• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Eslicarbazepinacetat
• -Hilfsstoffe
• -Povidon K 29/32, Croscarmellose-Natrium (enthält < 23 mg Natrium) und Magnesiumstearat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +acétate d’eslicarbazépine
• +Excipients
• +povidone K 29/32, croscarmellose sodique (contient < 23 mg de sodium ) et stéarate de magnésium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zebinix ist indiziert:
• -·als Monotherapie zur Behandlung partieller epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie
• -·als Begleittherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit partiellen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Zebinix kann als Monotherapie oder begleitend zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg einmal täglich, nach ein bis zwei Wochen auf 800 mg einmal täglich erhöht. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 1‘200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei bestimmten Patienten unter Monotherapie kann eine Dosis von 1‘600 mg einmal täglich angewendet werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei der Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance (CRCL) wie folgt angepasst werden:
• --CRCL > 60 ml/min : keine Dosisanpassung notwendig.
• --CRCL 30-60 ml/min: Anfangsdosis von 200 mg (bzw. 5 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) einmal täglich oder 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) jeden zweiten Tag über 2 Wochen, anschliessend 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) einmal täglich. Abhängig von der individuellen Reaktion kann die tägliche Dosis jedoch erhöht werden. Die Dosis sollte auf die nächste 100-mg-Einheit gerundet werden.
• --CRCL <30 ml/min: Aufgrund unzureichender Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Personen ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern keine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Zur Monotherapie mit einer Dosis von 1‘600 mg bei älteren Personen liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Daher wird diese Dosis für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder über 6 Jahren
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg/Tag einmal täglich. Die Dosierung sollte je nach individuellem Ansprechen des Patienten im Abstand von einer oder zwei Wochen um jeweils 10 mg/kg/Tag auf bis zu 30 mg/kg/Tag erhöht werden. Die Dosis sollte auf die nächste 100-mg-Einheit gerundet werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 1‘200 mg (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Kinder mit einem Körpergewicht von 60 kg und mehr
• -Kinder mit einem Körpergewicht von 60 kg und mehr erhalten dieselbe Dosis wie Erwachsene.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Nebenwirkungen», «Eigenschaften / Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen
• -Zebinix kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carboxamid-Derivate (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin) oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Suizidgedanken
• -Bei Patienten, die in verschiedenen Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten berichtet. Auch eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht aus. Deshalb müssen die mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten regelmässig auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht werden, und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, umgehend Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
• -Risiko unbeabsichtigter Verletzungen
• -Die Behandlung mit Eslicarbazepinacetat wurde mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf das Zentralnervensystem (z. B. Schwindel, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, Somnolenz und Müdigkeit) sowie auf das Sehvermögen (Diplopie, verschwommenes Sehen) in Zusammenhang gebracht. Diese können das Risiko von unbeabsichtigten Verletzungen erhöhen (siehe «Nebenwirkungen»).
• -Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Falls die Behandlung mit Zebinix abgesetzt werden muss, wird eine ausschleichende Dosierung empfohlen, um das Risiko von Krampfanfällen bei Beendigung der Behandlung zu minimieren.
• -Hautreaktion und Ãœberempfindlichkeitsreaktion
• -Hautausschlag (Rash) trat bei 1,2 % aller Personen auf, die in klinischen Studien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Für Patienten, die Zebinix einnehmen, wurden Fälle von Angioödem und Urtikaria berichtet. Ein Angioödem kann im Kontext von Ãœberempfindlichkeit / anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung mit einem Larynxödem tödlich sein. Falls Anzeichen oder Symptome einer Ãœberempfindlichkeit auftreten, muss die Behandlung mit Eslicarbazepinacetat sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Nach der Markteinführung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet worden, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Die Patienten sollten bei der Verschreibung über die entsprechenden Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Zebinix sofort abgesetzt und (gegebenenfalls) eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die derartige Reaktionen entwickelt haben, darf zu keinem Zeitpunkt erneut eine Behandlung mit Zebinix eingeleitet werden.
• -Patienten mit einer früheren anaphylaktischen Reaktion auf Zebinix oder andere Carboxamid-Derivate (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin) dürfen nicht mit Zebinix behandelt werden [siehe «Kontraindikationen»].
• -Das Allel HLA-B*1502 - bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen Asiaten
• -Es wurde gezeigt, dass bei chinesisch- (Han) und thailändischstämmigen Trägern des Allels HLA-B*1502 nach einer Behandlung mit Carbamazepin ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) besteht.
• -Da Eslicarbazepinacetat eine ähnliche chemische Struktur wie Carbamazepin hat, könnte für Träger des Allels HLA-B*1502 auch ein erhöhtes Risiko für ein SJS nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat bestehen.
