• -La mutation PIK3CA peut être détectée dans des échantillons de tumeur ou de plasma avec un test validé pour Piqray (voir «Propriétés/Effets»). En raison de la plus faible sensibilité de la mesure des paramètres dans le plasma, un échantillon de tumeur doit encore être examiné chez les patientes pour lesquelles le test de détection de la mutation PIK3CA dans le plasma est négatif.
• +La mutation PIK3CA peut être détectée dans des échantillons de tumeur ou de plasma avec un test validé pour Piqray (voir «Propriétés/Effets»). En raison de la plus faible sensibilité de la mesure des paramètres dans le plasma, un échantillon de tumeur doit une nouvelle fois être examiné chez les patientes pour lesquelles le test de détection de la mutation PIK3CA dans le plasma est négatif.
• -La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (comprimés pelliculés 2×150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.
• +La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (comprimés pelliculés 2 × 150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.
• -La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de la survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. 2 réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ces patients. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.
• +La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peuvent s'avérer nécessaires pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de la survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. 2 réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ces patients. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.
• -1En cas de pancréatite, une seule réduction de la dose est autorisée.
• +1 En cas de pancréatite, une seule réduction de la dose est autorisée.
• -Le tableau 2, le tableau 3 et le tableau 4 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport risques-bénéfices individuel.
• +Le tableau 2, le tableau 3, le tableau 4 et le tableau 5 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport risques-bénéfices individuel.
• -Tableau 2: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie1
• -Glycémie à jeun2 Mesures recommandées
• -Les ajustements de la posologie doivent uniquement être basés sur la glycémie à jeun
• -> limite supérieure de la normale (LSN) La consultation d'un médecin spécialiste (diabétologue/endocrinologue) ayant de l'expérience dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagée avant le début du traitement pour les patients prédiabétiques ou les patients présentant une glycémie à jeun >250 mg/dl (13,9 mmol/l). Les patients ayant du diabète doivent consulter un diabétologue/médecin spécialiste ayant de l'expérience dans le traitement de l'hyperglycémie. En outre, les patients doivent être informés de la façon dont une hyperglycémie peut être réduite par des changements du mode de vie (p.ex. par une adaptation de l'alimentation et de l'activité physique).
• -> LSN - 160 mg/dl ou > LSN - 8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3.
• ->160 - 250 mg/dl ou >8,9 - 13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3. Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour la valeur de la glycémie à jeun.
• ->250 - 500 mg/dl ou >13,9 - 27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux3 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si la glycémie à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez d'administrer Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.
• ->500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. Lorsque la glycémie à jeun a diminué à (≤500 mg/dl) ou (≤27,8 mmol/l), suivez les recommandations spécifiques pour la valeur de la glycémie à jeun (<500 mg/dl). Si la glycémie à jeun de >500 mg/dl ou (≥27,8 mmol/l) est confirmée, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.
• -Déterminez la glycémie à jeun et/ou la valeur de l'HbA1c avant de commencer le traitement par Piqray. Chez les patients ayant des taux de glucose anormaux situés dans le domaine d'un prédiabète (glycémie à jeun >100 à 126 mg/dl [5,6 à 6,9 mmol/l] et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) ou d'un diabète (glycémie à jeun ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] et/ou HbA1c ≥6,5%) avant l'initiation du traitement par Piqray, le taux de glucose doit être corrigé et surveillé de près pour permettre une détection et un traitement précoce d'une hyperglycémie. Après le début du traitement par Piqray, la glycémie et/ou la glycémie à jeun doivent être contrôlées au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis par la suite toutes les 4 semaines ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. La valeur de l'HbA1c doit être contrôlée tous les 3 mois tel que cela est cliniquement indiqué. Si une hyperglycémie survient chez le patient après le début du traitement par Piqray, contrôlez la glycémie et/ou la glycémie à jeun lorsque cela est cliniquement indiqué ainsi qu'au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce que la glycémie et/ou la glycémie à jeun diminue à ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, la glycémie et/ou la glycémie à jeun doit encore être contrôlée au moins une fois par semaine au cours des 8 premières semaines, puis par la suite toutes les 2 semaines ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. 1 Pour la glycémie à jeun/glycémie: La classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE CTCAE= critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine et les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au dîner, suivi si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). 3Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.
