• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Voretigen Neparvovec: ein Gentransfer-Vektor, der das Kapsid eines Adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 2 (AAV2) als Transportvehikel für die cDNA des humanen retinalen Pigmentepithel-spezifischen 65 kDa-Proteins (hRPE65) in die Retina verwendet. Voretigen Neparvovec wird aus einem natürlich vorkommenden AAV mittels rekombinanter DNA-Techniken gewonnen.
• -Besteht aus genetisch verändertem Adeno-assoziiertem viralem Vektor vom Serotyp 2 (AAV2).
• -Hilfsstoffe
• -Konzentrat: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung), Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Wert-Einstellung), Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke.
• -Lösungsmittel: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung), Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Wert-Einstellung), Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Voretigène néparvovec: vecteur destiné au transfert de gènes qui utilise la capside d'un vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 (AAV2) comme véhicule de transport pour l'ADNc de la protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien humain (hRPE65) au niveau de la rétine. Le voretigène néparvovec est obtenu à partir d'un AAV naturel à l'aide de techniques d'ADN recombinant.
• +Consiste en un vecteur viral adéno-associé génétiquement modifié de sérotype 2 (AAV2).
• +Excipients
• +Solution à diluer: Chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté (pour l'ajustement du pH), phosphate disodique dihydraté (pour l'ajustement du pH), Poloxamère 188, eau pour préparation injectable.
• +Solvants: Chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté (pour l'ajustement du pH), phosphate disodique dihydraté (pour l'ajustement du pH), Poloxamère 188, eau pour préparation injectable.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Luxturna wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht und über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Vor der Behandlung mit Luxturna müssen das Vorliegen einer biallelischen RPE65-Mutation und die Art der Mutation mithilfe eines validierten Tests nachgewiesen werden. Dieser Test fällt in den Geltungsbereich des Bundesgesetzes über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG) und kann nur bei einem vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) für dieses Fachgebiet zugelassenen Labor bestellt werden.
• -Luxturna darf nur in Universitätskliniken der Kategorie A1 angewendet werden. Diese müssen über ein qualifiziertes Augenbehandlungszentrum verfügen, welches Erfahrung in der Betreuung und Behandlung von Patienten mit erblichen Netzhautdystrophien hat und über eine spezialisierte Klinikapotheke verfügen. Die Ärzte und Pharmazeuten müssen bezüglich der Anwendung und Zubereitung von Luxturna geschult sein. Die Behandlung muss durch einen geschulten Netzhautchirurgen mit Erfahrung in der Durchführung von Makulaoperationen eingeleitet und durchgeführt werden.
• -Patienten erhalten jeweils eine Einzeldosis von 1.5 x 1011 Vg Luxturna pro Auge. Jede Dosis wird in einem Gesamtvolumen von 0.3 ml in den subretinalen Raum verabreicht. Luxturna darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden. Die individuelle Verabreichung pro Auge erfolgt an unterschiedlichen Tagen innerhalb eines kurzen Zeitintervalls, das jedoch mindestens 6 Tage betragen muss.
• -Für detaillierte Informationen zur Vorbereitung, Verabreichung und Beseitigung von Luxturna, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Immunmodulatorischer Behandlungsplan
• -Vor Einleitung des immunmodulatorischen Behandlungsplans und vor Verabreichung von Luxturna muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionserkrankung jeglicher Art untersucht werden. Liegt eine solche Infektion vor, muss der Behandlungsbeginn bis zur Genesung des Patienten verschoben werden.
• -Es wird empfohlen, 3 Tage vor der Verabreichung von Luxturna in das erste Auge einen immunmodulatorischen Behandlungsplan entsprechend nachstehendem Schema einzuleiten (siehe Tabelle 1). Die Einleitung des immunmodulatorischen Behandlungsplans für das zweite Auge sollte demselben Schema folgen und an die Stelle des immunmodulatorischen Behandlungsplans für das erste Auge treten.
• -Tabelle 1: Prä- und postoperativer immunmodulatorischer Behandlungsplan
• -Präoperativ 3 Tage vor Verabreichung von Luxturna Prednison (oder Äquivalent) 1 mg/kg/Tag (Tageshöchstdosis: 40 mg)
• -Postoperativ 4 Tage (einschliesslich des Tages der Verabreichung von Luxturna) Prednison (oder Äquivalent) 1 mg/kg/Tag (Tageshöchstdosis: 40 mg)
• -Gefolgt von 5 Tagen Prednison (oder Äquivalent) 0.5 mg/kg/Tag (Tageshöchstdosis: 20 mg)
• -Gefolgt von 5 Tagen mit jeweils einer Dosis alle zwei Tage Prednison (oder Äquivalent) 0.5 mg/kg alle zwei Tage (Tageshöchstdosis: 20 mg)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Luxturna est utilisé dans le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire basée sur des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65 et disposant de suffisamment de cellules rétiniennes viables.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Avant le traitement par Luxturna, la présence d'une mutation biallélique du gène RPE65 et la nature de la mutation doivent être démontrées au moyen d'un test validé. Ce test entre dans le champ d'application de la loi fédérale sur les analyses génétiques humaines (LAGH) et ne peut être commandé qu'auprès d'un laboratoire autorisé par l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) pour ce domaine spécialisé.
• +Luxturna ne peut être utilisé que dans les hôpitaux universitaires de catégorie A1. Ceux-ci doivent disposer d'un centre de traitement des yeux qualifié ayant de l'expérience dans les soins et le traitement des patients atteints de dystrophies rétiniennes héréditaires et disposant d'une pharmacie clinique spécialisée. Les médecins et pharmaciens doivent être formés à l'utilisation et à la préparation de Luxturna. Le traitement doit être initié et effectué par un chirurgien spécialiste de la rétine qualifié ayant de l'expérience en chirurgie maculaire.
• +Les patients reçoivent chacun une dose unique de 1,5 x 1011 vg de Luxturna par Å“il. Chaque dose d'un volume total de 0,3 ml est administrée dans l'espace sous-rétinien. Luxturna ne doit pas être administré par injection intravitréenne. L'administration individuelle par Å“il a lieu à des jours différents dans un court intervalle de temps, qui doit toutefois être d'au moins 6 jours.
• +Pour des informations détaillées sur la préparation, l'administration et l'élimination de Luxturna, voir «Instructions de manipulation».
• +Plan de traitement immunomodulateur
• +Avant l'initiation du plan de traitement immunomodulateur et avant l'administration de Luxturna, le patient doit être examiné pour déceler les symptômes de tout type de maladie infectieuse active. En cas d'une infection de ce type, le début du traitement doit être repoussé jusqu'au rétablissement du patient.
• +Il est recommandé d'initier un plan de traitement immunomodulateur 3 jours avant l'administration de Luxturna dans le premier Å“il, selon le calendrier suivant (voir tableau 1). L'initiation du plan de traitement immunomodulateur pour le second Å“il doit suivre le même calendrier et remplacer le plan de traitement immunomodulateur pour le premier Å“il.
• +Tableau 1: Plan de traitement immunomodulateur pré- et postopératoire
• +Préopératoire 3 jours avant l'administration de Luxturna Prednisone (ou équivalent) 1 mg/kg/jour (Dose journalière maximale: 40 mg)
• +Postopératoire 4 jours (incluant le jour de l'administration de Luxturna) Prednisone (ou équivalent) 1 mg/kg/jour (Dose journalière maximale: 40 mg)
• +Suivi de 5 jours Prednisone (ou équivalent) 0,5 mg/kg/jour (Dose journalière maximale: 20 mg)
• +Suivi de 5 jours avec une dose tous les deux jours Prednisone (ou équivalent) 0,5 mg/kg tous les deux jours (Dose journalière maximale: 20 mg)
• -Um die Rückverfolgbarkeit von Arzneimitteln, die gentechnisch veränderte Organismen enthalten, zu gewährleisten, müssen bei jeder Behandlung der Handelsname und die Chargennummer dokumentiert werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Luxturna bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Für diese Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Luxturna bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist nicht erwiesen.
• -Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Luxturna bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht erwiesen. Für pädiatrische Patienten ab 4 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Anwendung bei Säuglingen unter 12 Monaten wird nicht empfohlen, da die Gefahr einer möglichen Verdünnung oder eines Verlusts von Luxturna nach der Verabreichung aufgrund der aktiven Vermehrung von Netzhautzellen, die in dieser Altersgruppe auftritt, besteht.
• -Kontraindikationen
• -·Okuläre oder periokuläre Infektion.
• -·Aktive intraokuläre Entzündung.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Endophthalmitis
• -Eine Endophthalmitis kann nach jedem intraokulären chirurgischen Eingriff bzw. nach jeder intraokulären Injektion auftreten. Verwenden Sie bei der Verabreichung von Luxturna stets die ordnungsgemässe aseptische Injektionstechnik. Nach der Injektion müssen die Patienten überwacht werden, um im Falle einer Infektion eine frühzeitige Behandlung zu ermöglichen. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder Entzündung unverzüglich zu melden.
• -Dauerhafter Rückgang der Sehschärfe
• -Nach der subretinalen Injektion von Luxturna kann es zu einem dauerhaften Rückgang der Sehschärfe kommen. Ãœberwachen Sie die Patienten auf Sehstörungen.
• -Netzhauterkrankungen
• -Während oder nach der subretinalen Injektion von Luxturna können Netzhauterkrankungen auftreten, einschliesslich Makulalöcher (Makulaforamen), foveale Verdünnung, Verlust der Foveafunktion, foveale Dehiszenz und Netzhautblutung. Ãœberwachen und behandeln Sie diese Netzhauterkrankungen entsprechend. Verabreichen Sie Luxturna nicht in unmittelbarer Nähe der Fovea (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Während oder nach der Vitrektomie können Netzhauterkrankungen auftreten, wie zum Beispiel Netzhauteinriss, epiretinale Membran oder Netzhautablösung. Ãœberwachen Sie die Patienten während und nach der Injektion, um eine frühzeitige Behandlung dieser Netzhauterkrankungen zu ermöglichen. Weisen Sie die Patienten an, alle Anzeichen oder Symptome eines Netzhauteinrisses und/oder einer Netzhautablösung unverzüglich zu melden.
• -Erhöhter Augeninnendruck
• -Nach der subretinalen Injektion von Luxturna kann es zu einem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Ãœberwachen und behandeln Sie den Augeninnendruck entsprechend.
• -Ausdehnung der intraokulären Luftblasen
• -Weisen Sie die Patienten an, Flugreisen, Reisen in grosse Höhen und Tauchen zu vermeiden, bis sich die infolge der Verabreichung von Luxturna auftretenden Luftblasen, welche in das Auge eindringen können,vollständig aufgelöst haben. Das Auflösen der Luftblase kann ab der Injektion bis zu einer Woche oder länger dauern. Ãœberprüfen Sie das Auflösen der Luftblase durch eine ophthalmologische Untersuchung. Ein schneller Höhenanstieg bei noch vorhandener Luftblase kann zum Anstieg des Augeninnendrucks und zu einem irreversiblen Sehverlust führen.
• -In den Wochen nach der Behandlung können vorübergehende Sehstörungen wie verschwommenes Sehen und Photophobie auftreten. Patienten sollten angewiesen werden, bei anhaltenden Sehstörungen ihren Augenarzt aufzusuchen. Patienten sollten aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos am Auge Schwimmen vermeiden. Patienten sollten anstrengende körperliche Aktivitäten aufgrund des erhöhten Verletzungsrisikos für das Auge vermeiden. In Absprache mit ihrem Arzt können Patienten nach mindestens ein bis zwei Wochen das Schwimmen und anstrengende körperliche Aktivitäten wieder aufnehmen.
• -Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding)
• -Es kann eine vorübergehende und geringfügige Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) in die Tränenflüssigkeit des Patienten stattfinden (siehe «Pharmakokinetik»). Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten/Pflegepersonen angewiesen werden, Abfälle, die von Verbänden, Tränenflüssigkeit und Nasensekret stammen, in geeigneter Weise zu handhaben. Dies kann auch die Lagerung des Abfallmaterials in verschlossenen Beuteln bis zur Entsorgung beinhalten. Diese Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung sind in den 14 Tagen nach der Verabreichung von Luxturna zu befolgen. Den Patienten/Pflegepersonen wird empfohlen, beim Verbandswechsel und bei der Abfallbeseitigung Handschuhe zu tragen. Dies gilt insbesondere für schwangere, stillende oder immundefiziente Pflegepersonen.