• -Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern etwa 10 %.
• -Daher sollten diese Personen möglichst vor Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Wirkstoffen auf das Vorhandensein dieses Allels untersucht werden.
• -Fällt der Test auf das HLA-B*1502-Allel bei Patienten dieser ethnischen Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Eslicarbazepinacetat erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.
• -Aufgrund der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (zum Beispiel > 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann bei Risikopopulationen die Testung auf das HLA-B*1502-Allel erwogen werden.
• -Das Allel HLA-A*3101 - bei Populationen europäischer Abstammung und Japanern
• -Studien weisen darauf hin, dass das Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 bei Personen europäischer Abstammung und bei Japanern mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder weniger schwere akute generalisierte exanthematische Pustulose und generalisierten makulopapulösen Hautausschlag verbunden ist.
• -Die Prävalenz des HLA-A*3101-Allels zeigt bei verschiedenen Populationen grosse Schwankungen: Das Allel HLA-A*3101 hat in europäischen Populationen eine Prävalenz von 2 % bis 5 % und in japanischen Populationen von etwa 10 %.
• -Das Vorliegen des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (meist weniger schwer) von 5,0 % in der Gesamtpopulation auf 26,0 % bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, während sein Fehlen das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % zu verringern scheint.
• -Die vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Empfehlung für ein systematisches Screening auf das Allel HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder einer verwandten chemischen Substanz auszusprechen.
• -Wenn bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung bekannt ist, dass sie Träger des HLA-A*3101-Allels sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder einer chemisch verwandten Substanz erwogen werden, sofern der Nutzen höher als das Risiko eingeschätzt wird.
• -Hyponatriämie
• -Eine Hyponatriämie trat bei 1,5 % der mit Zebinix behandelten Patienten auf. Sie verlief in den meisten Fällen asymptomatisch, kann jedoch unter Umständen von klinischen Symptomen wie einer Verschlimmerung der Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein begleitet sein. Die Häufigkeit einer Hyponatriämie nahm mit zunehmender Eslicarbazepinacetat-Dosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereits existierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu einer Hyponatriämie führen können (z. B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten vor und während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat die Natriumwerte im Serum bestimmt werden. Auch beim Auftreten von Anzeichen einer Hyponatriämie ist der Serum-Natriumspiegel zu überwachen. Davon unabhängig sollten die Natriumspiegel im Serum während der gesamten Behandlungsdauer routinemässig bestimmt werden. Falls sich eine klinisch relevante Hyponatriämie entwickelt, sollte Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.
• -PR-Intervall
• -Eine Verlängerung des PR-Intervalls wurde in klinischen Studien mit Eslicarbazepinacetat beobachtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit medizinischen Auffälligkeiten (z. B. niedriger Thyroxinspiegel, anomale Erregungsleitung im Herzen) oder wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, die mit einer Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Hier sollte die Dosis in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Patienten mit CRCL < 30 ml/min wird die Anwendung von Zebinix aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen.
• -Leberfunktionsstörung
• -Da für Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nur begrenzt und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion weder klinische noch pharmakokinetische Daten zur Verfügung stehen, sollte Eslicarbazepinacetat bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunkion überhaupt nicht angewendet werden.
• -Anwendung oraler Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Anwendung von Zebinix kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva verringern (siehe «Interaktionen»).
• -Schilddrüsenfunktionstests
• -Bei Patienten, die Eslicarbazepinacetat einnehmen, wurde eine dosisabhängige Abnahme der Serumspiegel von T3 und T4 (frei und gesamt) beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit anderen anomalen Befunden von Schilddrüsenfunktionstests in Verbindung gebracht worden, die eine Hypothyreose nahelegen würden. Anomale Befunde von Schilddrüsenfunktionstests sollten klinisch ausgewertet werden. Wegen des potenziellen Risikos einer subklinischen oder klinischen Hypothyreose und der langfristigen unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung, die im Zusammenhang mit unerkannten Veränderungen des Schilddrüsenhormonstatus auftreten können, sollte bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetat behandelt werden, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, eine regelmässige Beurteilung des Schilddrüsenhormonstatus in Betracht gezogen werden.
• -Hämatologisches System
• -Während der Anwendung nach dem Inverkehrbringen wurde bei erwachsenen, mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten in seltenen Fällen über Panzytopenie und Agranulozytose berichtet. In klinischen Studien an Erwachsenen und bei der Anwendung nach dem Inverkehrbringen wurde über Leukopenie berichtet.
• -Bei Hinweisen auf eine klinisch signifikante Knochenmarksdepression sollte in Betracht gezogen werden, Zebinix abzusetzen und durch eine alternative antiepileptische Therapie zu ersetzen.
