26 Changements de l'information professionelle Piqray 150 mg |
-Zusammensetzung
-Wirkstoffe
-Alpelisib.
-Hilfsstoffe
-Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21 mg, 0.63 mg resp. 0.84 mg Natrium pro 50mg, 150 mg resp. 200 mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.
-Tablettenüberzug: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.
- +Composition
- +Principes actifs
- +Alpélisib.
- +Excipients
- +Noyau des comprimés pelliculés: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0,21 mg, 0,63 mg et 0,84 mg de sodium par comprimé de 50 mg, 150 mg et 200 mg respectivement, hypromellosum, magnesii stearas.
- +Enrobage des comprimés: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.
-Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
-Piqray wird in Kombination mit Fulvestrant angewendet für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation nach Fortschreiten der Erkrankung, wenn die Patienten zuvor eine endokrine Therapie einschliesslich eines Aromatase Inhibitors erhalten haben.
-Dosierung/Anwendung
-Die Behandlung mit Piqray muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet werden.
-Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-PIK3CA Mutationsnachweis
-Die PIK3CA-Mutation kann in Tumor- oder Plasmaproben mit einem für Piqray validierten Test nachgewiesen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Wegen der niedrigeren Sensitivität der Plasmabestimmung müssen PIK3CA-negative Patientinnen nochmals mit einer Tumorprobe untersucht werden.
-Übliche Dosierung
-Die empfohlene Dosis von Piqray beträgt 300 mg (2×150 mg Filmtabletten) und wird einmal täglich ohne Behandlungsunterbruch oral eingenommen. Piqray sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit, jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Interaktionen»). Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg.
-Wird Fulvestrant gleichzeitig mit Piqray verabreicht, beträgt die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg, die intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich verabreicht wird. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation für Fulvestrant.
-Therapiedauer
-Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Zur Verbesserung der Verträglichkeit können Dosisanpassungen erforderlich sein.
-Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
-Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg. Das Management schwerer oder unerträglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosissenkung und/oder ein Absetzen der Behandlung mit Piqray erfordern. Entsprechende Empfehlungen für eine eventuelle Dosissenkung beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es werden maximal 2 Dosissenkungen empfohlen, danach sollte die Behandlung mit Piqray bei diesem Patienten abgesetzt werden. Die Dosissenkung sollte auf der Grundlage der schlimmsten vorhergehenden Unverträglichkeiten erfolgen.
-Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosissenkung von Piqray bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen1
-Piqray-Dosisstufe Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten
-Anfangsdosis 300 mg/Tag kontinuierlich 2 x 150 mg Tabletten
-Erste Dosissenkung 250 mg/Tag kontinuierlich 1 x 200 mg Tablette und 1 x 50 mg Tablette
-Zweite Dosissenkung 200 mg/Tag kontinuierlich 1 x 200 mg Tablette
-1Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.
- +Indications/Possibilités d’emploi
- +Piqray est utilisé en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé avec des récepteurs hormonaux (RH) positifs, des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2) négatifs, présentant une mutation PIK3CA après la progression de la maladie, lorsque les patients ont reçu auparavant un traitement endocrinien, y compris un traitement par un inhibiteur de l'aromatase.
- +Posologie/Mode d’emploi
- +Le traitement par Piqray doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
- +Chez les patients ayant du diabète, une consultation avec un diabétologue doit avoir lieu avant le début du traitement par Piqray (voir également à cet effet le tableau 2 sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
- +Détection de la mutation PIK3CA
- +La mutation PIK3CA peut être détectée dans des échantillons de tumeur ou de plasma avec un test validé pour Piqray (voir «Propriétés/Effets»). En raison de la plus faible sensibilité de la mesure des paramètres dans le plasma, un échantillon de tumeur doit encore être examiné chez les patientes pour lesquelles le test de détection de la mutation PIK3CA dans le plasma est négatif.
- +Posologie usuelle
- +La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (comprimés pelliculés 2×150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.
- +Si le fulvestrant est administré en même temps que Piqray, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, et celle-ci doit être administrée par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez consulter l'intégralité de l'information professionnelle pour le fulvestrant.
- +Durée du traitement
- +Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne. Des ajustements de la posologie peuvent s'avérer nécessaires pour améliorer la tolérance.
- +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
- +La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de la survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. 2 réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ces patients. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.
- +Tableau 1: Recommandations concernant la réduction de la dose de Piqray en cas d'effets indésirables1
- +Niveau de la dose de Piqray Dose et calendrier Nombre et puissance des comprimés
- +Dose initiale 300 mg/jour en permanence 2 comprimés de 150 mg
- +Première réduction de la dose 250 mg/jour en permanence 1 comprimé de 200 mg et 1 comprimé de 50 mg
- +Deuxième réduction de la dose 200 mg/jour en permanence 1 comprimé de 200 mg
- +1En cas de pancréatite, une seule réduction de la dose est autorisée.
-Die Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
-Hyperglykämie
-Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie1
-Nüchternblutzuckerwert (NBZ)/Nüchtern-Blutzuckerspiegel2 Handlungsempfehlung
-Dosisanpassungen sollen ausschliesslich auf den Nüchtern-Blutzuckerspiegeln basieren
-> Upper limit of normal (ULN) Die Rücksprache mit einen Facharzt (Diabetologe/Endokrinologe) mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte immer in Erwägung gezogen werden vor Beginn der Therapie für pr��-diabetische Patienten oder Patienten mit einem NBZ >250mg/dl (13.9 mmol/l). Rücksprache mit einem Diabetologen/Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie soll für Patienten mit Diabetes erfolgen. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie eine Hyperglykämie durch Änderungen des Lebensstils reduziert werden kann (z.B. durch Anpassung der Ernährung und körperlicher Aktivit��t).
-> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3.
->160 - 250 mg/dl oder >8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3. Wenn der NBZ innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NBZ-Wert.
->250 - 500 mg/dl oder >13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NBZ innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NBZ innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NBZ innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
->500 mg/dl oder ≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut. Ist der NBZ auf (≤500 mg/dl) oder (≤27,8 mmol/l) gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NBZ-Wert (<500 mg/dl). Wenn der NBZ bei >500 mg/dl oder (≥27,8 mmol/l) bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
-Bestimmen Sie den NBZ und/oder HbA1c-Wert, bevor Sie die Behandlung mit Piqray beginnen. Der Glukosespiegel sollte bei Patienten mit abnormalen Glukosespiegeln, die vor der Einleitung der Behandlung mit Piqray im Bereich eines Prädiabetes (NBZ >100-126 mg/dl [5.6 bis 6.9 mmol/l] und/oder HbA1c 5.7-6.4%) oder Diabetes (NBZ ≥126 mg/dl [≥7.0 mmol/l] und/oder HbA1c ≥6.5%) liegen, korrigiert und genau überwacht werden, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung einer Hyperglykämie zu ermöglichen. Nach Beginn der Behandlung mit Piqray muss der Blutzuckerspiegel und/oder der NBZ in den ersten 2 Wochen mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden und danach alle 4 Wochen und wie klinisch indiziert. Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Wenn bei dem Patienten nach Beginn der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auftritt, kontrollieren Sie den Blutzuckerwert und/oder den NBZ wie klinisch indiziert und mindestens zweimal wöchentlich, bis der Blutzuckerspiegel und/oder der NBZ auf ≤160 mg/dl sinkt. Während der Behandlung mit Antidiabetika muss in den ersten 8 Wochen weiterhin mindestens einmal pro Woche der Blutzuckerspiegel und/oder NBZ bestimmt werden und danach alle 2 Wochen und wie klinisch angezeigt. 1 Für NBZ/Blutzuckerspiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin und Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
- +Le tableau 2, le tableau 3 et le tableau 4 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport risques-bénéfices individuel.
- +Hyperglycémie
- +Tableau 2: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie1
- +Glycémie à jeun2 Mesures recommandées
- +Les ajustements de la posologie doivent uniquement être basés sur la glycémie à jeun
- +> limite supérieure de la normale (LSN) La consultation d'un médecin spécialiste (diabétologue/endocrinologue) ayant de l'expérience dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagée avant le début du traitement pour les patients pr��diabétiques ou les patients présentant une glycémie à jeun >250 mg/dl (13,9 mmol/l). Les patients ayant du diabète doivent consulter un diabétologue/médecin spécialiste ayant de l'expérience dans le traitement de l'hyperglycémie. En outre, les patients doivent être informés de la façon dont une hyperglycémie peut être réduite par des changements du mode de vie (p.ex. par une adaptation de l'alimentation et de l'activit�� physique).
