• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).
• -Hilfsstoffe: Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Metacresol, Wasser für Injektionszwecke.
• -Gesamtnatriumgehalt max. 3,91 mg pro ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung zur subkutanen oder intravenösen Verabreichung:
• -Durchstechflaschen mit 1 mg Treprostinil/ml; 2.5 mg Treprostinil/ml; 5 mg Treprostinil/ml; 10 mg Treprostinil/ml
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Langzeitbehandlung von primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonal arterieller Hypertonie mit Bindegewebserkrankung bei Patienten mit NYHA III und IV (Einteilung nach der New York Heart Association).
• -Dosierung/Anwendung
• -Treprostinil OrPha wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
• -Initialdosis
• -Die Infusionsrate sollte zu Beginn bei 1.25 ng/kg/min liegen. Falls diese Dosierung vom Patienten nicht vertragen wird, kann die Infusionsrate auf 0.625 ng/kg/min gesenkt werden.
• -CAVE: Die intravenöse Applikation darf nie unverdünnt erfolgen.
• -Dosisanpassungen
• -Das Ziel der chronischen Dosisanpassung ist, die Dosis zu finden, welche die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert, während das Nebenwirkungsprofil erträglich bleibt. In den ersten 4 Wochen sollte die Infusionsrate um 1.25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2.5 ng/kg/min pro Woche.
• -Dosis-abhängige unerwünschte Wirkungen wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Ãœbelkeit, Erbrechen und Diarrhöe können eine Reduktion der Infusionsrate notwendig machen, wobei die unerwünschten Wirkungen möglicherweise auch ohne Dosisanpassung wieder verschwinden. Sollte eine unerwünschte Wirkung schlimmer und/oder unerträglich werden, sollte die Infusionsrate gesenkt werden.
• -Ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung ist zu vermeiden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Infusion in derselben Dosisrate wieder begonnen werden. Bei einer längeren Unterbrechung ist möglicherweise eine Retitrierung der Dosis erforderlich.
• -In Langzeitanwendungsstudien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosisraten 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 36 Monaten 42 ng/kg/min.
• -Subkutane Dauerinfusion
• -Die subkutane Infusionsrate wird nach folgender Formel berechnet:
• -Infusionsrate (ml/h):
• -Dosis (ng/kg/min) × Gewicht (kg) × 0.00006*
• -Treprostinil OrPha-Konzentration (mg/ml)
• -* Konversionsfaktor (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng
• -Intravenöse Dauerinfusion
• -Verdünntes Treprostinil OrPha wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen Zentralvenenkatheter mittels einer Pumpe für intravenöse Applikation infundiert.
• -Es kann auch vorübergehend über eine periphere Venenkanüle verabreicht werden, vorzugsweise in eine grosse Vene. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehr als einige Stunden kann das Risiko für Thrombophlebitis erhöhen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Medikamentes zu minimieren.
• -Berechnung der Konzentration, die die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung haben muss:
• -Endkonzentration der verdünnten Treprostinil OrPha-Lösung (mg/ml):
• -Dosis (ng/kg/min) × Gewicht (kg) × 0.00006
• -intravenöse Infusionsrate (ml/h)
• -Berechnung der notwendigen Menge Treprostinil OrPha, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser ad inject. oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:
• -Volumen von zu verwendendem Treprostinil OrPha (ml):
• -Endkonzentration der verdünnten Treprostinil OrPha-Lösung (mg/ml) Treprostinil OrPha Konzentration in Durchstechflasche (mg/ml) × Totales Volumen des Reservoirs der Pumpe (ml)
• +Composition
• +Principe actif: tréprostinil (sous forme de tréprostinil sodique).
• +Excipients: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, métacrésol, eau pour préparations injectables.
• +Teneur totale en sodium max. 3,91 mg par ml.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour perfusion pour voie sous-cutanée ou intraveineuse:
• +flacons contenant 1 mg de tréprostinil/ml; 2,5 mg de tréprostinil/ml; 5 mg de tréprostinil/ml;10 mg de tréprostinil/ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement à long terme de l’hypertension pulmonaire primaire et de l’hypertension artérielle pulmonaire, associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l’échelle de la New York Heart Association).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
• +Dose initiale
• +La perfusion sera débutée à raison de 1,25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le taux de perfusion peut être ramené à 0,625 ng/kg/min.
• +Attention: ne jamais effectuer l’application intraveineuse non diluée.
• +Ajustement posologique
• +Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d’atténuer les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau acceptable. Dans les quatre premières semaines, le taux de perfusion doit être augmenté de 1,25 ng/kg/min par semaine, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
• +Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d’imposer une réduction du taux de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s’aggrave et/ou devient intolérable, le taux de perfusion doit être réduit.
• +Eviter un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes taux de perfusion. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire.
• +Dans les études d’efficacité de grande envergure, les taux de perfusion moyens après 12 mois était de 26 ng/kg/min, après 24 mois 36 ng/kg/min, après 36 mois 42 ng/kg/min.
• +Perfusion continue par voie sous-cutanée
• +Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé selon la formule suivante:
• +Débit de perfusion (ml/h):
• +dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006*
• +concentration de Tréprostinil OrPha (mg/ml)
• +* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0,000001 mg/ng.
• +Perfusion continue par voie intraveineuse
• +Tréprostinil OrPha sous forme diluée est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe pour application intraveineuse.
• +Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir «Effets indésirables»).