• -Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt, das hauptsächlich durch Glucuronidierung abgebaut wird.
• -In-vitro-Studien
• -In vitro ist Eslicarbazepin ein schwacher Induktor für CYP3A4 und UDP-Glucuronyltransferasen.
• -Eslicarbazepin hatte in vitro keine inhibitorische Wirkung auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.
• -In-vivo-Daten
• -In vivo wirkte Eslicarbazepin als Induktor auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin). Daher ist bei Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Eslicarbazepinacetat angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation mit UDP-Glucuronyltransferasen verstoffwechselt werden. Bei Beginn / Beendigung der Behandlung oder bei einer Veränderung der Dosis kann es daher 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese Zeitverzögerung muss unbedingt berücksichtigt werden, wenn Zebinix vor oder zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, bei denen wegen der gemeinsamen Anwendung mit Zebinix eine Dosisanpassung erforderlich ist. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem Grund können bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Eslicarbazepinacetat und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Phenytoin), Interaktionen auftreten.
• -Wirkung von ZEBINIX auf andere Arzneimittel
• -Phenytoin
• -In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich und Phenytoin zu einer mittleren Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin um 31 – 33 %, sehr wahrscheinlich verursacht durch Induktion der Glucuronidierung, sowie zu einer mittleren Zunahme der Exposition gegenüber Phenytoin um 31 - 35 %, sehr wahrscheinlich infolge einer Inhibition von CYP2C19. Abhängig von der individuellen Reaktion könnte eine Erhöhung der Eslicarbazepinacetat-Dosis und eine Verringerung der Phenytoin-Dosis erforderlich sein.
• -Lamotrigin
• -Der hauptsächliche Metabolisierungsweg von Eslicarbazepinacetat und Lamotrigin ist die Glucuronidierung, daher ist eine Interaktion der beiden Substanzen zu erwarten. Eine Studie mit Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich bei gesunden Probanden zeigte eine geringe pharmakokinetische Interaktion (Exposition gegenüber Lamotrigin um 15 % vermindert) zwischen Eslicarbazepinacetat und Lamotrigin. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Aufgrund interindividueller Variabilität könnte dieser Effekt bei einigen Patienten jedoch klinisch relevant sein.
• -Topiramat
• -In einer Studie mit gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich und Topiramat bei der Exposition gegenüber Eslicarbazepin keine signifikante Änderung. Die Exposition gegenüber Topiramat verringerte sich jedoch um 18 %, vermutlich infolge einer verminderten Bioverfügbarkeit von Topiramat. Es sind keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Oxcarbazepin
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, da dies zu einer übermässigen Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten führen kann.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Bei der Gabe von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich an Frauen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum verwendeten, zeigte sich eine mittlere Verringerung der systemischen Exposition gegenüber Levonorgestrel und Ethinyloestradiol von 37 % bzw. 42 %, höchstwahrscheinlich aufgrund einer Induktion von CYP3A4. Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige nicht hormonelle Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Simvastatin
• -In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin und Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich eine mittlere Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Simvastatin von 50 %, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Eslicarbazepinacetat kann eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erforderlich sein.
• -Rosuvastatin
• -Bei gesunden Probanden zeigte sich eine mittlere Verringerung der systemischen Exposition von 36-39 %, wenn Rosuvastatin gleichzeitig mit Eslicarbazepinacetat in einer Dosis von 1‘200 mg einmal täglich angewendet wurde. Der Mechanismus dieser Verringerung ist unbekannt, könnte jedoch durch eine Beeinträchtigung der Transporteraktivität für Rosuvastatin allein oder in Kombination mit einer Induktion seiner Verstoffwechslung verursacht sein. Da der Zusammenhang zwischen Exposition und Aktivität des Arzneimittels unklar ist, wird eine Ãœberwachung des Therapieansprechens (z .B. Cholesterolspiegel) empfohlen.
• -Warfarin
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich und Warfarin zeigte sich eine geringe (23 %), jedoch statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin-Exposition. Es gab keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrund interindividueller Variabilität der Arzneimittelinteraktionen sollte in den ersten Wochen nach dem Beginn oder bei einer Unterbrechung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Eslicarbazepin besondere Aufmerksamkeit auf die INR-Bestimmung gerichtet werden.
• -Digoxin
• -Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keinen Effekt von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Dies deutet darauf hin, dass Eslicarbazepinacetat keinen Einfluss auf den P-Glycoprotein-Transporter hat.
• -Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI)
• -Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepinacetat und trizyklischen Antidepressiva ist eine Interaktion zwischen Eslicarbazepinacetat und MAOI theoretisch möglich.