• -Mit Luxturna behandelte Patienten dürfen kein Blut und keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
• -Katarakt
• -Die subretinale Injektion von Luxturna, insbesondere die Vitrektomie, ist mit einer erhöhten Inzidenz der Kataraktentwicklung und/oder -progression verbunden.
• -Immunogenität
• -Zur Verringerung des Immunogenitätspotenzials sollten Patienten vor und nach der subretinalen Injektion von Luxturna in das jeweilige Auge, systemische Kortikosteroide erhalten. Die Kortikosteroide können die mögliche Immunreaktion auf das Vektor-Kapsid (Adeno-assoziierter viraler Vektor vom Serotyp 2 [AAV2]) oder auf das transgene Produkt (retinales Pigmentepithel-spezifisches 65 kDa-Protein [RPE65]) verringern.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -In Anbetracht des subretinalen Verabreichungsweges von Luxturna und auf der Grundlage von nicht-klinischen und klinischen Daten aus Studien mit AAV2-Vektoren besteht ein sehr geringes oder vernachlässigbares Risiko einer unbeabsichtigten Ãœbertragung der AAV-Vektoren in die Keimbahn.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen, um Aussagen über ein arzneimittelbedingtes Risiko machen zu können. Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren zu Voretigen Neparvovec durchgeführt.
• -Als Vorsichtsmassnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Luxturna während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Voretigen Neparvovec in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Voretigen Neparvovec auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Voretigen Neparvovec verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Fertilität liegen keine Daten vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Voretigen Neparvovec hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Zu beachten ist, dass nach der subretinalen Injektion von Luxturna bei den Patienten vorübergehende Sehstörungen auftreten können. Patienten sollten daher nach der subretinalen Injektion kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis ihre Sehkraft nach Feststellung ihres Augenarztes ausreichend wiederhergestellt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Drei nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Form von retinalen Ablagerungen traten bei drei von 41 (7%) Patienten auf, bei denen ein Zusammenhang mit Voretigen Neparvovec vermutet wurde. Bei allen drei Ereignissen handelte es sich um das vorübergehende Auftreten von asymptomatischen subretinalen Präzipitaten unter der retinalen Injektionsstelle, die 1 bis 6 Tage nach der Injektion auftraten und ohne Folgeschäden abklangen.
• -Bei drei Patienten traten während des klinischen Entwicklungsprogramms im Zusammenhang mit dem Verabreichungsverfahren schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Einer von 41 Patienten (2%) meldete einen erhöhten Augeninnendruck als schwerwiegendes Ereignis (sekundär zur Verabreichung eines Depot-Steroids), das mit der Behandlung einer Endophthalmitis assoziiert war; diese trat im Zusammenhang mit dem Verabreichungsverfahren auf und führte zu einer Atrophie des Nervus opticus. Eine Netzhauterkrankung (Verlust der Foveafunktion) und eine Netzhautablösung wurden jeweils von einem Patienten berichtet (1/41; 2%).
• -Die häufigsten in Zusammenhang mit dem Verabreichungsverfahren bedingten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz von ≥5%) waren Bindehauthyperämie, Katarakt, erhöhter intraokulärer Druck, Netzhauteinriss, Hornhautdellen (Verdünnung des Hornhautstromas), Makulaloch (Makulaforamen), subretinale Ablagerungen, Augenentzündung, Augenreizung, Augenschmerz und Makulopathie (Faltenbildung auf der Makulaoberfläche).
• -Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Voretigen Neparvovec in drei klinischen Studien mit 41 Patienten (81 behandelte Augen) wider, die einen Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, verursacht durch eine bestätigte biallele RPE65-Mutation, aufwiesen. Studie 101 (n=12) war eine Phase-1-Sicherheits- und Dosiseskalationsstudie, in der 12 Patienten einseitige subretinale Injektionen von Voretigen Neparvovec erhielten. Elf der zwölf Patienten, die an der Dosiseskalationsstudie teilnahmen, erhielten Voretigen Neparvovec im zweiten Auge (Studie 102). Die Studie 301 (n=29) war eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Insgesamt erhielten 40 der 41 Patienten sequentielle subretinale Injektionen von Voretigen Neparvovec in jedes Auge. Ein Patient erhielt Voretigen Neparvovec in nur ein Auge.
• -Zweiundsiebzig der 81 Augen wurden mit der empfohlenen Dosis Luxturna von 1.5 x 1011 Vg behandelt In Studie 101 wurden 9 Augen mit einer niedrigeren Dosis Voretigen Neparvovec behandelt. Das Durchschnittsalter der 41 Patienten lag bei 17 Jahren, bei einem Altersbereich von 4 bis 44 Jahren. Von den 41 Patienten waren 25 (61%) pädiatrische Patienten unter 18 Jahren und 23 (56%) weiblich.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien (Studien 101, 102 und301, gesamthaft 41 Patienten) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen können mit Voretigen Neparvovec, dem subretinalen Injektionsverfahren, der gleichzeitigen Verwendung von Kortikosteroiden oder einer Kombination dieser Verfahren und Arzneimittel zusammenhängen.
• -Tabelle 1: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien
• -Häufigkeitsgruppe Unerwünschten Arzneimittelwirkungen Studien 101 + 102 + 301 (N = 41 Probanden)* n (%)
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig Bindehauthyperämiea 9 (22)
• -Katarakt 8 (20)
• -Häufig Netzhauteinrissg 4 (10)
• -Makulaloch (Makulaforamen) 3 (7)
• -Retinale Ablagerungenb, 3 (7)
• -Hornhautdellen 3 (7)
• -Augenentzündung 2 (5)
• -Makulopathiec 2 (5)
• -Augenreizung 2 (5)
• -Augenschmerzen 2 (5)
• -Netzhautablösung 1 (2)
• -Netzhautblutung 1 (2)
• -Chorioideale Blutung (Blutung der Aderhaut) 1 (2)
• -Endophthalmitis 1 (2)
• -Makuladegenerationd 1 (2)
• -Bindehautzyste 1 (2)
• -Augenerkrankungene 1 (2)
• -Schwellung des Auges 1 (2)
• -Fremdkörpergefühl in den Augen 1 (2)
• -Erkrankung der Retina (Netzhauterkrankung) f 1 (2)
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro du lot.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité de Luxturna n'ont pas été démontrées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces patients (voir «Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients»).
• +Patients âgés (65 ans ou plus)
• +La sécurité et l'efficacité de Luxturna n'ont pas été démontrées chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• +La sécurité et l'efficacité de Luxturna chez les enfants âgés de moins de 4 ans n'ont pas été démontrées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus.
• +L'utilisation chez les nourrissons de moins de 12 mois n'est pas recommandée car il existe un risque de dilution possible ou de perte de Luxturna après administration en raison de la prolifération active des cellules rétiniennes dans ce groupe d'âge.
• +Contre-indications
• +·Infection oculaire ou périoculaire.
• +·Inflammation intraoculaire active.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Endophtalmie
• +Une endophtalmie peut survenir après chaque chirurgie intraoculaire ou chaque injection intraoculaire. Utiliser systématiquement la technique d'injection aseptique appropriée lors de l'administration de Luxturna. Après l'injection, les patients doivent être surveillés pour permettre un traitement précoce en cas d'infection. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme d'infection ou d'inflammation.
• +Diminution permanente de l'acuité visuelle
• +Après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, il peut survenir une diminution permanente de l'acuité visuelle. Surveiller les patients pour déceler tout trouble visuel.
• +Affections rétiniennes
• +Pendant ou après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, des affections rétiniennes peuvent survenir, notamment des perforations maculaires, un amincissement fovéal, une perte de la fonction fovéale, une déhiscence fovéale et un saignement rétinien. Il convient de surveiller et de traiter ces affections rétiniennes en conséquence. Ne pas administrer Luxturna à proximité immédiate de la fovéa (voir «Instructions de manipulation»).
• +Pendant ou après la vitrectomie, des affections rétiniennes peuvent survenir, comme une déchirure de la rétine, une membrane épirétinienne ou une décollement de la rétine. Surveiller les patients pendant et après l'injection pour permettre un traitement précoce de ces affections rétiniennes. Demander aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de déchirure et/ou de décollement de la rétine.
• +Hypertonie oculaire
• +Après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, il peut survenir une augmentation de la pression intraoculaire. Il convient de surveiller et de traiter cette pression intraoculaire en conséquence.
• +Expansion de bulles d'air intraoculaires
• +Demander aux patients d'éviter les voyages en avion, les voyages en haute altitude et la plongée jusqu'à ce que les bulles d'air survenues suite à l'administration de Luxturna et pouvant pénétrer dans l'Å“il soient complètement résorbées. La résorption de la bulle d'air peut prendre jusqu'à une semaine ou plus à compter de l'injection. Vérifier la résorption de la bulle d'air au moyen d'un examen ophtalmologique. Une augmentation rapide de l'altitude alors qu'une bulle d'air est encore présente peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire et une perte irréversible de la vision.
• +Dans les semaines qui suivent le traitement, des troubles visuels temporaires tels qu'une vision floue et une photophobie peuvent survenir. Les patients doivent être avisés de consulter leur ophtalmologue en cas de troubles visuels persistants. Les patients doivent éviter d'aller nager en raison d'un risque accru d'infection oculaire. Les patients doivent éviter les activités physiques astreignantes en raison du risque accru de blessures oculaires. En accord avec leur médecin, les patients peuvent reprendre la natation et les activités physiques astreignantes après au minimum une à deux semaines.
• +Libération du vecteur (excrétion du vecteur)
• +Il peut exister une libération temporaire et mineure du vecteur (excrétion du vecteur) dans le liquide lacrymal du patient (voir «Pharmacocinétique»). Par mesure de précaution, les patients et soignants doivent être informés qu'ils doivent manipuler les déchets des bandages, de liquide lacrymal et des sécrétions nasales d'une manière appropriée. Cela peut comprendre le stockage des déchets dans des sacs scellés jusqu'à leur élimination. Ces précautions de manipulation doivent être suivies pendant les 14 jours suivant l'administration de Luxturna. Il est conseillé aux patients et aux soignants de porter des gants lorsqu'ils changent les pansements et lors de l'élimination des déchets. Ceci s'applique en particulier au personnel soignant en cas de grossesse, d'allaitement ou d'immunodéficience.
• +Les patients traités par Luxturna ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.
• +Cataracte
• +L'injection sous-rétinienne de Luxturna, en particulier la vitrectomie, est associée à une incidence accrue de développement et/ou de progression de la cataracte.
• +Immunogénicité
• +Afin de réduire le potentiel d'immunogénicité, les patients doivent obtenir des corticostéroïdes systémiques avant et après l'injection sous-rétinienne de Luxturna dans l'Å“il concerné. Les corticostéroïdes sont susceptibles de réduire la réponse immunitaire potentielle à la capside du vecteur (vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 [AAV2]) ou au produit transgénique (protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65]).
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été menée pour recueillir les interactions.
• +Grossesse/Allaitement
• +Compte tenu de la voie d'administration sous-rétinienne de Luxturna et des données non cliniques et cliniques tirées d'études portant sur des vecteurs AAV2, le risque de transfert non intentionnel de vecteurs AAV dans la lignée germinale est très faible ou négligeable.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées menées chez les femmes enceintes permettant de faire des déclarations sur les risques liés au médicament. Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée sur l'animal avec le voretigène néparvovec.
• +Par précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser Luxturna pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le voretigène néparvovec passe dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets du voretigène néparvovec chez l'enfant allaité ou sur la production de lait. Il faut décider si l'allaitement doit être interrompu ou s'il faut renoncer au traitement par voretigène néparvovec. Il convient de tenir compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée concernant les effets du médicament sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le voretigène néparvovec a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Il est à noter qu'après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, les patients peuvent présenter des troubles visuels temporaires. Par conséquent, les patients ne doivent pas conduire ou faire fonctionner un véhicule ou utiliser une machine après l'injection sous-rétinienne tant que leur vue n'est pas suffisamment rétablie, comme déterminé par leur ophtalmologue.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Trois des 41 patients (7%) ont présenté trois effets indésirables médicamenteux non graves sous forme de dépôts rétiniens que l'on soupçonne d'être associés au voretigène néparvovec. Les trois événements étaient la survenue temporaire de précipités sous-rétiniens asymptomatiques sous le site d'injection rétinien, survenant 1 à 6 jours après l'injection et se résolvant sans séquelles.
