• -Alpélisib.
• +Alpélisib
• -La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (comprimés pelliculés 2 × 150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.
• +La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (2 × comprimés pelliculés de 150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.
• -Niveau de la dose de Piqray Dose et calendrier Nombre et puissance des comprimés
• +Niveau de la dose de Piqray Dose et calendrier Nombre et dosage des comprimés
• -Chez les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, le taux de glucose à jeun doit être surveillé plus étroitement et tel que cliniquement indiqué (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 2: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie1
• +Une prise prophylactique de metformine peut être envisagée afin de réduire la fréquence et la sévérité des hyperglycémies; dans ce contexte, la metformine est administrée 7 jours avant le début du traitement par Piqray et la dose de metformine est titrée jusqu'à la dose maximale tolérable (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, le taux de glucose à jeun doit être surveillé plus étroitement et tel que cliniquement indiqué (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tableau 2: Ajustement et gestion de la posologie en cas d'hyperglycémie1
• -> LSN–160 mg/dl ou > LSN– 8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2.
• -> 160– 250 mg/dl ou > 8,9– 13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun.
• -> 250– 500 mg/dl ou > 13,9–27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé, comme indiqué cliniquement. Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si le taux de glucose à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez de prendre Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.
• -> 500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques2,3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que si cela est cliniquement indiqué. Lorsque le taux de glucose à jeun a diminué à ≤500 mg/dl ou ≤27,8 mmol/l, suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun < 500 mg/dl. Si le taux de glucose à jeun de > 500 mg/dl ou > 27,8 mmol/l est confirmé, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.
• +> LSN – 160 mg/dl ou > LSN – 8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2.
• +> 160 – 250 mg/dl ou > 8,9 – 13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun.
• +> 250 – 500 mg/dl ou > 13,9 – 27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé, comme indiqué cliniquement. Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si le taux de glucose à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez de prendre Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.
• +> 500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques2,3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires)). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que si cela est cliniquement indiqué. Lorsque le taux de glucose à jeun a diminué à ≤500 mg/dl ou ≤27,8 mmol/l, suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun < 500 mg/dl. Si le taux de glucose à jeun de > 500 mg/dl ou > 27,8 mmol/l est confirmé, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.
• -Tableau 3: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané
• +Tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash cutané
• -Tableau 4: Adaptation de la dose et traitement en cas de diarrhée ou de colite1
• +Tableau 4: Adaptation de la dose et traitement en cas de diarrhée ou de colite
• -Grade 1 Aucune adaptation de la dose de Piqray nécessaire. Mettre en place un traitement et une surveillance médicaux adaptés à la situation clinique.
• +Grade 1 Aucune adaptation de la dose de Piqray nécessaire. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique.
• -Grade 3: Interrompre le traitement par Piqray. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2,3.
• +Grade 3 Interrompre le traitement par Piqray. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2,3.
• -Tableau 5: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie, du rash cutané et de la diarrhée)1
• +Tableau 5: Ajustement et gestion de la posologie en cas d'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie, du rash cutané et de la diarrhée)1
• -Grade 1 ou 2 Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et surveillance, selon la situation clinique3.
• +Grade 1 ou 2 Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et d'une surveillance, selon la situation clinique3.
• -Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.
• +Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients, respectivement. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.
• -Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• - Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez tous les patients traités par Piqray Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, ayant un IMC ≥30 ou étant âgés de 75 ans ou plus traités par Piqray
• + Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez tous les patients traités par Piqray Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, ayant un IMC ≥30 ou étant âgés de ≥75 ans traités par Piqray
• -Après initiation du traitement par Piqray Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Piqray Surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines tel que cliniquement indiqué, selon les instructions du médecin*. Surveiller le taux de glucose à jeun plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement. Ensuite, poursuivre la surveillance du taux de glucose à jeun aussi fréquemment que cela est nécessaire pour contrôler une hyperglycémie conformément aux instructions du médecin*.
• -Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les 3 mois selon l'indication clinique.
• -Surveiller régulièrement le taux de glucose à jeun selon la norme de traitement locale et au moins jusqu'à ce que le taux de glucose à jeun soit retombé à une valeur normale.
• -Pendant le traitement par des antidiabétiques, continuer à surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les deux semaines, et surveiller le taux de glucose à jeun selon les instructions d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.