• +L’utilisation d’un filtre de 0,2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d’infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
• +Calcul de la concentration requise pour la solution diluée de Tréprostinil OrPha:
• +Concentration finale de la solution diluée de Tréprostinil OrPha (mg/ml):
• +dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006
• +débit de perfusion intraveineuse (ml/h)
• +Calcul de la quantité nécessaire de Tréprostinil OrPha devant être diluée par suffisamment de solvant (eau stérile ad inject. ou solution pour perfusions de NaCl à 0,9%):
• +Volume de Tréprostinil OrPha à appliquer (ml):
• +concentration finale de la solution diluée de Tréprostinil OrPha (mg/ml) concentration de Tréprostinil OrPha dans le flacon (mg/ml) × volume total du réservoir de la pompe (ml)
• -Die berechnete Menge Treprostinil OrPha wird in das Reservoir gegeben und mit genügend sterilem Wasser oder 0.9% NaCl-Lösung verdünnt.
• -Anwendung
• -Die Behandlung mit Treprostinil OrPha wird im Spital unter ärztlicher Ãœberwachung begonnen. Treprostinil OrPha wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion appliziert.
• -Bei der subkutanen Infusion wird die Kanüle unter die Haut auf dem Bauch oder auf dem Oberschenkel platziert und befestigt. Die Treprostinil OrPha Durchstechflasche ist bei der subkutanen Applikation Teil der Pumpe. Das Infusionsbesteck und das entsprechende Arzneimittelreservoir muss alle 48 bis 72 Stunden gewechselt werden.
• -Bei der intravenösen Applikation wird ein zentraler Dauerkatheder gesetzt. Treprostinil OrPha wird über eine kleine Pumpe, die am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder Bauch befestigt wird, dauernd mit konstantem Fluss freigesetzt. Für die intravenöse Applikation wird Treprostinil OrPha verdünnt eingesetzt. Die Lösung wird über einen feinen Polyvinyl-Schlauch zur Nadel transportiert.
• -Bei der intravenösen Infusion muss die verdünnte Lösung (wegen der Stabilität von Treprostinil OrPha) zumindest alle 24 Stunden gewechselt werden.
• -Im Spital wird den Patienten bzw. Patientinnen vom Personal der Gebrauch der Pumpe, das Einsetzen des Infusionsbestecks, der Ersatz des Treprostinil OrPha-Reservoirs und der Einsatz der Dauerinfusion genau erklärt. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.
• -Die Durchflussrate von Treprostinil OrPha wird jede Woche neu eingestellt. Meistens wird die Dosierung in Abhängigkeit der Symptome der pulmonalen Hypertonie leicht erhöht. Falls unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosierung nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin angepasst.
• -Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben.
• -Es ist wichtig, dass die richtige Treprostinil OrPha-Konzentration und das richtige Infusionsbesteck angewendet werden.
• -Ein schlechtes Funktionieren der Pumpe oder eine Verstopfung des Infusionsbestecks können zu einer Verschlechterung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie führen. Im Falle eines Unterbruchs des Flusses von Treprostinil OrPha sind die Anweisungen der Bedienungsanleitung der Pumpe einzuhalten. Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Treprostinil OrPha in Reserve halten.
• -Die Infusionspumpe, mit der Treprostinil OrPha appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
• -klein und leicht sein,
• -die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von 0.002 ml/h für die s.c Infusion sowie von ca. 0.05 ml/Std. für die i.v. Infusion erlauben. Eine typische Infusionsrate für i.v. Infusionspumpen läge zwischen 0.4 und 2 ml pro Stunde.
• -sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben,
• -eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen,
• -mit positivem Druck betrieben werden,
• -das Reservoir sollte aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas sein.
• -Treprostinil OrPha ist in Konzentrationen von 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml erhältlich.
• -Die Tabellen als Dosierungshilfen sind am Ende der Fachinformation aufgeführt.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei Leberfunktionsstörungen
• -Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Treprostinil OrPha nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen aufgrund erhöhtem Treprostinil OrPha überwacht werden (vgl. Pharmakokinetik).
• -Die initiale Treprostinil OrPha-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.
• -In Patienten mit schwerer Leberstörung liegen keine Erfahrungen vor.
• -Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung noch vorsichtiger vorgenommen werden (vgl. Pharmakokinetik).
• -Anwendung bei Ãœbergewicht
• -Patienten mit Ãœbergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil (vgl. Pharmakokinetik).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder –medikation mit Vorsicht gewählt werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.
• -Kontraindikationen
• --Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Treprostinil OrPha oder gegenüber strukturverwandten Stoffen von Treprostinil,
• -pulmonale arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlusserkrankung,
• -kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren Funktionsstörung der linken Herzkammer,
• -schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C),
• -aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, Verletzung oder andere Blutungen,
• -kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanten Störungen der Myokardfunktion, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängen,
• -schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Ãœberwachung steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
• -Treprostinil OrPha sollte nur von Spezialärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie eingesetzt werden. Die Entscheidung zum Therapiebeginn mit Treprostinil OrPha sollte im Wissen erfolgen, dass die Therapie mit grosser Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, möglicherweise über Jahre durchgeführt werden muss. Die Fähigkeit des Patienten, Treprostinil OrPha zu applizieren und das Infusionssystem zu pflegen, sollte berücksichtigt werden.
• -Treprostinil OrPha sollte nur subkutan oder in verdünnter Form intravenös verabreicht werden.
• -Treprostinil OrPha ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Die Behandlung mit Treprostinil OrPha muss daher mit entsprechend ausgebildetem Personal und einer Ausrüstung für eine physiologische Ãœberwachung und Notfallbehandlung begonnen werden. Die Dosisanpassungen wurden in den klinischen Studien aufgrund der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der Nebenwirkungen von Treprostinil OrPha vorgenommen.