• +Des effets indésirables médicamenteux graves sont survenus chez trois patients au cours du programme de développement clinique dans le cadre de la procédure d'administrationn. Il a été rapporté pour un patient sur 41 (2%) une hypertonie oculaire en tant qu'événement grave (secondaire à l'administration d'un stéroïde à libération prolongée) lié au traitement de l'endophtalmie associée à la procédure d'administratio n et entraînant une atrophie du nerf optique. Une affection rétinienne (perte de la fonction fovéale) et un décollement de la rétine ont été rapportés respectivement par un patient (1/41; 2%).
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents associés à la procédure d'administration (incidence ≥5%) ont été: hyperémie conjonctivale, cataracte, hypertonie oculaire, déchirure rétinienne, ulcères cornéens (amincissement du stroma cornéen), perforation maculaire, dépôts sous-rétinien, inflammation oculaire, irritation oculaire, douleur oculaire et maculopathie (formation de plis à la surface maculaire).
• +Résumé des effets indésirables médicamenteux tirés d'études cliniques
• +Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition au voretigène néparvovec au cours de trois études cliniques portant sur 41 patients (81 yeux traités) ayant subi une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par une mutation biallélique RPE65 confirmée. L'étude 101 (n = 12) était une étude de phase 1 de sécurité et d'escalade de dose au cours de laquelle 12 patients ont reçu des injections sous-rétiniennes unilatérales de voretigène néparvovec. Onze des douze patients participant à l'étude d'escalade de dose ont reçu du voretigène néparvovec dans le second Å“il (étude 102). L'étude 301 (n = 29) était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, portant sur l'efficacité et la sécurité (voir «Efficacité clinique»). Au total, 40 des 41 patients ont reçu des injections sous-rétiniennes séquentielles de voretigène néparvovec dans chaque Å“il. Un patient a reçu le voretigène néparvovec dans un seul Å“il.
• +Soixante-douze des 81 yeux ont été traités avec la dose recommandée de Luxturna de 1,5 x 1011 vg. Dans l'étude 101, 9 yeux ont été traités avec une dose inférieure de voretigène néparvovec. L'âge moyen des 41 patients était de 17 ans, avec une plage d'âges allant de 4 à 44 ans. Parmi les 41 patients, 25 (61%) étaient des enfants de moins de 18 ans et 23 (56%) étaient des femmes.
• +Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques (études 101, 102 et 301, soit un total de 41 patients) sont énumérés selon la classe d'organes du système MedDRA. Dans chaque classe d'organes du système, les effets indésirables médicamenteux sont énumérés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant précisés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués en fonction de leur sévérité décroissante. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables médicamenteux peuvent être liés au voretigène néparvovec, à la procédure d'injection sous-rétinienne, à l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou à une combinaison de ces procédures et médicaments.
• +Tableau 1: Pourcentage de patients présentant des effets indésirables médicamenteux dans les études cliniques
• +Groupe de fréquence Effets indésirables médicamenteux Études 101 + 102 + 301 (N = 41 volontaires)* n (%)
• +Affections oculaires
• +Très fréquent Hyperémie conjonctivalea 9 (22)
• +Cataracte 8 (20)
• +Fréquent Déchirure rétinienneg 4 (10)
• +Perforation maculaire 3 (7)
• +Dépôts rétiniensb, 3 (7)
• +Ulcères cornéens 3 (7)
• +Inflammation oculaire 2 (5)
• +Maculopathiec 2 (5)
• +Irritation oculaire 2 (5)
• +Douleurs oculaires 2 (5)
• +Décollement de la rétine 1 (2)
• +Hémorragie rétinienne 1 (2)
• +Hémorragie choroïdienne (saignement de la membrane choroïde) 1 (2)
• +Endophtalmie 1 (2)
• +Dégénérescence maculaired 1 (2)
• +kyste de la conjonctive 1 (2)
• +Affections oculairese 1 (2)
• +Gonflement oculaire 1 (2)
• +Sensation de corps étranger dans les yeux 1 (2)
• +Trouble rétinien (affection rétinienne) f 1 (2)
• -Sehr häufig Intraokulärer Druck erhöht (Anstieg des Augeninnendrucks) 6 (15)
• -Häufig T-Inversion im Elektrokardiogramm 1 (2)
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Angstzustände 1 (2)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig Kopfschmerz 3 (7)
• -Schwindelgefühl 1 (2)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Ãœbelkeit 3 (7)
• -Erbrechen 2 (5)
• -Schmerzen im Oberbauch 1 (2)
• -Lippenschmerzen 1 (2)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig Hautausschlag 1 (2)
• -Gesichtsschwellung 1 (2)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig Komplikation infolge endotrachealer Intubation 1 (2)
• -Wunddehiszenz 1 (2)
• -a Enthält wortgetreue Begriffe Nahtreizung und Nahtreaktion b Enthält wortgetreuen Begriff subretinales Präzipitat c Enthält wortgetreue Begriffe epiretinale Membran und Makula-Pucker d Enthält wortgetreuen Begriff Makulaverdünnung e Enthält wortgetreuen Begriff foveale Dehiszenz f Enthält wortgetreue Begriffe foveale Verdünnung und Verlust der Foveafunktion g Der Unerwünschten Wirkung Netzhauteinriss wurde gemäss CIOMS III die Häufigkeitskategorie «häufig» zugeordnet, da die ungerundete Häufigkeit ≥1/100 bis <1/10 betrug (9.75%; 4/41).
• +Très fréquent Pression intraoculaire augmentée (élévation de la pression dans les yeux) 6 (15)
• +Fréquent Inversion de l'onde T à l'électrocardiogramme 1 (2)
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent États anxieux 1 (2)
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent Céphalée 3 (7)
• +Sensation vertigineuse 1 (2)
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent Nausée 3 (7)
• +Vomissements 2 (5)
• +Douleurs abdominales hautes 1 (2)
• +Douleurs aux lèvres 1 (2)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent Rash cutané 1 (2)
• +Gonflement du visage 1 (2)
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquent Complication des suites d'une intubation endotrachéale 1 (2)
• +Déhiscence de plaie 1 (2)
• +a Contient des termes littéraux: irritation des sutures et réaction des sutures. b Contient un terme littéral: précipité sous-rétinien. c Contient des termes littéraux: membrane épirétinienne et pucker maculaire d Contient un terme littéral: amincissement maculaire e Contient un terme littéral: déhiscence fovéale f Contient des termes littéraux: amincissement fovéal et perte de fonction fovéale g L'effet indésirable de déchirure rétinienne a été classé selon le CIOMS III dans la catégorie de fréquence «fréquent», puisque la fréquence non arrondie était ≥1/100 à <1/10 (9,75%; 4/41).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Immunogenität
• -Bei allen Dosen von Luxturna, die in den Studien 101 und 301 untersucht wurden, waren die Immunreaktionen von geringem Schweregrad und die extraokuläre Exposition war begrenzt. In Studie 101 lag der Abstand zwischen den subretinalen Injektionen in beide Augen zwischen 1.7 und 4.6 Jahren. In Studie 301 lag der Abstand zwischen den subretinalen Injektionen in beide Augen zwischen 7 und 14 Tagen. Kein Patient hatte eine klinisch signifikante zytotoxische T-Zellantwort auf den Adeno-assoziierten viralen Vektor vom Serotyp 2 [AAV2] oder das retinale Pigmentepithel-spezifische 65 kDa-Protein [RPE65].
• -Die Patienten erhielten vor und nach der subretinalen Injektion von Luxturna in jedes Auge systemische Kortikosteroide. Die Kortikosteroide können die mögliche Immunreaktion gegen das Vektor-Kapsid [AAV2] oder das transgene Produkt [RPE65] verringert haben.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Voretigen Neparvovec vor.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables
• +Immunogénicité
• +À toutes les doses de Luxturna évaluées dans les études 101 et 301, les réponses immunitaires étaient de sévérité légère et l'exposition extraoculaire était limitée. Dans l'étude 101, le délai entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux était de 1,7 à 4,6 ans. Dans l'étude 301, le délai entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux était de 7 à 14 jours. Aucun patient n'a présenté de réponse cytotoxique cliniquement significative des lymphocytes T au vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 [AAV2] ou à la protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65].
• +Les patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avant et après l'injection sous-rétinienne de Luxturna dans chaque Å“il. Les corticostéroïdes peuvent avoir réduit la réponse immunitaire possible contre la capside du vecteur [AAV2] ou le produit transgénique [RPE65].
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'expérience clinique de surdosage de voretigène néparvovec.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien est recommandé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Luxturna wurde entwickelt, um eine normale Kopie des Gens, das für das menschliche retinale Pigmentepithel-spezifische 65-Kilodalton-Protein (RPE65) kodiert, an Zellen der Netzhaut bei Personen mit reduziertem oder fehlendem Gehalt an biologisch aktivem RPE65 zu liefern. RPE65 wird in den retinalen Pigmentepithelzellen (RPE) produziert und wandelt all-trans-Retinol in 11-cis-Retinol um, das anschliessend während des Sehzyklus (Retinoidzyklus) zum Chromophor 11-cis-Retinal umgewandelt wird. Der Sehzyklus ist entscheidend bei der Phototransduktion, d.h. die biologische Umwandlung eines Lichtphotons in ein elektrisches Signal in der Netzhaut. Mutationen im RPE65-Gen führen zu einer verminderten oder fehlenden Aktivität der RPE65-Isomerohydrolase, was den Sehzyklus blockiert. Im Laufe der Zeit führt die Akkumulation von toxischen Zwischenprodukten zum Absterben der Zellen des retinalen Pigmentepithels und in der Folge zum fortschreitenden Zelltod der Photorezeptoren, und somit zu einer Beeinträchtigung des Sehvermögens und letztlich zu einer vollständigen Erblindung.
• -Pharmakodynamik
• -Die Injektion von Luxturna in den Subretinalraum führt zur Transduktion von retinalen Pigmentepithelzellen mit cDNA, die für das normale humane RPE65-Protein kodiert und somit das Potential zur Wiederherstellung des Sehzyklus bietet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien: Studie 301
• -Die Wirksamkeit von Luxturna bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten wurde in einer offenen, zweizentrischen, randomisierten Studie untersucht (Studie 301).
• -Von den 31 in die Studie eingeschlossenen Patienten (13 männlich, 18 weiblich) wurden 21 randomisiert, um eine subretinale Injektion mit Luxturna zu erhalten. DNA-Tests auf das Vorhandensein von biallelischen RPE65-Mutationen und Mutationstypen wurden in einem US-CLIA-zertifizierten Labor unter Verwendung der Sanger-Sequenzierungsmethode durchgeführt. Das Vorhandensein von ausreichend lebensfähigen Retinazellen (ein retinaler Bereich innerhalb des hinteren Pols von >100 Mikrometer Dicke, bestimmt mittels optischer Kohärenztomographie [OCT]) wurden bei allen Patienten festgestellt. Die Sehschärfe (logMAR) des ersten Auges dieser Patienten betrug zu Studienbeginn im Mittel 1.18 (0.14 Standardfehler). Ein Patient wurde vor der Behandlung aus der Studie ausgeschlossen. 10 Patienten wurden in die Kontrollgruppe (ohne Intervention) randomisiert. Ein Patient der Kontrollgruppe zog seine Einwilligung zur Studienteilnahme zurück und wurde daraufhin aus der Studie ausgeschlossen. Die neun Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert worden waren, wechselten nach einem Jahr Beobachtung in die Interventionsgruppe, um eine subretinale Injektion mit Luxturna zu erhalten. Das Durchschnittsalter der 31 randomisierten Patienten betrug 15 Jahre (Altersbereich 4 bis 44 Jahre), darunter 64% pädiatrische Patienten (n=20, Alter 4 bis 17 Jahre) und 36% Erwachsene (n=11). Bilaterale subretinale Injektionen mit Luxturna wurden nacheinander in zwei separaten chirurgischen Verfahren durchgeführt, wobei der Zeitintervall zwischen den Injektionen 6 bis 18 Tage betrug.
• -Der primäre Endpunkt der Phase-3-Studie mass die mittlere Veränderung ab Studienbeginn bis zu einem Jahr mittels Multi-Luminanz-Mobilitätstest (multi-luminance mobility testing, MLMT) an beiden Augen zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.Der MLMT war dafür ausgelegt, Veränderungen im funktionalen Sehen zu messen, speziell die Fähigkeit eines Patienten, einen Parcours präzise und in akzeptabler Geschwindigkeit bei unterschiedlich heller Umgebungsbeleuchtung zu absolvieren. Diese Fähigkeit ist von der Sehschärfe, dem Gesichtsfeld und dem Grad der Nyktalopie (verminderte Wahrnehmungsfähigkeit und / oder Sehfähigkeit bei schwachem Licht) des Patienten abhängig, wobei jede dieser Funktionen spezifisch durch die RPE65-Mutation-assoziierte Netzhauterkrankung betroffen ist.