- +> LSN - 160 mg/dl ou > LSN - 8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3.
- +>160 - 250 mg/dl ou >8,9 - 13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3. Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour la valeur de la glycémie à jeun.
- +>250 - 500 mg/dl ou >13,9 - 27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux3 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si la glycémie à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez d'administrer Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.
- +>500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. Lorsque la glycémie à jeun a diminué à (≤500 mg/dl) ou (≤27,8 mmol/l), suivez les recommandations spécifiques pour la valeur de la glycémie à jeun (<500 mg/dl). Si la glycémie à jeun de >500 mg/dl ou (≥27,8 mmol/l) est confirmée, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.
- +Déterminez la glycémie à jeun et/ou la valeur de l'HbA1c avant de commencer le traitement par Piqray. Chez les patients ayant des taux de glucose anormaux situés dans le domaine d'un prédiabète (glycémie à jeun >100 à 126 mg/dl [5,6 à 6,9 mmol/l] et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) ou d'un diabète (glycémie à jeun ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] et/ou HbA1c ≥6,5%) avant l'initiation du traitement par Piqray, le taux de glucose doit être corrigé et surveillé de près pour permettre une détection et un traitement précoce d'une hyperglycémie. Après le début du traitement par Piqray, la glycémie et/ou la glycémie à jeun doivent être contrôlées au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis par la suite toutes les 4 semaines ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. La valeur de l'HbA1c doit être contrôlée tous les 3 mois tel que cela est cliniquement indiqué. Si une hyperglycémie survient chez le patient après le début du traitement par Piqray, contrôlez la glycémie et/ou la glycémie à jeun lorsque cela est cliniquement indiqué ainsi qu'au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce que la glycémie et/ou la glycémie à jeun diminue à ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, la glycémie et/ou la glycémie à jeun doit encore être contrôlée au moins une fois par semaine au cours des 8 premières semaines, puis par la suite toutes les 2 semaines ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. 1 Pour la glycémie à jeun/glycémie: La classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE CTCAE= critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine et les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au dîner, suivi si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). 3Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.
-Hautausschlag
-Die prophylaktische Verabreichung oraler Antihistaminika kann zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung mit Piqray in Erwägung gezogen werden. Je nach Schwere des Ausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch wie in Tabelle 3 beschrieben erforderlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
-Tabelle 3: Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag1
-Schweregrad Handlungsempfehlung
-Alle Schweregrade Die Rücksprache mit einen Dermatologen sollte immer erwogen werden.
-Grad 1 (<10% der Körperoberfläche (KOF) von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ein. Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln.
-Grad 2 (10 - 30% der KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein. Erwägen Sie eine orale Kortikosteroidbehandlung mit niedriger Dosis.
-Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, der nicht auf die medizinische Behandlung anspricht). (>30% KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen/oralen Kortikosteroiden und Antihistaminika ein. Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosis fort, wenn es sich um das erste Auftreten von Hautausschlag handelte, oder auf der nächst niedrigeren Dosisstufe, wenn es sich um ein erneutes Auftreten von Hautausschlag handelte.
-Grad 4 (z.B. schwere bullöse, blasenbildende oder mit Hautabschälung einhergehende Hauterkrankungen). (Bei allen % KOF im Zusammenhang mit einer ausgedehnten Superinfektion mit einer Indikation zur intravenösen Verabreichung von Antibiotika; lebensbedrohliche Folgen) Piqray dauerhaft absetzen.
-1Einstufung gemäss CTCAE Version 5.0
- +Rash cutané
- +L'administration prophylactique d'antihistaminiques oraux peut être envisagée au moment de l'initiation du traitement par Piqray. Selon la gravité du rash, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement tels que décrit dans le tableau 3 peuvent être nécessaires (voir «Effets indésirables»).
- +Tableau 3: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané1
- +Degré de gravité Mesures recommandées
- +Tous les degrés de gravité La consultation d'un dermatologue doit toujours être envisagée.
- +Grade 1 (<10% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez un traitement par des corticostéroïdes topiques. Envisagez un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes.
- +Grade 2 (10 - 30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux. Envisagez un traitement oral par des corticostéroïdes à faible dose.
- +Grade 3 (p. ex.: rash cutané grave ne répondant pas au traitement médical). (>30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané ait régressé à ≤ grade 1. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes et des antihistaminiques topiques/oraux. Dès que le rash cutané a régressé à ≤ grade 1, poursuivez le traitement par Piqray avec la même dose s'il s'agissait de la première apparition d'un rash cutané, ou au niveau de dose inférieur suivant s'il s'agissait d'une nouvelle apparition de rash cutané.
- +Grade 4 (p.ex. affections graves bulleuses, vésiculeuses ou accompagnées de desquamation). (pour tous les % de surface corporelle en rapport avec une superinfection généralisée avec une indication d'une administration intraveineuse d'antibiotiques; conséquences potentiellement mortelles) Arrêter définitivement Piqray.
- +1Classification conformément à la version 5.0 du CTCAE
-Sonstige Toxizitäten
-Tabelle 4: Dosisanpassung und -management beim Auftreten anderer Toxizitäten (ausser Hyperglykämie und Hautausschlag)1
-Schweregrad Handlungsempfehlung
-Grad 1 oder 2 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung, wie klinisch indiziert2,3.
-Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 eintritt und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2.
-Grad 4 Piqray dauerhaft absetzen3.
-1Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.0 2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft. 3 Bei Diarrh�� vom Grad 2 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Diarrh�� auf Grad ≤1 verbessert hat. Setzen Sie die Behandlung dann auf derselben Dosisstufe fort. Bei Diarrh�� vom Grad 4 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Diarrh�� auf Grad ≤1 verbessert hat. Setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigen Dosisstufe fort.
- +Autres toxicités
- +Tableau 4: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de l'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie et du rash cutané)1
- +Degré de gravité Mesures recommandées
- +Grade 1 ou 2 Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et surveillance, tel que cela est cliniquement indiqué2,3.
- +Grade 3 Interrompez le traitement pas Piqray jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 ait lieu, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.
- +Grade 4 Arrêter définitivement Piqray3.
- +1La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE 2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêtez définitivement le traitement par Piqray. 3 En cas de diarrh��e de grade 2, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la diarrh��e se soit améliorée au grade ≤1. Poursuivez ensuite le traitement au même niveau de dose. En cas de diarrh��e de grade 4, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la diarrh��e se soit améliorée au grade ≤1. Poursuivez ensuite le traitement au niveau de dose inférieur suivant.
-Für die Handlungsempfehlungen zur Dosisanpassung im Falle einer Toxizität und andere relevante Sicherheitsinformationen wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.
-Patienten mit Leberfunktionsstörungen
-Basierend auf einer Studie zu eingeschränkter Leberfunktion bei Probanden ohne Krebserkrankung und mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
-Für die Handlungsempfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.
-Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
-Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei dieser Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Piqray vorliegen.
-Ältere Patienten
-Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
-Kinder und Jugendliche
-Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piqray bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.
-Verspätete Dosisgabe
-Wenn eine Dosis Piqray vergessen wurde, kann die Einnahme unmittelbar nach einer Mahlzeit und innerhalb von 9 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden. Sind mehr als 9 Stunden vergangen, sollte die Dosis für diesen Tag übersprungen werden. Am nächsten Tag sollte Piqray zur gewohnten Zeit wieder eingenommen werden. Wenn der Patient nach der Einnahme der Piqray-Dosis erbricht, sollte er an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt einnehmen.
-Art der Anwendung
-Die Piqray-Tabletten werden ganz geschluckt (die Tabletten dürfen vor dem Einnehmen nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.
-Kontraindikationen
-Piqray ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
-Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
-QTc-Verlängerung
-Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
-Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)
-Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.