• -Risiken aufgrund der intravenösen Verabreichung von Treprostinil OrPha
• -Bei Patienten, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhalten haben, wurde über Zentralvenenkatheter-assoziierte Bakteriämien und Sepsis berichtet, die tödlich verlaufen können. Diese Risiken hängen mit dem Verabreichungsweg zusammen. Die subkutane Dauerinfusion (unverdünnt) ist deshalb die bevorzugte Art der Verabreichung. Die intravenöse Dauerinfusion sollte Patienten vorbehalten bleiben, die mit einer subkutanen Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die die subkutane Gabe nicht vertragen und bei denen diese Gefahren als akzeptabel angesehen werden.
• -Bei der Herstellung und Verabreichung von Treprostinil OrPha sind aseptische Techniken einzusetzen.
• -Risiko einer systemischen Hypotonie
• -Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung die Gefahr einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mm Hg wird nicht empfohlen.
• -Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mm Hg oder darunter die Infusion zu stoppen.
• -Risiken einer starken Dosisreduktion oder eines plötzlichen Abbruchs der Therapie
• -Wie mit jedem stark wirksamen Vasodilatator kann ein plötzlicher Therapieabbruch oder ein starke Reduktion der Dosierung eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bewirken, und sollte deshalb vermieden werden.
• -Risiko von Blutungen
• -Wie bei dieser häufig mit Antikoagulanzien behandelten Patientengruppe zu erwarten, traten Blutungen häufig auf. Aufgrund seiner Wirkung auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil OrPha das Risiko von Blutungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Epistaxis und gastrointestinalen Blutungen beobachtet (einschliesslich rektalen Blutungen, Zahnfleischblutungen und Blutstuhl). Es gab auch Berichte von Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.
• -Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors (z. B. Gemfibrozil) kann zu einer erhöhten Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil führen. Bei einer erhöhten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit eines verstärkten Auftretens von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit der Verabreichung von Treprostinil. Daher ist eine Herabsetzung der Dosis in Betracht zu ziehen (siehe „Interaktionen“).
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines CYP2C8-Enzyminduktors (z. B. Rifampicin) kann zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Bei einer verminderten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten klinischen Wirksamkeit. Daher ist eine höhere Dosierung von Treprostinil in Betracht zu ziehen (siehe „Interaktionen“).
• -Das Nutzen-/Risikoverhältnis von Treprostinil OrPha wurde bei pulmonaler arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.
• -Treprostinil OrPha enthält max. 39,1 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche, entsprechend 1.96% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Treprostinil OrPha und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht erhöhte Gefahr einer systemischen Hypotonie.
• -Wenn gleichzeitig andere Thrombozyten-Aggregationshemmer oder Antikoagulanzien verabreicht werden, kann Treprostinil OrPha das Risiko einer Blutung erhöhen.
• -In klinischen Studien wurde Treprostinil OrPha gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet: Antikoagulanzien, Diuretika, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Analgetika, Antipyretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und andere.
• -Thrombozytenaggegationshemmer, einschliesslich nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) und Antikoagulanzien
• -Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von Treprostinil OrPha und Thrombozytenaggregationshemmern, einschliesslich NSAR, Stickstoffmonoxid-Donatoren oder Antikoagulanzien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, sollten entsprechend der Empfehlungen der üblichen medizinischen Praxis streng kontrolliert werden. Die gleichzeitige Verabreichung weiterer Thrombozytenaggregationshemmer sollte bei Patienten vermieden werden, die Antikoagulanzien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg).
• -Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die eine Erhöhung des Blutungsrisikos bei gleichzeitiger Gabe von Treprostinil mit den Stickstoffmonoxid-Donatoren bestätigen.
• -Interaktionsstudien wurden mit Acetaminophen (4 g/Tag) bei gesunden Probanden durchgeführt. Acetaminophen zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Treprostinil. Aufgrund von in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen sind auch keine Interaktionen mit Phenprocoumon zu erwarten.
• -Bei Patienten, die Furosemid erhielten, war die Plasma-Clearance reduziert. Möglicherweise besteht eine Interaktion zwischen Treprostinil und Furosemid, da beide Substanzen während der Metabolisierung an der Carboxylat-Gruppe glukuronisiert werden.
• -Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminduktoren/-inhibitoren
• -Gemfibrozil: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung des Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors Gemfibrozil die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil verdoppelt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch CYP2C8-Inhibitoren verändert werden. Wird ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
• -Rifampicin: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung des CYP2C8-Enzyminduktors Rifampicin zu einer (um etwa 20-30 %) verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Rifampicin verändert werden. Wird Rifampicin im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
• -CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Wird ein CYP2C8-Induktor im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
• +Mettre la quantité calculée de Tréprostinil OrPha dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d’eau stérile ou de solution de NaCl à 0,9%.
• +Administration
• +Le traitement par Tréprostinil OrPha sera instauré en milieu hospitalier sous surveillance médicale. Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• +Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Lors de l’application sous-cutanée, le flacon de Tréprostinil OrPhafait partie de la pompe. Il est impératif de remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion et le réservoir à médicament en question.
• +Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Tréprostinil OrPha est diffusé à un débit constant à l’aide d’une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l’abdomen. L’application intraveineuse fait appel à Tréprostinil OrPha dilué. La solution est transportée à travers un fin tuyau de polyvinyle vers l’aiguille.
• +Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer, toutes les 24 heures au moins, la solution diluée (en raison de la stabilité de Tréprostinil OrPha).
• +A l’hôpital, les patients sont instruits en détail, par le personnel soignant, sur l’emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Tréprostinil OrPha et l’administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
• +Le débit de Tréprostinil OrPha sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l’hypertension pulmonaire. A l’apparition d’effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
• +La manipulation correcte de la pompe pour perfusion est décrite dans son mode d’emploi.