• +Un examen pratiqué par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagé et est recommandé pour les patients prédiabétiques ou présentant un taux de glucose à jeun > 250 mg/dl (13,9 mmol/l).
• +Chez les patients diabétiques, un examen doit être systématiquement réalisé par un diabétologue ou par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.
• +Tableau 2: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie
• +Taux de glucose à jeun Mesures recommandées
• +Les ajustements de la posologie et du traitement doivent être basés uniquement sur le taux de glucose à jeun
• +> LSN–160 mg/dl ou > LSN– 8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3.
• +> 160– 250 mg/dl ou > 8,9– 13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun.
• +> 250– 500 mg/dl ou > 13,9–27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux3 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé, comme indiqué cliniquement. Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si le taux de glucose à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez de prendre Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.
• +> 500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que si cela est cliniquement indiqué. Lorsque le taux de glucose à jeun a diminué à (≤500 mg/dl) ou (≤27,8 mmol/l), suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun (< 500 mg/dl). Si le taux de glucose à jeun de > 500 mg/dl ou (> 27,8 mmol/l) est confirmé, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.
• +1Pour le taux de glucose à jeun: la classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE. CTCAE = critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine, les inhibiteurs du SGLT2 ou les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète, doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au diner, suivi si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). 3 Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.
• -Tableau 3: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané1
• +Tableau 3: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané
• -Grade 1 (<10% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez un traitement par des corticostéroïdes topiques. Envisagez un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes.
• -Grade 2 (10 - 30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux. Envisagez un traitement oral par des corticostéroïdes à faible dose.
• -Grade 3 (p. ex.: rash cutané grave ne répondant pas au traitement médical). (>30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané ait régressé à ≤ grade 1. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes et des antihistaminiques topiques/oraux. Dès que le rash cutané a régressé à ≤ grade 1, poursuivez le traitement par Piqray avec la même dose s'il s'agissait de la première apparition d'un rash cutané, ou au niveau de dose inférieur suivant s'il s'agissait d'une nouvelle apparition de rash cutané.
• +Grade 1 (< 10% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez un traitement par des corticostéroïdes topiques. Envisagez un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes. Si le rash cutané ne s'améliore pas dans les 28 jours malgré un traitement, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques à faible dose doit être mené.
• +Grade 2 (10–30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux. Envisagez un traitement systémique par des corticostéroïdes à une dose plus faible. Si le rash cutané a régressé à un grade ≤1 en l'espace de 10 jours, le corticostéroïde systémique peut être arrêté progressivement.
• +Grade 3 (p.ex.: rash cutané grave ne répondant pas au traitement médical). (> 30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané se soit amélioré à ≤ grade 1. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes et des antihistaminiques topiques/systémiques. Dès que le rash cutané a régressé à ≤ grade 1, poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant.
• -1Classification conformément à la version 5.0 du CTCAE
• +1Classification conformément à la version 5.0 du CTCAE
• +
• +Tableau 4: Adaptation de la dose et traitement en cas de diarrhée
• +Grade1 Recommandation thérapeutique
• +Grade 1 Aucune adaptation de la dose de Piqray nécessaire. Mettre en place un traitement et une surveillance médicaux adaptés à la situation clinique.
• +Grade 2 Interrompre le traitement par Piqray. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au même niveau de dose. Si la diarrhée réapparaît à un grade ≥2, interrompre le traitement par Piqray jusqu'à amélioration à un grade ≤1, puis reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant.
• +Grade 32: Interrompre le traitement par Piqray. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant.
• +Grade 42 Arrêter définitivement Piqray.
• +1 Classification selon les critères CTCAE, version 5.0. 2 En outre, les patients doivent recevoir le traitement standard local, avec notamment surveillance des électrolytes, administration d'anti-émétiques et de médicaments anti-diarrhéiques et/ou de liquides et d'électrolytes, conformément à l'indication clinique.