-Schwere Hautreaktionen
-Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4%) bzw. 3 (1,1%) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Sydrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
-Über Fälle von DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) wurde nach der Marktwinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
-Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z.B. Fieberprodrom, grippeähnliche Symptome, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) hingewiesen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen vorliegen, muss die Behandlung mit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Reaktion festgestellt ist. Ausserdem muss entsprechend der klinischen Indikation eine geeignete medizinische Therapie bzw. Überwachung eingeleitet werden. Eine Konsultation mit einem Dermatologen wird empfohlen. Wenn eine schwere kutane Reaktion bestätigt wird, muss Piqray dauerhaft abgesetzt werden. Piqray darf bei Patienten, bei denen zuvor schwere Hautreaktionen aufgetreten sind, nicht erneut angewendet werden. Wenn eine schwere kutane Reaktion nicht bestätigt werden, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Ausschlägen beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
-Hyperglykämie
-Vor Therapiebeginn soll bei Patienten die pr��-diabetisch sind oder bei Patienten mit erhöhten Blutzuckerwerten eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen.
-Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus müssen vor Therapiebeginn optimal eingestellt werden.
-Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8% der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ >250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ >500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8%, 33,1% bzw. 3,9% der Patienten festgestellt. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).
-In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56% der Patienten als prädiabetisch (NBZ >100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4%) und 4,2% der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5%) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit pr��diabetischem Ausgangswert trat bei 74,2% während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95% KI: 8 bis 13 Tage).
-In der klinischen Phase-III-Studie wurden von 187 Patienten mit Hyperglykämie unter den 284 Patienten unter Alpelisib 163 Patienten (87,2%) mit Antidiabetika behandelt und 142 dieser Patienten (75,9%) erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Thiazolidindione oder DPP-4 Inhibitoren . Die in der klinischen Phase-III-Studie empfohlene maximale Dosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.
-Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95% KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).
-In der klinischen Phase-III-Studie intensivierten Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus während der Behandlung mit Piqray die Antidiabetika-Therapie; daher benötigen diese Patienten eine Überwachung und möglicherweise eine intensivierte Antidiabetika-Therapie. Bei Patienten mit einer ungenügenden Kontrolle des Blutzuckerspiegels kann es zu einem höheren Risiko für das Auftreten einer schweren Hyperglykämie und der damit verbundenen Komplikationen kommen.
-Die Sicherheit von Piqray bei Patienten mit Typ-1- und unkontrolliertem Typ-2-Diabetes wurde bisher nicht nachgewiesen, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-Studie ausgeschlossen waren. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte wurden in die Studie einbezogen. Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Behandlung mit Antidiabetika und sollten engmaschig überwacht werden.
-Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
-Pneumonitis
-Über Pneumonitis einschliesslich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet. Den Patienten sollte empfohlen werden, neue oder sich verschlechternde Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Atemwegsbeschwerden oder Verdacht auf Pneumonitis sollte die Behandlung mit Piqray sofort unterbrochen und der Patient auf das Vorliegen einer Pneumonitis untersucht werden. Die Diagnose nicht-infektiöse Pneumonitis sollte bei Patienten mit unspezifischen klinischen Zeichen und Symptomen der Atemwege wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten bei radiologischen Untersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn infektiöse oder neoplastische Erkrankungen und andere Ursachen durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Piqray sollte bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden.
-Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
-Interaktionen
-Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse (45%), die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) vermittelt wird, sowie über die Exkretion durch hepatobiliären Export und Darmsekretion (40%). Der Gesamtbeitrag von CYP3A4 und Glucuronidierung zum Gesamtstoffwechsel und zur Clearance von Alpelisib war beim Menschen nachweislich gering (≤15%).
-Hormonelle Kontrazeptiva
-Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alpelisib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln beeinträchtigen kann.
-Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel
-CYP3A4-Substrate
-Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-Substraten (z.B. Everolimus, Midazolam) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
-Engmaschige Überwachung ist geboten, wenn Piqray in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, die auch ein zusätzliches zeitabhängiges Hemm- und Induktionspotenzial für CYP3A4 besitzen, das ihren eigenen Stoffwechsel beeinflusst (z.B. Rifampicin, Ribociclib, Encorafenib).
-CYP2C9-Substrate
-Durch die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin) kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel reduziert werden. Überwachen sie diese Patienten engmaschig, wenn Piqray in Kombination mit CYP2C9-Substraten verabreicht wird, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel verringern kann.
-CYP2B6-Substrate
-Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion) kann die Plasmakonzentration dieser Medikamente reduzieren. Bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit CYP2B6-Substraten, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirkung dieser Arzneimittel verringern kann, ist eine genaue Dosierung erforderlich.
-P-gp und OAT3-Substrate
-In vitro-Auswertungen haben gezeigt, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) möglicherweise die Aktivit��t der Wirkstofftransporter OAT3 und P-gp hemmen kann. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.
-Wirkung anderer Arzneimittel auf Piqray
-CYP3A4-Induktoren
-Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit einem starken CYP3A4-Induktor kann die Alpelisib-Konzentration senken, was die klinische Wirksamkeit von Alpelisib verringern kann. Vermeiden sie die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit starken CYP3A4-Induktoren.
-BCRP-Inhibitoren
-Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
-QTc Verlängerung
-Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wikrung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.
-Schwangerschaft/Stillzeit
-Schwangerschaft
-Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In pr��klinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
-Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung mit Piqray und bis mindestens 1 Woche danach beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.
-Stillzeit
-Piqray ist bei stillenden Frauen nicht angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch gelangen.
-Fertilit��t
-Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilit��t durch Alpelisib vor. Basierend auf Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe mit Tieren kann Piqray die Fruchtbarkeit bei zeugungsfähigen Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
-Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
-Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten können.
-Unerwünschte Wirkungen
-Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
-Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.
-Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2% der Patienten >6 Monate lang exponiert waren.
-Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalit��t, erfolgte bei 57,7% der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5% der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25% der Patienten berichtet, verglichen mit 4,5% bei Placebo und/oder Fulvestrant. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3%), Ausschlag (3.2%), Diarrh�� (2,8%) und Ermüdung (2.1%).
-Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (2,5%) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2%) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (5 Patienten, 1,8%) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
-Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20% und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrh��, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.
-Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2% im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Ermüdung, Diarrh��, Lipase erhöht, Bluthochdruck, Hypokali��mie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Stomatitis, Alaninaminotransferase erhöht und Schleimhautentzündung.
-Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
-UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
-Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
-Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%)
-Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
-Augenerkrankungen
-Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
-Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
-Sehr häufig: Diarrh�� (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%)
-Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*
-Gelegentlich: Pankreatitis
-Leber- und Gallenerkrankungen
-Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*
-Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
-Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%)
-Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
-Erkrankungen des Immunsystems
-Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock))
-Infektionen und parasitäre Erkrankungen
-Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
-Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
-Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%)
-Häufig: Hypokali��mie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht
-Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose)
-Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
-Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
-Erkrankungen des Nervensystems
-Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%)
-Psychiatrische Erkrankungen
-Häufig: Schlaflosigkeit
-Erkrankungen der Nieren und Harnwege
-Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%)
-Häufig: Akute Nierenschädigung
-Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
-Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung)
-Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
-Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%)
-Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
-Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
-Gefässerkrankungen
-Häufig: Hypertonie, Lymphödem
-Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
-Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
-Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Smptomen (DRESS)
-Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
-Hyperglykämie
-In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8%) der Patienten Hyperglykämie (NBZ >160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8%) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ <160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8% bzw. 28,9% der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7%) Patienten berichtet.
-Hautausschlag
-In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 153 (53,9%) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7% bzw. 20,1% der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8% bzw. 9,2% der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
-Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 73,9% (113/153) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,3% (103/153) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 23% (66/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 55% (36/66) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 141 von 153 Patienten (92%), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2%) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
-Eine Untergruppe von 86 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (26,7% vs. 53,9%), Hautausschlag Grad 3 (11,6% vs. 20,1%) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,5% vs. 4,2%). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
-Gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Diarrh��, Erbrechen)
-In der Phase-III-Studie wurden Diarrh��, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 57,7%, 44,7% bzw. 27,1% der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8%), 5 (1,8%) bzw. 3 (1,1%) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
-Diarrh��, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3% bzw. 6,7% der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrh�� Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrh�� Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrh�� Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage).
-Schwere Diarrh�� und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrh�� und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrh�� (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1%) und 104/164 (63,4%) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
-Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
-In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 4,2% der Patienten (12/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,4% der Patienten (4/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
-Abweichungen der Laborwerte
-Der Anteil Patienten die mit Alpelisib plus Fulvestrant in der klinische Phase III Studie behandelt wurden und bei denen Abweichungen der Blut-Laborwerte auftraten (dessen Häufigkeit >5% höher bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant waren), war wie folgt: 79% für Glukose erhöht, 67% für Kreatinin erhöht, 52% für Gamma-Glutamyltransferase erhöht, 52% für Lymphozytenzahl erniedrigt, 44% für Alaninaminotransferase erhöht, 42% für Hämoglobin erniedrigt, 42% für Lipase erhöht, 27% für korrigiertes Kalzium erniedrigt, 26% für Glukose erniedrigt, 21% für aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, 14% für Kalium erniedrigt, 14% für Thrombozytenzahl vermindert, 14% für Albumin erniedrigt and 11% für Magnesium erniedrigt.
-Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
-Überdosierung
-Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung mit Piqray in klinischen Studien. In den klinischen Studien wurde Piqray einmal täglich in Dosierungen von bis zu 450 mg verabreicht.
-Anzeichen und Symptome
-In Fällen, in denen in klinischen Studien von einer versehentlichen Überdosierung von Piqray berichtet wurde, entsprachen die mit der Überdosierung verbundenen unerwünschten Ereignisse dem bekannten Sicherheitsprofil von Piqray und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Ausschlag.
-Behandlung
-Allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen sollten in allen Fällen von Überdosierung eingeleitet werden, wenn dies erforderlich ist. Es gibt kein bekanntes Antidot für Piqray.
-Eigenschaften/Wirkungen
-ATC-Code: L01XX65
-Wirkungsmechanismus
-Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.
-Lipidkinasen der Klasse I PI3K spielen eine zentrale Rolle für den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg.
-Gain-of-Function-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert, führen zur Aktivierung von PI3Kα; dies manifestiert sich durch eine erhöhte Lipidkinase-Aktivität, eine wachstumsfaktorunabhängige Aktivierung des Akt-Signalwegs, zelluläre Transformation und Tumorbildung in einer Vielzahl von pr��klinischen Modellen.
-In vitro hemmte die Alpelisib-Behandlung die Phosphorylierung der PI3K-Downstream-Ziele in der Akt-Kaskade sowie seine verschiedenen Downstream-Effektoren in Brustkrebszellen und zeigte Selektivit��t gegenüber Zelllinien, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen.
-In vivo zeigte Alpelisib eine gute Verträglichkeit sowie eine dosis- und zeitabhängige Hemmung des PI3K/Akt-Signalwegs und eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in relevanten Tumor-Xenotransplantatmodellen, einschliesslich Brustkrebsmodellen.
-Die PI3K-Hemmung durch die Behandlung mit Alpelisib induziert nachweislich eine Erhöhung der ER-Transkription in Brustkrebszellen und sensibilisiert diese Zellen daher für die Hemmung des Östrogenrezeptors (ER) durch die Behandlung mit Fulvestrant. Die Kombination von Alpelisib und Fulvestrant zeigte in Xenotransplantatmodellen, die aus ER+, PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Zelllinien (MCF-7 und KPL1) stammen, eine höhere Antitumorwirkung als jede einzelne Behandlungsmethode alleine.
-Pharmakodynamik
-Kardiale Elektrophysiologie
-Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20ms) kam.
-In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte >500ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.
-Klinische Wirksamkeit
-Piqray wurde in einer zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie in Kombination mit Fulvestrant bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, deren Erkrankung während oder nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer weiter fortgeschritten oder rezidiviert war, untersucht (SOLAR-1).
-Der Mutationsstatus auf PIK3CA wurde mit einem Studien-spezifischen Assay aus Tumorgewebe bestimmt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Piqray 300 mg plus Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant. Die Randomisierung wurde nach Anwesenheit von Lungen- und/oder Lebermetastasen und einer vorherigen Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) stratifiziert.
-Studienergebnisse
-In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9%) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9%) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
-97,7% der Patienten hatten eine vorherige Hormontherapie erhalten und 47,8% der Patienten hatten bereits eine metastasierte Erkrankung und 51,9% hatten zuletzt eine adjuvante Therapie erhalten. Insgesamt galten 85,6% der Patienten als endokrin resistent; eine primäre endokrine Resistenz wurde bei 13,2% und eine sekundäre endokrine Resistenz bei 72,4% der Patienten beobachtet.
-Die Ddemographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus, die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
-Während der randomisierten Behandlungsphase wurde Piqray 300 mg oder Placebo kontinuierlich einmal täglich oral verabreicht. Fulvestrant 500 mg wurde im Zyklus 1 an Tag 1 und Tag 15 und dann an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus während der Behandlungsphase intramuskulär verabreicht (Verabreichung +/- 3 Tage).
-Die Patienten durften während der Studie oder nach dem Fortschreiten der Erkrankung nicht von Placebo auf Piqray-Behandlung wechseln.
-Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basierend auf der Beurteilung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Der sekundäre Hauptendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS)
-Studienteilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 25 bis 92). 44,9% der Patienten waren 65 Jahre oder älter und <85 Jahre alt. Die Studienteilnehmer waren Weisse (66,3%), Asiaten (21,7%), Schwarze oder Afroamerikaner (1,2%).
-Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 20 Monate.
-Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der PFS bei Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95% KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065), mit einer geschätzten Risikoreduktion von 35% im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
-Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50% der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95% KI: [0,32; 0,71]). Siehe Tabelle 5 für weitere Informationen.
-Die Untergruppenanalysen im Hinblick auf das PFS nach Stratifikationsfaktoren bei Randomisierung zeigten einen homogenen und allgemein einheitlichen Behandlungseffekt für die Prüfarztbeurteilung, unabhängig von der CDK4/6-Vorbehandlung, welche bei 20 Patienten vorlag, und dem Vorhandensein oder Fehlen von Lungen-/Lebermetastasen.
-Die PFS-Untergruppenanalysen zeigten ausserdem einen insgesamt einheitlichen Behandlungseffekt zugunsten des Alpelisib-Armes über die wichtigsten demographischen und anderen prognostischen Untergruppen hinweg.
-Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse war die Daten zum Gesamtüberleben mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7% entspricht.
-Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Die ORR betrug 26,6% (95% KI: 20,1; 34,0) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 12,8% (95% KI: 8,2;18,7) bei der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt. Siehe Tabelle 6 für weiter Informationen.
-Für Patienten mit einer messbaren Erkrankung zu Studienbeginn betrug die ORR 35,7% (95% KI: 27,4; 44,7) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 16,2% (95% KI: 10,4; 23,5) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt.
-Tabelle 5: C2301- Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
- Piqray + Fulvestrant (n=169) Placebo + Fulvestrant (n=172) Hazard Ratio (HR) p-Werta
-Mediane progressionsfreie Überlebensrate (PFSa) (Monate, 95% KI)
-Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt
-Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N=341) 11.0 (7,5-14,5) 5,7 (3,7-7,4) 0,65 (0,50-0,85) 0,00065
-Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium (BIRC)*
-Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N=173) 11,1 Monate (7,3-16,8) 3,7 (2,1-5,6) 0,48 (0,32-0,71) N/A
- +Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas de toxicité ainsi que d'autres informations pertinentes en matière de sécurité, nous nous référons à l'information professionnelle pour le fulvestrant.
- +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
- +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique chez des sujets non cancéreux et présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
- +Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle pour le fulvestrant.
- +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
- +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.
- +Patients âgés
- +Chez les patients à partir de 65 ans, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
- +Enfants et adolescents
- +La sécurité et l'efficacité de Piqray chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.
- +Prise retardée
- +Si une dose de Piqray a été oubliée, la prise peut être rattrapée immédiatement après un repas et dans un délai de 9 heures après l'heure habituelle de la prise. Si plus de 9 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, Piqray doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. Si le patient vomit après la prise de la dose de Piqray, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire ce jour-là et il doit prendre la prochaine dose le jour suivant à l'heure habituelle.
- +Mode d'administration
- +Les comprimés de Piqray doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés avant d'être pris). Il ne faut pas prendre les comprimés s'ils sont cassés, s'ils présentent des fissures ou s'ils sont abimés d'une autre manière.
- +Contre-indications
- +Piqray est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- +Mises en garde et précautions
- +Allongement du QTc
- +Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»)
- +Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques)
- +Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique) se manifestant entre autres par des symptômes tels qu'une dyspnée, une bouffée congestive, un rash, de la fièvre ou une tachycardie, ont été signalées chez des patients qui ont été traités par Piqray dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, Piqray doit être définitivement arrêté et ne plus être pris. Un traitement adéquat doit immédiatement être initié.
- +Réactions cutanées graves
- +Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systématiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.
- +Des cas de syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systématiques) ont été signalés après la commercialisation (voir «Effets indésirables»).