• +Il importe d’utiliser Tréprostinil OrPha à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
• +Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une aggravation des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire. Au cas où le débit de Tréprostinil OrPha serait interrompu, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe. Le patient doit toujours avoir une pompe de secours, un matériel pour perfusion et Tréprostinil OrPha en réserve.
• +La pompe à perfusion, utilisée pour l’application de Tréprostinil OrPha, doit répondre aux exigences suivantes:
• +être de petite taille et de faible poids,
• +permettre des ajustements de débit par paliers de 0,002 ml/h pour la perfusion s.c., ainsi que d’env. 0,05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le taux de perfusion est typiquement compris entre 0,4 et 2 ml par heure,
• +posséder une alarme pour les obstructions/les fins de perfusion, le déchargement de la pile, les défauts de programme ou les pannes du moteur,
• +permettre une précision d’au moins ±6% ou plus par rapport au débit programmé,
• +fonctionner par pression positive,
• +le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
• +Tréprostinil OrPha est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
• +Les tableaux comme aides de dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Utilisation lors de troubles de la fonction hépatique
• +L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Tréprostinil OrPha (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose initiale de Tréprostinil OrPha doit être diminuée à 0,625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
• +Aucune expérience n’a été acquise concernant les patients atteints de troubles rénaux sévères.
• +Application lors de troubles rénaux
• +Aucune étude n’a été entreprise chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est recommandée lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose impose une plus grande prudence encore (voir « Pharmacocinétique, Posologie/Mode d’emploi»).
• +Application en cas de surcharge pondérale
• +Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d’altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si administrer une dose d’adulte dans ce groupe de patients.
• +Contre-indications
• +-Hypersensibilité à l’un des composants de Tréprostinil OrPha ou aux substances apparentées au tréprostinil.
• +-Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive,
• +-Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche,
• +-Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C),
• +-Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner une hémorragie,
• +-Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même,
• +-Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée non surveillée médicalement; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (telles qu’accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.
• +Mises en garde et précautions
• +Précautions générales
• +Tréprostinil OrPha ne doit être administré que par les médecins spécialisés, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La décision d’instaurer un traitement par Tréprostinil OrPha devrait être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué longtemps, éventuellement sur des années. A cet égard, la capacité du patient à appliquer Tréprostinil OrPha et à prendre soin du système à perfusion doit être prise en considération.
• +Tréprostinil OrPha s’administre uniquement par voie sous-cutanée ou sous forme diluée par voie intraveineuse.
• +Tréprostinil OrPha est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Le traitement par Tréprostinil OrPha doit donc être instauré par un personnel disposant d’une formation adéquate, de même que d’un équipement requis pour une surveillance physiologique et un traitement d’urgence. Les ajustements posologiques ont été effectués dans des études cliniques, en raison des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire et des effets secondaires de Tréprostinil OrPha.
• +Risques associés à l’administration intraveineuse de Tréprostinil OrPha
• +Des bactériémies et des septicémies associées aux cathéters veineux centraux et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients ayant reçu du tréprostinil en perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au mode d’administration. C’est pourquoi la perfusion sous-cutanée continue (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier. La perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru avec la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.
• +L'utilisation de techniques aseptiques est indispensable à la préparation et l’administration de Tréprostinil OrPha.
• +Risque d’hypotension systémique
• +Chez les patients présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients dont la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.
• +Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque afin d’arrêter la perfusion en cas d’hypotension ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.
• +Risques associés à une forte réduction de la dose ou un arrêt brusque du traitement
• +Comme avec tout vasodilatateur puissant, un arrêt brusque du traitement ou une forte réduction de la dose doivent être évités car ils risquent d’entraîner une aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.
• +Risque d’hémorragies
• +Parce que ce groupe de patients était régulièrement traité par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. Les effets de Tréprostinil OrPha sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• +Administration concomitante d’autres médicaments
• +L’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p. ex. gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (à la fois la Cmax et l’AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
• +L’administration concomitante d’un inducteur de l’enzyme CYP2C8 (p.ex. rifampicine) peut diminuer l’exposition au tréprostinil. Une diminution de l’exposition risque d’entraîner une réduction de l’efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d’envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
• +Le rapport bénéfice/risque de Tréprostinil OrPha n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale ou une infection par le VIH.
• +Tréprostinil OrPha contient max. 39,1 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,96% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +L’administration concomitante de Tréprostinil OrPha avec les diurétiques, les agents d’antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risque d’hypotension systémique.
• +Lorsque d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ou anticoagulants sont administrés en même temps, Tréprostinil OrPha est susceptible d’augmenter le risque d’hémorragies.
• +Au cours des études cliniques, Tréprostinil OrPha a été utilisé en même temps que les médicaments suivants: anticoagulants, diurétiques, glucosides cardiotoniques, antagonistes du calcium, analgésiques, antipyrétiques, antiphlogistiques non stéroïdiens, corticostéroïdes et autres.
• +Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, y compris anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants
• +Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de Tréprostinil OrPha avec des agents antiagrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits «donneurs de monoxyde d’azote» et les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance. L’utilisation concomitante d’antiagrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. Une perfusion continue sous-cutanée de tréprostinil n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine (25 mg).
• +A ce jour, aucune donnée clinique ne confirme l’augmentation du risque hémorragique en cas d’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits «donneurs de monoxyde d’azote». Des études d’interactions ont été effectuées en utilisant l’acétaminophène (4 g/jour) chez des sujets sains. L’acétaminophène n’a exercé aucune action clinique significative sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Aucune interaction avec le phenprocoumone n’est attendue sur la base des études in vitro qui ont été menées sur les microsomes hépatiques.