• -Tableau 4: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de l'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie et du rash cutané)1
• +Tableau 5: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie, du rash cutané et de la diarrhée)1
• -Grade 1 ou 2 Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et surveillance, tel que cela est cliniquement indiqué2,3.
• +Grade 1 ou 2 Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et surveillance, selon la situation clinique3.
• -1La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE 2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêtez définitivement le traitement par Piqray. 3 En cas de diarrhée de grade 2, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la diarrhée se soit améliorée au grade ≤1. Poursuivez ensuite le traitement au même niveau de dose. En cas de diarrhée de grade 4, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la diarrhée se soit améliorée au grade ≤1. Poursuivez ensuite le traitement au niveau de dose inférieur suivant.
• +1La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE 2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêtez définitivement le traitement par Piqray. 3 En cas d'augmentation de la bilirubine totale à un grade 2, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à amélioration à un grade ≤1 puis repris à la même dose, si cette amélioration est intervenue en ≤14 jours.
• -Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas de toxicité ainsi que d'autres informations pertinentes en matière de sécurité, nous nous référons à l'information professionnelle pour le fulvestrant.
• +Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas de toxicité ainsi que d'autres informations pertinentes en matière de sécurité, nous nous référons à l'information professionnelle du fulvestrant.
• -Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique chez des sujets non cancéreux et présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle pour le fulvestrant.
• +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance de la fonction hépatique chez des sujets non cancéreux et présentant une insuffisance de la fonction hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance de la fonction hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle du fulvestrant.
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.
• -Si une dose de Piqray a été oubliée, la prise peut être rattrapée immédiatement après un repas et dans un délai de 9 heures après l'heure habituelle de la prise. Si plus de 9 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, Piqray doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. Si le patient vomit après la prise de la dose de Piqray, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire ce jour-là et il doit prendre la prochaine dose le jour suivant à l'heure habituelle.
• +Si une dose de Piqray a été oubliée, la prise peut être rattrapée immédiatement après un repas et dans un délai de 9 heures après l'heure habituelle de la prise. Si plus de 9 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, Piqray doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. Si le patient vomit après la prise de la dose de Piqray, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire ce jour-là et doit prendre la prochaine dose le jour suivant à l'heure habituelle.
• -Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique) se manifestant entre autres par des symptômes tels qu'une dyspnée, une bouffée congestive, un rash, de la fièvre ou une tachycardie, ont été signalées chez des patients qui ont été traités par Piqray dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, Piqray doit être définitivement arrêté et ne plus être pris. Un traitement adéquat doit immédiatement être initié.
• +Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique) se manifestant entre autres par des symptômes tels que dyspnée, bouffée congestive, rash, fièvre ou tachycardie, ont été signalées chez des patients qui ont été traités par Piqray dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, Piqray doit être définitivement arrêté et ne plus être pris. Un traitement adéquat doit immédiatement être initié.
• -Des cas de syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systématiques) ont été signalés après la commercialisation (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de syndrome DRESS ont été signalés après la commercialisation (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients ayant reçu Piqray, des hyperglycémies graves ont été observées, dans quelques cas associées à un syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC) ou à une acidocétose. Dans le cadre de l'observation après mise sur le marché, quelques cas d'acidocétose avec issue fatale ont été rapportés.
• +Avant le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun et l'HbA1c doivent être dosés et la glycémie doit être établie à un niveau optimal. Après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun (glycémie à jeun) doit être contrôlé pendant les 2 premières semaines au moins une fois par semaine, puis au moins une fois toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique. Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les trois mois, comme indiqué cliniquement.
• +Lorsqu'une hyperglycémie survient après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé conformément à l'indication clinique au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce qu'il soit redescendu à une valeur ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 2 semaines et comme indiqué cliniquement.
• -Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun >250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun >500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. soif excessive, miction plus fréquente que d'ordinaire ou quantités d'urine plus importantes que d'ordinaire, appétit accru accompagné d'une perte de poids).