- +Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Hyperglycémie
- +Avant le début du traitement, il est nécessaire que les patients pr��diabétiques et ceux présentant des valeurs élevées de glycémie consultent un diabétologue.
- +Les patients dont le diabète est connu doivent être ajustés de manière optimale avant le début du traitement.
- +Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun >250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun >500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. soif excessive, miction plus fréquente que d'ordinaire ou quantités d'urine plus importantes que d'ordinaire, appétit accru accompagné d'une perte de poids).
- +Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun >100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/l) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y a pas eu de patients avec du diabète de type 1. Parmi les patients avec une valeur initiale de pr��diabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients avec de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) était de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) était de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
- +Dans l'étude clinique de phase III, 163 patients des 187 patients avec une hyperglycémie parmi les 284 patients sous alpélisib (87,2%) ont été traités par des antidiabétiques et 142 de ces patients (75,9%) ont obtenu de la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la DPP-4. La dose maximale de metformine recommandée dans l'étude clinique de phase III était de 2000 mg par jour.
- +Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) était de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normal).
- +Dans l'étude clinique de phase III, les patients ayant des antécédents de diabète ont intensifié le traitement antidiabétique pendant le traitement par Piqray; ces patients nécessitent donc une surveillance et éventuellement un traitement antidiabétique intensifié. Chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est insuffisant, il peut y avoir un risque plus élevé qu'une hyperglycémie grave et les complications qui y sont associées survienne.
- +La sécurité de Piqray chez les patients ayant un diabète de type 1 et de type 2 incontrôlé n'a pas été démontrée jusqu'à présent, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié avec des antidiabétiques et doivent être étroitement surveillés.
- +En fonction du degré de gravité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 2 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Pneumopathie inflammatoire
- +Des cas de pneumopathie inflammatoire incluant des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse aiguë ont été signalés dans des études cliniques chez des patients traités par Piqray. Il doit être recommandé aux patients de déclarer immédiatement les nouveaux troubles respiratoires ou les troubles respiratoires s'aggravant. Chez les patients présentant de nouveaux troubles respiratoires ou des troubles respiratoires s'aggravant, ou suspectant une pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray doit être immédiatement interrompu et le patient doit être examiné afin qu'une éventuelle pneumopathie inflammatoire puisse être détectée. Le diagnostic d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être pris en considération lors des examens radiologiques chez les patients présentant des signes cliniques non spécifiques et des symptômes des voies respiratoires tels qu'une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels lorsque des affections infectieuses ou néoplasiques et d'autres causes ont été exclues par des examens appropriés. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients présentant une pneumopathie inflammatoire confirmée.
- +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
- +Interactions
- +L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique (45%) qui est réalisée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholineestérases), ainsi que par l'excrétion par exportation hépatobiliaire et sécrétion intestinale (40%). La contribution totale du CYP3A4 et de la glucuronoconjugaison au métabolisme global et à la clairance de l'alpélisib était visiblement faible chez l'humain (≤15%).
- +Contraceptifs hormonaux
- +À l'heure actuelle, on ignore si l'alpélisib peut altérer l'efficacité des moyens de contraception hormonaux agissant de manière systémique.
- +Effet de Piqray sur d'autres médicaments
- +Substrats du CYP3A4
- +Lors de l'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP3A4 (p.ex. évérolimus, midazolam), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
- +Une surveillance étroite est recommandée lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP3A4 qui possèdent également un potentiel inhibiteur et inducteur supplémentaire dépendant du temps pour le CYP3A4, qui influence leur propre métabolisme (p.ex. la rifampicine, le ribociclib, l'encorabenib).
- +Substrats du CYP2C9
- +L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. la warfarine) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Surveillez étroitement ces patients lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP2C9, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'efficacité clinique de ces médicaments
- +Substrats du CYP2B6
- +L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Lors de l'utilisation de Piqray en association avec des substrats du CYP2B6, un dosage précis est nécessaire, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'effet clinique de ces médicaments.
- +Substrats de la P-gp et de l'OAT3
- +Des évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) peut éventuellement inhiber l'activit�� des transporteurs de principe actif OAT3 et P-gp. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas complètement être exclu.
- +Effet d'autres médicaments sur Piqray
- +Inducteurs du CYP3A4
- +L'administration concomitante de Piqray avec un puissant inducteur du CYP3A4 peut baisser la concentration de l'alpélisib, ce qui peut diminuer l'efficacité clinique de l'alpélisib. L'administration concomitante de Piqray avec des inducteurs du CYP3A4 puissants doit être évitée.
- +Inhibiteurs de la BCRP
- +L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible pour la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez minutieusement observer si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.
- +Allongement du QTc
- +Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire >20 ms), une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc et/ou lorsqu'il existe une hypokalémie.
- +Grossesse/Allaitement
- +Grossesse
- +Piqray n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Le principe actif alpélisib peut endommager le foetus en raison de son mécanisme d'action pharmacologique. Dans des études pr��cliniques, des effets tératogènes ont été observés (voir section «Données précliniques»). Le partenaire d'association fulvestrant est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
- +Pendant le traitement par Piqray et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement par Piqray, les patients masculins doivent utiliser des préservatifs lorsqu'ils ont des relations sexuelles avec des partenaires qui sont enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.
- +Allaitement
- +Piqray n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent. Le passage de l'alpélisib ou de ses métabolites dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu.
- +Fertilit��
- +Il n'existe pas de données concernant l'influence de l'alpélisib sur la fertilit��. Sur la base des études de toxicité avec des administrations répétées chez les animaux, Piqray peut affecter la fertilité chez les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer (voir «Données précliniques»).
- +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
- +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines, des nausées, des vomissements et des céphalées pouvant survenir lors de la prise du médicament.
- +Effets indésirables
- +Résumé du profil de sécurité
- +L'évaluation de la sécurité de Piqray est basée sur les données de 572 patients en tout de l'étude clinique de phase III (571 femmes ménopausées et 1 homme) qui ont été randomisés dans un rapport 1:1 et affectés au traitement par Piqray plus fulvestrant ou au traitement par placebo plus fulvestrant; 284 des patients ont reçu Piqray à la dose initiale recommandée de 300 mg en association avec le fulvestrant, en utilisant le schéma de traitement proposé.
- +La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, quoique 59,2% des patients étaient exposés pendant plus de 6 mois.
- +Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalit��, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif de Piqray et/ou du fulvestrant en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients, comparé à 4,5% chez les patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrh��e (2,8%) und une fatigue (2,1%).
- +Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%)a été la cause de décès la plus fréquente; d'autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.
- +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de > 20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient une hyperglycémie, une diarrh��e, un rash, des nausées, une fatigue et une asthénie, un appétit diminué, une stomatite, des vomissements et une perte de poids.
- +Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de > 2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient une hyperglycémie, un rash et un rash maculopapuleux, une fatigue, une diarrh��e, une lipase augmentée, une hypertension, une hypokali��mie, une anémie, un poids réduit, une gamma-glutamyltransférase augmentée, une lymphopénie, des nausées, une stomatite, alanine aminotransférase augmentée et une inflammation muqueuse.
- +Résumé des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques
- +Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés selon la classification par discipline médicale MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
- +Affections hématologiques et du système lymphatique
- +Très fréquents: anémie (10%; grade 3-4: 4%)
- +Fréquents: lymphopénie, thrombopénie
- +Affections oculaires
- +Fréquents: vision trouble, sécheresse de l'œil
- +Affections gastro-intestinales
- +Très fréquents: diarrh��e (58%; grade 3-4: 7%), nausée (45%; grade 3-4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3-4: 3%), vomissement (27%; grade 3-4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3-4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3-4: 0%)
- +Fréquents: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*
- +Occasionnels: pancréatite
- +Affections hépatobiliaires
- +Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*
- +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
- +Très fréquents: fatigue (42%; grade 3-4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3-4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3-4: 0%), fièvre (14%; grade 3-4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3-4: <1%)
- +Fréquents: Œdème (inclut également l'œdème de la face)
- +Affections du système immunitaire
- +Fréquents: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique)
- +Infections et infestations
- +Très fréquents: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis) (10%; grade 3-4: 1%)
- +Troubles du métabolisme et de la nutrition
- +Très fréquents: hyperglycémie (65%; grade 3-4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3-4: 1%), poids diminué (27%; grade 3-4: 4%)
- +Fréquents: hypokali��mie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée
- +Occasionnels: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique)
- +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
- +Fréquents: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire
- +Affections du système nerveux
- +Très fréquents: céphalée (18%; grade 3-4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3-4: <1%)
- +Affections psychiatriques
- +Fréquents: insomnie
- +Affections du rein et des voies urinaires
- +Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3-4: 2%)
- +Fréquents: insuffisance rénale aiguë
- +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
- +Fréquents: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse)
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- +Très fréquents: rash (52%; grade 3-4: 20%), alopécie (20%; grad 3-4: 0%), prurit (18%; grade 3-4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3-4: <1%)
- +Fréquents: érythème (inclut également l'érythème généralisé), la dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, l'érythème polymorphe
- +Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson
- +Affections vasculaires
- +Fréquents: hypertension, lymphœdème
- +Effets indésirables après commercialisation
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- +Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
- +Description de certains effets indésirables
- +Hyperglycémie
- +Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun >160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à ≤ grade 1 (glycémie à jeun <160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
- +Rash cutané
- +Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané était principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Des rashs de grade 4 n'ont pas été signalés. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 était de 12 jours (délai: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
- +Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.