• +Après initiation du traitement par Piqray Surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines tel que cliniquement indiqué, selon les instructions du médecin*. Surveiller le taux de glucose à jeun plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement. Ensuite, poursuivre la surveillance du taux de glucose à jeun aussi fréquemment que cela est nécessaire pour contrôler une hyperglycémie conformément aux instructions du médecin*.
• + Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les 3 mois selon l'indication clinique.
• +Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Piqray Surveiller régulièrement le taux de glucose à jeun selon la norme de traitement locale et au moins jusqu'à ce que le taux de glucose à jeun soit retombé à une valeur normale.
• + Pendant le traitement par des antidiabétiques, continuer à surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les deux semaines, et surveiller le taux de glucose à jeun selon les instructions d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.
• -Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) était de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normale).
• +Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) a été de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normale). Des données issues d'une étude de phase II en ouvert indiquent que la prise prophylactique de metformine réduit la fréquence et la sévérité des hyperglycémies lorsque la metformine est administrée 7 jours avant le début du traitement par Piqray (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -En fonction du degré de gravité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, tel que cela est décrit dans le tableau 2 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En fonction du degré de gravité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, tel que cela est décrit dans le tableau 2: Ajustement et gestion de la posologie en cas d'hyperglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après la commercialisation, des colites ont été signalées chez des patients traités par Piqray (voir «Effets indésirables»)
• -La survenue de diarrhées et autres symptômes d'une colite, tels qu'une douleur abdominale et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Piqray, tel que décrit dans le tableau 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Après la commercialisation, des colites ont été signalées chez des patients traités par Piqray (voir «Effets indésirables»).
• +La survenue de diarrhées et autres symptômes d'une colite, tels qu'une douleur abdominale et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Piqray, tel que décrit dans le tableau 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique qui est réalisée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholinestérases) et, dans une moindre mesure, par le métabolisme induit par le CYP3A4 (hydroxylation). La contribution d'une élimination hépatobiliaire ou d'une sécrétion intestinale par la BCRP chez l'humain est estimée comme étant faible.
• -Contraceptifs hormonaux
• -À l'heure actuelle, on ignore si l'alpélisib peut altérer l'efficacité des moyens de contraception hormonaux agissant de manière systémique.
• +L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique qui est catalysée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholinestérases) et, dans une moindre mesure, par le métabolisme induit par le CYP3A4 (hydroxylation).
• +Effet des autres médicaments sur Piqray
• +Médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de Piqray
• +Inhibiteurs de la BCRP
• +L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible pour la BCRP qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez minutieusement observer si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.
• +Médicaments qui peuvent réduire la concentration plasmatique de l'apélisib
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'alpélisib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a permis de confirmer qu'il existe une interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'alpélisib et les inducteurs puissants du CYP3A4, qui entraîne une diminution de l'ASC de respectivement 57% et 74% avec une dose unique de 300 mg et de doses répétées de 300 mg d'alpélisib (voir tableau 7).
• +Principes actifs réduisant l'acidité
• +L'administration concomitante de l'antagoniste du récepteur H2 ranitidine et d'une dose orale unique de 300 mg d'apélisib a entrainé une biodisponibilité légèrement réduite de l'alpélisib et une exposition globale diminuée à l'alpélisib (voir tableau 7). Après un repas pauvre en lipides et en calories et l'administration de ranitidine, une réduction moyenne de 21% a été observée pour l'ASCinf et de 36% pour la Cmax. Sans prise alimentaire, l'effet de l'administration de la ranitidine, à savoir une diminution de l'ASCinf de 30% et de la Cmax de 51%, a été plus fortement marqué que lors de la prise à un état à jeun sans prise supplémentaire de ranitidine. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence significative de l'administration simultanée de médicaments réduisant l'acidité, notamment des inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 et les antiacides, sur la pharmacocinétique de l'alpélisib. Dans la mesure où l'alpélisib est pris immédiatement après un repas, il peut donc être administré avec des médicaments réduisant l'acidité.
• -Substrats du CYP3A4
• -Lors de l'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP3A4 (p.ex. évérolimus, midazolam), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• -Une surveillance étroite est recommandée lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP3A4 qui possèdent également un potentiel inhibiteur et inducteur supplémentaire dépendant du temps pour le CYP3A4, qui influence leur propre métabolisme (p.ex. la rifampicine, le ribociclib, l'encorafenib).
• -Substrats du CYP2C9
• -L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. la warfarine) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Surveillez étroitement ces patients lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP2C9, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'efficacité clinique de ces médicaments.
