9%):
• +Calcul de la quantité nécessaire de Tréprostinil OrPha devant être diluée avec suffisamment de solvant (eau pour préparations injectables ou solution pour perfusions de NaCl à 0.9%):
• -Mettre la quantité calculée de Tréprostinil OrPha dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d’eau pour préparations injectables ou de solution de NaCl à 0.9%.
• -Le volume (ml) de Tréprostinil OrPha à diluer en fonction de la dose et du poids corporel du patient peut également être consulté dans les tableaux « Aide de dosage pour application i.v. » à la fin de l'information professionnelle.
• -La solution diluée doit être changée au moins toutes les 24 heures.
• +La quantité calculée de Tréprostinil OrPha est introduite dans le réservoir et le volume restant est complété avec suffisamment d’eau stérile pour préparations injectables ou de solution de NaCl à 0.9%.
• +La quantité nécessaire (ml) de Tréprostinil OrPha en fonction de la dose et du poids corporel du patient peut également être consultée dans les tableaux «Aide de dosage pour administration i.v.» à la fin de l’information professionnelle.
• +La solution diluée de Tréprostinil OrPha doit être changée toutes les 24 heures.
• -L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stade A à B). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Tréprostinil OrPha (voir « Pharmacocinétique »).
• -La dose initiale de Tréprostinil OrPha doit être diminuée à 0.625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
• +L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était augmentée de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stade A à B). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose initiale de Tréprostinil OrPha doit être diminuée à 0.625 ng/kg/min. L’augmentation de la dose doit être effectuée avec précaution.
• -Aucune étude n’a été menée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est recommandée lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose impose une plus grande prudence encore (voir « Pharmacocinétique »).
• -Application en cas de surcharge pondérale
• -Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m2), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est de mise lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose doit se faire avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).
• +Administration en cas de surcharge pondérale
• +Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >30 kg/m2), la clairance du tréprostinil se trouve réduite.
• -On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d’altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
• +On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d’altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de comorbidités ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être choisie avec e prudence chez les sujets âgés.
• -On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si administrer une dose d’adulte dans ce groupe de patients.
• +On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si la posologie adulte peut être administrée chez ce groupe de patients.
• -Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
• -Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Lors de l’application sous-cutanée, le flacon perforable de Tréprostinil OrPha fait partie de la pompe. Le set de perfusion et le réservoir à médicament correspondant doivent être remplacés toutes les 48 à 72 heures.
• -Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Tréprostinil OrPha est diffusé à un débit constant à l’aide d’une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l’abdomen. L’application intraveineuse fait appel à Tréprostinil OrPha dilué. La solution est transportée jusqu’à l’aiguille à travers un fin tuyau de polyvinyle.
• -Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer la solution diluée toutes les 24 heures au moins (en raison de la stabilité de Tréprostinil OrPha).
• -Le débit de perfusion de Tréprostinil OrPha sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l’hypertension pulmonaire. A l’apparition d’effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
• -La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans son mode d’emploi.
• -Il est important d’utiliser Tréprostinil OrPha à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
• -Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une aggravation des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire. En cas d’interruption du flux de Tréprostinil OrPha, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe.
• -A l’hôpital, les patients seront instruits en détail par le personnel médical sur l’emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Tréprostinil OrPha et l’administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
• -Il faut s'assurer que le patient a reçu une formation complète sur l'utilisation du dispositif de perfusion choisi et qu'il est capable de l'utiliser sans restriction. Tous les patients doivent être formés à la préparation du réservoir de perfusion de tréprostinil et au rinçage de la tubulure et connecteurs de perfusion. Des instructions écrites, fournies par le fabricant de la pompe ou sous la forme d'instructions spécialement préparées par le médecin, doivent être mises à la disposition du patient. Elles comprennent les mesures normales nécessaires pour l’administration du médicament, les instructions pour l’éliminations des obstructions et pour la gestion des autres alarmes de la pompe ainsi que les informations relatives aux personnes à contacter en cas d'urgence.
• -Le patient doit toujours avoir une pompe à perfusion, un set de perfusion et Tréprostinil OrPha en réserve.
• -La pompe à perfusion, utilisée pour l’application de Tréprostinil OrPha, doit répondre aux exigences suivantes:
• -être de petite taille et de faible poids,
• -permettre des ajustements de débit par paliers de 0.002 ml/h pour la perfusion s.c., ainsi que d’env. 0.05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le débit de perfusion est typiquement compris entre 0.4 et 2 ml par heure,
• -être équipée d’une alarme pour les obstructions/les fins de perfusion, le déchargement de la pile, les défauts de programme ou les pannes du moteur,
• -permettre une précision d’au moins ±6% ou plus par rapport au débit programmé,
• -fonctionner par pression positive,
• -le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
• -Tréprostinil OrPha est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2.5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
• -Les tableaux d’aides de dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.
• +Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémies et de septicémies graves, potentiellement mortelles, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d’administration à privilégier.