• -Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun >100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/l) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y a pas eu de patients avec du diabète de type 1. Parmi les patients avec une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients avec de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) était de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) était de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
• +Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun > 250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun > 500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. soif excessive, miction plus fréquente que d'ordinaire ou quantités d'urine plus importantes que d'ordinaire, appétit accru accompagné d'une perte de poids).
• +Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun > 100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/l) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y a pas eu de patients avec du diabète de type 1. Parmi les patients avec une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients avec de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) était de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) était de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
• -Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) était de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normal).
• +Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) était de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normal).
• -Des cas de pneumopathie inflammatoire incluant des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse aiguë ont été signalés dans des études cliniques chez des patients traités par Piqray. Il doit être recommandé aux patients de déclarer immédiatement les nouveaux troubles respiratoires ou les troubles respiratoires s'aggravant. Chez les patients présentant de nouveaux troubles respiratoires ou des troubles respiratoires s'aggravant, ou suspectant une pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray doit être immédiatement interrompu et le patient doit être examiné afin qu'une éventuelle pneumopathie inflammatoire puisse être détectée. Le diagnostic d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être pris en considération lors des examens radiologiques chez les patients présentant des signes cliniques non spécifiques et des symptômes des voies respiratoires tels qu'une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels lorsque des affections infectieuses ou néoplasiques et d'autres causes ont été exclues par des examens appropriés. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients présentant une pneumopathie inflammatoire confirmée.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Des cas de pneumopathie inflammatoire incluant des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle aiguë ont été signalés dans des études cliniques chez des patients traités par Piqray. Il doit être recommandé aux patients de déclarer immédiatement les nouveaux troubles respiratoires ou les troubles respiratoires s'aggravant. Chez les patients présentant de nouveaux troubles respiratoires ou des troubles respiratoires s'aggravant, ou suspectant une pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray doit être immédiatement interrompu et le patient doit être examiné afin qu'une éventuelle pneumopathie inflammatoire puisse être détectée. Le diagnostic d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être pris en considération lors des examens radiologiques chez les patients présentant des signes cliniques non spécifiques et des symptômes des voies respiratoires tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrats interstitiels lorsque des affections infectieuses ou néoplasiques et d'autres causes ont été exclues par des examens appropriés. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients présentant une pneumopathie inflammatoire confirmée.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique (45%) qui est réalisée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholineestérases), ainsi que par l'excrétion par exportation hépatobiliaire et sécrétion intestinale (40%). La contribution totale du CYP3A4 et de la glucuronoconjugaison au métabolisme global et à la clairance de l'alpélisib était visiblement faible chez l'humain (≤15%).
• +L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique (45%) qui est réalisée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholinestérases), ainsi que par l'excrétion par exportation hépatobiliaire et sécrétion intestinale (40%). La contribution totale du CYP3A4 et de la glucuronoconjugaison au métabolisme global et à la clairance de l'alpélisib était visiblement faible chez l'humain (≤15%).
• -Une surveillance étroite est recommandée lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP3A4 qui possèdent également un potentiel inhibiteur et inducteur supplémentaire dépendant du temps pour le CYP3A4, qui influence leur propre métabolisme (p.ex. la rifampicine, le ribociclib, l'encorabenib).
• +Une surveillance étroite est recommandée lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP3A4 qui possèdent également un potentiel inhibiteur et inducteur supplémentaire dépendant du temps pour le CYP3A4, qui influence leur propre métabolisme (p.ex. la rifampicine, le ribociclib, l'encorafenib).
• -L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. la warfarine) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Surveillez étroitement ces patients lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP2C9, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'efficacité clinique de ces médicaments
• +L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. la warfarine) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Surveillez étroitement ces patients lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP2C9, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'efficacité clinique de ces médicaments.
• -Substrats de la P-gp et de l'OAT3
• -Des évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) peut éventuellement inhiber l'activité des transporteurs de principe actif OAT3 et P-gp. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas complètement être exclu.
• +Substrats de la Pgp et du OAT3
• +Des évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) peut éventuellement inhiber l'activité des transporteurs de principe actif OAT3 et Pgp. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la Pgp intestinale ne peut pas complètement être exclu.