- +Un sous-groupe de 86 patients a déjà reçu un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs. 20,1%) et le rash cutané qui a conduit à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs. 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Toxicité gastro-intestinale (nausée, diarrh��e, vomissements)
- +Dans l'étude clinique de phase III, diarrh��e, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été signalés chez 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.
- +Des diarrh��es qui ont atteint les grades 2 et 3 maximum ont été signalées chez 18,3% et 6,7% des patients. Dans l'étude clinique de phase III, aucun cas de diarrh��e de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant une diarrh��e de grade ≥2, la durée médiane jusqu'à la première apparition de la diarrh��e de grade ≥2 était de 46 jours (délai: 1 à 442 jours).
- +Des diarrh��es graves et des conséquences cliniques telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées pendant le traitement par Piqray et ont complètement disparu grâce à des mesures de traitement appropriées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale tel que cela est cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrh��e et/ou le remplacement de liquide et l'approvisionnement en électrolytes. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrh��e (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.
- +Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
- +Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
- +Divergence des résultats d'analyse
- +La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était >5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gamma-glutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.
- +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
- +Surdosage
- +Les expériences en matière de surdosage avec Piqray dans les études cliniques sont limitées. Dans les études cliniques, Piqray a été administré une fois par jour à des dosages allant jusqu'à 450 mg.
- +Signes et symptômes
- +Dans les cas où un surdosage accidentel de Piqray a été signalé dans les études cliniques, les événements indésirables liés au surdosage correspondaient au profil de sécurité connu de Piqray et comprenaient une hyperglycémie, une nausée, une asthénie et un rash.
- +Traitement
- +Lorsque cela est nécessaire, des mesures symptomatiques et de soutien générales doivent être initiées dans tous les cas de surdosage. Il n'existe pas d'antidote connu pour Piqray.
- +Propriétés/Effets
- +Code ATC: L01XX65
- +Mécanisme d'action
- +L'alpélisib est un inhibiteur spécifique de la sous-unité de l'isoforme α de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I.
- +Les lipides kinases de classe I PI3K jouent un rôle central pour la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR.
- +Des mutations gain de fonction dans le gène qui code pour la sous-unité α catalytique de PI3K (PIK3CA) conduisent à l'activation de PI3Kα; ceci se manifeste par une activité lipide kinase augmentée, une activation de la voie de signalisation Akt indépendante des facteurs de croissance, une transformation cellulaire et une formation de tumeurs dans de nombreux modèles pr��cliniques.
- +In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des objectifs en aval de PI3K dans la cascade Akt ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules cancéreuses et a montré une sélectivit�� à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.
- +In vivo, l'alpélisib a montré une bonne tolérance ainsi qu'une inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt dépendante de la dose et du temps et une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles pertinents de xénogreffe de tumeurs, y compris les modèles de cancer du sein.
- +L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription du ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des oestrogènes (ER) par le traitement par fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, PIK3CA mutées (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.
- +Pharmacodynamique
- +Électrophysiologie cardiaque
- +Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc. Des ECG en série ont été effectués après une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'examiner l'effet de l'alpélisib sur l'intervalle QTcF chez les patients souffrant d'un cancer avancé. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre que pour la dose recommandée de 300 mg, avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement moyen du QTcF (c'est-à-dire >20 ms).
- +Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF >500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ils n'étaient associés ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTc sont restées dans un domaine de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.
- +Efficacité clinique
- +Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez les hommes et les femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique dont la maladie était plus avancé ou récidivante pendant ou après le traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).
- +Le statut de mutation de la tumeur sur PIK3CA a été déterminé par une analyse spécifique à l'étude de tissu tumoral. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit Piqray 300 mg plus fulvestrant soit le placebo plus fulvestrant. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques et d'un traitement antérieur par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.
- +Résultats des études
- +Dans l'étude de phase III, 169 patients ont été randomisés et affectés au traitement par Piqray en association avec le fulvestrant et 172 patients ont été randomisés et affectés au traitement par le placebo en association avec le fulvestrant. Au sein de cette cohorte, 170 (49,9%) patients avaient des métastases hépatiques/pulmonaires. Seulement 20 (5,9%) patients avaient reçu un traitement préalable par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.
- +97,7% des patients avaient reçu un traitement hormonal préalable, 47,8% des patients avaient déjà une maladie métastasique et 51,9% avaient récemment reçu un traitement adjuvant. En tout, 85,6% des patients ont été considérés comme ayant une résistance endocrinienne; une résistance endocrinienne primaire a été observée chez 13,2% des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72,4% des patients.
- +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'état de performance de l'ECOG, la charge tumorale et le traitement antinéoplasique préalable sont équilibrés entre les bras de traitement.
- +Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été continuellement administrés par voie orale une fois par jour. Fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire dans le cycle 1 au jour 1 et au jour 15, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration +/- 3 jours).
- +Pendant l'étude ou après la progression de la maladie, les patients ne pouvaient pas passer du placebo au traitement par Piqray.
- +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse du traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG)
- +Les participants à l'étude avaient une moyenne d'âge de 63 ans (fourchette de 25 à 92 ans). 44,9% des patients avaient 65 ans ou plus et avaient moins de 85 ans. Les participants à l'étude étaient blancs (66,3%), asiatiques (21,7%), noirs ou afro-américains (1,2%).
- +La durée médiane d'observation était de 20 mois.
- +Les résultats d'efficacité ont montré une amélioration statistique significative de la SSP chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC 95%: 0,50; 0,85, Test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065), avec une réduction du risque estimée de 35% en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort. Les résultats d'efficacité de l'étude sont résumés dans le tableau 5.
- +Les résultats primaires de SSP ont été appuyés par les résultats cohérents d'une évaluation par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC) qui comprenait un sous-groupe choisi au hasard de 50% des patients randomisés (HR: 0,48 avec IC à 95%: [0,32; 0,71]). Voir tableau 5 pour de plus amples informations.
- +Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification en cas de randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6 qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.
- +Par ailleurs, les analyses de la SSP des sous-groupes ont montré un effet de traitement globalement uniforme en faveur du bras avec l'alpélisib dans tous les sous-groupes démographiques importants et autres sous-groupes de pronostic.
- +Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale, avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.
- +Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant était lié à l'amélioration du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. L'ORR était de 26,6% (IC à 95%: 20,1; 34,0) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant et 12,8% (IC à 95%: 8,2; 18,7) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Voir tableau 6 pour de plus amples informations.
- +Pour les patients avec une maladie mesurable au début de l'étude, l'ORR était de 35,7% (IC à 95%: 27,4; 44,7) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant et 16,2% (IC à 95%: 10,4; 23,5) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant.
- +Tableau 5: C2301- Résumé des résultats d'efficacité basés sur les critères RECIST (cohorte avec la mutation PIK3CA)
- + Piqray + fulvestrant (n = 169) Placebo + fulvestrant (n = 172) Hazard Ratio (HR) Valeur de pa
- +Taux de survie sans progression médian (SSPa) (mois, IC à 95%)
- +Évaluation radiologique par le médecin investigateur
- +Cohorte avec la mutation PIK3CA (N =341) 11,0 (7,5-14,5) 5,7 (3,7-7,4) 0,65 (0,50-0,85) 0,00065
- +Évaluation par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC)*
- +Cohorte avec la mutation PIK3CA (N = 173) 11,1 mois (7,3-16,8) 3,7 (2,1-5,6) 0,48 (0,32-0,71) N/A
-KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt
-a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test.