• +Un mauvais fonctionnement de la pompe à perfusion ou une obstruction du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une détérioration des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire ou la survenue d’effets secondaires. En cas d’interruption du flux de Tréprostinil OrPha, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe à perfusion.
• +Il faut s’assurer que le patient, resp. la patiente a reçu une formation complète sur l’utilisation du dispositif de perfusion choisi et qu’il/qu’elle est capable de l’utiliser sans restriction.
• +Une instruction écrite, fournie par le fabricant de la pompe à perfusion ou sous la forme d’instructions spécialement préparées par le médecin, doit être mise à la disposition du patient, resp. de la patiente. Elle comprend les mesures normales nécessaires à l’administration du médicament, les instructions pour l’élimination des obstructions et pour la gestion des autres avertissements émis par la pompe à perfusion ainsi que les informations relatives aux personnes à contacter en cas d’urgence.
• +a) Perfusion continue par voie sous-cutanée
• +Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Tréprostinil OrPha est libéré en continu et à débit constant par une pompe à perfusion ambulatoire externe. La pompe peut être fixée à la ceinture, au mollet, à la cuisse ou à l’abdomen. La solution de Tréprostinil OrPha non diluée ainsi que le réservoir doivent être remplacés tous les 14 jours. Le set de perfusion doit être changé conformément au mode d’emploi du fabricant.
• +Le personnel médical explique en détail au patient, resp. à la patiente l’utilisation de la pompe à perfusion et du matériel de perfusion, l’utilisation de la solution de Tréprostinil OrPha et les mesures à prendre en cas de dysfonctionnement de la pompe ou d’autres messages d’alerte.
• +Le patient ou la patiente doit toujours avoir en réserve une pompe à perfusion appropriée, le matériel de perfusion et le Tréprostinil OrPha.
• +La pompe à perfusion ambulatoire utilisée pour administrer Tréprostinil OrPha doit répondre aux exigences suivantes:
• +·être petite et légère;
• +·permettre un ajustement des débits de perfusion par incréments de 0.002 ml/h pour la perfusion s.c.;
• +·être équipée d’une fontion d’alarme en cas d’obstructions/d’absence de flux, de batterie faible, d’erreur de programmation et de dysfonctionnement du moteur;
• +·permettre une précision de ±6% ou mieux par rapport au débit programmé;
• +·être exploitée avec une pression positive;
• +·le réservoir doit être en polypropylène ou en verre.
• +La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans le mode d’emploi de la pompe. Il convient de respecter les règles d’hygiène lors de la manipulation.
• +b) Perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire externe
• +Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Tréprostinil OrPha est libéré en continu et à un débit constant à l’aide d’une pompe à perfusion ambulatoire externe fixée à la ceinture, au mollet, à la cuisse ou à l’abdomen.
• +Pour l’administration intraveineuse, Tréprostinil OrPha doit être dilué.
• +La solution diluée de Tréprostinil OrPha doit être changée toutes les 24 heures.
• +Le personnel médical explique en détail au patient, resp. à la patiente l’utilisation de la pompe à perfusion et du matériel de perfusion, l’utilisation de la solution de Tréprostinil OrPha et les mesures à prendre en cas de dysfonctionnement de la pompe ou d’autres messages d’alerte.
• +Le patient ou la patiente doit toujours avoir en réserve une pompe à perfusion appropriée, le matériel de perfusion et le Tréprostinil OrPha. Il est important d’utiliser la concentration correcte de Tréprostinil OrPha et le matériel pour perfusion approprié.
• +La pompe à perfusion externe, utilisée pour administrer Tréprostinil OrPha, doit répondre aux exigences suivantes:
• +·être petite et légère;
• +·permettre un ajustement des débits de perfusion par incréments d’env. 0.05 ml/h pour la perfusion i.v.. Pour les pompes à perfusion i.v., le débit de perfusion est typiquement compris entre 0.4 et 2 ml par heure,
• +·être équipée d’une fonction d’alarme en cas d’obstructions/d’absence de flux, de batterie faible, d’erreur de programmation et de dysfonctionnement du moteur;
• +·permettre une précision de ±6% ou plus par rapport au débit programmé,
• +·être exploitée avec une pression positive;
• +·le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
• +La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans le mode d’emploi de la pompe. Il convient de respecter les règles d’hygiène lors de la manipulation.
• +c) Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe entièrement implantée
• +Tréprostinil OrPha peut être administré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central. Pour ce faire, on utilise une pompe à perfusion entièrement implantable, mise en place chirurgicalement, destinée à l’administration intraveineuse de Tréprostinil OrPha et équipée d’un signal d’alarme avertissant en cas de blocage et de batterie vide ainsi que d’un filtre interne de 0.22 μm limitant le risque de bactériémie. Les pompes à perfusion implantables sont disponibles avec différents volumes de réservoir et dans différents modèles afin de s’adapter aux besoins individuels des patients et d’éviter ainsi tout surdosage ou sous-dosage. La durée de vie du septum de la pompe doit être au minimum de 500 ponctions pour le port de remplissage et de 250 ponctions pour le port du cathéter.