• +Chez les patients ayant reçu du furosémide, la clairance plasmatique a été réduite. Il est possible qu’il existe une interaction entre le tréprostinil et le furosémide, les deux substances étant soumises à une glucuronoconjugaison, pendant la métabolisation au groupe carboxylate.
• +Inducteurs/inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 (CYP2C8)
• +Gemfibrozil: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration du gemfibrozil, inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8), double l’exposition au tréprostinil (à la fois Cmax et AUC). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet des inhibiteurs du CYP2C8. Si un inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou retiré de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• +Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l’exposition au tréprostinil (d’environ 20- 30 %). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (souscutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• +Les inducteurs du CYP2C8 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition au tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou retiré de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
• -In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Bosentan verändert werden.
• -Sildenafil
• -In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Sildenafil verändert werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -In Kaninchen fand man in den Föten unter maternaler Toxizität (bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min) eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Sonst wurden keine adversen Effekte in reproduktionstoxikologischen Studien festgestellt.
• -Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Treprostinil OrPha sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.
• -Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch ausgeschieden und vom Kind systemisch aufgenommen wird. Daher sollte während der Stillzeit Treprostinil OrPha nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bei Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen können unerwünschte Wirkungen wie symptomatische, systemische Hypotonie oder Schwindel auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Sicherheit beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Auf Grund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Eine Interpretation der unerwünschten Wirkungen ist dadurch erschwert, dass einzelne klinische Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z.B. Schwindel, Ohnmacht) ähnlich sind. Unerwünschte Wirkungen, die wahrscheinlich auf die zugrunde liegende Krankheit zurückzuführen sind, schliessen Atemnot, Müdigkeit, Brustschmerzen, rechtsventrikulärer Herzschlag und Blässe ein.
• -Einige unerwünschte Wirkungen können eindeutig Treprostinil zugeschrieben werden. Die häufigsten bei der subkutanen Anwendung sind Reaktionen an der Infusionsstelle (83%) und Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), welche aber von den meisten Patienten ertragen werden. Den Reaktionen an der Infusionsstelle wurden alle Ereignisse wie Erytheme, Verhärtungen, Hautausschlag usw. ausser Schmerzen oder Blutungen/blaue Flecken zugeordnet.
• -Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: „Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Infektion des Blutkreislaufs im Zusammenhang mit dem Zentralvenenkatheter, Sepsis, Bakteriämie**, Infektion an der Infusionsstelle, Abszessbildung an der subkutanen Infusionsstelle, Cellulitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Nicht bekannt: High-Output-Herzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Vasodilatation / Hitzewallung (Flushing) (11%).
• -Häufig: Hypotonie, Blutungsereignis§.
• -Nicht bekannt: Thrombophlebitis*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (22%), Ãœbelkeit (19%).
• -Häufig: Erbrechen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (12%).
• -Häufig: Pruritus.
• -Nicht bekannt: Generalisierte makuläre oder papuläre Ausschläge
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Kieferschmerzen (13%).
• -Häufig: Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen.
• -Nicht bekannt: Knochenschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), Reaktionen an der Infusionsstelle (83%), Blutung oder Hämatom (21%).
• -Häufig: Ödeme.
• -* Fälle von Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion wurden gemeldet.
• -** Lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle wurden gemeldet.
• -§ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Blutungsereignisse
• -Blutungen traten häufig auf, was bei einer Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt wurden, zu erwarten ist. Aufgrund seiner Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil OrPha das Blutungsrisiko erhöhen, was sich in kontrollierten klinischen Studien durch ein vermehrtes Auftreten von Epistaxis und Magen-Darm-Blutungen (einschliesslich gastrointestinaler Blutungen, rektaler Blutung, Gaumenblutung und Blutstuhl) manifestierte. Ausserdem wurden Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie gemeldet, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.
• -Unerwünschte Ereignisse mit Bezug zur Art der intravenösen Verabreichung
• -In einer beschränkten Anzahl von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Treprostinil als intravenöse Infusion mittels Zentralvenenkatheter untersucht. Das Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse in diesen Studien ist vergleichbar mit demjenigen bei der subkutanen Verabreichung von Treprostinil. Dies war zu erwarten aufgrund der Bioäquivalenz, die für den intravenösen und subkutanen Verabreichungsweg aufgezeigt werden konnte. Wie jedoch mit jedem für längere Zeit angebrachten Zentralvenenkatheter bestehen gewisse Risiken im Zusammenhang mit dieser Verabreichungsform. Dies beinhaltet Schmerzen an der Eintrittsstelle des Katheters, lokale Infektionen, Sepis, Bildung von Thromben und daraus resultierende Verschlusskrankheit der Gefässe sowie Störungen beim Verabreichungssystem, die in einer unbeabsichtigten Verabreichung eines Bolus resultieren oder in einer unbeabsichtigten Dosisreduktion. Dies kann durch die Ãœber- oder Unterdosierung von Treprostinil OrPha zu einem Auftreten von entsprechenden Symptomen führen.
• -Ãœberdosierung
• -Die Zeichen und Symptome der Ãœberdosierung mit Treprostinil während der klinischen Studien sind ähnlich den erwarteten dosis-limitierenden pharmakologischen Wirkungen von Treprostinil, wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Ãœbelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die meisten Ereignisse waren selbstlimitierend und verschwanden nach einer Dosisreduktion oder nach Abbruch der Behandlung. In vereinzelten Fällen wurde auch eine Entgleisung der pulmonalen arteriellen Hypertonie beobachtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B01AC21
• -Treprostinil OrPha ist ein synthetisches Prostazyklin.