-* Basierend auf dem 50% auditbasierten Ansatz
-Tabelle 6: C2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
-Analyse Alpelisib plus Fulvestrant (%, 95% KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95% KI) p-Wertc
-Gesamtkollektiv (FAS) N = 169 N = 172
-Objektive Ansprechratea (ORR) 26,6 (20,1; 34,0) 12,8 (8,2; 18,7) 0,0006
-Patienten mit messbarer Erkrankung N = 126 N = 136
-Objektive Ansprechratea (ORR) 35,7 (27,4; 44,7) 16,2 (10,4; 23,5) 0,0002
- +IC=Intervalle de confiance; N=Nombre de patients; N/A=Non applicable
- +a Le pH résulte du test logarithmique de rangs (Log-Rank-Test) unilatéral.
- +* Sur la base de l'approche basée sur l'audit à 50%
- +Tableau 6: C2301- Résultats d'efficacité (ORR) basés sur l'évaluation par le médecin investigateur (cohorte avec la mutation PIK3CA)
- +Analyse Alpélisib plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo + fulvestrant (%, IC à 95%) Valeur de pc
- +Collectif total (FAS) N = 169 N = 172
- +Taux de réponse objectivea (ORR) 26,6 (20,1; 34,0) 12,8 (8,2; 18,7) 0,0006
- +Patients ayant une maladie mesurable N = 126 N = 136
- +Taux de réponse objectivea (ORR) 35,7 (27,4; 44,7) 16,2 (10,4; 23,5) 0,0002
-a ORR = Anteil der vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder partielles Ansprechen (Partial Patienten, die entweder ein bestätigtes Response, PR) erreichten
-Pharmakokinetik
-Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.
- +a ORR = Proportion de réponse complète (Complete Response, CR) ou de réponse partielle (patients partiels qui ont obtenu une réponse confirmée, PR)
- +Pharmacocinétique
- +La pharmacocinétique de l'alpélisib a été étudiée chez les patients auxquels des doses de 30 mg à 450 mg ont été administrées quotidiennement par voie orale. Des sujets sains ont reçu des doses orales uniques comprises entre 300 mg et 400 mg. La pharmacocinétique était en grande partie comparable chez les patients en oncologie et chez les sujets sains.
-Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.
-Einfluss von Nahrungsaufnahme
-Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73% und Cmax um 84%. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77% und Cmax um 145%. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
-Senkung des pH-Werts
-Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin in Kombination mit einer einzigen oralen Dosis von 300 mg Alpelisib reduzierte die Bioverfügbarkeit von Alpelisib leicht und senkte die Gesamtexposition von Alpelisib. Nach Einnahme einer LFLC-Mahlzeit mit Ranitidin verringerte sich die AUCinf im Durchschnitt um 21% und Cmax um 36%. Wurde keine Mahlzeit eingenommen, war die Wirkung mit Ranitidin mit einem Rückgang der AUCinf um 30% und einem Rückgang von Cmax um 51% stärker ausgeprägt als im Nüchternzustand ohne gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin. Piqray kann gleichzeitig mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden, wenn Piqray unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida keine signifikante Wirkung auf die PK von Piqray festgestellt.
- +Après l'administration orale de l'alpélisib, la durée moyenne jusqu'à ce que la concentration plasmatique maximale (Tmax) soit atteinte était comprise entre 2,0 et 4,0 heures, quelle que soit la dose, le temps et le schéma de traitement. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de l'alpélisib à l'état d'équilibre soient atteintes, après une administration quotidienne, le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.
- +Influence de la consommation de nourriture
- +La résorption de l'alpélisib est influencée par la nourriture. Comparé à l'état à jeun, l'ASCinf a augmenté de 73% et la Cmax de 84% chez les volontaires sains après une seule administration orale d'une dose d'alpélisib de 300 mg avec la prise d'un repas riche en graisses et en calories (high-fat high-calorie, HFHC; repas: 985 calories avec 58,1 g de graisse). Avec la prise d'un repas à faible teneur en graisse et en calories (low-fat low-calorie, LFLC; repas: 334 calories avec 8,7 g de graisses), l'ASCinf a augmenté de 77% et la Cmax de 145%. En ce qui concerne l'ASCinf, aucune différence significative entre le LFLC et le HFHC n'a été constatée avec un rapport géométrique moyen de 0,978 [IC: 0,876; 1,09], ce qui montre que ni la teneur en graisse ni l'apport total en calories n'ont une influence considérable sur la résorption.
- +Réduction du pH
- +L'administration concomitante de la ranitidine, antagoniste du récepteur H2, en association avec une seule dose orale de 300 mg d'alpélisib a réduit légèrement la biodisponibilité de l'alpélisib et baissé l'exposition totale à l'alpélisib. Après la prise d'un repas LFLC avec la ranitidine, l'ASCinf s'est réduite en moyenne de 21% et la Cmax de 36%. Lorsqu'aucun repas n'a été pris, l'effet avec la ranitidine, avec une régression de l'ASCinf de 30% et une régression du Cmax de 51%, était plus prononcé qu'à l'état à jeun sans administration concomitante de ranitidine. Piqray peut être administré en même temps que des médicaments réduisant l'acidité lorsqu'il est pris immédiatement après un repas. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de Piqray n'a été observé suite à l'administration concomitante de médicaments réduisant l'acidité tels que des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes du récepteur H2 et des antiacides.
-Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8% beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilit��tskoeffizient 46%).
-Metabolismus
-In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, unter geringfügiger Beteiligung von CYP3A4. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12%) und Glukuronide beliefen sich auf ~15% der Dosis.
-Metabolische Interaktionen
-Basierend auf den Ergebnissen von metabolischen in vitro durchgeführten Studien zur Induktion und Hemmung kann Alpelisib die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, induzieren und die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP3A4 metabolisiert werden (zeitabhängige Hemmung), hemmen, wenn in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.
-In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2%) zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten gibt.
-Transporter-basierte Interaktion
-Daten aus In-vitro-Studien zeigten, dass Alpelisib P-gp hemmt. Alpelisib zeigte nur eine schwache In-vitro-Hemmung gegenüber den ubiquitär exprimierten Effluxtransportern (BCRP, MRP2, BSEP), gelösten Transportproteinen (Carrier oder Membranproteine) am Lebereingang (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Da ungebundene systemische Steady-State-Konzentrationen (oder Konzentrationen am Lebereingang) sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten ungebundenen Inhibitionskonstanten oder IC50, hat die Inhibition voraussichtlich keine klinische Bedeutung. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.
- +L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport moyen sang/plasma de 1,03 in vivo, était distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilit�� interindividuel 46%).
- +Métabolisme
- +Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, avec une participation mineure du CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases) qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites médiés par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose.
- +Interactions métaboliques
- +Sur la base des résultats d'études métaboliques sur l'induction et l'inhibition réalisées in vitro, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP3A4, et inhiber la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP3A4 (inhibition dépendante du temps), lorsque des concentrations suffisamment élevées sont obtenues in vivo.
- +Dans une étude portant sur les interactions médicamenteuses, l'absence d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives (augmentation de l'ASC de 11,2%) entre l'alpélisib et les substrats du CYP3A4 a été confirmée lors de l'administration simultanée d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp).
- +Interaction basée sur des transporteurs
- +Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la P-gp. L'alpélisib n'a montré qu'une faible inhibition in vitro vis-à-vis des transporteurs d'efflux exprimés ubiquitairement (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines de membrane) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs de SLC des reins (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, l'inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être complètement exclu.
-Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel.
-Elimination
-Alpelisib weist mit 9,2 l/Std. (CV % 21%) eine geringe Clearance auf, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Nahrungsaufnahme. Die von der Studienpopulation abgeleitete Halbwertszeit betrug unabhängig von Dosis und Zeit 8 bis 9 Stunden im Steady-State von 300 mg, einmal täglich.
-In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0% der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden (36% unverändertes Alpelisib, 32% BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5%), primär als BZG791 (~ 7%) und unverändertem Alpelisib (2%). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
-Linearit��t/Nicht Linearit��t
-Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.