• +Le mode d’emploi du fabricant de la pompe concernant la préparation, l’implantation, la surveillance et les remplissages répétés de la pompe à perfusion doit être impérativement respecté.
• +Sur la base des données expérimentales de stabilité disponibles pour Tréprostinil OrPha, il est préférable d’utiliser une concentration supérieure à 0.5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe à perfusion implantable (voir «Remarques particulières», «Stabilité après ouverture»). Le mode d’emploi de la pompe à perfusion contient des indications précises pour effectuer les calculs nécessaires en fonction du poids corporel et des caractéristiques de la pompe.
• +La perfusion intraveineuse continue de Tréprostinil OrPha à l’aide d’une pompe à perfusion implantable doit être réservée à des patients et patientes sélectionnés qui tolèrent la procédure en soi et ont déjà montré une tolérance au tréprostinil, dont l’état est stable sous perfusion de tréprostinil et chez lesquels l’administration sous-cutanée ou la perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe externe n’est plus tolérée, n’est pas envisageable ou est refusée.
• +La dose initiale de Tréprostinil OrPha avec la pompe à perfusion implantable correspond à la dose stable administrée avec une pompe à perfusion externe au moment de la transition. La pompe à perfusion implantable n’est pas destinée à augmenter la posologie après instauration du traitement.
• +La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecins qualifiés, formés à la manipulation et à l’utilisation du système de perfusion.
• +La pompe à perfusion ne doit être remplie qu’à l’hôpital par un personnel médical qualifié, formé à la manipulation et à l’utilisation du système de perfusion conformément au mode d’emploi.
• +Les pompes à perfusion implantables à débit constant peuvent présenter des variations du débit de perfusion au cours de leur utilisation. Une utilisation clinique sûre de la pompe implantée est garantie par le calcul du débit de perfusion clinique réel réalisé par un professionnel de santé familiarisé avec l’utilisation de la pompe lors de chaque remplissage, en tenant compte du volume de médicament résiduel dans la pompe. Lors de chaque remplissge, il convient de se référer au mode d’emploi de la pompe à perfusion pour déterminer les mesures appropriées.
• +Les patientes et les patients doivent être instruits de contacter immédiatement l’hôpital traitant en cas d’alerte de blocage.
• +Actuellement, aucune pompe implantable n’est disponible. Par conséquent, ce mode d’administration ne peut être utilisé que chez les patients ayant déjà une pompe implantée.
• --Hypersensibilité à l’un des composants de Tréprostinil OrPha ou aux substances apparentées au tréprostinil,
• --Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive,
• --Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche,
• --Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C),
• --Ulcère gastro-intestinal évolutif, hémorragie intracrânienne, lésion gastro-intestinale ou autre saignement gastro-intestinal,
• --Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec altérations de la fonction myocardique cliniquement significatives non liées à l’hypertension artérielle pulmonaire,
• --Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée non surveillée médicalement; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (p. ex. accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.
• --Administration concomitante d’autres prostanoïdes.
• +·Hypersensibilité à l’un des composants de Tréprostinil OrPha ou aux substances apparentées au tréprostinil;
• +·Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veinoocclusive;
• +·Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche;
• +·Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C);
• +·Ulcère gastro-intestinal évolutif, hémorragie intracrânienne, lésion gastro-intestinale ou autre saignement gastrointestinal;
• +·Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec altérations de la fonction myocardique cliniquement significatives non liées à l’hypertension artérielle pulmonaire;
• +·Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde au cours des six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée ne faisant pas l’objet d’une surveillance médicale étroite; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (p. ex. accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) au cours des trois derniers mois;
• +·Administration concomitante d’autres prostanoïdes.
• -Tréprostinil OrPha ne doit être administré que par des médecins spécialisés, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La décision d’instaurer un traitement par Tréprostinil OrPha devrait être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué pendant une longue période, voire des années. A cet égard, la capacité du patient à appliquer Tréprostinil OrPha et à prendre soin du système de perfusion doit être prise en considération.
• +Tréprostinil OrPha ne doit être administré et surveillé que par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La décision d’instaurer un traitement par Tréprostinil OrPha doit être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué pendant une longue période, voire des années. A cet égard, la capacité du patient à appliquer Tréprostinil OrPha et à prendre soin du système de perfusion doit être prise en considération.
• -Tréprostinil OrPha est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Le traitement par Tréprostinil OrPha doit donc être instauré par un personnel disposant d’une formation adéquate, de même que d’un équipement requis pour une surveillance physiologique et un traitement d’urgence. Les ajustements posologiques ont été effectués dans des études cliniques, en raison des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire et des effets secondaires de Tréprostinil OrPha.
• +Tréprostinil OrPha est un vasodilatateur pulmonaire et systémique puissant. Le traitement par Tréprostinil OrPha doit donc être instauré par un professionnel de santé disposant d’une formation adéquate, de même que d’un équipement requis pour une surveillance physiologique et un traitement d’urgence. Les ajustements posologiques ont été effectués dans les études cliniques en raison des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire et des effets secondaires de Tréprostinil OrPha.