• -Substrats du CYP2B6
• -L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Lors de l'utilisation de Piqray en association avec des substrats du CYP2B6, un dosage précis est nécessaire, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'effet clinique de ces médicaments.
• -Substrats de la Pgp et du OAT3
• -Des évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) peut éventuellement inhiber l'activité des transporteurs de principe actif OAT3 et Pgp. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la Pgp intestinale ne peut pas complètement être exclu.
• +Sur base des résultats d'études métaboliques in vitro portant sur l'induction et l'inhibition, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments administrés concomitamment qui sont métabolisés par CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4. L'alpélisib peut également inhiber (inhibition dépendant du temps) la clairance métabolique des médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4, administrés concomitamment, lorsque des concentrations suffisamment élevées sont atteintes in vivo.
• +Substrats des CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6
• +Dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'administration concomitante de doses répétées de 300 mg d'alpélisib avec une dose unique de substrats sensibles du CYP3A4 (midazolam), du CYP2C8 (répaglinide), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP2B6 (bupropion), qui ont été administrés sous forme de cocktail, n'a montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative (voir tableau 7).
• +Bien que l'administration concomitante du substrat du CYP2B6 bupropion et de Piqray n'ait induit aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au bupropion (modification de l'ASCinf: 15%), ce résultat se base sur trois sujets en phase de contrôle et 26 sujets en phase d'interaction et doit donc être interprété avec prudence. De plus, sur base des résultats des études, Piqray est considéré comme un inhibiteur faible du CYP2B6 (répaglinide) et du CYP2C9 (warfarine). La prudence s'impose lors de l'administration d'alpélisib en même temps que des substrats du CYP2C8 ou du CYP2C9 ayant un index thérapeutique étroit, car de faibles modifications de la concentration plasmatique peuvent conduire à des effets indésirables graves.
• +Une étude portant sur les interactions médicamenteuses chez des patients présentant des tumeurs solides avancées a confirmé qu'en cas d'administration concomitante d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4), aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative (augmentation de l'ASC de 11,2%) n'existe entre l'alpélisib et des substrats doubles du CYP3A4.
• +Tableau 7: Interactions connues et possibles entre Piqray et d'autres médicaments
• +Médicament concomitant (enzyme ou transporteur) Dose du medicaments concomitant Dose d'alpélisib GMR (IC à 90%) Recommandations pour l'utilisation simultanée
• + Cmax ASCinf
• -Inducteurs du CYP3A4
• -L'administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour sur une période de 7 jours avant l'administration concomitante d'une dose orale unique de 300 mg d'alpélisib au jour 8 a réduit la Cmax de l'alpélisib de 38% et l'ASC de 57% chez des adultes sains (N = 25). L'administration de 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 15 jours en association avec une dose journalière de 300 mg d'alpélisib du jour 8 au jour 15 a réduit la Cmax de l'alpélisib à l'état d'équilibre de 59% et l'ASC de 74%.
• -L'administration concomitante avec un puissant inducteur du CYP3A4 diminue l'aire sous la courbe (ASC) de l'alpélisib (voir «Propriétés/Effets»), réduisant ainsi éventuellement l'efficacité de l'alpélisib. L'administration concomitante d'alpélisib et de puissants inducteurs du CYP3A4 (p.ex. l'apalutamide, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine, le millepertuis) doit être évitée et le choix d'un autre médicament ne possédant pas ou seulement peu de potentiel d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir «Propriétés/Effets»).
• -Inhibiteurs de la BCRP
• -L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible pour la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez minutieusement observer si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.
• +Rifampicine (inducteur du CYP3A) 600 mg, une fois par jour pendant 7 jours 300 mg, dose unique au jour 8 0,62 (0,51, 0,75) 0,43 (0,36, 0,52) 1 L'administration concomitante d'alpélisib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, mitotan, phénytoïne, rifampine, millepertuis) doit être évitée, et il convient d'envisager de choisir un autre médicament, qui n'a pas ou peu de potentiel d'induction du CYP3A4.
• + 600 mg, une fois par jour pendant 15 jours 300 mg, administration concomitante du jour 8 au jour 15 0,41 (0,34, 0,50) 0,26 (0,22, 0,31) 1
• +Ranitidine (antagoniste de H2) 150 mg, deux fois par jour pendant 2 jours 300 mg, dose unique à jeun 0,49 (0,42, 0,58) 0,70 (0,62, 0,78) Piqray peut être administré en même temps que des médicaments réduisant l'acidité, car Piqray doit être pris avec un repas. La nourriture a eu une influence plus importante sur la solubilité de l'alpélisib que le pH de l'estomac.