• -Wirkungsmechanismus
• -Die pharmakologischen Hauptwirkungen von Treprostinil bestehen in der direkten Vasodilatation des systemischen arteriellen und pulmonären Gefässbettes und der Hemmung der Thrombozytenaggregation. Beim Tier führt die gefässerweiternde Wirkung eine Senkung der Nachlast des rechten sowie des linken Ventrikels und eine Erhöhung des Herzschlag- sowie des Systolenvolumens herbei. Die Auswirkung von Treprostinil auf den Herzrhythmus beim Tier hängt von der verabreichten Dosis ab. Es wurde keine nennenswerte Beeinflussung der Herzüberleitung beobachtet.
• -Pharmakodynamik
• -Sämtliche Ergebnisse zweier randomisierter, placebokontrollierter, doppelblinder Grundstudien haben gezeigt, dass die durchschnittliche Besserung der folgenden hämodynamischen Parameter nach einer 2-wöchigen Behandlung mit Treprostinil in Verbindung mit der klassischen Behandlung in Bezug auf Vergleichswerte ausgeprägter war als mit Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung: Senkung des maximalen arteriellen Pulmonaldrucks (mAPD), des arteriellen pulmonalen Widerstands (APW), des pulmonalen Gefässwiderstand-Indexes (PVRI) und des systemischen Gefässwiderstand-Indexes (SVRI) sowie Erhöhung der inspiratorischen Kapazität und der venösen Sauerstoffsättigung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Bewegungsfähigkeit von Patienten wurde mit Hilfe eines Gehtest sechs Minuten lang gemessen; sie war bei Patienten, die 12 Monate lang zusammen mit einer klassischen Behandlung eine subkutan verabreichte Infusion von Treprostinil erhalten hatten (n= 232), besser (Median 10 m versus 0 m) als bei Probanden unter Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung (n= 236) (p= 0,0064). Die Besserung war bereits nach 6 Wochen Behandlung sichtbar. Die bessere Bewegungsfähigkeit war mit einer statistisch signifikanten Besserung der Dyspnoe und Müdigkeit, die nach der Dyspnoe-Müdigkeit-Skala von Borg bewertet worden war, sowie einer pulmonalen arteriellen Hypertension verbunden.
• -Pharmakokinetik
• +Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le bosentan (250 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan. Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de bosentan.
• +Sildénafil
• +Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le sildénafil (60 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil. Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de sildénafil.
• +Grossesse/Allaitement
• +Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé au niveau foetal lors d’une toxicité maternelle (à des doses de 150 et 300 ng/kg/min). A part cela, aucun effet indésirable n’a été établi dans des études portant sur la toxicité de reproduction.
• +Il n’y a pas d’études disponibles chez la femme enceinte. Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
• +On ignore si le tréprostinil diffuse dans le lait maternel et s’il est absorbé au niveau systémique par l’enfant. Par conséquent, Tréprostinil OrPha ne doit pas être utilisé pendant la période d’allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations de vertige pouvant altérer l’aptitude et l’assurance quant à la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. En raison d’effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lorsqu’il s’agit de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Une interprétation des effets indésirables est compliquée par une similitude entre les divers symptômes cliniques individuels de l’hypertension artérielle pulmonaire (p. ex. vertiges, évanouissement). Les effets indésirables pouvant probablement être attribués à la maladie de fond comprennent: détresse respiratoire, fatigue, douleurs thoraciques, infarctus du ventricule droit et pâleur.
• +Certains effets indésirables peuvent sans doute être imputés au tréprostinil. Les plus fréquents d’entre eux lors de l’administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83 %) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu’érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l’exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
• +Les indications de fréquence sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rare» (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Non connu: infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**, infection au site de perfusion, formation d'abcès au site de perfusion sous-cutanée, cellulite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Non connu: thrombocytopénie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (30%).
• +Fréquent: vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Non connu: insuffisance cardiaque à haut débit.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: vasodilatations/bouffées vasomotrices (flushing) (11%).
• +Fréquent: hypotension, accident hémorragique§.
• +Non connu: thrombophlébite*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhées (22%), nausées (19%).
• +Fréquent: vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (12%).
• +Fréquent: prurit.
• +Non connu: éruptions cutanées généralisées de nature maculaire ou papuleuse.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs de la mâchoire (13%).
• +Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités.
• +Non connu: douleurs osseuses.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: douleurs au site de perfusion (85%), réaction au site de perfusion (83%), saignement ou hématome (21%).
• +Fréquent: Å“dèmes.
• +* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique «Description d’effets indésirables sélectionnés»
• +Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Incidents hémorragiques
• +Les hémorragies ont été fréquentes en raison du nombre important de patients traités par anticoagulants. Les effets de Tréprostinil OrPha sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et de saignements digestifs (incluant hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, palatine et méléna) dans des essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
• +Evénements indésirables liés au mode d'administration par voie intraveineuse
• +L’administration de tréprostinil en perfusion intraveineuse par des cathéters veineux centraux a été étudiée dans un nombre limité d’études cliniques. Dans ces études, le profil général d’événements indésirables est – de manière prévisible – similaire à celui lors de l’administration sous-cutanée de tréprostinil, compte tenu de la bioéquivalence des modes d’administration intraveineux et sous-cutané, qui a pu être mise en évidence. Le port à long terme d’un cathéter veineux central comporte toutefois certains risques associés à ce mode d’administration comprenant douleurs au site d'insertion du cathéter, infections locales, septicémie, formation de thrombus avec la maladie occlusive des vaisseaux qui en résulte ainsi que dysfonctionnements du système d'administration entraînant l’administration accidentelle d’un bolus ou une réduction involontaire de la dose. Du fait du surdosage ou du sous-dosage de Tréprostinil OrPha, l’apparition des symptômes correspondants est alors possible.