• -Die MLMT wurde mit beiden Augen (binokulares Sehen) und jedem Auge separat bei einer oder mehreren von sieben Helligkeitsstufen bewertet, die von 400 Lux (entsprechend zum Beispiel einem hell beleuchteten Büro) bis 1 Lux (entsprechend zum Beispiel einer mondlosen Sommernacht) reichten. Jeder Helligkeitsstufe wurde ein Score im Bereich von 0 bis 6 zugeordnet. Ein höherer Score gibt dabei an, dass ein Patient in der Lage war, den MLMT bei geringerer Helligkeit zu bestehen. Der MLMT jedes einzelnen Patienten wurde per Video aufgezeichnet und von unabhängigen Prüfern mit einer definierten Kombination aus Geschwindigkeits- und Genauigkeitswerten beurteilt. Der MLMT-Score wurde durch die niedrigste Helligkeitsstufe bestimmt, bei der der Patient den MLMT bestand. Die Veränderung des MLMT-Scores war definiert als die Differenz zwischen dem Score zu Studienbeginn (Baseline) und nach einem Jahr. Eine positive Veränderung im Score von Studienbeginn (Baseline) bis Jahr 1 gibt an, dass der Patient in der Lage war, den MLMT bei geringerer Helligkeit zu bestehen, dabei steht ein Lux-Score von 6 für die maximal mögliche MLMT-Verbesserung.
• -Zudem wurden drei sekundäre Endpunkte überprüft: ein Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test (full-field light sensitivity threshold, FST) bei Weisslicht, die Änderung des MLMT-Scores für das zuerst behandelte Auge und ein Sehschärfetest (visual acuity, VA).
• -In Tabelle 2 ist die durchschnittliche Veränderung des MLMT-Scores von Studienbeginn (Baseline) bis Jahr 1 in der Luxturna-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zusammengefasst. Zu Studienbeginn bestanden die Patienten den Mobilitätstest bei Beleuchtungsstärken zwischen 4 und 400 Lux.
• -Tabelle 2: Veränderungen des MLMT-Scores: Jahr 1 im Vergleich zu Studienbeginn (Baseline) (ITT-Population: n=21 Intervention; n=10 Kontrolle)
• -Veränderung des MLMT-Scores Differenz (95%-KI) Intervention/Kontrolle p-Wert
• -Mit beiden Augen 1.6 (0.72; 2.41) 0.001
• -Nur mit dem zuerst behandelten Auge 1.7 (0.89; 2.52) 0.001
• -Nur mit dem als zweites behandelten Auge 2.0 (1.14; 2.85) <0.001
• +Mécanisme d'action
• +Luxturna a été développé pour fournir une copie normale du gène codant pour la protéine de 65 kilodaltons spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien humain (RPE65) aux cellules rétiniennes chez les individus présentant une RPE65 biologiquement active réduite ou manquante. La RPE65 est produite dans les cellules épithéliales pigmentaires de la rétine (RPE) et convertit le tout-trans-rétinol 11-cis-rétinol qui est ensuite transformé en chromophore 11-cis-rétinal pendant le cycle visuel (cycle rétinoïde). Le cycle visuel est crucial dans la phototransduction, c'est-à-dire la conversion biologique d'un photon lumineux en un signal électrique dans la rétine. Des mutations du gène RPE65 entraînent une diminution ou une absence d'activité de la RPE65-isomérohydrolase, ce qui bloque le cycle visuel. Avec le temps, l'accumulation de produits intermédiaires toxiques entraîne la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien et, par la suite, la mort cellulaire progressive des photorécepteurs, ce qui entraîne une altération de la vision et, finalement, la cécité complète.
• +Pharmacodynamique
• +L'injection de Luxturna dans l'espace sous-rétinien conduit à la transduction de cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes avec ADNc qui code pour la protéine RPE65 humaine normale et offre ainsi le potentiel de restaurer le cycle visuel.
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques: Étude 301
• +L'efficacité de Luxturna chez l'enfant et l'adulte a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte randomisée à deux centres (étude 301).
• +Sur les 31 patients inclus dans l'étude (13 hommes, 18 femmes), 21 ont été randomisés pour recevoir une injection sous-rétinienne de Luxturna. Des tests ADN visant à détecter la présence de mutations bialléliques du gène RPE65 et les types de mutations ont été effectués dans un laboratoire certifié par l'US-CLIA en utilisant la méthode de séquençage Sanger. La présence de cellules rétiniennes suffisamment viables (une région rétinienne dans le pôle postérieur >100 micromètres d'épaisseur, déterminée par tomographie par cohérence optique[TCO]) a été observée chez tous les patients. L'acuité visuelle (logMAR) du premier Å“il de ces patients était en moyenne de 1,18 (0,14 d'erreur-type) au début de l'étude. Un patient a été exclu de l'étude avant le traitement. 10 patients ont été randomisés dans le groupe de contrôle (sans intervention). Un patient du groupe de contrôle a retiré son consentement à participer à l'étude et a par la suite été exclu de l'étude. Les neuf patients randomisés dans le groupe contrôle sont passés dans le groupe d'intervention après un an d'observation pour recevoir une injection sous-rétinienne de Luxturna. L'âge moyen des 31 patients randomisés était de 15 ans (tranche d'âge de 4 à 44 ans), dont 64% étaient des enfants (n = 20, âgés de 4 à 17 ans) et 36% des adultes (n = 11). Les injections sous-rétiniennes bilatérales de Luxturna ont été réalisées séquentiellement en deux interventions chirurgicales distinctes, avec un intervalle de temps entre les injections de 6 à 18 jours.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 3 mesurait la modification moyenne depuis le début de l'étude et jusqu'à un an, en utilisant le test de mobilité multi-luminance (MLMT) dans les deux yeux entre le groupe d'intervention et le groupe de contrôle pour mesurer les modifications de la vision fonctionnelle, en particulier la capacité du patient à effectuer un parcours avec précision et à vitesse acceptable, à différents niveaux de lumière ambiante. Cette capacité dépend de l'acuité visuelle du patient, de son champ visuel et de son degré de nyctalopie (diminution de la perceptibilité et/ou de la capacité visuelle en lumière faible), chacune de ces fonctions étant spécifiquement affectée par une affection rétinienne associée à une mutation du gène RPE65.
• +La MLMT a été évaluée avec les deux yeux (vision binoculaire) et chaque Å“il séparément à un ou plusieurs des sept niveaux de luminosité allant de 400 lux (correspondant par exemple à un bureau éclairé) à 1 lux (correspondant par exemple à une nuit d'été sans lune). Chaque niveau de luminosité s'est vu attribuer un score compris entre 0 et 6. Un score plus élevé indique qu'un patient a réussi à passer le MLMT à une luminosité plus faible. Les MLMT de chaque patient ont été enregistrés sur vidéo et évalués par des examinateurs indépendants avec une combinaison définie de valeurs de vitesse et de précision. Le score MLMT a été déterminé au moyen du niveau de luminosité le plus bas auquel le patient a réussi le MLMT. La modification du score MLMT a été définie comme étant la différence entre le score au début de l'étude (référence) et après un an. Une modification positive du score entre le début de l'étude (référence) et l'année 1 indique que le patient a réussi le MLMT à une luminosité plus faible, un score de 6 lux représentant l'amélioration du MLMT maximal possible.
• +De plus, trois critères d'évaluation secondaires ont été testés: un test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (full-field light sensitivity threshold, FST) pour la lumière blanche, la modification du score MLMT pour le premier Å“il traité et un test d'acuité visuelle (visual acuity, AV).
• +Dans le tableau 2 figure la modification moyenne du score MLMT du début de l'étude (référence) à la première année dans le groupe traité par Luxturna par rapport au groupe de contrôle. Au début de l'étude, les patients ont réussi le test de mobilité à des éclairements compris entre 4 et 400 lux.
• +Tableau 2: Modifications du score MLMT: Année 1 par rapport au début de l'étude (référence) (population ITT: n = 21 interventions; n = 10 contrôles)
• +Modification du score MLMT Différence (IC à 95%) Intervention/Contrôle Valeur p
• +Avec les deux yeux 1,6 (0,72; 2,41) 0 001
• +Uniquement avec l'Å“il traité en premier 1,7 (0,89; 2,52) 0 001
• +Uniquement avec l'Å“il traité comme second Å“il 2,0 (1,14; 2,85) <0,001
• -Die Analyse des bilateralen MLMT-Änderungsscores für die Intention-to-Treat-Population (ITT) ergab einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt mit einer mittleren Gruppendifferenz (95% Konfidenzintervall [CI]) von 1,6 (0.72, 2.41; p = 0.001).
• -Die Veränderung des monokularen MLMT-Scores verbesserte sich in der Behandlungsgruppe signifikant und war ähnlich den binokularen MLMT-Ergebnissen (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 3 zeigt die Anzahl und den Prozentsatz der Patienten mit unterschiedlichem Ausmass der Veränderungen des MLMT-Scores mit beiden Augen im Jahr 1. Elf der 21 (52%) Patienten in der Luxturna-Behandlungsgruppe wiesen eine Veränderung des MLMT-Scores von zwei oder mehr auf, während einer der zehn (10%) Patienten in der Kontrollgruppe eine Veränderung des MLMT-Scores von zwei aufwies.
• -Dabei ist zu beachten, dass 8 Patienten (38%) in der Luxturna Gruppe eine Veränderung des MLMT-Scores von eins aufwiesen, während 3 Patienten der Kontrollgruppe (30%) ebenfalls eine Verbesserung des MLMT-Scores von eins aufwiesen. Daher könnte die Verbesserung um 1 MLMT-Score auch als tagesabhängige Schwankung interpretierbar sein.
• -Tabelle 3: Ausmass der Veränderung des MLMT-Scores mit beiden Augen im Jahr 1
• -Veränderung des Scores Luxturna (n=21) Kontrolle (n=10)
• +L'analyse du score de modification MLMT bilatéral pour la population en intention de traiter (ITT) a montré un effet de traitement statistiquement significatif avec une différence moyenne de groupe (intervalle de confiance à 95%[IC]) de 1,6 (0,72, 2,41; p=0,001).
• +La modification du score MLMT monoculaire s'est améliorée de façon significative dans le groupe de traitement et était similaire aux résultats de MLMT binoculaire (voir tableau 2).
• +Le tableau 3 indique le nombre et le pourcentage de patients dont le score MLMT a changé à divers degrés avec les deux yeux au cours de la première année. Onze des 21 (52%) patients du groupe traité par Luxturna présentaient une modification de deux ou plus du score MLMT, tandis qu'un des dix (10%) patients du groupe de contrôle présentait une modification de deux du score MLMT.
• +Veuillez noter que 8 patients (38%) dans le groupe de Luxturna ont présenté une modification de un du score MLMT, tandis que 3 patients du groupe de contrôle (30%) ont également présenté une modification de un du score MLMT. L'amélioration de 1 du score MLMT pourrait donc également être interprétée comme une fluctuation quotidienne.
• +Tableau 3: Degré de modification du score MLMT avec les deux yeux la première année
• +Modification du score Luxturna (n = 21) Contrôles (n = 10)
• -Abbildung 1 zeigt die MLMT-Ergebnisse einzelner Patienten mit beiden Augen zu Studienbeginn (Baseline) und im Jahr 1.
• -Abbildung 1: Binokularer MLMT-Score zu Studienbeginn und nach einem Jahr für einzelne Patienten
• +La figure 1 montre les résultats MLMT de patients individuels avec les deux yeux au début de l'étude (référence) et au cours de l'année 1.
• +Figure 1: Score MLMT binoculaire au début de l'étude et après un an pour les patients individuels
• -Hinweis zur Abbildung 1: *Patienten, die aus der Studie ausgeschlossen wurden oder diese abbrachen. Die nicht ausgefüllten Kreise sind die Scores bei Studienbeginn (Baseline). Die ausgefüllten Kreise sind die Scores nach 1 Jahr. Die Zahlen neben dem ausgefüllten Kreis entsprechen den Veränderungen des Scores im Jahr 1 dar. Die horizontalen Linien mit Pfeilen stellen das Ausmass der Veränderung und die Richtung dar. Pfeile, die nach rechts zeigen, stellen eine Verbesserung dar. Der obere Abschnitt zeigt die Ergebnisse der 21 Patienten in der Behandlungsgruppe. Der untere Abschnitt zeigt die Ergebnisse der 10 Patienten in der Kontrollgruppe. Die Patienten in jeder Gruppe sind chronologisch nach Alter geordnet, wobei der jüngste Patient oben und der älteste unten aufgeführt ist.