• + 150 mg, deux fois par jour pendant 2 jours 300 mg, dose unique avec un repas pauvre en calorie 0,64 (0,54, 0,75) 0,79 (0,71, 0,88)
• +Effet de Piqray sur d'autres médicaments
• +Midazolam (substrat du CYP3A) 4 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 0,98 (0,90, 1,06) 0,99 (0,92, 1,07) Lors de l'administration de Piqray avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. L'administration concomitante du substrat du CYP2B6 bupropion et de Piqray n'a pas entrainé de modification cliniquement significative de l'exposition au bupropion; les données doivent toutefois être interprétées avec prudence. La prudence est recommandée lorsque l'alpélisib est administré avec des substrats du CYP2C8 ou du CYP29 ayant un index thérapeutique étroit.
• +Répaglinide (substrat du CYP2C8) 1 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 1,09 (0,96, 1,23) 1,37 (1,31,1,43)
• +Warfarine (R-warfarine, substrat du CYP1A2/CYP3A4) (S-warfarine, substrat du CYP2C9) 5 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 1,21 (1,13, 1,30) [R-warfarine] 1,21 (1,08, 1,36) [R-warfarine]
• + 1,19 (1,12, 1,26) [S-warfarine] 1,34 (1,29, 1,39) [S-warfarine]
• +Oméprazole (substrat du CYP2C19) 20 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 1,08 (0,90,1,29) 1,07 (1,01, 1,14)
• +Bupropion (substrat du CYP2B6) 75 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 0,89 (0,84, 0,95) 1,15 (0,97, 1,38)
• +Évérolimus (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) 2,5 mg, dose unique 300 mg une fois par jour 1,11 (0,95,1,29) 0,89 (0,78, 1,01) 1 Lors de l'administration de Piqray avec des substrats du CYP3A4, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être totalement exclu.
• +
• +1ASC0-24h
• +GMR: rapport des moyennes géométriques
• +IC: intervalle de confiance
• +Effet de Piqray sur les transporteurs
• +Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la Pgp. Les évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) pourrait inhiber l'activité du transporteur de principe actif OAT3. L'alpélisib n'a présenté qu'une faible inhibition in vitro des transporteurs d'efflux à expression ubiquitaire (BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines membranaires) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs SLC dans les reins (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, cette inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la Pgp intestinale et sur la BCRP intestinale ne peut pas être complètement exclu.
• +Piqray doit être utilisé avec prudence lors d'une association avec des substrats de l'OAT3, de la BCRP et de la P-gp sensibles, qui présentent un index thérapeutique étroit, car Piqray peut augmenter l'exposition systémique à ces substrats.
• -Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire > 20 ms), une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou en présence d'une hypokaliémie.
• +Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire > 20 ms); une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou en présence d'une hypokaliémie.
• +Contraceptifs hormonaux
• +À l'heure actuelle, on ignore si l'alpélisib peut altérer l'efficacité des moyens de contraception hormonaux agissant de manière systémique.
• +Fulvestrant
• +Les données d'une étude clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont montré aucun effet du fulvestrant sur l'exposition à l'alpélisib (et inversement) après l'administration simultanée des médicaments.
• +
• -Il n’existe pas de données concernant l’influence de l’alpélisib sur la fertilité. Dans des études de toxicité avec des administrations répétées à des rats et des chiens, des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins ont été observés. Des effets sur la fertilité des rates ont été observés lors des études sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Un effet sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.
• +Il n'existe pas de données concernant l'influence de l'alpélisib sur la fertilité. Dans des études de toxicité avec des administrations répétées à des rats et des chiens, des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés. Des effets sur la fertilité des rates ont été observés lors des études sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Un effet sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.
• -La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients étant exposés pendant plus de 6 mois.
• +La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients étant exposés pendant > 6 mois.
• -Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: anémie (10%; grade 3–4: 4%).
• -Fréquents: lymphopénie, thrombopénie.
• +Très fréquent: anémie (10%; grade 3–4: 4%)
• +Fréquent: lymphopénie, thrombopénie
• -Fréquents: vision trouble, sécheresse de l'œil.
• +Fréquent: vision trouble, sécheresse de l'œil
• -Très fréquents: diarrhée (58%; grade 3–4: 7%), nausée (45%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3–4: 3%), vomissement (27%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3–4: 0%).
• -Fréquents: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*.
• -Occasionnels: pancréatite.