• -Metformin
• -Eine durchgeführte Studie zeigte, dass Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich bei gesunden Probanden keine relevante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Metformin hatte. Diese Studie legt nahe, dass Eslicarbazepinacetat bei klinischen Konzentrationen keine Wirkung auf die Transporter OCT-2 und MATE hat, da Metformin ein Substrat für diese Transporter ist. Daher besteht bei der Verabreichung von Metformin zusammen mit Eslicarbazepinacetat keine Notwendigkeit, die Metformin-Dosen anzupassen.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf ZEBINIX
• -Carbamazepin
• -In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und Carbamazepin 400 mg zweimal täglich im Mittel zu einer 32%igen Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion der Glucuronidierung. Eine Veränderung der Exposition gegenüber Carbamazepin oder dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid wurde nicht festgestellt. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann es notwendig sein, die Dosis von Eslicarbazepinacetat bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin zu erhöhen. Nach Ergebnissen aus Patientenstudien erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie, Koordinationsstörungen und Schwindel. Ein vermehrtes Auftreten weiterer, auf die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat zurückzuführender spezifischer Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Valproat und Levetiracetam
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie deutete darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Valproat oder Levetiracetam keine Wirkung auf die Exposition gegenüber Eslicarbazepin hatte. Dieser Befund wurde jedoch nicht durch konventionelle Wechselwirkungsstudien überprüft.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Allgemeine mit Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken
• -Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die durchschnittliche Rate von 3 % in der Gesamtbevölkerung. Die am häufigsten berichteten Missbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte. Antiepileptische Kombinationstherapien können mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als Monotherapien. Daher ist es wichtig, wann immer möglich eine Monotherapie anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter oder Frauen, die planen, schwanger zu werden, sollten fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit einer Epilepsiebehandlung überprüft werden. Ein abrupter Abbruch der antiepileptischen Therapie ist zu vermeiden, da dies zu Anfallsrezidiven führen kann, die schädliche Folgen sowohl für die Mutter als auch für das Kind haben können.
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung
• -Es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und oralen Kontrazeptiva. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter «Präklinische Daten»). Im Falle einer Schwangerschaft unter Eslicarbazepinacetat oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant wird, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Zudem sollte nur die geringstmögliche wirksame Dosis gegeben werden. Zumindest während des ersten Schwangerschafts-Trimenons ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Die Patientinnen sollten umfassend über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und eine Pränataldiagnostik erhalten.
• -Ãœberwachung und Prävention
• -Die Anwendung von Antiepileptika kann zu einem Folsäuremangel beitragen, der wiederum Fehlbildungen des Fötus verursachen kann. Daher wird vor und während der Schwangerschaft eine Folsäuresupplementierung empfohlen. Da die Wirksamkeit einer Folsäuresupplementierung nicht erwiesen ist, kann eine spezielle pränatale Diagnose auch solchen Frauen empfohlen werden, die eine Folsäuresupplementierung erhalten.
• -Bei Neugeborenen
• -Bei Neugeborenen von Müttern, die Antiepileptika erhielten, wurden Blutgerinnungsstörungen beobachtet. Zur Sicherheit sollte während der letzten Wochen der Schwangerschaft präventiv Vitamin K1 an die Schwangere und anschliessend an das Neugeborene verabreicht werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Ãœbertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat abgebrochen werden.
• -Fertilität
• -Zu den Auswirkungen von Eslicarbazepinacetat auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Zebinix hat einen geringen bis mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Einige Patienten können unter Schwindel, Somnolenz oder Sehstörungen leiden, vor allem zu Behandlungsbeginn. Die Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten, die zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen nötig sind, beeinträchtigt sein können. Es sollte diesen Patienten empfohlen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs und das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis festgestellt ist, dass ihre Fähigkeit, solche Tätigkeiten auszuführen, nicht beeinflusst wird.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils
• -In klinischen Studien (Begleittherapie und Monotherapie) wurden 2‘434 Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen mit Eslicarbazepinacetat behandelt (1‘983 Erwachsene und 451 Kinder und Jugendliche). Bei 51 % dieser Patienten traten Nebenwirkungen auf.
• -Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel von leichter bis mässiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat auf.
• -Die für Zebinix beobachteten Risiken sind hauptsächlich dosisabhängige Nebenwirkungen, die auf die therapeutische Klasse zurückzuführen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Begleittherapie-Studien mit erwachsenen Epilepsie-Patienten und in einer aktiv kontrollierten Monotherapie-Studie zum Vergleich von Eslicarbazepinacetat und Carbamazepin retard berichtet wurden, waren Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerz und Ãœbelkeit. In beiden Gruppen zeigten sich die Nebenwirkungen überwiegend bei < 3 % der Probanden.
• -In den klinischen Studien sowie im Rahmen der Ãœberwachung nach dem Inverkehrbringen sind die folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Eslicarbazepinacetat aufgetreten.