• -Des bactériémies et des septicémies associées aux cathéters veineux centraux et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients ayant reçu du tréprostinil en perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au mode d’administration. C’est pourquoi la perfusion sous-cutanée continue (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier. La perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru avec la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.
• -L'utilisation de techniques aseptiques est indispensable à la préparation et l’administration de Tréprostinil OrPha.
• +Des bactériémies et des septicémies associées aux cathéters veineux centraux et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients ayant reçu du tréprostinil en perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au mode d’administration. C’est pourquoi la perfusion sous-cutanée continue (sans dilution) est le mode d’administration à privilégier. La perfusion intraveineuse continue ne doit être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil qui ne tolèrent pas la voie sous-cutanée et pour lesquels les risques encourus avec la voie intraveineuse centrale sont jugés acceptables.
• +Le risque d’infections, y compris d’infections de la circulation sanguine, est nettement plus faible avec la pompe à perfusion entièrement implantée qu’avec la pompe à perfusion i.v. ambulatoire externe.
• +L’utilisation de techniques aseptiques est indispensable à la préparation et l’administration de Tréprostinil OrPha dilué.
• -Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque afin d’arrêter la perfusion en cas d’hypotension ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.
• +Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque afin d’arrêter la perfusion en cas d’hypotension ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mm Hg.
• -Chez les patients qui développent un œdème pulmonaire sous traitement par tréprostinil, le traitement doit être arrêté, car cela sugmente de manière critique le risque de maladie veino-occlusive pulmonaire (voir « Contre-indications »).
• +Chez les patients qui développent un œdème pulmonaire sous traitement par tréprostinil, le traitement doit être arrêté, car cela sugmente de manière critique le risque de maladie veino-occlusive pulmonaire (voir «Contre-indications»).
• -Il est donc recommandé d'éviter toute interruption du traitement par tréprostinil et de reprendre la perfusion le plus rapidement possible en cas de réduction accidentelle et brutale de la dose ou d’interruption. La stratégie optimale de reprise de la perfusion de tréprostinil doit être déterminée individuellement au cas par cas par du personnel médical qualifié. Dans la plupart des cas, la reprise de la perfusion de tréprostinil peut se faire avec la même dose après une interruption allant jusqu'à 4 heures; en cas d'interruption allant jusqu'à 24 heures, une réduction de la dose allant jusqu'à 50% de la dernière dose administrée peut être nécessaire, suivie d'une titration de la dose cliniquement efficace. Des périodes d'interruption plus longues peuvent nécessiter une nouvelle titration de la dose de tréprostinil à partir de débits de perfusion encore plus faibles. Dans tous les cas, la reprise du tréprostinil doit se faire sous surveillance médicale.
• +Il est donc recommandé d’éviter toute interruption du traitement par tréprostinil et de reprendre la perfusion le plus rapidement possible en cas de réduction accidentelle et brutale de la dose ou d’interruption. La stratégie optimale de reprise de la perfusion de tréprostinil doit être déterminée individuellement au cas par cas par du personnel médical qualifié. Dans la plupart des cas, la reprise de la perfusion de tréprostinil peut se faire avec la même dose après une interruption allant jusqu’à 4 heures; en cas d’interruption allant jusqu’à 24 heures, une réduction de la dose allant jusqu’à 50% de la dernière dose administrée peut être nécessaire, suivie d’une titration de la dose cliniquement efficace. Des périodes d’interruption plus longues peuvent nécessiter une nouvelle titration de la dose de tréprostinil à partir de débits de perfusion encore plus faibles. Dans tous les cas, la reprise de perfusion du tréprostinil doit se faire sous surveillance médicale.
• -Parce que ce groupe de patients était régulièrement traité par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. En raison de son effet sur l’agrégation plaquettaire, Tréprostinil OrPha peut augmenter le risque d’hémorragies. Dans des essais cliniques contrôlés, une incidence accrue d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) a été observée. Des cas d’hémoptysies, d’hématémèses et d’hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• +Comme on pouvait s’y attendre pour ce groupe de patients traités couramment par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. En raison de son effet sur l’agrégation plaquettaire, Tréprostinil OrPha peut augmenter le risque d’hémorragies. Dans des essais cliniques contrôlés, une incidence accrue d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) a été observée. Des cas d’hémoptysies, d’hématémèses et d’hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• -L’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p. ex. gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (à la fois la Cmax et l’AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir « Interactions »).
• -L’administration concomitante d’un inducteur de l’enzyme CYP2C8 (p. ex. rifampicine) peut diminuer l’exposition au tréprostinil. Une diminution de l’exposition risque d’entraîner une réduction de l’efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d’envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir « Interactions »).