• +Très fréquent: diarrhée (58%; grade 3–4: 7%), nausée (45%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3–4: 3%), vomissement (27%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3–4: 0%)
• +Fréquent: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*
• +Occasionnel: pancréatite
• -Fréquents: gammaglutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*.
• +Fréquent: gammaglutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*
• -Très fréquents: fatigue (42%; grade 3–4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3–4: 0%), fièvre (14%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3–4: < 1%).
• -Fréquents: Œdème (inclut également l'œdème de la face).
• +Très fréquent: fatigue (42%; grade 3–4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3–4: 0%), fièvre (14%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3–4: < 1%)
• +Fréquent: Œdème (inclut également l'œdème de la face)
• -Fréquents: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique).
• +Fréquent: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique)
• -Très fréquents: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis) (10%; grade 3–4: 1%).
• +Très fréquent: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis)(10%; grade 3–4: 1%)
• -Très fréquents: hyperglycémie (65%; grade 3–4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3–4: 1%), poids diminué (27%; grade 3–4: 4%).
• -Fréquents: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée.
• -Occasionnels: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquent: hyperglycémie (65%; grade 3–4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3–4: 1%), poids diminué (27%; grade 3–4: 4%)
• +Fréquent: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée
• +Occasionnel: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»)
• -Fréquents: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire.
• +Fréquent: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire
• -Très fréquents: céphalée (18%; grade 3–4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3–4: < 1%).
• +Très fréquent: céphalée (18%; grade 3–4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3–4: < 1%)
• -Fréquents: insomnie.
• +Fréquent: insomnie
• -Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3–4: 2%).
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë.
• +Très fréquent: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3–4: 2%)
• +Fréquent: insuffisance rénale aiguë
• -Fréquents: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse).
• +Fréquent: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse)
• -Très fréquents: rash (52%; grade 3–4: 20%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%), prurit (18%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3–4: < 1%).
• -Fréquents: érythème (inclut également l'érythème généralisé), dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe.
• -Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Très fréquent: rash (52%; grade 3–4: 20%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%), prurit (18%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3–4: < 1%)
• +Fréquent: érythème (inclut également l'érythème généralisé), dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe
• +Occasionnel: syndrome de Stevens-Johnson
• -Fréquents: hypertension, lymphœdème.
• +Fréquent: hypertension, lymphœdème
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: uvéite
• -Fréquence inconnue: colite.
• +Fréquence inconnue: colite
• -Fréquence inconnue: syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC).
• +Fréquence inconnue: syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC)
• -Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• -Fréquence inconnue: angioœdème.
• +Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
• +Fréquence inconnue: angioœdème
• -Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun > 160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à ≤ grade 1 (glycémie à jeun < 160 mg/dl). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
• -Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun > 100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/dl) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/dl) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y a pas eu de patients présentant un diabète sucré de type 1. Parmi les patients ayant une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients ayant de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) a été de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) a été de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
• +Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun > 160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à grade ≤1 (glycémie à jeun < 160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
• +Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun > 100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/dl) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/dl) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y avait pas de patients présentant un diabète sucré de type 1. Parmi les patients ayant une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients ayant de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) a été de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) a été de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
• +Dans l'étude clinique de phase II à un groupe (METALLICA), n=48 patients normoglycémiques (glycémie à jeun <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] et HbA1c <5,7%) et n=20 patients présentant une anomalie de la glycémie (glycémie à jeun 100-140 mg/dl [5,6–7,8 mmol/l] et Hb1Ac 5,7–6,4%) ont reçu un traitement prophylactique par la metformine 7 jours avant le début du traitement par Piqray (j1-3 500 mg deux fois par jour, puis augmentation à 1 000 mg deux fois par jour selon la tolérabilité). Des événements d'hyperglycémie de grade 3/4 sont survenus chez 2,1% (1/48, IC 95 %: 0,5, 11,1) des patients normoglycémiques et chez 15,0% (3/20, IC 95%: 5,6, 37,8) des patients présentant une anomalie de la glycémie.
• +
• -Un sous-groupe de 86 patients recevait déjà un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs 20,1%) et le rash cutané conduisant à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un sous-groupe de 86 patients recevait déjà un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs 20,1%) et le rash cutané conduisant à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK ligand (dénosumab p. ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du RANK ligand, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
• +Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK ligand (dénosumab p. ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du ligand de RANK, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
• -Code ATC
• +Code ATC:
• -Les lipides kinases de classe I PI3K jouent un rôle central pour la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR.