• +Surdosage
• +Durant les études cliniques, les signes et symptômes d’un surdosage de tréprostinil étaient similaires aux effets pharmacologiques du tréprostinil susceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. La plupart de ces effets étaient autolimitatifs et ont disparu après une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Dans des cas isolés, une décompensation de l’hypertension artérielle pulmonaire a également été observée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B01AC
• +Tréprostinil OrPha est une prostacycline synthétique.
• +Mécanisme d’action
• +Les effets pharmacologiques principaux du tréprostinil résident dans deux actions: vasodilatation directe des lits vasculaires artériels, pulmonaires et systémiques, et inhibition de l’agrégation plaquettaire. Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la postcharge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose administrée. Il n’a pas été observé d’effet notable sur la conduction cardiaque.
• +Pharmacodynamie
• +L’ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo, a révélé qu’après un traitement de deux semaines par tréprostinil, associé au traitement classique, l’amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l’indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l’indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu’augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
• +Efficacité clinique
• +La mobilité des patients a été mesurée, pendant six minutes, à l’aide d’un test de marche; chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de tréprostinil, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n= 232), cette mobilité s’est avérée meilleure (valeur médiane de 10 vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n= 236) (p= 0,0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l’échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d’une hypertension artérielle pulmonaire.
• +Pharmacocinétique
• -Wird Treprostinil subkutan infundiert, werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen normalerweise 15 bis 18 Stunden nach Beginn der Therapie erreicht und sind bei Infusionsraten von 2.5 bis 125 ng/kg/min proportional zur Dosis. Treprostinil wird als subkutane Infusion vollständig resorbiert.
• +Lorsque le tréprostinil est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d’équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s’avèrent, lors d’un taux de perfusion de 2,5 jusqu’à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, le tréprostinil est intégralement absorbé.
• -Bei gesunden Probanden erreichten die Plasmakonzentrationen nach subkutaner Verabreichung um 1 Uhr nachts und um 10 Uhr morgens ein Maximum sowie um 7 Uhr morgens und 4 Uhr nachmittags ein Minimum. Die Maxima lagen etwa 20 bis 30% höher als die Minima. Eine Dosisanpassung aufgrund der Tagesschwankungen wird nicht als nötig erachtet.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei 1.1 l/kg und die Plasma-Clearance bei 589 ml/kg/h. Die subkutane und intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im Steady state in einer Dosis von 10 ng/kg/min.
• -Metabolismus
• -Treprostinil wird zu einem grossen Teil hepatisch metabolisiert. An der Metabolisierung von Treprostinil ist hauptsächlich CYP2C8 und zu einem geringen Anteil CYP2C9 beteiligt. Auf Grund von in vitro-Daten mit humanen P450 hemmt Treprostinil CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht. Ob Treprostinil P450 Isoenzyme induziert, ist derzeit am Menschen nicht untersucht.
• -Es wurde kein einzelner Hauptmetabolit von Treprostinil beobachtet. Im Urin wurden 5 Metaboliten in einer Menge von 10 bis 15% der verabreichten Dosis gefunden, insgesamt 64%. 3 der Metaboliten sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyloctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronid-Konjugat und einer ist nicht identifiziert. Nur 3.7% wurden unverändert im Urin gefunden.
• +Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n’est pas jugé nécessaire.
• +Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 1,1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
• +Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de tréprostinil se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.
• +Métabolisme
• +Le tréprostinil est métabolisé, en grande partie, au niveau hépatique. Le tréprostinil est essentiellement métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, le tréprostinil n’inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si le tréprostinil induit les isoenzymes P450 n’a pas encore fait l’objet de recherches chez l’homme.
• +Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne 3hydroxylactylique, un d’entre eux est un glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3,7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
• -Bei subkutaner Applikation zeigt Treprostinil eine scheinbare Eliminationshalbwertszeit von 1.3 h verglichen mit 45 min bei intravenöser Verabreichung.
• -In einer Studie bei gesunden Probanden mit 14C-Treprostinil wurden über einen Zeitraum von 224 h 78.6% der verabreichten Dosis im Urin und 13.4% in den Faeces gefunden.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Kinder und Jugendliche: Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.
• -Ältere Patienten: Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.
• -Leberfunktionsstörungen: Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderate Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung um bis zu 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Nierenfunktionsstörungen: Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die karzinogene Wirkung zu bewerten. Aus den Mutagenitätstests in vitro und in vivo ging weder eine mutagene noch eine klastogene Wirkung von Treprostinil hervor. In Ratten wurden bei Dosen bis zu 900 ng/kg/min und in Kaninchen bis 50 ng/kg/min keine reproduktionstoxikologischen Effekte beobachtet. In Kaninchen fand man bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min und unter maternaler Toxizität eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Die männliche und die weibliche Reproduktionsfähigkeit war in Ratten bei Dosen bis 450 ng/kg/min nicht beeinflusst.
• -In Studien an Ratten und Kaninchen, die über 26 Wochen durchgeführt worden waren, erwies sich Treprostinil in der Dosierung von 450 ng/kg/Min. bzw. 200 ng/kg/Min. als nicht toxisch.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Treprostinil OrPha darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Kompatibilitäten
• -Wasser für Injektionszwecke und 0.9% wässrige NaCl-Lösung.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Einmal angestochene Durchstechflaschen dürfen höchstens während 30 Tagen verwendet werden.
• -Die Kompatibilität ist in einem Konzentrationsbereich von 0.004 mg/ml bis 0.13 mg/ml belegt.
• -Subkutane Anwendung
• -Das Infusionsbesteck (inkl. Lösungsreservoir) ist alle 48 bis 72 h auszuwechseln.