• +L’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p. ex. gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (à la fois la Cmax et l’AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
• +L’administration concomitante d’un inducteur de l’enzyme CYP2C8 (p. ex. rifampicine) peut diminuer l’exposition au tréprostinil. Une diminution de l’exposition risque d’entraîner une réduction de l’efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d’envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
• -Acétominophène: Des études d’interactions ont été effectuées en utilisant l’acétaminophène (4 g/jour) chez des sujets sains. L’acétaminophène n’a exercé aucune action clinique significative sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Aucune interaction avec le phenprocoumone n’est attendue sur la base des études in vitro qui ont été menées sur les microsomes hépatiques.
• -Furosémide: Chez les patients ayant reçu du furosémide, la clairance plasmatique a été réduite. Il est possible qu’il existe une interaction entre le tréprostinil et le furosémide, les deux substances étant soumises à une glucuronoconjugaison, pendant la métabolisation au groupe carboxylate.
• -Bosentan: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le bosentan (250 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan. Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de bosentan.
• -Sildénafil: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le sildénafil (60 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil. Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de sildénafil.
• +Acétominophène: Des études d’interactions ont été effectuées en utilisant l’acétaminophène (4 g/jour) chez des sujets sains. L’acétaminophène n’a exercé aucune action clinique significative sur la pharmacocinétique du tréprostinil. En raison d’études in vitro sur des microsomes hépatiques, il ne faut également pas s’attendre à une interaction avec la phenprocoumone.
• +Furosémide: Chez les patients ayant reçu du furosémide, la clairance plasmatique a été réduite. Il est possible qu’il existe une interaction entre le tréprostinil et le furosémide, les deux substances étant soumises à une glucuronoconjugaison du groupe carboxylate, pendant la métabolisation.
• +Bosentan: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le bosentan (250 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan. Il n’a pas été établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de bosentan.
• +Sildénafil: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le sildénafil (60 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil. Il n’a pas été établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de sildénafil.
• -Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de Tréprostinil OrPha avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits «donneurs de monoxyde d’azote» et les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance. L’utilisation concomitante d’antiagrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. Une perfusion continue sous-cutanée de tréprostinil n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine (25 mg).
• +Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de Tréprostinil OrPha avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits «donneurs de monoxyde d’azote» ou les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront faire l’objet d’un contrôle strict conformément aux recommandations de la pratique médicale courante. L’utilisation concomitante d’antiagrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. Une perfusion continue sous-cutanée de tréprostinil n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine (25 mg).
• -Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l’exposition au tréprostinil (d’environ 20-30%). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• +Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que l’administration concomitante de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l’exposition au tréprostinil (d’environ 20-30%). Il n’a pas été établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• -Gemfibrozil: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration du gemfibrozil, inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8), double l’exposition au tréprostinil (à la fois Cmax et AUC). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet des inhibiteurs du CYP2C8. Si un inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou retiré de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• +Gemfibrozil: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que l’administration concomitante du gemfibrozil, inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8), double l’exposition au tréprostinil (à la fois Cmax et AUC). Il n’a pas été établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet des inhibiteurs du CYP2C8. Si un inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou retiré de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• -Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé au niveau foetal lors d’une toxicité maternelle (à des doses de 150 et 300 ng/kg/min). A part cela, aucun effet indésirable n’a été établi dans des études portant sur la toxicité de reproduction.
• +Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé au niveau foetal lors d’une toxicité maternelle (à des doses de 150 et 300 ng/kg/min). A part cela, aucun effet indésirable n’a été établi dans des études de toxicologie sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations de vertige pouvant altérer l’aptitude et l’assurance quant à la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. En raison d’effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lorsqu’il s’agit de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
• +L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations de vertige pouvant altérer l’aptitude à la conduite et l’assurance lors de l’utilisation de machines. En raison d’effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation de machines.
• -Une interprétation des effets indésirables est compliquée par une similitude entre les divers symptômes cliniques individuels de l’hypertension artérielle pulmonaire (p. ex. vertiges, évanouissement). Les effets indésirables pouvant probablement être attribués à la maladie de fond comprennent: détresse respiratoire, fatigue, douleurs thoraciques, infarctus du ventricule droit et pâleur.
• -Certains effets indésirables peuvent sans doute être imputés au tréprostinil. Les plus fréquents d’entre eux lors de l’administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83%) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu’érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l’exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
• +Une interprétation des effets indésirables est compliquée en raison d’une similitude avec les divers symptômes cliniques individuels de l’hypertension artérielle pulmonaire (p. ex. vertiges, évanouissement). Les effets indésirables pouvant probablement être attribués à la maladie de fond comprennent: détresse respiratoire, fatigue, douleurs thoraciques, infarctus du ventricule droit et pâleur.
• +Certains effets indésirables peuvent être clairement imputés au tréprostinil. Les plus fréquents d’entre eux lors de l’administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83%) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu’érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l’exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
• -« très fréquents » (≥1/10),
• -« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
• -« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
• -« rare » (≥1/10 000 à <1/1000),
• -« très rare » (<1/10 000),
• -« Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Effets indésirables observés lors du traitement de patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rare» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rare» (<1/10 000),
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Effets indésirables observés lors du traitement de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP):
• -Fréquence inconnue: infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**, infection au site de perfusion, formation d'abcès au site de perfusion sous-cutanée, cellulite.