• -Des mutations gain de fonction dans le gène qui code pour la sous-unité α catalytique de PI3K (PIK3CA) conduisent à l'activation de PI3Kα; ceci se manifeste par une activité lipide kinase augmentée, une activation de la voie de signalisation Akt indépendante des facteurs de croissance, une transformation cellulaire et une formation de tumeurs dans de nombreux modèles précliniques.
• -In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval de PI3K dans la cascade Akt ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules cancéreuses et a montré une sélectivité à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.
• -In vivo, l'alpélisib a montré une bonne tolérance ainsi qu'une inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt dépendante de la dose et du temps et une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles pertinents de xénogreffe de tumeurs, y compris les modèles de cancer du sein.
• -L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription de ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des œstrogènes (ER) par le traitement par fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, PIK3CA mutées (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.
• +Les lipide kinases de classe I PI3K jouent un rôle central pour la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR.
• +Des mutations gain de fonction dans le gène qui code pour la sous-unité α catalytique de PI3K (PIK3CA) conduisent à l'activation de PI3Kα; ceci se manifeste par une activité lipide kinase augmentée, une activation de la voie de signalisation AKT indépendante des facteurs de croissance, une transformation cellulaire et une formation de tumeurs dans de nombreux modèles précliniques.
• +In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval de PI3K dans la cascade AKT ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules de cancer du sein et a montré une sélectivité à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.
• +In vivo, l'alpélisib a montré une bonne tolérance ainsi qu'une inhibition de la voie de signalisation PI3K/AKT dépendante de la dose et du temps et une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles pertinents de xénogreffe de tumeurs, y compris les modèles de cancer du sein.
• +L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription de ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des œstrogènes (ER) par le traitement par le fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, à mutation PIK3CA (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.
• -Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF > 500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ces valeurs n'étaient associées ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTc sont restées dans une plage de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.
• +Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF > 500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ces valeurs n'étaient associées ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTcF sont restées dans une plage de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.
• -Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez des hommes et des femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).
• +Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez des hommes et des femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique, dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).
• -Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'indice de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la charge tumorale et le traitement antinéoplasique antérieurs étaient équilibrés entre les bras de traitement.
• -Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été administrés en continu par voie orale une fois par jour. Fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire le jour 1 et le jour 15 du cycle 1, puis le jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration ± 3 jours).
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'indice de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la charge tumorale et le traitement antinéoplasique antérieur étaient équilibrés entre les bras de traitement.
• +Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été administrés en continu par voie orale une fois par jour. Le fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire le jour 1 et le jour 15 du cycle 1, puis le jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration ± 3 jours).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse au traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse au traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).
• -Lors de l'analyse finale de la SSP (date butoir pour les données le 12 juin 2018), l'objectif principal de l'étude était atteint et, dans la cohorte avec la mutation PIK3CA, d'après l'évaluation du médecin, il y avait, chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065). La réduction du risque estimée en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort en faveur du traitement par Piqray plus fulvestrant était de 35%. La SSP médiane a été prolongée de 5,3 mois, allant de 5,7 mois (IC à 95%: 3,7; 7,4) dans le groupe de patients recevant le placebo plus fulvestrant à 11 mois (IC à 95%: 7,5; 14,5) dans le groupe de patients recevant Piqray plus fulestrant.
• -Les résultats primaires de SSP ont été appuyés par les résultats concordants d'une évaluation par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC) dans cette cohorte qui comprenait un sous-groupe choisi au hasard de 50% des patients randomisés (HR: 0,48 avec IC à 95%: [0,32; 0,71]). Les résultats concernant la SSP sont résumés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Étude C2301 – Analyse principale de l'efficacité – Résumé des résultats d'efficacité sur la base des critères RECIST (FAS, cohorte avec mutation PIK3CA)
• +Lors de l'analyse finale de la SSP (date butoir pour les données le 12 juin 2018), l'objectif principal de l'étude était atteint et, dans la cohorte avec la mutation PIK3CA, d'après l'évaluation du médecin, il y avait, chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065). La réduction du risque estimée en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort en faveur du traitement par Piqray plus fulvestrant était de 35%. La SSP médiane a été prolongée de 5,3 mois, allant de 5,7 mois (IC à 95%: 3,7; 7,4) dans le groupe de patients recevant le placebo plus fulvestrant à 11 mois (IC à 95%: 7,5; 14,5) dans le groupe de patients recevant Piqray plus fulvestrant.