• -Für die Klassifikation der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie
• -Nicht bekannt: Thrombopenie, Leukopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Hypothyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyponatriämie, verminderter Appetit
• -Gelegentlich: Elektolytungleichgewicht, Dehydratation, Hypochlorämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich: Psychose, Apathie, Depression, Nervosität, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivität, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, Weinen, psychomotorische Hemmung, Angst
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel (19,3 %), Somnolenz (12,1 %)
• -Häufig: Kopfschmerz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen
• -Gelegentlich: Koordinationsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, Hypersomnie, Sedierung, Aphasie, Dysästhesie, Dystonie, Lethargie, Parosmie, Kleinhirnsyndrom, Konvulsion, periphere Neuropathie, Nystagmus, Sprachstörung, Dysarthrie, brennendes Gefühl, Parästhesie, Migräne
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Doppeltsehen, verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich: Sehverschlechterung, Oszillopsie, binokuläre Augenbewegungsstörung, okuläre Hyperämie
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Schwindel
• -Gelegentlich: Hypakusis, Tinnitus
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Palpitationen, Bradykardie
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flush, peripheres Kältegefühl
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Nasenbluten, Brustschmerz
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö
• -Gelegentlich: Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, Abdominalschmerz, Mundtrockenheit, Abdominalbeschwerden, Blähungen, Gingivitis, Melaena, Zahnschmerzen
• -Nicht bekannt: Pankreatitis
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag
• -Gelegentlich: Alopezie, Hauttrockenheit, Hyperhidrosis, Erythem, Hauterkrankung, Juckreiz, allergische Dermatitis
• -Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Angioödem, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Myalgie, Knochenstoffwechselstörung, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Harnwegsinfektion
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Gangstörung, Asthenie
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Schüttelfrost, periphere Ödeme
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtszunahme
• -Gelegentlich: Blutdruck erniedrigt, Gewichtsverlust, Blutdruck erhöht, Natrium im Blut erniedrigt, erniedrigter Chloridspiegel im Blut, Osteocalcin-Anstieg, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Transaminasen erhöht
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Arzneimitteltoxizität, Sturz, thermische Verletzung
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Nach der Markteinführung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) / toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Erkrankungen des Auges und des Nervensystems
• -Bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien gleichzeitig mit Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Doppeltsehen (11,4 % der Patienten mit begleitender Carbamazepin-Behandlung, 2,4 % der Patienten ohne begleitende Carbamazepin-Behandlung), Koordinationsanomalien (6,7 % mit begleitender Carbamazepin-Behandlung, 2,7 % ohne begleitende Carbamazepin-Behandlung) und Schwindel (30,0 % mit begleitender Carbamazepin-Behandlung, 11,5 % ohne begleitende Carbamazepin-Behandlung), siehe «Interaktionen».
• -PR-Intervall
• -Die Anwendung von Eslicarbazepinacetat ist mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert. Mit einer Verlängerung des PR-Intervalls verbundene Nebenwirkungen (z. B. AV-Block, Synkope, Bradykardie) können auftreten.
• -Die therapeutische Klasse betreffende Nebenwirkungen
• -In den placebokontrollierten Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Epilepsie traten keine seltenen unerwünschten Wirkungen auf, wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Eslicarbazepinacetat nicht ausgeschlossen werden.
• -Es gibt Berichte von verminderter Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit den strukturell verwandten Antiepileptika Carbamazepin und Oxcarbazepin. Der Mechanismus, durch den der Knochenstoffwechsel beeinträchtigt wird, wurde nicht identifiziert.
• -Kinder und Jugendliche
• -In placebokontrollierten Studien mit Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit partiellen epileptischen Anfällen (238 Patienten wurden mit Eslicarbazepinacetat und 189 Patienten mit Placebo behandelt) traten bei 35,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten und bei 19 % der mit Placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die in der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Gruppe am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Diplopie (5,0 %), Somnolenz (8,0 %) und Erbrechen (4,6 %).