• -Abbildung 2 zeigt die Wirkung des Arzneimittels über den 3-Jahres-Zeitraum in der Voretigen Neparvovec-Behandlungsgruppe sowie die Wirkung in der Kontrollgruppe nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe und dem Erhalt subretinaler Injektionen mit Voretigen Neparvovec. An Tag 30 wurden für die Voretigen Neparvovec-Behandlungsgruppe signifikante Unterschiede in den binokularen MLMT-Ergebnissen festgestellt, die über die verbleibenden Nachbeobachtungstermine im gesamten Dreijahreszeitraum aufrechterhalten werden konnten, im Vergleich zur Kontrollgruppe, in der es zu keiner Veränderung kam. Nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe und dem Erhalt subretinaler Injektionen mit Voretigen Neparvovec zeigten die Patienten der Kontrollgruppe jedoch ein ähnliches Ansprechen auf Voretigen Neparvovec wie die Patienten der Voretigen Neparvovec-Behandlungsgruppe.
• -Abbildung 2: Veränderung des MLMT-Scores mit beiden Augen vs. der Zeit vor/nach Exposition mit Voretigen Neparvovec
• +Note sur la figure 1: *Patients exclus de l'étude ou qui l'ont abandonnée. Les cercles non remplis sont les scores au début de l'étude (référence). Les cercles remplis sont les scores après 1 an. Les chiffres à côté du cercle rempli correspondent aux modifications du score de l'année 1. Les lignes horizontales avec flèches représentent l'amplitude de la modification et la direction. Les flèches pointant vers la droite représentent une amélioration. La partie supérieure montre les résultats des 21 patients du groupe de traitement. La partie inférieure montre les résultats des 10 patients du groupe de contrôle. Les patients de chaque groupe sont classés par ordre chronologique d'âge, le plus jeune patient étant mentionné en haut et le plus âgé en bas.
• +La figure 2 montre l'effet du médicament au cours de la période de trois ans dans le groupe de traitement voretigène néparvovec et l'effet dans le groupe de contrôle après le passage au groupe d'intervention et l'injection sous-rétinienne de voretigène néparvovec. Au jour 30, des différences significatives dans les résultats des MLMT binoculaires ont été observées pour le groupe de traitement voretigène néparvovec, qui ont pu être maintenues au cours des périodes de suivi restantes tout au long de la période de trois ans, comparativement au groupe de contrôle où il n'y avait aucune modification. Cependant, après être passés au groupe d'intervention et avoir reçu des injections sous-rétiniennes de voretigène néparvovec, les patients du groupe de contrôle ont montré une réponse similaire au voretigène néparvovec que les patients du groupe de traitement voretigène néparvovec.
• +Figure 2: Modification du score MLMT avec les deux yeux en fonction du temps avant/après l'exposition au voretigène néparvovec
• -Hinweis zu Abbildung 2: Jede Box stellt die mittleren 50% der Verteilung der MLMT-Score-Veränderungen dar. Die vertikal gestrichelten Linien stellen die weiteren 25% oberhalb und unterhalb der Box dar. Der horizontale Balken innerhalb jeder Box stellt den Median dar. Der Punkt innerhalb jeder Box stellt den Mittelwert dar. Die durchgezogene Linie verbindet die mittleren MLMT-Score-Veränderungen über die Besuchstermine der Behandlungsgruppe hinweg. Die gestrichelte Linie verbindet die mittleren MLMT-Score-Veränderungen über die Besuchstermine der Kontrollgruppe hinweg, einschliesslich der fünf Besuchstermine im ersten Jahr ohne Voretigen Neparvovec-Behandlung. Der Kontrollgruppe wurde nach einem Jahr Beobachtung Voretigen Neparvovec verabreicht.
• -BL: Baseline;
• -T30, T90, T180: 30, 90 und 180 Tage nach Studienbeginn;
• -J1, J2, J3: ein, zwei und drei Jahre nach Studienbeginn;
• -XBL; XT30; XT90; XT180: Baseline, 30, 90 und 180 Tage nach Studienbeginn für die Kontrollgruppe nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe;
• -XJ1; XJ2: ein und zwei Jahre nach Studienbeginn für die Kontrollgruppe nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe.
• -Der Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test (FST-Test) ist ein globales Mass für die retinale Lichtempfindlichkeit, wobei die Log10(cd.s/m2)-Werte eine bessere Empfindlichkeit anzeigen, je negativer sie sind. Die Ergebnisse des Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Tests (FST) bei Weisslicht im ersten Studienjahr [Log10(cd.s/m2)] sind nachstehend in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test
• -Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test – mit dem zuerst behandelten Auge (ITT)
• +Note sur la figure 2: Chaque case représente la moyenne de 50% de la distribution des modifications du score MLMT. Les lignes pointillées verticales représentent les 25% restants au-dessus et au-dessous de la case. La barre horizontale à l'intérieur de chaque case représente la médiane. Le point à l'intérieur de chaque case représente la moyenne. La ligne continue relie les modifications moyennes du score MLMT sur l'ensemble des dates de visite du groupe de traitement. La ligne en pointillé relie les modifications moyennes du score MLMT sur l'ensemble des dates de visite du groupe de contrôle, y compris les cinq dates de visite de la première année sans traitement par voretigène néparvovec. Le groupe de contrôle a reçu du voretigène néparvovec après un an d'observation.
• +R: Référence;
• +J30, J90, J180: 30, 90 et 80 jours après le début de l'étude;
• +A1, A2, A3: un, deux et trois ans après le début de l'étude;
• +XR; XJ30; XJ90; XJ180: Référence, 30, 90 et 180 jours après le début de l'étude pour le groupe de contrôle après le passage au groupe d'intervention;
• +XA1; XA2: un et deux ans après le début de l'étude pour le groupe de contrôle après le passage au groupe d'intervention;
• +Le test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (test FST) est une mesure globale de la sensibilité à la lumière rétinienne, les valeurs Log10(cd.s/m2) indiquant, plus elles sont négatives, une meilleure sensibilité. Les résultats du test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (FST) pour la lumière blanche au cours de la première année d'étude [Log10(cd.s/m2)] sont présentés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ
• +Test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ - avec le premier Å“il traité (ITT)
• -Studienbeginn (Baseline) Jahr 1 Veränderung
• +Début de l'étude (référence) Année 1 Modification
• -Mittelwert (Standardfehler) -1.23 (0.10) -3.44 (0.30) -2.21 (0.30)
• - Kontrolle, N = 10
• +Valeur moyenne (erreur-type) -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30)
• + Contrôle, N = 10
• -Mittelwert (Standardfehler) -1.65 (0.14) -1.54 (0.44) 0.12 (0.45)
• - Differenz (95%-KI) (Intervention-Kontrolle) -2.33 (-3.44; -1.22), p <0.001
• -Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test – mit dem als zweites behandelten Auge (ITT)
• +Valeur moyenne (erreur-type) -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45)
• + Différence (IC à 95%) (Intervention-Contrôle) -2,33 (-3,44; -1,22), p<0,001
• +Test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ - avec l'Å“il traité en second (ITT)
• -Studienbeginn (Baseline) Jahr 1 Veränderung
• +Début de l'étude (référence) Année 1 Modification
• -Mittelwert (Standardfehler) -1.35 (0.09) -3.28 (0.29) -1.93 (0.31)
• - Kontrolle, N = 10
• +Valeur moyenne (erreur-type) -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31)
• + Contrôle, N = 10
• -Mittelwert (Standardfehler) -1.64 (0.14) -1.69 (0.44) 0.04 (0.46)
• - Differenz (95%-KI) (Intervention-Kontrolle) -1.89 (-3.03; -0.75), p=0.002
• -Durchschnittswert des Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Tests für beide Augen (ITT) Differenz (95%-KI) (Intervention-Kontrolle): -2.11 (-3.19; -1.04), p <0.001
• +Valeur moyenne (erreur-type) -1.64 (0,14) -1.69 (0,44) 0,04 (0,46)
• + Différence (IC à 95%) (Intervention-Contrôle) -1,89 (-3,03; -0,75), p = 0,002
• +Valeur moyenne du test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ pour les deux yeux (ITT) Différence (IC à 95%) (Intervention-Contrôle) -2,11 (-3,19; -1,04), p <0,001
• -Patienten in der Kontrollgruppe zeigten nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe in Jahr 1 und dem Erhalt von Voretigen Neparvovec ein ähnliches Ansprechen auf Voretigen Neparvovec wie Patienten in der ursprünglichen Interventionsgruppe. In beiden Behandlungsgruppen betrug die Verbesserung der FST-Ergebnisse nach der Vektorverabreichung mehr als 2 Log-Einheiten, was mehr als einer 100-fachen Verbesserung der Lichtempfindlichkeit entspricht. Die Verbesserung in der Vollfeld-Lichtempfindlichkeit wurde für bis zu 3 Jahre nach Verabreichung von Voretigen Neparvovec aufrechterhalten.
• -Eine unterstützende Analyse zeigte, dass die linearen Beziehungen zwischen den experimentellen MLMT-Scores und den klinisch gebräulichen FST in dieser Studie im Allgemeinen gut bis stark waren, was darauf hindeutet, dass Patienten mit einer Verbesserung der Mobilitätstests im Jahr 1 tendenziell niedrigere (d.h. bessere) FST-Ergebnisse im Jahr 1 hatten.
• -Ein Jahr nach der Exposition gegenüber Voretigen Neparvovec betrug die mittlere Veränderung der Sehschärfe gegenüber Baseline für beide Augen unter Verwendung der Holladay-Skala -0.16 LogMAR für die Interventionsgruppe und 0.01 LogMAR für die unbehandelte Kontrollgruppe. Dies spiegelte eine durchschnittliche Verbesserung um 8 Buchstaben auf der ETDRS-Tafel für Patienten der Interventionsgruppe wider, verglichen mit einem durchschnittlichen Verlust von 0.5 Buchstaben bei Patienten der Kontrollgruppe, wobei dieser Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant war.
• -Pharmakokinetik
• -Es wird angenommen, dass Voretigen Neparvovec von den Zellen über Heparansulfat-Proteoglykan-Rezeptoren aufgenommen wird und die Degradation durch körpereigene Proteine und über Abbauwege für DNA erfolgt.
• +Les patients du groupe de contrôle ont présenté, après être passés au groupe d'intervention au cours de l'année 1 et avoir reçu du voretigène néparvovec, une réponse similaire au voretigène néparvovec à celle des patients du groupe d'intervention initial. Dans les deux groupes de traitement, l'amélioration des résultats de FST après l'administration du vecteur a été de plus de 2 unités logarithmiques, ce qui représente une amélioration de la sensibilité à la lumière de plus de 100 fois. L'amélioration de la sensibilité à la lumière plein champ a été maintenue jusqu'à 3 ans après l'administration de voretigène néparvovec.
• +Une analyse de soutien a montré que les relations linéaires entre les scores MLMT expérimentaux et les FST cliniquement courants dans cette étude étaient généralement bonnes à fortes, ce qui suggère que les patients présentant une amélioration des tests de mobilité au cours de l'année 1 avaient tendance à avoir des résultats de FST inférieurs (c'est-à-dire meilleurs) au cours de l'année 1.
• +Un an après l'exposition au voretigène néparvovec, la modification moyenne d'acuité visuelle par rapport à la référence pour les deux yeux à l'aide de l'échelle de Holladay était de -0,16 LogMAR pour le groupe d'intervention et de 0,01 LogMAR pour le groupe de contrôle non traité. Cela reflète une amélioration moyenne de 8 lettres sur le tableau ETDRS pour les patients du groupe d'intervention comparativement à une perte moyenne de 0,5 lettres pour les patients du groupe de contrôle, bien que cette différence entre les groupes ne soit pas statistiquement significative.
• +Pharmacocinétique
• +On suppose que le voretigène néparvovec est absorbé par les cellules par l'intermédiaire des récepteurs protéoglycanes à sulfate d'héparane et que la dégradation est effectuée par les protéines propres de l'organisme et par les voies de dégradation de l'ADN.