• +Les résultats primaires de SSP ont été appuyés par les résultats concordants d'une évaluation par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC) dans cette cohorte qui comprenait un sous-groupe choisi au hasard de 50% des patients randomisés (HR: 0,48 avec IC à 95%: [0,32; 0,71]). Les résultats concernant la SSP sont résumés dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Étude C2301 – Analyse principale de l'efficacité – Résumé des résultats d'efficacité sur la base des critères RECIST (FAS, cohorte avec mutation PIK3CA)
• -Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification en cas de randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6 qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.
• +Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification lors de la randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6, qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.
• -Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale (SG), avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.
• -Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant était lié à des améliorations du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. Voir 8 pour de plus amples informations.
• -Tableau 8: Étude C2301 - Taux de réponse global selon l'évaluation du médecin investigateur (FAS, cohorte avec la mutation PIK3CA). Date butoir pour les données: 18 juin 2018.
• +Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale (OS), avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.
• +Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant a été lié à des améliorations du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. Voir le tableau 9 pour de plus amples informations.
• +Tableau 9: Étude C2301 - Taux de réponse global selon l'évaluation du médecin investigateur (FAS, cohorte avec la mutation PIK3CA). Date butoir pour les données: 18 juin 2018
• -Après l'administration orale de l'alpélisib, la durée moyenne jusqu'à ce que la concentration plasmatique maximale (Tmax) soit atteinte était comprise entre 2,0 et 4,0 heures, quelle que soit la dose, le temps et le schéma de traitement. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de l'alpélisib à l'état d'équilibre soient atteintes, après une administration quotidienne, le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.
• +Après l'administration orale de l'alpélisib, la durée moyenne jusqu'à ce que la concentration plasmatique maximale (Tmax) soit atteinte était comprise entre 2,0 et 4,0 heures, quels que soient la dose, le temps et le schéma de traitement. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de l'alpélisib à l'état d'équilibre soient atteintes, après une administration quotidienne, le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.
• -Médicaments anti-acide
• -L'administration concomitante de la ranitidine, antagoniste du récepteur H2, en association avec une seule dose orale de 300 mg d'alpélisib a réduit légèrement la biodisponibilité de l'alpélisib et baissé l'exposition totale à l'alpélisib. Après la prise d'un repas LFLC avec la ranitidine, l'ASCinf s'est réduite en moyenne de 21% et la Cmax de 36%. Lorsqu'aucun repas n'a été pris, l'effet avec la ranitidine, avec une régression de l'ASCinf de 30% et une régression de la Cmax de 51%, était plus prononcé qu'à l'état à jeun sans administration concomitante de ranitidine. Piqray peut être administré en même temps que des médicaments réduisant l'acidité lorsqu'il est pris immédiatement après un repas. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de Piqray n'a été observé suite à l'administration concomitante de médicaments réduisant l'acidité tels que des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes du récepteur H2 et des antiacides.
• -L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport moyen sang/plasma de 1,03 in vivo, a été distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel 46%).
• +L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport moyen sang/plasma de 1,03 in vivo, a été distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel 49%).
• -Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, qui a été suivie d'une hydrolyse induite par CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases) qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites médiés par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé dans l'urine et les selles sous forme d'alpélisib inchangé, a été soit excrété sous forme d'alpélisib soit non absorbé.
• -Interactions métaboliques
• -Sur la base des résultats d'études métaboliques sur l'induction et l'inhibition réalisées in vitro, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP3A4, et inhiber la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP3A4 (inhibition dépendante du temps), lorsque des concentrations suffisamment élevées sont obtenues in vivo.
• -Dans une étude portant sur les interactions médicamenteuses, l'absence d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives (augmentation de l'ASC de 11,2%) entre l'alpélisib et les substrats du CYP3A4 a été confirmée lors de l'administration simultanée d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4 et de la Pgp).
• -Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'alpélisib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a permis de confirmer qu'il existe une interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'alpélisib et les inducteurs puissants du CYP3A4 qui entraîne une diminution de l'ASC de respectivement 57% et 74% avec une dose unique de 300 mg et une dose répétée de 300 mg d'alpélisib (voir «Interactions»).
• -Interaction basée sur des transporteurs
• -Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la Pgp. L'alpélisib n'a montré qu'une faible inhibition in vitro vis-à-vis des transporteurs d'efflux exprimés ubiquitairement (BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines de membrane) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs de SLC des reins (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, l'inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la Pgp intestinale ne peut pas être complètement exclu.