• -Das Nebenwirkungsprofil von Eslicarbazepinacetat ist im Allgemeinen über die Altersgruppen hinweg vergleichbar. In der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen waren die häufigsten, bei mehr als zwei der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen Diplopie (9,5 %), Somnolenz (7,4 %), Schwindel (6,3 %), Konvulsionen (6,3 %) und Ãœbelkeit (3,2 %). In der Gruppe der 12- bis 18-Jährigen waren dies Somnolenz (7,4 %), Erbrechen (4,2 %), Diplopie (3,2 %) und Müdigkeit (3,2 %). Die Sicherheit von Zebinix bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Das Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat war im Allgemeinen zwischen erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten vergleichbar, bis auf Agitiertheit (häufig, 1,3 %) und Abdominalschmerz (häufig, 2,1 %), die bei Kindern häufiger waren als bei Erwachsenen. Schwindel, Somnolenz, Drehschwindel, Asthenie, Gangstörungen, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen, Diarrhö und Hautausschlag waren bei Kindern weniger häufig als bei Erwachsenen. Hyponatriämie wurde nur bei Erwachsenen berichtet. Allergische Dermatitis (gelegentlich, 0,8 %) wurde nur bei Kindern und Jugendlichen berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Symptome im Zusammenhang mit zentralnervösen Symptomen (z .B. Krämpfe aller Art, Anfallsleiden, Ganginstabilität und Hemiparese) sind mit Herzfunktionsstörungen (z. B. Herzrhythmusstörungen) verbunden.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezielles Antidot bekannt. Bei einer Ãœberdosierung sollte eine symptomatische Behandlung zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erfolgen und so lange wie nötig fortgesetzt werden. Sofern erforderlich, können die Metaboliten des Eslicarbazepinacetats wirksam durch Hämodialyse entfernt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zebinix est indiqué:
• +·en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez des adultes avec une épilepsie récemment diagnostiquée;
• +·en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours. La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de 1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir «Propriétés/Effets»)
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d’intensité légère à modérée.
• +La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CLCR) de la manière suivante:
• +-CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
• +-CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse individuelle. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche.
• +-CLCR <30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
• +Patients âgés
• +Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.
• +Enfants et adolescents
• +Enfants de plus de 6 ans
• +La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de 10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de la réponse du patient. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +Enfants pesant 60 kg ou plus
• +Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
• +La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Mode d’administration
• +Voie orale
• +Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine, oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
• +Mises en garde et précautions
• +Idées suicidaires
• +La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
• +Risque de survenue de blessures accidentelles
• +Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux central (ex. sensations vertigineuses, troubles de l’équilibre et de la coordination, somnolence et fatigue) ainsi que oculaires (ex. diplopie, vision trouble). Ceux-ci pouvant augmenter le risque de survenue de blessures accidentelles (voir « Effets indésirables »).
• +Autres mises en garde spéciales et précautions
• +Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.
• +Réaction cutanée et réaction d`hypersensibilité
• +La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-Å“dème ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-Å“dème dans un contexte d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un Å“dème laryngé peut être fatal. En cas de signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.
• +Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent, Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à aucun moment être réinstauré.
• +Patients avec une réaction préalable de type anaphylactique avec Zebinix ou d’autres dérivés de carboxamide (par exemple, la carbamazépine,oxcarbazépine) ne doivent pas être traités avec Zebinix [voir « Contre-indications »].
• +Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres populations asiatiques.
• +Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par carbamazépine.
• +La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
• +La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et thaïlandaises.
• +Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
• +Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
• +Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être envisagée.
• +Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises.
• +Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption maculopapuleuse généralisée.
• +La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.
• +Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 % à 3.8 %.
• +Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement apparenté.
• +Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle HLA A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
• +Hyponatrémie
• +Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine, carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate d’eslicarbazepine devra être interrompu.
• +Intervalle PR
• +Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.
• +Insuffisance rénale
• +Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/mode d’emploi»). Chez les patients présentant une CLCR <30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance de données.
• +Insuffisance hépatique
• +Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazépine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
• +Utilisation de contraceptifs oraux
• +L’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite en cas d’utilisation concomitante de Zebinix (voir rubrique « Interactions »).
• +Tests de fonction thyroïdienne
• +Des diminutions proportionnelles à la dose des taux sériques de T3 et T4 (libre et total) ont été observées chez des patients prenant de l’acétate d’eslicarbazépine. Ces modifications n’ont pas été associées à d’autres tests de fonction thyroïdienne anormaux qui auraient suggéré une hypothyroïdie. Des tests de fonction thyroïdienne anormaux doivent être évalués cliniquement. Une évaluation régulière de l’état hormonal thyroïdien doit être envisagée pour les patients traités avec de l'acétate d'eslicarbazépine, en particulier pour les patients pédiatriques, en raison du risque potentiel d'hypothyroïdie subclinique ou clinique et des effets indésirables à long terme sur le développement qui peuvent se produire par rapport aux changements non détectés de l'état d'hormone thyroïdien.
• +Système hématologique
• +De rares cas de pancytopénie et d’agranulocytose ont été rapportés durant l’utilisation post-commercialisation chez des patients adultes traités par acétate d’eslicarbazépine. Des cas de leucopénie ont été rapportés dans des études cliniques menées chez des adultes et durant l’utilisation post-commercialisation.