• +Fréquence inconnue: infection de la circulation sanguine liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**, infection au site de perfusion, formation d’abcès au site de perfusion sous-cutanée, cellulite.
• -* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés- »
• -Effets indésirables observés lors du traitement de patients souffrant d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
• +* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique «Description d’effets indésirables sélectionnés»
• +Effets indésirables observés lors du traitement de patients souffrant d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
• -Très fréquents: maux de tête (15.2%).
• +Très fréquents: céphalées (15.2%).
• -Fréquent: nausées (7.6%) , vomissements (5.7%).
• +Fréquent: nausées (7.6%), vomissements.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: douleurs au site de perfusion (77.1%), réactions au site de perfusion (total 56.4% consistant en: érythème (36.2%), abcès (1.0%), infection (1.9%), inflammation (4.8%), irritation (1.0%), prurit (9.5%), éruption (1.0%) et réactions (1.0%)).
• -Fréquents: saignement ou hématome (1.0%), œdème, sensation de chaleur/rougeur du visage, diminution de l'appétit (6.7%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: douleurs au site de perfusion (77.1%), réactions au site de perfusion (total 56.4% consistant en: érythème (36.2%), abcès (1.0%), infections (1.9%), inflammation (4.8%), irritation (1.0%), prurit (9.5%), éruption (1.0%) et réactions (1.0%)).
• +Fréquents: saignement ou hématome (1.0%), œdème, sensation de chaleur/rougeur du visage, diminution de l’appétit (6.7%).
• -** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés »
• -Les hémorragies ont été fréquentes en raison du nombre important de patients traités par anticoagulants. Les effets de Tréprostinil OrPha sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et de saignements digestifs (incluant hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, palatine et méléna) dans des essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• -Événements indésirables liés au mode d'administration par voie intraveineuse
• -L’administration de tréprostinil en perfusion intraveineuse par des cathéters veineux centraux a été étudiée dans un nombre limité d’études cliniques. Dans ces études, le profil général d’événements indésirables est – de manière prévisible – similaire à celui lors de l’administration sous-cutanée de tréprostinil, compte tenu de la bioéquivalence des modes d’administration intraveineux et sous-cutané, qui a pu être mise en évidence. Le port à long terme d’un cathéter veineux central comporte toutefois certains risques associés à ce mode d’administration comprenant douleurs au site d'insertion du cathéter, infections locales, septicémie, formation de thrombus avec la maladie occlusive des vaisseaux qui en résulte ainsi que dysfonctionnements du système d'administration entraînant l’administration accidentelle d’un bolus ou une réduction involontaire de la dose. Du fait du surdosage ou du sous-dosage de Tréprostinil OrPha, l’apparition des symptômes correspondants est alors possible.
• +Les hémorragies ont été fréquentes en raison du nombre important de patients traités par anticoagulants. Les effets de Tréprostinil OrPha sur l’agrégation plaquettaire peuvent accroître le risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence d’épistaxis et de saignements digestifs (incluant hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, palatine et méléna) dans des essais cliniques contrôlés. De plus, des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• +Événements indésirables liés au mode d’administration par voie intraveineuse
• +L’administration de tréprostinil en perfusion intraveineuse par des cathéters veineux centraux a été étudiée dans un nombre limité d’études cliniques. Dans ces études, le profil général d’événements indésirables est – de manière prévisible – similaire à celui lors de l’administration sous-cutanée de tréprostinil, compte tenu de la bioéquivalence des modes d’administration intraveineux et sous-cutané, qui a pu être mise en évidence. Le port à long terme d’un cathéter veineux central comporte toutefois certains risques associés à ce mode d’administration comprenant douleurs au site d’insertion du cathéter, infections locales, septicémie, formation de thrombus avec la maladie occlusive des vaisseaux qui en résulte ainsi que dysfonctionnements du système d’administration entraînant l’administration accidentelle d’un bolus ou une réduction involontaire de la dose. Du fait du surdosage ou du sous-dosage de Tréprostinil OrPha, l’apparition des symptômes correspondants est alors possible.
• -En raison de ses effets sur l'agrégation plaquettaire, le tréprostinil peut augmenter le risque d’ d’hémorragie; ceci a été observé sur la base d'une incidence accrue d’épistaxis et de saignements du tractus gastro-intestinal (y compris hémorragies gastro-intestinales, saignements rectaux, saignements gingivaux et méléna) dans des études cliniques contrôlées sur l’HAP.
• -Événements observés dans le cadre de la pratique clinique:
• -En plus des effets indésirables rapportés dans le cadre d'études cliniques chez des patients atteints d'HAP, les événements suivants ont été identifiés dans le cadre de l'utilisation du tréprostinil après l'autorisation de mise sur le marché dans d'autres indications (étant donné que les événements ont été rapportés sur une base volontaire par une population de taille inconnue, aucune estimation de la fréquence n'est possible): infection au site de perfusion, formation d'abcès au site de perfusion sous-cutanée, thrombocytopénie et douleurs osseuses.