• -Fulvestrant
• -Les données d'une étude clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont montré aucun effet du fulvestrant sur l'exposition à l'alpélisib (et inversement) après l'administration simultanée des médicaments.
• -
• +Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, qui est suivie d'une hydrolyse induite par CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases), qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites produits par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé dans l'urine et les selles sous forme d'alpélisib inchangé, a été soit excrété sous forme d'alpélisib soit non absorbé.
• -Avec 9,2 l/h (CV% 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures dans l'état d'équilibre de 300 mg, une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.
• -Dans une étude sur le bilan de masse chez l'humain, 81,0% de la dose administrée ont été principalement détectés dans les selles (36% d'alpélisib sous forme inchangée, 32% de BZG791). L'élimination dans l'urine est faible (13,5%), principalement sous forme de BZG791 (~7%) et sous forme d'alpélisib inchangé (2%). Après une dose orale unique d'alpélisib marqué au carbone 14, 94,5% de la dose radioactive totale administrée dans un délai de 8 jours étaient détectables.
• +Avec 9,2 l/h (CV% 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures à l'état d'équilibre de 300 mg, une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.
• +Dans une étude sur le bilan de masse chez l'humain, 81,0% de la dose administrée ont été principalement détectés dans les selles (36% d'alpélisib sous forme inchangée, 32% de BZG791). L'élimination dans l'urine est faible (13,5%), principalement sous forme de BZG791 (~7%) et sous forme d'alpélisib inchangé (2%). Après une dose orale unique d'alpélisib marqué au carbone 14, 94,5% de la dose radioactive totale administrée étaient détectables dans un délai de 8 jours.
• -La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas située entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre est légèrement plus élevée que celle d'une dose unique avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour un dosage quotidien.
• +La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas d'une dose comprise entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre n'est que légèrement plus élevée que celle d'une dose unique, avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour un dosage quotidien.
• -L'analyse pharmacocinétique de population (phase I et II regroupées) a montré qu'il n'existe pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique de l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.
• +L'analyse pharmacocinétique de population (phases I et II regroupées) a montré qu'il n'existe pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique à l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.
• -Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique, une insuffisance de la fonction hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour Cmax; 1,26 pour ASClast/ASCinf).
• +Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique, une insuffisance de la fonction hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour la Cmax; 1,26 pour l'ASClast/ASCinf).
• -Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients.
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phase I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phases I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Génotoxicité et carcinogénicité
• +Génotoxicité et cancérogénicité
• -L'alpélisib n'était pas mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.
• -Toxicité sur la reproduction
• +L'alpélisib n'a pas été mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.
• +Toxicité pour la reproduction
• -Dans des études de fertilité réalisées chez des rats mâles et femelles, des effets similaires ont été observés. Chez les rates, une dose de 20 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg) a conduit à une perte accrue des embryons avant et après l'implantation. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la fertilité des femelles a été déterminée à 10 mg/kg/jour (pour des valeurs d'exposition (ASC) correspondant à la dose humaine recommandée de 300 mg ou inférieures à celle-ci). Chez les mâles, à des doses ≥10 mg/kg/jour, le poids des glandes accessoires (vésicules séminales, prostate) a été réduit et correspondait microscopiquement à une atrophie et/ou une sécrétion diminuée dans la prostate ou les vésicules séminales. À des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (environ 1,4 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg), les paramètres de fertilité chez les mâles n'ont pas été affectés.
• +Dans deux études de fertilité, dans lesquelles des rats mâles ont été traités pendant 12 à 14 semaines (accouplés à des femelles non traitées) et des femelles pendant environ 5 semaines (accouplées à des rats non traités), des effets similaires sur la fertilité ont été observés. Chez les rates, une dose de 20 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition estimée (sur base de l'ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg) a conduit à une perte accrue des embryons avant et après l'implantation. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la fertilité des femelles a été déterminée à 10 mg/kg/jour (pour des valeurs d'exposition (sur base de l'ASC) correspondant à la dose humaine recommandée de 300 mg ou inférieures à celle-ci). Chez les mâles, à des doses ≥10 mg/kg/jour, le poids des glandes accessoires (vésicules séminales, prostate) a été réduit et correspondait microscopiquement à une atrophie et/ou une sécrétion diminuée dans la prostate ou les vésicules séminales. À des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (environ 1,4 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg), les paramètres de fertilité chez les mâles n'ont pas été affectés.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Juillet 2022
• +Décembre 2023