• -Intravenöse Anwendung
• -Die verdünnte Lösung muss zumindest alle 24 Stunden gewechselt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bezüglich Anwendung der Pumpe vergleiche “Dosierung/Anwendung“.
• -Es ist zu berücksichtigen, dass sich Patienten mit Langzeit-Zentralvenenkatheter mit Gram-negativen und Gram-positiven Keimen infizieren können. Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Arzneimittels zu minimieren.
• -Zulassungsnummer
• +En application sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1,3 h comparée à 45 minutes lors de l’administration intraveineuse.
• +Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78,6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13,4% dans les fèces.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Enfants et adolescents: Aucune étude n’ayant été effectuée chez l’enfant et l’adolescent, l’emploi n’est pas recommandé.
• +Patients âgés: Une réduction minime de la clearance en état d’équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
• +Troubles de la fonction hépatique: l’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale: on ne dispose pas d’études particulières. Une analyse de variantes multiples a révélé que la clairance plasmatique du tréprostinil est associée à la créatinine sérique.
• +Données précliniques
• +Aucune étude à long terme permettant d’évaluer l’effet carcinogène n’a été effectuée. Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont révélé aucun effet mutagène ni clastogène du tréprostinil. A des doses allant jusqu’à 900 ng/kg/min chez le rat et jusqu’à 50 ng/kg/min chez le lapin, il n’a été observé aucun effet toxique sur la reproduction. Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé à des doses de 150 et 300 ng/kg/min et lors d’une toxicité maternelle. Les doses allant jusqu’à 450 ng/kg/min n’ont pas modifié la capacité de reproduction chez le rat, mâle ou femelle.
• +Dans les études réalisées pendant 26 semaines sur le rat et le lapin, le tréprostinil, administré à une posologie de 450 ng/kg/min ou 200 ng/kg/min, s’est avéré non toxique.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Tréprostinil OrPha ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Compatibilités
• +Eau pour injections et solution aqueuse de NaCl à 0,9%.
• +Conservation
• +Les flacons non entamés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
• +Les flacons une fois percés peuvent s’utiliser pendant 30 jours au maximum.
• +La compatibilité est étayée dans une fourchette de concentrations de 0,004 mg/ml à 0,13 mg/ml.
• +Application sous-cutanée
• +Remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion (le réservoir à solution compris).
• +Application intraveineuse
• +Il est impératif de remplacer toutes les 24 heures la solution diluée.
• +Remarques concernant le stockage/la conservation
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C et conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pour l’utilisation de la pompe, voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. Il est recommandé d’utiliser un filtre de 0,2 micron sur la ligne de perfusion afin de minimiser le risque d’infection systémique qui résulterait d’une contamination au moment de la préparation du médicament.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Treprostinil OrPha Infusionslösung 1 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
• -Treprostinil OrPha Infusionslösung 2.5 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
• -Treprostinil OrPha Infusionslösung 5 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
• -Treprostinil OrPha Infusionslösung 10 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Tréprostinil OrPha solution pour perfusion 1 mg/ml flacon de 10 ml (B)
• +Tréprostinil OrPha solution pour perfusion 2.5 mg/ml flacon de 10 ml (B)
• +Tréprostinil OrPha solution pour perfusion 5 mg/ml flacon de 10 ml (B)
• +Tréprostinil OrPha solution pour perfusion 10 mg/ml flacon de 10 ml (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2019
• -Dosierungshilfe für die s.c. Applikation
• -(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)
• -Subkutane Infusionsrate (ml/h) für Treprostinil OrPha 1 mg/ml
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2019
• +Aide de dosage pour application s.c.
• +(formule calcul voir Posologie/Mode d’emploi)
• +Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 1 mg/ml
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Subkutane Infusionsrate (ml/h) für Treprostinil OrPha 2.5 mg/ml
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 2.5 mg/ml
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Subkutane Infusionsrate (ml/h) für Treprostinil OrPha 5 mg/ml
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 5 mg/ml
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Subkutane Infusionsrate (ml/h) für Treprostinil OrPha 10 mg/ml
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Débit de perfusion (ml/h) avec Tréprostinil OrPha dosé à 10 mg/ml
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Dosierungshilfe für die i.v. Apllikation
• -(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)
• -Zu verdünnendes Volumen (ml) für Treprostinil OrPha 1 mg/ml in einer 20 ml (Infusionsrate 0.4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate 1 ml/h) oder 100 ml (Infusionsrate 2 ml/h) Pumpe
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Aide de dosage pour application i.v.
• +(formule calcul voir Posologie/Mode d’emploi)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 1 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Zu verdünnendes Volumen (ml) für Treprostinil OrPha 2.5 mg/ml in einer 20 ml (Infusionsrate 0.4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate 1 ml/h) oder 100 ml (Infusionsrate 2 ml/h) Pumpe
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 2.5 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Zu verdünnendes Volumen (ml) für Treprostinil OrPha 5 mg/ml in einer 20 ml (Infusionsrate 0.4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate 1 ml/h) oder 100 ml (Infusionsrate 2 ml/h) Pumpe
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 5 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)
• -Zu verdünnendes Volumen (ml) für Treprostinil OrPha 10 mg/ml in einer 20 ml (Infusionsrate 0.4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate 1 ml/h) oder 100 ml (Infusionsrate 2 ml/h) Pumpe
• -Dosis (ng/kg/min) Gewicht des Patienten (kg)
• +Volumes (ml) de dilution de Tréprostinil OrPha 10 mg/ml dans une pompe de 20 ml (débit de perfusion 0.4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion 1ml/h) ou 100 ml (débit de perfusion 2ml/h)
• +Dose (ng/kg/min) Poids du patient (kg)