• -Nicht zutreffend.
• +Sans objet.
• -Bioverteilung (im Körper) und Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding)(Exkretion/Sekretion)
• -Luxturna-Vektor-DNA-Spiegel in verschiedenen Geweben und Sekreten wurden mit einem quantitativen Polymerase-Kettenreaktions-Assay (qPCR) bestimmt.
• -Präklinische Daten
• -Die Bioverteilung von Voretigen Neparvovec wurde drei Monate nach der subretinalen Verabreichung bei nicht-humanen Primaten ermittelt. Die höchsten Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzen wurden in intraokulären Flüssigkeiten (Vorderkammerflüssigkeit und Glaskörperflüssigkeit) der mit dem Vektor injizierten Augen festgestellt. Geringe Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzen wurden im Nervus opticus des mit dem Vektor injizierten Auges, im Chiasma opticum, in Milz und Leber und vereinzelt in den Lymphknoten nachgewiesen. Bei einem Tier, dem 7,5 x 1011 Vg (das 5-fache der pro Auge empfohlenen Dosis) Luxturna verabreicht wurden, wurden Vektor-DNA-Sequenzen im Dickdarm, Zwölffingerdarm und in der Luftröhre nachgewiesen. In den Gonaden wurden keine Vektor-DNA-Sequenzen vorgefunden.
• -Klinische Daten
• -Die Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) und die Bioverteilung von Luxturna wurden in einer Studie, in der die Luxturna-DNA in Tränenflüssigkeit aus beiden Augen, Serum und Vollblut von Patienten der Studie 301 gemessen wurde, untersucht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Luxturna-Vektor bei 45% der Patienten in der Studie 301 vorübergehend und in geringen Mengen in der Tränenflüssigkeit aus dem injizierten Auge und gelegentlich (7%) aus dem nicht injizierten Auge bis Tag 3 nach der Injektion nachgewiesen wurde.
• -Bei 13/29 (45%) Patienten mit Verabreichung in beide Augen wurden in Proben der Tränenflüssigkeit Luxturna-Vektor-DNA-Sequenzen nachgewiesen. Spitzenwerte der Vektor-DNA wurden in den Tränenproben an Tag 1 nach der Injektion nachgewiesen, danach wurde bei der Mehrheit der Patienten (8 von 13) keine Vektor-DNA mehr nachgewiesen. Bei drei Patienten (10%) wurde Vektor-DNA bis Tag 3 nach der Injektion in Tränenproben nachgewiesen, und bei zwei Patienten (7%) wurde Vektor-DNA in Tränenproben während etwa zwei Wochen nach der Injektion nachgewiesen. Bei zwei weiteren Patienten (7%) wurde Vektor-DNA in Tränenproben des nicht injizierten (oder zuvor injizierten) Auges bis Tag 3 nach der Injektion nachgewiesen. Bei 3/29 (10%) Patienten wurde bis Tag 3 nach jeder Injektion Vektor-DNA im Serum nachgewiesen, wobei zwei der Patienten auch positive Ergebnisse in Proben der Tränenflüssigkeit aufwiesen.
• -Insgesamt wurden in der Phase-3-Studie bei 14/29 (48%) Patienten vorübergehende, geringe Konzentrationen von Vektor-DNA in der Tränenflüssigkeit und vereinzelt in Serumproben gefunden.
• -Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Voretigen Neparvovec bei besonderen Patientengruppen durchgeführt.
• -Leber- und Nierenfunktionsstörung
• -Luxturna wird direkt in das Auge injiziert. Ein Einfluss der Leber- und Nierenfunktion, der Cytochrom P450-Polymorphismen und der Alterungsprozesse auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels ist nicht zu erwarten. Daher ist bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Die bilaterale, gleichzeitige subretinale Verabreichung von Voretigen Neparvovec an Hunde mit einer natürlich vorkommenden RPE-65-Mutation in Dosen von bis zu 8.25 x 1010 Vg pro Auge bzw. an nicht-humane Primaten (NHPs) mit normalsichtigen Augen in einer Dosierung von 7.5 x 1011 Vg (5-mal höher als die empfohlene Humandosis) wurde gut vertragen. In beiden Tiermodellen wurden bilaterale, sequentielle subretinale Verabreichungen, bei denen das kontralaterale Auge nach dem ersten Auge injiziert wurde, bei der empfohlenen Humandosis von 1.5 x 1011 Vg pro Auge gut vertragen. Darüber hinaus zeigten Hunde mit der RPE-65-Mutation ein verbessertes Sehverhalten und verbesserte Pupillenreaktionen.
• -In der okulären Histopathologie an Hunden und nicht-humanen Primaten, deren Augen Voretigen Neparvovec ausgesetzt waren, zeigten sich nur geringfügige Veränderungen, die hauptsächlich durch den Heilungsprozess des chirurgischen Eingriffs bedingt waren. In einer früheren toxikologischen Studie führte ein ähnlicher AAV2-Vektor, der Hunden in einer 10-fach höheren Dosis als der empfohlenen Dosis subretinal verabreicht wurde, histologisch zu fokaler Netzhauttoxizität und zur Infiltration mit Entzündungszellen in Regionen, die dem Vektor ausgesetzt gewesen waren. Zu den weiteren Befunden aus präklinischen Studien mit Voretigen Neparvovec gehörten vereinzelte und isolierte Entzündungszellen in der Netzhaut ohne feststellbare Netzhautdegeneration. Nach einer einmaligen Gabe des Vektors entwickelten Hunde Antikörper gegen das AAV2-Vektor-Kapsid, die bei behandlungsnaiven nicht-humanen Primaten nicht auftraten.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Voretigen Neparvovec auf die Karzinogenität oder Mutagenität zu untersuchen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ungeöffnete tiefgefrorene Durchstechflaschen 24 Monate.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Luxturna enthält keine Konservierungsmittel.
• -Luxturna sollte sofort nach dem Auftauen der Durchstechflaschen verwendet werden.
• -Bei Bedarf kann es vor der Verabreichung bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) gelagert werden.
• -Die Durchstechflaschen dürfen nicht wieder eingefroren werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das Konzentrat und das Lösungsmittel müssen tiefgekühlt bei ≤ -65 °C gelagert und transportiert werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nur für die subretinale Anwendung.
• -Weitere Informationen finden Sie in den Schulungsunterlagen für die Zubereitung und chirurgischen Anwendung von Luxturna.
• -Die Vorbereitung von Luxturna muss innerhalb von 4 Stunden vor der Verabreichung unter Verwendung steriler Techniken und unter aseptischen Bedingungen in einer biologischen Sicherheitswerkbank (biological safety cabinet, BSC) der Klasse II mit vertikalem Laminar-Flow-System erfolgen. Nachfolgend finden Sie die Liste der Gegenstände, die für die Verdünnung des Konzentrats und die Vorbereitung der Injektionsspritze erforderlich sind:
• -·Eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit Luxturna
• -·Zwei Durchstechflaschen mit Lösungsmittel
• -·Eine sterile 3-ml-Spritze
• -·Eine sterile Kanüle (20G x 25 mm)
• -·Drei sterile, biokompatible 1-ml-Spritzen
• -·Drei sterile Kanülen (27G x13 mm)
• -·Zwei sterile Spritzenkappen
• -·Eine sterile leere 10-ml-Durchstechflasche aus Glas
• -·Ein steriles Abdecktuch
• -·Einen sterilen Plastikbeutel
• -·Zwei sterile Etiketten für die Injektionsspritzen
• -·Ein steriles unbeschriftetes Etikett
• -·Ein steriler Hautmarkierungsstift
• -Verdünnung von Luxturna
• -1. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche Luxturna und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittel bei Raumtemperatur auftauen lassen.
• -2. Die aufgetauten Durchstechflaschen mit dem Lösungsmittel 5-mal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt zu mischen.
• -3. Die Durchstechflaschen visuell überprüfen. Wenn Partikel, Trübung oder Verfärbung sichtbar sind, verwenden Sie die Durchstechflasche(n) nicht; in diesem Fall muss/müssen (eine) neue Durchstechflasche(n) mit Lösungsmittel verwendet werden.
• -4. Eine sterile 3-ml-Spritze, eine sterile Kanüle der Grösse 20G x 25 mm und eine sterile leere 10-ml-Durchstechflasche aus Glas bereitlegen.
• -5. Mithilfe der 3-ml-Spritze und der Kanüle der Grösse 20G x 25 mm 2.7 ml Lösungsmittel in die 10-ml-Durchstechflasche aus Glas überführen. Die Kanüle und die Spritze in einem geeigneten Behälter entsorgen.
• -6. Die aufgetaute Einzeldosis-Durchstechflasche mit Luxturna 5-mal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt zu mischen.
• -7. Die Einzeldosis-Durchstechflasche Luxturna visuell überprüfen. Wenn Partikel, Trübung oder Verfärbungen sichtbar sind, verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, in diesem Fall muss eine neue Einzeldosis-Durchstechflasche Luxturna verwendet werden.
• -8. Eine sterile 1-ml-Spritze und eine sterile Kanüle der Grösse 27G x 13 mm bereitlegen. Mithilfe einer sterilen Kanüle der Grösse 27G x 13 mm 0.3 ml Luxturna in eine sterile 1-ml-Spritze aufziehen (Abbildung 5).
• -Abbildung 5: Spritze mit 0.3 ml Luxturna
• +Biodistribution (dans l'organisme) et libération du vecteur (excrétion du vecteur) (excrétion/sécrétion)
• +Les taux d'ADN du vecteur Luxturna dans divers tissus et sécrétions ont été déterminés à l'aide d'un test quantitatif d'amplification en chaîne par polymérase (qPCR).
• +Données précliniques
• +La biodistribution du voretigène néparvovec a été déterminée trois mois après son administration sous-rétinienne chez des primates non humains. Les concentrations les plus élevées de séquences d'ADN du vecteur ont été observées dans les liquides intraoculaires (liquide de la chambre antérieure et liquide vitreux) des yeux ayant reçu l'injection de vecteur. De faibles concentrations de séquences d'ADN du vecteur ont été détectées dans le nerf optique de l'Å“il ayant reçu l'injection de vecteur, dans le chiasma optique, dans la rate et le foie, et parfois dans les ganglions lymphatiques. Chez un animal auquel 7,5 x 1011 Vg (5 fois plus que la dose recommandée par Å“il) de Luxturna a été administré, des séquences d'ADN du vecteur ont été détectées dans le gros intestin, le duodénum et dans la trachée. Aucune séquence d'ADN du vecteur n'a été identifiée dans les gonades.
• +Données cliniques
• +La libération du vecteur (excrétion du vecteur) et la biodistribution de Luxturna ont été examinées dans une étude mesurant l'ADN de Luxturna dans le liquide lacrymal des deux yeux, le sérum et le sang total des patients de l'étude 301. En résumé, le vecteur de Luxturna a été détecté transitoirement et en petites quantités dans le liquide lacrymal de l'Å“il ayant reçu l'injection et parfois (7%) de l'Å“il n'ayant pas reçu d'injection chez 45% des patients de l'étude 301 jusqu'au jour 3 après l'injection.
• +Chez 13 patients sur 29 (45%) ayant reçu une administration dans les deux yeux, des séquences d'ADN du vecteur Luxturna ont été détectées dans des échantillons de liquide lacrymal. Les valeurs maximales d'ADN du vecteur ont été détectées dans les échantillons de larmes au jour 1 après l'injection, suite à quoi aucun ADN du vecteur n'a été détecté chez la majorité des patients (8 sur 13). Chez trois patients (10%), de l'ADN du vecteur a été détecté jusqu'au jour 3 après l'injection dans des échantillons de larmes et chez deux patients (7%), de l'ADN du vecteur a été détecté dans des échantillons de larmes pendant environ deux semaines après injection. Chez deux autres patients (7%), de l'ADN du vecteur a été détecté dans des échantillons de larmes provenant de l'Å“il n'ayant pas reçu d'injection (ou ayant reçu une injection antérieurement) jusqu'au jour 3 suivant l'injection. Chez3/29 (10%) des patients, l'ADN du vecteur a été détecté dans le sérum jusqu'au jour 3 après chaque injection, et deux des patients ont également présenté des résultats positifs dans des échantillons de liquide lacrymal.
• +Au total, 14/29 (48%) patients de l'étude de phase 3 ont présenté de faibles concentrations transitoires d'ADN du vecteur dans le liquide lacrymal et parfois dans des échantillons de sérum.