• -Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire >20 ms), une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc et/ou lorsqu'il existe une hypokalémie.
• +Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire > 20 ms), une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou en présence d'une hypokaliémie.
• -Piqray n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Le principe actif alpélisib peut endommager le foetus en raison de son mécanisme d'action pharmacologique. Dans des études précliniques, des effets tératogènes ont été observés (voir section «Données précliniques»). Le partenaire d'association fulvestrant est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Piqray n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Le principe actif alpélisib peut nuire au fœtus en raison de son mécanisme d'action pharmacologique. Dans des études précliniques, des effets tératogènes ont été observés (voir section «Données précliniques»). Le partenaire d'association fulvestrant est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Piqray n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent. Le passage de l'alpélisib ou de ses métabolites dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu.
• +Piqray n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent. On ignore si l'alpélisib ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez les humains.
• +Informations de sécurité de l'essai SOLAR-1:
• -La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, quoique 59,2% des patients étaient exposés pendant plus de 6 mois.
• -Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif de Piqray et/ou du fulvestrant en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients, comparé à 4,5% chez les patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) und une fatigue (2,1%).
• -Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%)a été la cause de décès la plus fréquente; d'autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.
• -Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de > 20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient une hyperglycémie, une diarrhée, un rash, des nausées, une fatigue et une asthénie, un appétit diminué, une stomatite, des vomissements et une perte de poids.
• -Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de > 2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient une hyperglycémie, un rash et un rash maculopapuleux, une fatigue, une diarrhée, une lipase augmentée, une hypertension, une hypokaliémie, une anémie, un poids réduit, une gamma-glutamyltransférase augmentée, une lymphopénie, des nausées, une stomatite, alanine aminotransférase augmentée et une inflammation muqueuse.
• +La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients étant exposés pendant plus de 6 mois.
• +Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients, ayant reçu Piqray plus fluvestrant, chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) et une fatigue (2,1%).
• +Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant, contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%) a été la cause de décès la plus fréquente; les autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de ≥20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, diarrhée, rash, nausées, fatigue et asthénie, appétit diminué, stomatite, vomissements et perte de poids.
• +Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, rash et rash maculopapuleux, fatigue, diarrhée, lipase augmentée, hypertension, hypokaliémie, anémie, poids réduit, gamma-glutamyltransférase augmentée, lymphopénie, nausées, stomatite, alanine aminotransférase augmentée et inflammation muqueuse.
• -Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés selon la classification par discipline médicale MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: anémie (10%; grade 3-4: 4%)
• -Fréquents: lymphopénie, thrombopénie
• +Très fréquents: anémie (10%; grade 3–4: 4%).
• +Fréquents: lymphopénie, thrombopénie.
• -Fréquents: vision trouble, sécheresse de l'œil
• +Fréquents: vision trouble, sécheresse de l'œil.
• -Très fréquents: diarrhée (58%; grade 3-4: 7%), nausée (45%; grade 3-4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3-4: 3%), vomissement (27%; grade 3-4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3-4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3-4: 0%)
• -Fréquents: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*
• -Occasionnels: pancréatite
• +Très fréquents: diarrhée (58%; grade 3–4: 7%), nausée (45%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3–4: 3%), vomissement (27%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3–4: 0%).
• +Fréquents: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*.
• +Occasionnels: pancréatite.
• -Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*
• +Fréquents: gammaglutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*.
• -Très fréquents: fatigue (42%; grade 3-4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3-4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3-4: 0%), fièvre (14%; grade 3-4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3-4: <1%)
• -Fréquents: Œdème (inclut également l'œdème de la face)
• +Très fréquents: fatigue (42%; grade 3–4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3–4: 0%), fièvre (14%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3–4: < 1%).
• +Fréquents: Œdème (inclut également l'œdème de la face).
• -Fréquents: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique)
• +Fréquents: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique).
• -Très fréquents: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis) (10%; grade 3-4: 1%)
• +Très fréquents: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis) (10%; grade 3–4: 1%).