• -En outre, de rares éruptions généralisées, parfois maculaires ou papuleuses, ainsi que de cellulite ont été rapportées.
• +En raison de ses effets sur l’agrégation plaquettaire, le tréprostinil peut augmenter le risque d’hémorragie; ceci a été observé sur la base d’une incidence accrue d’épistaxis et de saignements du tractus gastro-intestinal (y compris hémorragies gastro-intestinales, saignements rectaux, saignements gingivaux et méléna) dans des études cliniques contrôlées sur l’HTAP.
• +Événements observés dans le cadre de la pratique clinique
• +En plus des effets indésirables rapportés dans le cadre d’études cliniques chez des patients atteints d’HTAP, les événements suivants ont été identifiés dans le cadre de l’utilisation du tréprostinil après l’autorisation de mise sur le marché dans d’autres indications (étant donné que les événements ont été rapportés sur une base volontaire par une population de taille inconnue, aucune estimation de la fréquence n’est possible): infection au site de perfusion, formation d’abcès au site de perfusion sous-cutanée, thrombocytopénie et douleurs osseuses.
• +En outre, de rares éruptions généralisées, parfois maculaires ou papuleuses, ainsi que des cellulites ont été rapportées.
• -B01AC
• +B01AC21
• -L’ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP), a révélé qu’après un traitement de deux semaines par tréprostinil, associé au traitement classique, l’amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l’indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l’indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu’augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
• +L’ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), a révélé qu’après un traitement de deux semaines par tréprostinil, associé au traitement classique, l’amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l’indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l’indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu’augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
• -Hypertension artérielle pulmonaire (HAP)
• -La mobilité des patients atteints d’'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) a été mesurée, pendant six minutes, à l’aide d’un test de marche; chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de tréprostinil, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n=232), cette mobilité s’est avérée meilleure (valeur médiane de 10 vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n=236) (p=0.0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l’échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d’une hypertension artérielle pulmonaire.
• +Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
• +La mobilité des patients atteints de HTAP a été mesurée, pendant six minutes, à l’aide d’un test de marche (test de marche de 6 minutes; TM6); chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de tréprostinil, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n=232), cette mobilité s’est avérée meilleure (valeur médiane de 10 m vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n=236) (p=0.0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l’échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d’une hypertension artérielle pulmonaire.
• -Au total, 105 patients atteints d'une HTP-TEC inopérable ou d'une HTP-TEC persistante ou récurente après endartériectomie pulmonaire ont été traités dans le cadre d'une étude clinique randomisé, multicentrique et contrôlé.
• +Au total, 105 patients atteints d’une HTP-TEC inopérable ou d’une HTP-TEC persistante ou récidivante après endartériectomie pulmonaire ont été traités dans le cadre d’une étude clinique randomisée, multicentrique et contrôlée.
• -L'analyse primaire de l'efficacité était fondée sur la différence individuelle du test de marche de 6 minutes (6MGT) entre le début de l'étude et la fin des 24 semaines de traitement.
• -Le tréprostinil a amélioré le 6MGT de 45.43 m en moyenne dans le groupe qrecevant une dose élevée, contre 3.83 m dans le groupe recevant une faible dose (p<0.05, ANCOVA).
• +L’analyse primaire de l’efficacité était fondée sur la différence individuelle du TM6 entre le début de l’étude et la fin des 24 semaines de traitement.
• +Le tréprostinil a amélioré le TM6 de 45.43 m en moyenne dans le groupe recevant une dose élevée, contre 3.83 m dans le groupe recevant une faible dose (p<0.05, ANCOVA).
• -Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n’est pas jugé nécessaire.
• +Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure de la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n’est pas jugé nécessaire.
• -Le tréprostinil est métabolisé, en grande partie, au niveau hépatique. Le tréprostinil est essentiellement métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, le tréprostinil n’inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si le tréprostinil induit les isoenzymes P450 n’a pas encore fait l’objet de recherches chez l’homme.
• -Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne 3-hydroxylactylique, un d’entre eux est un glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3.7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
• +Le tréprostinil est métabolisé, en grande partie, par voie hépatique. La métabolisation du tréprostinil implique essentiellement le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, le tréprostinil n’inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si le tréprostinil induit les isoenzymes P450 n’a pas encore fait l’objet de recherches chez l’homme.
• +Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, soit 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3hydroxyloctyl, un d’entre eux est un dérivé glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3.7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
• -En application sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1.3 h comparée à 45 minutes lors de l’administration intraveineuse.
• -Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78.6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13.4% dans les fèces.
• +En administration sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1.3 h comparée à 45 min lors de l’administration intraveineuse.
• +Dans une étude effectuée chez des sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78.6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 h dans les urines et 13.4% dans les fèces.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -On ne dispose pas d’études particulières. Une analyse de variantes multiples a révélé que la clairance plasmatique du tréprostinil est associée à la créatinine sérique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose pas d’études particulières. Une analyse multivariée a révélé que la clairance plasmatique du tréprostinil est associée à la créatinine sérique.