• +Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients
• +Aucune étude pharmacocinétique avec le voretigène néparvovec n'a été réalisée dans des groupes particuliers de patients.
• +Trouble des fonctions hépatique et rénale
• +Luxturna est injecté directement dans l'Å“il. Il n'est pas attendu d'influence des fonctions hépatique et rénale, de polymorphismes du cytochrome P450 et des processus de vieillissement sur l'efficacité ou la sécurité clinique du médicament. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale.
• +Données précliniques
• +L'administration sous-rétinienne bilatérale et concomitante de voretigène néparvovec à des chiens présentant une mutation naturelle du gène RPE65 à des doses allant jusqu'à 8,25 x 1010 vg par Å“il ou à des primates non humains (NHP) ayant une vision normale à une dose de 7,5 x 1011 vg (5 fois plus que la dose humaine recommandée) a été bien tolérée. Dans les deux modèles animaux, les administrations sous-rétiniennes bilatérales et séquentielles, où l'Å“il contralatéral a reçu l'injection après le premier Å“il, à une dose humaine recommandée de 1,5 x 1011 vg par Å“il ont été bien tolérées. En outre, les chiens présentant la mutation du gène RPE65 ont montré une amélioration de la vision et des réponses pupillaires.
• +En histopathologie oculaire chez les chiens et les primates non humains dont les yeux ont été exposés au voretigène néparvovec, seuls des changements mineurs ont été observés, principalement dus au processus de cicatrisation de l'intervention chirurgicale. Dans une étude toxicologique antérieure, un vecteur AAV2 similaire administré à des chiens par voie sous-rétinienne à une dose 10 fois plus élevée que la dose recommandée a entraîné d'un point de vue histologique une toxicité rétinienne focale et une infiltration de cellules inflammatoires dans les régions exposées au vecteur. D'autres résultats d'études précliniques avec le voretigène néparvovec comprennent des cellules inflammatoires isolées dans la rétine sans dégénérescence rétinienne détectable. Après une administration unique du vecteur, les chiens ont développé des anticorps contre la capside du vecteur AAV2 qui ne sont pas apparus chez des primates non humains n'ayant jamais été traités.
• +Aucune étude chez l'animal n'a été effectuée pour étudier les effets du voretigène néparvovec sur la carcinogénicité ou la mutagénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Flacons congelés non ouverts 24 mois.
• +Conservation après ouverture
• +Luxturna ne contient aucun conservateur.
• +Luxturna doit être utilisé immédiatement après décongélation des flacons.
• +Si nécessaire, il peut être conservé à température ambiante (15 à 25 °C) jusqu'à 4 heures avant l'administration.
• +Les flacons ne doivent pas être recongelés.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +La solution à diluer et le solvant doivent être conservés et transportés congelés à ≤ -65 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Réservé à l'administration sous-rétinienne
• +De plus amples informations sont disponibles dans le matériel de formation pour la préparation et l'utilisation chirurgicale de Luxturna.
• +Luxturna doit être préparé dans les 4 heures précédant l'administration en utilisant des techniques stériles et des conditions aseptiques dans une enceinte de sécurité biologique (biological safety cabinet, BSC) de classe II à flux laminaire vertical. La liste des articles nécessaires pour diluer la solution à diluer et préparer la seringue d'injection sont disponibles ci-après:
• +·Un flacon unidose contenant Luxturna
• +·Deux flacons de solvant
• +·Une seringue stérile de 3 ml
• +·Une canule stérile (20G x25 mm)
• +·Trois seringues de 1 ml stériles, biocompatibles
• +·Trois canules stériles (27G x13 mm)
• +·Deux capuchons de seringue stériles
• +·Un flacon stérile vide de 10 ml en verre
• +·Un champ opératoire stérile
• +·Un sac plastique stérile
• +·Deux étiquettes stériles pour seringues d'injection
• +·Une étiquette stérile sans inscription
• +·Un stylo marqueur cutané stérile
• +Dilution de Luxturna
• +1. Décongeler un flacon unidose de Luxturna et deux flacons de solvant à température ambiante.
• +2. Retourner délicatement 5 fois les flacons décongelés contenant le solvant pour mélanger le contenu.
• +3. Inspecter visuellement les flacons. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser le(s) flacon(s); dans un tel cas, un ou des nouveaux flacon(s) de solvant doivent être utilisés.
• +4. Préparer une seringue stérile de 3 ml, une canule stérile 20G x 25 mm et un flacon en verre stérile vide de 10 ml.
• +5. À l'aide de la seringue de 3 ml et de la canule 20G x 25 mm, transférer 2,7 ml de solvant dans le flacon en verre de 10 ml. Éliminer la canule et la seringue dans un récipient approprié.
• +6. Retourner délicatement 5 fois le flacon unidose de Luxturna décongelé pour mélanger le contenu.
• +7. Inspecter visuellement le flacon unidose de Luxturna. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser le flacon; dans un tel cas, un nouveau flacon unidose de Luxturna doit être utilisé.
• +8. Préparer une seringue stérile de 1 ml et une canule stérile 27G x 13 mm. À l'aide d'une canule stérile 27G x 13 mm, prélever 0,3 ml de Luxturna dans une seringue stérile de 1 ml (figure 5).
• +Figure 5: Seringue contenant 0,3 ml de Luxturna
• -9. Zur Verdünnung 0.3 ml Luxturna in die 10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit 2.7 ml Lösungsmittel aus Schritt 5 überführen. Die Durchstechflasche aus Glas ca. 5-mal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt zu mischen.
• -10. Die 10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit dem verdünnten Luxturna unter Verwendung des sterilen leeren Etiketts und des sterilen Hautmarkierungsstifts wie folgt beschriften: «Luxturna verdünnt»
• -11. Alle Gegenstände aus der biologischen Sicherheitswerkbank entfernen, ausser der Durchstechflasche aus Glas mit der Aufschrift «Luxturna verdünnt» und dem sterilen Hautmarkierungsstift.
• -12. Die Sicherheitswerkbank vor den nächsten Schritten erneut reinigen, die Durchstechflasche aus Glas und den sterilen Hautmarkierungsstift auf der linken Seite der Sicherheitswerkbank ablegen.
• -Vorbereitung von Luxturna zur Injektion
• -Um die Spritzen steril zu halten, sind zwei Personen erforderlich, um den Inhalt der 10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit der Beschriftung «Luxturna verdünnt» in jede der beiden sterilen 1-ml-Spritzen zu übertragen.
• -13. Ein steriles Abdecktuch, einen sterilen Plastikbeutel und zwei sterile Etiketten in der Sicherheitswerkbank bereitlegen.
• -14. Das sterile Abdecktuch in die Nähe der ersten Person auf der rechten Seite der desinfizierten Oberfläche der Sicherheitswerkbank legen, weg von dem verdünnten Luxturna.
• -15. Die zweite Person packt zwei 1-ml-Spritzen, zwei Kanülen der Grösse G27 x 13 mm sowie zwei Spritzenkappen in der Sicherheitswerkbank aus und stellt sicher, dass die erste Person nur sterile Oberflächen berührt, während sie die Gegenstände auf das sterile Abdecktuch legt.
• -16. Die zweite Person zieht ein neues Paar steriler Handschuhe an und steht oder sitzt links neben der ersten Person. Die zweite Person hält die 10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit dem verdünnten Luxturna (Abbildung 6).
• -Abbildung 6: Erste Position der Personen bei der Vorbereitung von Luxturna-Spritzen
• +9. Pour diluer, transférer 0,3 ml de Luxturna dans le flacon en verre de 10 ml avec 2,7 ml du solvant de l'étape 5. Retourner délicatement environ 5 fois le flacon pour mélanger le contenu.
• +10. Marquer le flacon en verre de 10 ml contenant Luxturna dilué en utilisant l'étiquette stérile vierge et le marqueur cutané stérile comme suit: «Luxturna dilué»
• +11. Retirer tous les objets de l'enceinte de sécurité biologique à l'exception du flacon en verre portant l'étiquette «Luxturna dilué» et du stylo marqueur cutané stérile.
• +12. Avant de passer aux étapes suivantes, nettoyer à nouveau l'enceinte de sécurité, placer le flacon en verre et le marqueur cutané stérile sur le côté gauche de l'enceinte de sécurité.
• +Préparation du Luxturna pour injection
• +Pour garder les seringues stériles, deux personnes doivent transférer le contenu du flacon en verre de 10 ml marqué «Luxturna dilué» dans chacune des deux seringues stériles de 1 ml.
• +13. Placer un champ opératoire stérile, un sac plastique stérile et deux étiquettes stériles dans l'enceinte de sécurité.
• +14. Placer le champ opératoire stérile près de la première personne sur le côté droit de la surface désinfectée de l'enceinte de sécurité, à distance du Luxturna dilué.
• +15. La seconde personne déballe deux seringues de 1 ml, deux canules G27 x 13 mm et deux capuchons de seringue dans l'enceinte de sécurité et s'assure que la première personne ne touche que les surfaces stériles en plaçant les objets sur le champ opératoire stérile.
• +16. La seconde personne met une nouvelle paire de gants stériles et se tient ou s'assoit à la gauche de la première personne. La seconde personne tient le flacon en verre de 10 ml qui contient le Luxturna dilué (figure 6).
• +Figure 6: Première position des personnes lors de la préparation des seringues Luxturna
• -17. Die erste Person zieht 0.8 ml verdünntes Luxturna mit einer sterilen Kanüle der Grösse G27 x 13 mm in eine sterile 1-ml-Spritze auf, während die zweite Person die 10-ml-Durchstechflasche aus Glas hält. Nach dem Einsetzen der Kanüle dreht die zweite Person die 10-ml-Durchstechflasche um, sodass die erste Person 0.8 ml entnehmen kann, ohne die 10-ml-Durchstechflasche zu berühren (Abbildung 7).
• -Abbildung 7: Zweite Position der Personen bei der Vorbereitung von Luxturna-Spritzen
• +17. La première personne prélève 0,8 ml de Luxturna dilué avec une canule stérile G27 x 13 mm dans une seringue stérile de 1 ml, tandis que la seconde personne tient le flacon en verre de 10 ml. Après avoir inséré la canule, la deuxième personne retourne le flacon de 10 ml afin que la première personne puisse prélever 0,8 ml sans toucher le flacon de 10 ml (figure 7).
• +Figure 7: Deuxième position des personnes lors de la préparation des seringues de Luxturna
• -18. Die erste Person entfernt die Kanüle und befestigt eine sterile Kappe auf der sterilen Spritze, entsorgt die Kanüle in einen geeigneten Behälter und bringt ein steriles Etikett an der Injektionsspritze an.
• -19. Die erste Person wiederholt die Schritte 17 und 18, um insgesamt zwei Injektionsspritzen vorzubereiten. Die erste Spritze wird mithilfe des sterilen Hautmarkierungsstifts mit «Luxturna verdünnt» und die zweite Spritze mit «Luxturna verdünnt, Ersatz» beschriftet. Die zweite Spritze dient als Ersatz für den Chirurgen, der die subretinale Injektion durchführt. Die Ersatzspritze muss, wenn sie nicht verwendet wird, nach dem Eingriff entsorgt werden.
• -20. Prüfen Sie beide Spritzen visuell. Wenn Partikel, Trübung oder Verfärbungen sichtbar sind, dürfen Sie die Spritze nicht verwenden.
• -21. Legen Sie die Spritzen nach der Sichtprüfung in den sterilen Plastikbeutel und verschliessen Sie den Beutel.
• -22. Legen Sie den sterilen Plastikbeutel mit den Spritzen, die verdünntes Luxturna enthalten, in einen geeigneten Sekundärbehälter (z.B. Hartkunststoffkühler) und transportieren Sie ihn bei Raumtemperatur zum Operationssaal.
• -Art der Anwendung
• -Luxturna sollte im Operationssaal unter kontrollierten aseptischen Bedingungen von einem Chirurgen mit Erfahrung in der Durchführung von intraokulären chirurgischen Eingriffen verabreicht werden. Zusätzlich zu der Spritze, die das verdünnte Luxturna enthält, werden folgende Hilfsmittel für die Verabreichung benötigt (Abbildung 8):
• -·Biokompatible subretinale Injektionskanüle mit einer Polyamid-Mikrospitze mit einem Innendurchmesser von 41 Gauge.
• -·Biokompatibler Verlängerungsschlauch aus Polyvinylchlorid von nicht mehr als 15.2 cm Länge und mit einem Innendurchmesser von nicht mehr als 1.4 mm.