-Kinetik spezieller Patientengruppen
-Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90% weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
-Leberfunktionsstörungen
-Bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A, B und C) ist keine Dosisanpassung erforderlich
-Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hatte eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Leberfunktion einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition gegenüber Alpelisib war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion um das 1,26-Fache erhöht (GMR: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).
-Nierenfunktionsstörungen
-Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
-Ältere Patienten
-Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie erhielten (in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt), waren 117 Patienten ≥65 Jahre alt und 34 Patienten ≥75 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Piqray festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
-Kinder und Jugendliche
-Die Pharmakokinetik von Piqray bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
-Präklinische Daten
-Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgabe
-Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib stand im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung, wie z.B. der Einfluss auf die Glukosehom��ostase, was zu Hyperglykämie und dem Risiko eines erhöhten Blutdrucks führt.
-Die Hauptzielorgane für Toxizität bei Ratte und Hund waren Knochenmark und Lymphgewebe, Haut, Schleimhautgewebe, Bauchspeicheldrüse und bestimmte Fortpflanzungsorgane bei beiden Geschlechtern. Adverse Effekte traten in beiden Spezies bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen auf. Die Veränderungen waren nach Beendigung der Behandlung ganz oder teilweise reversibel.
-Alpelisib zeigte in Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen Einfluss auf die Funktion des Nervensystems oder der Lunge.
-Pharmakologie der kardiovaskulären Sicherheit: In einem in vitro durchgeführten hERG-Test wurde ein IC50 von 9,4 µM (4,2 µg/ml) gefunden. In mehreren Studien in Hunden wurde bis hin zu Einzeldosen von 180 mg/kg keine relevante elektrophysiologische Wirkung beobachtet. Eine in vivo durchgeführte Telemetrie-Studie an Hunden zeigte einen erhöhten Blutdruck bei einer Exposition, die niedriger war als die Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag.
-Genotoxizität und Karzinogenität
-Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
-Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC
-Reproduktionstoxizität
-In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Alpelisib von bis zu 30 mg/kg/Tag.
-Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.
-Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.
-Die maternale Exposition (AUC) beim NOAEL für fötale Anomalien (3 mg/kg/Tag) war bei Ratten und Kaninchen unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg.
-Fertilit��t: Eine Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurde nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bis zu 13 Wochen Dauer wurden jedoch unerwünschte Wirkungen in Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wie z.B. vaginale Atrophie und Schwankungen des Östruszyklus bei Ratten (bei einer Plasmaexposition (AUC) unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag) oder Prostataatrophie bei Hunden (bei einer Plasmaexposition von etwa dem 2,8-Fachen der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC
-Phototoxizität
-Ein In-vitro-Phototoxizitätstest an der Mäuse-Fibroblastenzellinie Balb/c 3T3 ergab kein relevantes Phototoxizitätspotenzial für Alpelisib.
-Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren
-Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren sind nicht verfügbar.
-Sonstige Hinweise
-Inkompatibilit��ten
-Nicht zutreffend.
-Haltbarkeit
-Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
-Besondere Lagerungshinweise
-Nicht über 30 °C lagern.
-Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
-Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
-Zulassungsnummer
- +Les données d'une étude clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont montré aucun effet du fulvestrant sur l'exposition à l'alpélisib (et inversement) après l'administration simultanée des médicaments.
- +Élimination
- +Avec 9,2 l/h (CV% 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures dans l'état d'équilibre de 300 mg, une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.
- +Dans une étude sur le bilan de masse chez l'humain, 81,0% de la dose administrée ont été excrétés dans les selles (36% d'alpélisib sous forme inchangée, 32% de BZG791). L'élimination dans l'urine est faible (13,5%), principalement sous forme de BZG791 (~ 7%) et sous forme d'alpélisib inchangé (2%). Après une dose orale unique d'alpélisib marqué au carbone 14, 94,5% de la dose radioactive totale administrée dans un délai de 8 jours étaient détectables.
- +Linéarit��/non-linéarit��
- +La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas située entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre est légèrement plus élevée que celle d'une dose unique avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour un dosage quotidien.
- +Cinétique pour certains groupes de patients
- +L'analyse pharmacocinétique de population (phase I et II regroupées) a montré qu'il n'existe pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique de l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.
- +Troubles de la fonction hépatique
- +Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B et C), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
- +Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique, une insuffisance de la fonction hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour Cmax; 1,26 pour ASClast/ASCinf).
- +Troubles de la fonction rénale
- +Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phase I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à <90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Patients âgés
- +Sur 284 patients ayant reçu Piqray dans l'étude de phase III (dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant), 117 patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 34 patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Aucune différence générale n'a été observée en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité de Piqray entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Enfants et adolescents
- +La pharmacocinétique de Piqray Chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
- +Données précliniques
- +Pharmacologie de sécurité et toxicité après une administration unique et une administration répétée
- +La majorité des effets observés avec l'alpélisib ont été liés à l'effet pharmacologique, comme par exemple l'influence sur l'hom��ostasie du glucose entraînant une hyperglycémie et le risque d'augmentation de la pression artérielle.
- +Les principaux organes cibles pour la toxicité chez le rat et le chien ont été la moelle osseuse et le tissu lymphoïde, la peau, le tissu des muqueuses, le pancréas et certains organes reproducteurs des deux sexes. Des effets indésirables sont survenus chez les deux espèces à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Les modifications ont été totalement ou partiellement réversibles après la fin du traitement.
- +Chez le rat, l'alpélisib n'a pas montré d'effet sur la fonction du système nerveux ou du poumon à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives.
- +Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: Au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, un CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observé. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé pour des doses individuelles allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.
- +Génotoxicité et carcinogénicité
- +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
- +L'alpélisib n'était pas mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.
- +Toxicité sur la reproduction
- +Dans les études sur le développement embryo-foetal chez le rat et le lapin. Les animaux en gestation ont reçu des doses orales d'alpélisib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'organogénèse.
- +Chez le rat, l'administration orale de 30 mg/kg/jour d'alpélisib a été associée à la toxicité chez la mère et à la perte de tous les embryons. L'exposition plasmatique des animaux à cette dose était environ 3,2 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg. L'administration de 10 mg/kg/jour (environ 0,9 fois plus que l'exposition clinique) a conduit à une réduction du poids corporel des fœtus ainsi qu'à des malformations du squelette, à une ossification réduite et à des incidences élevées de ventricules dilatés dans le cerveau des fœtus.
- +Chez le lapin, une diminution du poids a été observée chez la mère à des dosages d'au moins 25 mg/kg/jour. Des dosages d'au moins 15 mg/kg/jour ont plus souvent entraîné la mort des embryons/fœtus et des malformations, surtout dans les régions de la queue et de la tête. La dose de 15 mg/kg/jour chez le lapin correspond à environ 5,5 fois (en ce qui concerne la valeur d'ASC) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain.
- +Chez le rat et le lapin, l'exposition de la mère (ASC) avec le NOAEL pour les anomalies fœtales (3 mg/kg/jour) était inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg.
- +Fertilit��: Une étude portant sur la fertilité chez le rat n'a pas été réalisée. Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont toutefois été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'oestrus chez le rat (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC).
- +Phototoxicité
- +Un test in vitro de phototoxicité réalisé sur la lignée de cellules de fibroblaste de souris, Balb/c 3T3 n'a pas révélé de potentiel de phototoxicité significatif pour l'alpélisib.
- +Études expérimentales avec des jeunes animaux
- +Des études expérimentales avec des jeunes animaux ne sont pas disponibles.
- +Remarques particulières
- +Incompatibilit��s
- +Non pertinent
- +Stabilité
- +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
- +Remarques particulières concernant le stockage
- +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
- +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
- +Conserver hors de portée des enfants.
- +Numéro d’autorisation
-Packungen
-Piqray 150: 28 oder 56 Filmtabletten Packungen (A)
-Piqray 200: 14 oder 28 Filmtabletten Packungen (A)
-Piqray 200 + 50: 14 + 14 oder 28 + 28 Filmtabletten Packungen (A)
-Zulassungsinhaberin
- +Présentation
- +Piqray 150: emballages de 28 ou 56 comprimés pelliculés (A)
- +Piqray 200: emballages de 14 ou 28 comprimés pelliculés (A)
- +Piqray 200 + 50: emballages de 14 + 14 ou 28 + 28 comprimés pelliculés (A)
- +Titulaire de l’autorisation
-Stand der Information
-März 2020.
- +Mise à jour de l’information
- +Mars 2020.
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