• -Très fréquents: hyperglycémie (65%; grade 3-4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3-4: 1%), poids diminué (27%; grade 3-4: 4%)
• -Fréquents: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée
• -Occasionnels: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique)
• +Très fréquents: hyperglycémie (65%; grade 3–4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3–4: 1%), poids diminué (27%; grade 3–4: 4%).
• +Fréquents: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée.
• +Occasionnels: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire
• +Fréquents: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire.
• -Très fréquents: céphalée (18%; grade 3-4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3-4: <1%)
• +Très fréquents: céphalée (18%; grade 3–4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3–4: < 1%).
• -Fréquents: insomnie
• +Fréquents: insomnie.
• -Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3-4: 2%)
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë
• +Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3–4: 2%).
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë.
• -Fréquents: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse)
• +Fréquents: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse).
• -Très fréquents: rash (52%; grade 3-4: 20%), alopécie (20%; grad 3-4: 0%), prurit (18%; grade 3-4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3-4: <1%)
• -Fréquents: érythème (inclut également l'érythème généralisé), la dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, l'érythème polymorphe
• -Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson
• +Très fréquents: rash (52%; grade 3–4: 20%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%), prurit (18%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3–4: < 1%).
• +Fréquents: érythème (inclut également l'érythème généralisé), dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe.
• +Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Fréquents: hypertension, lymphœdème
• +Fréquents: hypertension, lymphœdème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquence inconnue: syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC).
• -Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
• +Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• -Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun >160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à ≤ grade 1 (glycémie à jeun <160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
• +Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun > 160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à ≤ grade 1 (glycémie à jeun < 160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
• -Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané était principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Des rashs de grade 4 n'ont pas été signalés. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 était de 12 jours (délai: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
• -Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.
• -Un sous-groupe de 86 patients a déjà reçu un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs. 20,1%) et le rash cutané qui a conduit à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs. 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané était principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Des rashs de grade 4 n'ont pas été signalés. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 était de 12 jours (fourchette: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez respectivement 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
• +Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.
• +Un sous-groupe de 86 patients a déjà reçu un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs 20,1%) et le rash cutané qui a conduit à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans l'étude clinique de phase III, diarrhée, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été signalés chez 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.
• +Dans l'étude clinique de phase III, diarrhée, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez respectivement 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.
• -Des diarrhées graves et des conséquences cliniques telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées pendant le traitement par Piqray et ont complètement disparu grâce à des mesures de traitement appropriées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale tel que cela est cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou le remplacement de liquide et l'approvisionnement en électrolytes. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.
• +Des diarrhées graves et des conséquences cliniques telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées pendant le traitement par Piqray et ont complètement disparu grâce à des mesures de traitement appropriées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale comme cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou la substitution de liquide et l'apport en électrolytes. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.
• -Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
• +Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK ligand (dénosumab p.ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du RANK ligand, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
• -La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était >5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gamma-glutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était > 5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gammaglutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Code ATC: L01EM03
• +Code ATC
• +L01EM03
• -L'alpélisib est un inhibiteur spécifique de la sous-unité de l'isoforme α de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I.
• +L'alpélisib est un inhibiteur spécifique de la sous-unité de l'isoforme α de la phosphatidylinositol-3kinase (PI3Kα) de classe I.
• -L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription du ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des oestrogènes (ER) par le traitement par fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, PIK3CA mutées (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.
• +L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription du ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des œstrogènes (ER) par le traitement par fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, PIK3CA mutées (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.
• -Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc. Des ECG en série ont été effectués après une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'examiner l'effet de l'alpélisib sur l'intervalle QTcF chez les patients souffrant d'un cancer avancé. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre que pour la dose recommandée de 300 mg, avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement moyen du QTcF (c'est-à-dire >20 ms).
• -Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF >500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ils n'étaient associés ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTc sont restées dans un domaine de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.
• +Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc. Des ECG en série ont été effectués après une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'examiner l'effet de l'alpélisib sur l'intervalle QTcF chez les patients souffrant d'un cancer avancé. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre que pour la dose recommandée de 300 mg, avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement moyen du QTcF (c'est-à-dire > 20 ms).