• -Abbildung 8: Anordnung der Injektionsvorrichtung
• +18. La première personne retire la canule et fixe un capuchon stérile sur la seringue stérile, élimine la canule dans un conteneur approprié et appose une étiquette stérile sur la seringue.
• +19. La première personne répète les étapes 17 et 18 pour préparer un total de deux seringues. Inscrire sur la première seringue «Luxturna dilué» à l'aide du stylo marqueur cutané stérile et « Luxturna dilué, rechange » sur la deuxième seringue. La deuxième seringue sert de rechange au chirurgien qui effectue l'injection sous-rétinienne. Si la seringue de rechange n'est pas utilisée, elle doit être éliminée après l'opération.
• +20. Vérifier visuellement les deux seringues. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser la seringue.
• +21. Après l'inspection visuelle, placer les seringues dans le sac de plastique stérile et fermer le sac.
• +22. Placer le sac en plastique stérile qui renferme les seringues contenant le Luxturna dilué dans un récipient secondaire approprié (par ex. un refroidisseur en plastique dur) et le transporter en salle d'opération à température ambiante.
• +Mode d'administration
• +Luxturna doit être administré en salle d'opération dans des conditions aseptiques contrôlées par un chirurgien expérimenté en chirurgie intraoculaire. En plus de la seringue contenant le Luxturna dilué, les aides suivantes sont nécessaires pour l'administration (figure 8):
• +·Canule d'injection sous-rétinienne biocompatible avec une micropointe en polyamide d'un diamètre intérieur de 41 gauge.
• +·Tubulure d'extension biocompatible en chlorure de polyvinyle, d'une longueur ne dépassant pas 15,2 cm et d'un diamètre intérieur ne dépassant pas 1,4 mm.
• +Figure 8: Agencement du dispositif d'injection
• -Gehen Sie für die subretinale Injektion wie folgt vor:
• -1. Nachdem Sie die Verfügbarkeit von Luxturna bestätigt haben, erweitern Sie das Auge und verabreichen Sie dem Patienten eine angemessene Anästhesie.
• -2. Verabreichen Sie vor der Operation ein topisches Breitband-Mikrobizid an Bindehaut, Hornhaut und Augenlider.
• -3. Vor der Verabreichung ist Luxturna visuell zu überprüfen. Sind Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
• -4. Die Spritze mit dem verdünnten Luxturna an den Verlängerungsschlauch und die subretinale Injektionskanüle anschliessen. Um ein übermässiges Ansaugvolumen zu vermeiden, sollte der Verlängerungsschlauch 15.2 cm Länge und 1.4 mm Innendurchmesser nicht überschreiten. Das Arzneimittel langsam durch den Verlängerungsschlauch und die subretinale Injektionskanüle injizieren, um Luftblasen zu entfernen.
• -5. Das injizierbare Volumen des Arzneimittels in der Spritze überprüfen, indem die Kolbenspitze an der 0.3-ml-Marke ausgerichtet wird (Abbildung 9).
• -Abbildung 9: Volumen von Luxturna zur Injektion
• +Procéder comme suit pour l'injection sous-rétinienne:
• +1. Une fois que la disponibilité de Luxturna est confirmée, dilater la pupille de l'Å“il et administrer au patient une anesthésie adéquate.
• +2. Avant la chirurgie, appliquer un microbicide topique à large spectre sur la conjonctive, la cornée et la paupière.
• +3. Avant l'administration, Luxturna doit être inspecté visuellement. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, le médicament ne doit pas être utilisé.
• +4. Connecter la seringue contenant le Luxturna dilué à la tubulure d'extension et à la canule d'injection sous-rétinienne. Pour éviter un volume d'aspiration excessif, la tubulure d'extension ne doit pas dépasser 15,2 cm de longueur et 1,4 mm de diamètre intérieur. Injecter lentement le médicament par la tubulure d'extension et la canule d'injection sous-rétinienne pour éliminer les bulles d'air.
• +5. Vérifier le volume injectable du médicament dans la seringue en alignant l'embout du piston à la marque de 0,3 ml (figure 9).
• +Figure 9: Volume de Luxturna pour injection
• -6. Nach erfolgter Vitrektomie wird der vorgesehene Verabreichungsort bestimmt. Die subretinale Injektionskanüle kann durch die Pars Plana eingeführt werden(Abbildung 10).
• -7. Unter direkter Sichtkontrolle wird die Spitze der subretinalen Injektionskanüle auf die Oberfläche der Retina aufgesetzt. Die empfohlene Injektionsstelle liegt entlang des oberen Gefässbogens, mindestens 2 mm distal des Zentrums der Fovea centralis (Abbildung 11). Dabei muss der direkte Kontakt mit dem retinalen Gefässsystem oder mit Bereichen pathologischer Merkmale, wie z.B. dichte Atrophie oder intraretinale Pigmentmigration vermieden werden. Eine geringe Menge des Arzneimittels wird langsam injiziert, bis ein beginnendes subretinales Bläschen sichtbar ist. Anschliessend wird das verbleibende Volumen langsam injiziert, bis die 0.3 ml vollständig verabreicht sind.
• -Abbildung 10: Die Injektionskanüle wurde durch die Pars Plana eingeführt Abbildung 11: Die Spitze der subretinalen Injektionskanüle liegt innerhalb des empfohlenen Injektionsbereichs (aus Sicht des Chirurgen)
• +6. Une fois la vitrectomie terminée, le lieu d'administration prévu est déterminé. La canule d'injection sous-rétinienne peut être insérée dans la pars plana (figure 10).
• +7. Sous contrôle visuel direct, l'extrémité de la canule d'injection sous-rétinienne est placée sur la surface de la rétine. Le site d'injection recommandé est situé le long de l'arcade vasculaire supérieure, à au moins 2 mm en position distale par rapport au centre de la fovéa centrale (figure 11). Le contact direct avec le système vasculaire rétinien ou avec des zones présentant des caractéristiques pathologiques telles qu'une atrophie dense ou une migration pigmentaire intrarétinienne doit être évité. Une petite quantité du médicament est injectée lentement jusqu'à ce qu'une bulle sous-rétinienne soit visible. Le volume restant est ensuite injecté lentement jusqu'à l'administration complète de 0,3 ml.
• +Figure 10: La canule d'injection a été introduite par la pars plana Figure 11: L'extrémité de la canule d'injection sous-rétinienne se situe dans la plage d'injection recommandée (du point de vue du chirurgien).
• -8. Nach erfolgter Injektion wird die subretinale Injektionskanüle aus dem Auge entfernt.
• -9. Nicht verwendetes Arzneimittel muss nach der Injektion verworfen werden. Die Ersatzspritze muss gemäss den örtlichen Biosicherheitsrichtlinien, die für die Handhabung und Entsorgung des Arzneimittels gelten, entsorgt werden.
• -10. Führen Sie einen Flüssigkeits-Gas-Austausch durch, wobei ein Abfliessen von Flüssigkeit nahe der für die subretinale Injektion geschaffenen Retinotomie-Stelle sorgfältig zu vermeiden ist.
• -11. Direkt nach dem Eingriff sollte der Patient eine Rückenlage einnehmen.
• -12. Er sollte diese liegende Position auch nach Entlassung so weit wie möglich und nach Ermessen des Arztes bis zu 24 Stunden beibehalten.
• -Versehentliche Exposition
• -Eine versehentliche Exposition ist zu vermeiden. Bei der Vorbereitung, Verabreichung und Handhabung von Voretigen Neparvovec sind die lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit zu befolgen.
• -·Während der Vorbereitung oder Verabreichung von Voretigen Neparvovec sollte eine persönliche Schutzausrüstung (einschliesslich Laborkittel, Schutzbrille und Handschuhe) getragen werden.
• -·Eine versehentliche Exposition mit Voretigen Neparvovec, einschliesslich des Kontakts mit Haut, Augen und Schleimhäuten, ist zu vermeiden. Alle freiliegenden Wunden müssen vor der Handhabung abgedeckt werden.
• -·Jegliche verschüttete Flüssigkeit, die Voretigen Neparvovec enthält, muss mit einem Viruzid, wie z.B. 1%igem Natriumhypochlorit, behandelt und mit saugfähigen Materialien trockengetupft werden.
• -·Alle Materialien, die mit Voretigen Neparvovec in Kontakt gekommen sein könnten (z.B. Durchstechflasche, Spritze, Kanüle, Baumwollgaze, Handschuhe, Masken oder Verbände), müssen gemäss den lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit entsorgt werden.
• -Massnahmen bei versehentlicher Exposition:
• -·Im Fall einer versehentlichen Exposition beim Arbeiten mit dem Arzneimittel (z.B. durch einen Spritzer in die Augen oder auf Schleimhäute), mindestens 5 Minuten mit sauberem Wasser spülen.
• -·Im Fall einer Exposition von verletzter Haut oder bei einer Verletzung durch die Spritze, den betroffenen Bereich gründlich mit Wasser und Seife und / oder einem Desinfektionsmittel reinigen.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Entsorgung
• -Dieses Medikament enthält gentechnisch veränderte Organismen. Nicht verwendetes Arzneimittel muss unter Beachtung der institutionellen Richtlinien für gentechnisch veränderte Organismen oder biogefährliche Abfälle entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +8. Une fois l'injection terminée, la canule d'injection sous-rétinienne est retirée de l'Å“il.
• +9. Les médicaments non utilisés doivent être éliminés après l'injection. La seringue de rechange doit être éliminée conformément aux directives locales en matière de sécurité biologique applicables à la manipulation et à l'élimination du médicament.
• +10. Effectuer un échange liquide-gaz en évitant soigneusement le drainage le liquide près du site de rétinotomie créé pour l'injection sous-rétinienne.
• +11. Immédiatement après l'intervention, le patient doit s'allonger sur le dos.
• +12. Il est recommandé de maintenir cette position allongée autant que possible pendant 24 heures également après le départ de l'hôpital et à la discrétion du médecin.
• +Exposition accidentelle
• +Une exposition accidentelle doit être évitée. Lors de la préparation, de l'administration et de la manipulation du voretigene neparvovec, les dispositions relatives à la sécurité biologique qui s'appliquent localement doivent être respectées.
• +·Un équipement de protection individuel (incluant une blouse de laboratoire, des lunettes de protection et des gants) doit être porté pendant la préparation ou l'administration du voretigene neparvovec.
• +·Une exposition accidentelle au voretigene neparvovec, y compris le contact avec la peau, les yeux et les muqueuses, doit être évitée. Toutes les plaies exposées doivent être recouvertes avant la manipulation.
• +·Tout liquide renversé contenant du voretigene neparvovec doit être traité avec un agent virucide tel que l'hydrochlorure de sodium à 1% et séché avec des matériaux absorbants.
• +·Tout matériel susceptible d'être entré en contact avec Luxturna (p.ex. flacon, seringue, canule, gaze de coton, gants, masques ou pansements) doit être éliminé conformément aux dispositions relatives à la sécurité biologique qui s'appliquent localement.
• +Mesures en cas d'exposition accidentelle:
• +·En cas d'exposition accidentelle avec le médicament pendant le travail (p.ex. par éclaboussure dans les yeux ou sur les muqueuses), rincer avec de l'eau propre pendant au moins 5 minutes.
• +·En cas d'exposition de peau lésée ou de lésion avec la seringue, nettoyer soigneusement la zone touchée avec de l'eau et du savon et/ou un désinfectant.
• +Précautions particulières lors de l'élimination
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Les médicaments non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives institutionnelles pour les organismes génétiquement modifiés ou les déchets biologiques dangereux.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -0,5 ml extrahierbares Volumen des Konzentrats in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Cycloolefin- Polymer mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
• -1,7 ml extrahierbares Volumen des Lösungsmittels in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Cycloolefin-Polymer mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
• -Jeder Folienbeutel enthält eine Faltschachtel mit einer Durchstechflasche Konzentrat und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittel (ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Februar 2020
• +Présentation
• +0,5 ml de volume extractible de la solution à diluer dans un flacon de 2 ml en polymère de cyclooléfine avec un bouchon de caoutchouc chlorobutyle, fermé hermétiquement avec un bouchon amovible en aluminium. 1,7 ml de volume extractible du solvant dans un flacon de 2 ml en polymère de cyclooléfine avec un bouchon de caoutchouc chlorobutyle, fermé hermétiquement avec un bouchon amovible en aluminium.
• +Chaque sachet en film contient une boîte pliante contenant un flacon de solution à diluer et deux flacons de solvant (est uniquement destiné à un usage unique). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020.