• +L’arrêt de Zebinix et le remplacement par un traitement antiépileptique alternatif doit être envisagé s'il existe des signes de dépression de la moelle osseuse cliniquement significative.
• +Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement éliminée par glucuronidation.
• +Études in vitro
• +In vitro, on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et les UDPglucuronyl-transférases.
• +CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 n'ont pas été inhibés in vitro par l'eslicarbazépine.
• +Données in vivo
• +In vivo, l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex. Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine. In vivo, l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDPglucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
• +Effet de ZEBINIX sur d’autres médicaments
• +Phénytoïne
• +Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazépine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la réponse individuelle du patient.
• +Lamotrigine
• +La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
• +Topiramate
• +Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate, laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Oxcarbazépine
• +L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
• +Contraceptifs oraux
• +L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous pilule Å“stroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception non hormonale fiable pendant le traitement par Zebinix et jusqu'à la fin du cycle menstruel en cours après l'arrêt de la prise de Zebinix (voir «Grossesse, allaitement».
• +Simvastatine
• +Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante d'acétate d'eslicarbazépine.
• +Rosuvastatine
• +Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme. Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
• +Warfarine
• +L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.
• +Digoxine
• +Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
• +Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
• +En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques, une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
• +Metformine
• +Une étude conduite a démontré que 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour n’ont aucun effet relevant sur l´exposition systémique à la metformine dans des sujets sains. Cette étude suggère que l’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur les transporteurs OCT-2 et MATE à des concentrations cliniques, vu que la metformine est un substrat de ces transporteurs. Il n´est donc pas nécessaire d´ajuster les doses de metformine quand elle est administrée avec l’acétate d’eslicarbazépine.
• +Effet d’autres médicaments sur ZEBINIX
• +Carbamazépine
• +Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazépine en cas d’administration concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie, coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
• +Valproate et lévétiracétam
• +Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
• +Grossesse, Allaitement
• +Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
• +On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Un traitement à base de plusieurs antiépileptiques peut être associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à une monothérapie. Il est par conséquent important de favoriser la monothérapie autant que possible. Les femmes en âge de procréer ou envisageant une grossesse devront recevoir les conseils avisés d’un spécialiste. La nécessité d’un traitement antiépileptique devra être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. L’arrêt brutal du traitement par antiépileptiques devra être évité, étant donné la possibilité de récidives de crises susceptibles d’avoir des conséquences délétères à la fois pour la mère et pour l’enfant.
• +Femmes en âge de procréer/contraception
• +Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine et les contraceptifs oraux. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à la fin du cycle menstruel en cours après l'arrêt de la prise de Zebinix.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique « Données précliniques »). En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic prénatal.
• +Surveillance et prévention
• +L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à l’origine de malformations fÅ“tales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une supplémentation en acide folique.
• +Chez le nouveau-né
• +On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du traitement par acétate d’eslicarbazepine.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate d’eslicarbazépine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Zebinix a une mineure à modérée influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur aptitude n’a pas été clairement établie.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de tolérance
• +Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.
• +Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.
• +Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges, somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des sujets de chaque groupe.
• +Les suivants effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la surveillance post-commercialisation ont été observés.
• +La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquents: Anémie
• +Fréquence indéterminée: Thrombopénie, leucopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Peu fréquents: Hypersensibilité
• +Affections endocriniennes
• +Peu fréquents: Hypothyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Hyponatrémie, appétit diminué
• +Peu fréquents: Déséquilibre électrolytique, déshydratation, hypochlorémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Insomnie
• +Peu fréquents: Trouble psychotique, apathie, dépression, nervosité, agitation, irritabilité, déficit de l’attention/hyperactivité, état confusionnel, troubles de l’humeur, pleurs, retard psychomoteur, anxiété
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Sensation vertigineuse (19.3%), somnolence (12.1%)
• +Fréquents: Céphalée, perturbation de l’attention, tremblement, ataxie, trouble de l’équilibre
• +Peu fréquents: Troubles de la coordination, troubles de la mémoire, amnésie, hypersomnie, sédation, aphasie, dysesthésie, dystonie, léthargie, parosmie, syndrome cérébelleux, convulsion, neuropathie périphérique, nystagmus, trouble du langage, dysarthrie, sensation de brûlure, paresthésie, migraine