• +Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF > 500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ils n'étaient associés ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTc sont restées dans un domaine de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.
• -Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'état de performance de l'ECOG, la charge tumorale et le traitement antinéoplasique préalable sont équilibrés entre les bras de traitement.
• -Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été continuellement administrés par voie orale une fois par jour. Fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire dans le cycle 1 au jour 1 et au jour 15, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration +/- 3 jours).
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'indice de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la charge tumorale et le traitement antinéoplasique préalable sont équilibrés entre les bras de traitement.
• +Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été continuellement administrés par voie orale une fois par jour. Fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire dans le cycle 1 au jour 1 et au jour 15, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration ± 3 jours).
• -Les résultats d'efficacité ont montré une amélioration statistique significative de la SSP chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC 95%: 0,50; 0,85, Test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065), avec une réduction du risque estimée de 35% en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort. Les résultats d'efficacité de l'étude sont résumés dans le tableau 5.
• +Les résultats d'efficacité ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065), avec une réduction du risque estimée de 35% en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort. Les résultats d'efficacité de l'étude sont résumés dans le tableau 4.
• -Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale, avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.
• -Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant était lié à l'amélioration du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. L'ORR était de 26,6% (IC à 95%: 20,1; 34,0) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant et 12,8% (IC à 95%: 8,2; 18,7) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Voir tableau 6 pour de plus amples informations.
• +Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale (OS), avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.
• +Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant était lié à l'amélioration du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. L'ORR était de 26,6% (IC à 95%: 20,1; 34,0) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant et 12,8% (IC à 95%: 8,2; 18,7) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Voir tableau 7 pour de plus amples informations.
• -Tableau 5: C2301- Résumé des résultats d'efficacité basés sur les critères RECIST (cohorte avec la mutation PIK3CA)
• +Tableau 6: C2301- Résumé des résultats d'efficacité basés sur les critères RECIST (cohorte avec la mutation PIK3CA)
• -Cohorte avec la mutation PIK3CA (N =341) 11,0 (7,5-14,5) 5,7 (3,7-7,4) 0,65 (0,50-0,85) 0,00065
• +Cohorte avec la mutation PIK3CA (N =341) 11,0 (7,5–14,5) 5,7 (3,7–7,4) 0,65 (0,50–0,85) 0,00065
• -Cohorte avec la mutation PIK3CA (N = 173) 11,1 mois (7,3-16,8) 3,7 (2,1-5,6) 0,48 (0,32-0,71) N/A
• +Cohorte avec la mutation PIK3CA (N = 173) 11,1 mois (7,3–16,8) 3,7 (2,1–5,6) 0,48 (0,32–0,71) N/A
• +IC = Intervalle de confiance; N = Nombre de patients; N/A = Non applicable a Le pH résulte du test logarithmique de rangs (Log-Rank-Test) unilatéral. * Sur la base de l'approche basée sur l'audit à 50%
• +
• -IC=Intervalle de confiance; N=Nombre de patients; N/A=Non applicable
• -a Le pH résulte du test logarithmique de rangs (Log-Rank-Test) unilatéral.
• -* Sur la base de l'approche basée sur l'audit à 50%
• -Tableau 6: C2301- Résultats d'efficacité (ORR) basés sur l'évaluation par le médecin investigateur (cohorte avec la mutation PIK3CA)
• -Analyse Alpélisib plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo + fulvestrant (%, IC à 95%) Valeur de pc
• +Tableau 7: C2301- Résultats d'efficacité (ORR) basés sur l'évaluation par le médecin investigateur (cohorte avec la mutation PIK3CA)
• +Analyse Piqray plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo + fulvestrant (%, IC à 95%) Valeur de pc
• -La résorption de l'alpélisib est influencée par la nourriture. Comparé à l'état à jeun, l'ASCinf a augmenté de 73% et la Cmax de 84% chez les volontaires sains après une seule administration orale d'une dose d'alpélisib de 300 mg avec la prise d'un repas riche en graisses et en calories (high-fat high-calorie, HFHC; repas: 985 calories avec 58,1 g de graisse). Avec la prise d'un repas à faible teneur en graisse et en calories (low-fat low-calorie, LFLC; repas: 334 calories avec 8,7 g de graisses), l'ASCinf a augmenté de 77% et la Cmax de 145%. En ce qui concerne l'ASCinf, aucune différence significative entre le LFLC et le HFHC n'a été constatée avec un rapport géométrique moyen de 0,978 [IC: 0,876; 1,09], ce qui montre que ni la teneur en graisse ni l'apport total en calories n'ont une influence considérable sur la résorption.