• -Une réduction minime de la clearance en état d’équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
• +Une réduction minime de la clairance à l’état d’équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
• -Application en cas de surcharge pondérale
• +Administration en cas de surcharge pondérale
• -Dans les études réalisées pendant 26 semaines sur le rat et le lapin, le tréprostinil, administré à une posologie de 450 ng/kg/min ou 200 ng/kg/min, s’est avéré non toxique.
• +Dans des études réalisées pendant 26 semaines sur le rat et le lapin, le tréprostinil, administré à une posologie de 450 ng/kg/min, resp. 200 ng/kg/min, s’est avéré non toxique.
• -Aucune étude à long terme permettant d’évaluer l’effet carcinogène n’a été effectuée. Toxicité sur la reproduction
• -A des doses allant jusqu’à 900 ng/kg/min chez le rat et jusqu’à 50 ng/kg/min chez le lapin, il n’a été observé aucun effet toxique sur la reproduction. Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé à des doses de 150 et 300 ng/kg/min et lors d’une toxicité maternelle. Les doses allant jusqu’à 450 ng/kg/min n’ont pas modifié la capacité de reproduction chez le rat, mâle ou femelle.
• +Aucune étude à long terme permettant d’évaluer l’effet carcinogène n’a été effectuée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +À des doses allant jusqu’à 900 ng/kg/min chez le rat et jusqu’à 50 ng/kg/min chez le lapin, il n’a été observé aucun effet toxique sur la reproduction. Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé à des doses de 150 et 300 ng/kg/min et lors d’une toxicité maternelle. Les doses allant jusqu’à 450 ng/kg/min n’ont pas modifié la capacité de reproduction chez le rat, mâle ou femelle.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception d’eau pour préparations injectables ou d’une solution aqueuse de NaCl à 0.9% (voir « Remarques concernant la manipulation »).
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception de l’eau pour préparations injectables ou d’une solution aqueuse de NaCl à 0.9% (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Les flacons non entamés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Les flacons une fois percés peuvent être utilisés pendant 30 jours au maximum.
• -Application sous-cutanée
• -Remplacer le matériel pour perfusion (incluant le réservoir à solution) toutes les 48 à 72 heures.
• -Application intraveineuse
• -La solution diluée doit être remplacée au moins toutes les 24 heures.
• +Les flacons une fois percés ne doivent pas être utilisés plus de 30 jours.
• +Administration sous-cutanée
• +La compatibilité physico-chimique du Tréprostinil OrPha non dilué dans un récipient (seringue/réservoir) a été démontrée sur une période de 14 jours à 37°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée dans les 14 jours à 37°C après ouverture. Des durées et conditions de stockage différentes pendant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Administration intraveineuse avec une pompe ambulatoire externe
• +La solution diluée doit être remplacée toutes les 24 heures. La compatibilité est démontrée dans une plage de concentration allant de 0.004 mg/ml à 0.13 mg/ml. Des durées et conditions de stockage différentes pendant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Administration intraveineuse avec une pompe entièrement implantée
• +La stabilité physico-chimique et microbiologique in-use de la solution de Tréprostinil OrPha diluée a été démontrée dans des pompes implantables pour une plage de concentration allant de 0.5 à 10 mg/ml pendant 30 jours à 37°C. Des durées et conditions de stockage différentes pendant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• -Pour l’administration intraveineuse, Tréprostinil OrPha doit être dilué avec de l’eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0.9%.La compatibilité est étayée dans une fourchette de concentrations de 0.004 mg/ml à 0.13 mg/ml.
• -Pour l’utilisation de la pompe, voir « Posologie/Mode d’emploi ».
• -Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. Il est recommandé d’utiliser un filtre de 0.2 micron sur la ligne de perfusion afin de minimiser le risque d’infection systémique qui résulterait d’une contamination au moment de la préparation du médicament.
• +Pour l’administration intraveineuse, Tréprostinil OrPha doit être dilué avec de l’eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0.9%.
• +Pour l’utilisation de la pompe, voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. L’utilisation d’un filtre en ligne de 0.2 micromètre est recommandée afin de minimiser le risque d’infection systémique due à une impureté introduite pendant de la préparation du médicament.
• -Août 2022
• -Aide de dosage pour application s.c.
• +Janvier 2024
• +Aide de dosage pour administration s.c.
• -Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 1 mg/ml
• +Débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 1 mg/ml
• -Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 2.5 mg/ml
• +Débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 2.5 mg/ml
• -Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 5 mg/ml
• +Débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 5 mg/ml
• -Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 10 mg/ml
• +Débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 10 mg/ml
• -Aide de dosage pour application i.v.
• +Aide de dosage pour administration i.v. à l’aide d’une pompe externe ambulatoire
• -Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 1 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 1 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1 ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2 ml/h)
• -Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 2.5 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 2.5 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1 ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2 ml/h)
• -Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 5 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 5 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1 ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2 ml/h)
• -Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 10 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 10 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1 ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2 ml/h)