• -Réduction du pH
• +La résorption de l'alpélisib est influencée par la nourriture. Comparé à l'état à jeun, l'ASCinf a augmenté de 73% et la Cmax de 84% chez les volontaires sains après une seule administration orale d'une dose d'alpélisib de 300 mg avec la prise d'un repas riche en graisses et en calories (highfat highcalorie, HFHC; repas: 985 calories avec 58,1 g de graisse). Avec la prise d'un repas à faible teneur en graisse et en calories (lowfat lowcalorie, LFLC; repas: 334 calories avec 8,7 g de graisses), l'ASCinf a augmenté de 77% et la Cmax de 145%. En ce qui concerne l'ASCinf, aucune différence significative entre le LFLC et le HFHC n'a été constatée avec un rapport géométrique moyen de 0,978 [IC: 0,876; 1,09], ce qui montre que ni la teneur en graisse ni l'apport total en calories n'ont une influence considérable sur la résorption.
• +Médicaments anti-acide
• -Dans une étude portant sur les interactions médicamenteuses, l'absence d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives (augmentation de l'ASC de 11,2%) entre l'alpélisib et les substrats du CYP3A4 a été confirmée lors de l'administration simultanée d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp).
• +Dans une étude portant sur les interactions médicamenteuses, l'absence d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives (augmentation de l'ASC de 11,2%) entre l'alpélisib et les substrats du CYP3A4 a été confirmée lors de l'administration simultanée d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4 et de la Pgp).
• -Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la P-gp. L'alpélisib n'a montré qu'une faible inhibition in vitro vis-à-vis des transporteurs d'efflux exprimés ubiquitairement (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines de membrane) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs de SLC des reins (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, l'inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être complètement exclu.
• +Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la Pgp. L'alpélisib n'a montré qu'une faible inhibition in vitro vis-à-vis des transporteurs d'efflux exprimés ubiquitairement (Pgp, BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines de membrane) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs de SLC des reins (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, l'inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la Pgp intestinale ne peut pas être complètement exclu.
• -Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phase I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à <90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phase I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La pharmacocinétique de Piqray Chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
• +La pharmacocinétique de Piqray chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
• -La majorité des effets observés avec l'alpélisib ont été liés à l'effet pharmacologique, comme par exemple l'influence sur l'homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie et le risque d'augmentation de la pression artérielle.
• +La majorité des effets observés avec l'alpélisib ont été liés à l'effet pharmacologique, comme l'influence sur l'homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie et le risque d'augmentation de la pression artérielle.
• -Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: Au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, un CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observé. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé pour des doses individuelles allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.
• +Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, un CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observé. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé pour des doses individuelles allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.
• -Dans les études sur le développement embryo-foetal chez le rat et le lapin. Les animaux en gestation ont reçu des doses orales d'alpélisib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'organogénèse.
• +Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin. Les animaux en gestation ont reçu des doses orales d'alpélisib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'organogénèse.
• -Fertilité: Une étude portant sur la fertilité chez le rat n'a pas été réalisée. Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont toutefois été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'oestrus chez le rat (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC).
• +Fertilité: une étude portant sur la fertilité chez le rat n'a pas été réalisée. Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont toutefois été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'œstrus chez le rat (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC).
• -Non pertinent
• +Non pertinent.
• -67359 (Swissmedic).
• +67359 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch
• -Mars 2020.
• +Mars 2022