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Diplopie, vision trouble
• +Peu fréquents: Déficience visuelle, oscillopsie, anomalie des mouvements conjugués des yeux, hyperhémie oculaire
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: Vertige
• +Peu fréquents: Hypo-acousie, acouphènes
• +Affections cardiaques
• +Peu fréquents: Palpitations, bradycardie
• +Affections vasculaires
• +Peu fréquents: Hypertension (y compris crise d’hypertension), hypotension, hypotension orthostatique, bouffés vasomotrices, froideur des extrémités
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Peu fréquents: Épistaxis, douleur à la poitrine
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Nausées, vomissement, diarrhée
• +Peu fréquents: Constipation, dyspepsie, gastrite, douleur abdominale, bouche sèche, gêne abdominale, distension abdominale, gingivite, méléna, douleur dentaire
• +Fréquence indéterminée: Pancréatite
• +Affections hépatobiliaires
• +Peu fréquents: Troubles hépatiques
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Rash
• +Peu fréquents: Alopécie, sécheresse cutanée, hyperhidrose, érythème, trouble de la peau, prurit, dermatite allergique
• +Fréquence indéterminée: Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), angio-Å“dème, urticaire
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Peu fréquents: Myalgie, trouble du métabolisme osseux, faiblesse musculaire, douleur aux extrémités
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Peu fréquents: Infection des voies urinaires
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Fatigue, troubles de la marche, asthénie
• +Peu fréquents: Malaise, frissons, Å“dèmes périphériques
• +Investigations
• +Fréquents: Augmentation de poids
• +Peu fréquents: Pression artérielle diminuée, poids abaissé, pression artérielle augmentée, natrémie diminuée, diminution du chlorure dans le sang, augmentation de l’ostéocalcine, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, augmentation des transaminases
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Peu fréquents: Toxicité médicamenteuse, chute, brulûre thermique
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Description de certains effets indésirables
• +Affections oculaires et du système nerveux
• +Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7% sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir «Interactions».
• +Intervalle PR
• +L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR. L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope, bradycardie) est possible.
• +Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
• +Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par acétate d’eslicarbazépine n’est donc pas exclue.
• +Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas été identifié.
• +Population pédiatrique
• +Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate d’eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
• +Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence (7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.
• +Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale (fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements, l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées et le rash étaient moins communs chez les enfants que chez les adultes. L’hyponatrémie a été rapportée uniquement dans la population adulte. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes associés aux symptômes nerveux centraux (par exemple, convulsions de tout type, état de mal épileptique, instabilité de marche et hémi-parésie) sont associés à des troubles cardiaques (par exemple des arythmies cardiaques).
• +Traitement
• +Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist nicht bekannt. Elektrophysiologische Studien in vitro zeigen allerdings, dass Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten den inaktiven Zustand der spannungsgesteuerten Natriumkanäle stabilisieren und so deren Rückführung in den aktiven Zustand unterbinden und dadurch das wiederholte neuronale Auslösen verhindern.
• -Pharmakodynamik
• -In mehreren präklinischen Modellen verhinderten Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten die Entstehung von Krämpfen, was auf eine antikonvulsive Wirkung beim Menschen hinweist. Beim Menschen beruht die pharmakologische Aktivität von Eslicarbazepinacetat vor allem auf dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin.
• -Elektrokardiologie
• -Die Wirkung von Zebinix auf die kardiale Repolarisation wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten 4-Perioden-Crossover-Studie untersucht, die an gesunden erwachsenen Männern und Frauen durchgeführt wurde. Die Probanden erhielten 1‘200 mg Zebinix einmal täglich über 5 Tage, 2‘400 mg einmal täglich über 5 Tage, eine Dosis der aktiven Kontrolle, 400 mg Moxifloxacin, an Tag 5 und ein Placebo einmal täglich über 5 Tage. Nach den beiden Zebinix-Dosen wurde keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Erwachsene Patienten
• -Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III Studien mit 1‘703 erwachsenen Patienten mit partieller Epilepsie gezeigt, die sich als therapierefraktär gegenüber ein bis drei antiepileptischen Arzneimitteln erwiesen hatte. In diesen Studien waren Oxacarbazepin und Felbamat als zusätzliche Arzneimittel nicht erlaubt. Eslicarbazepinacetat wurde mit Tagesdosen von 400 mg (nur in den Studien -301 und 302), 800 mg und 1‘200 mg einmal täglich getestet. In Bezug auf die Verringerung der Krampfhäufigkeit waren Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und 1‘200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen signifikant wirksamer als Placebo. Der Anteil der Probanden, die in den Phase-III-Studien eine Verringerung ≥ 50 % (1‘581 analysiert) der Anfallshäufigkeit zeigten, betrug 19,3 % für Placebo, 20,8 % für Eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % für Eslicarbazepinacetat 800 mg und 35,3 % für Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich.
• -Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv (Carbamazepin retard) kontrollierten Studie mit 815 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten partiellen epileptischen Anfällen gezeigt. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 800 mg, 1‘200 mg und 1‘600 mg einmal täglich geprüft. Die Dosierungen des aktiven Vergleichspräparats (Carbamazepin retard) betrugen 200 mg, 400 mg und 600 mg zweimal täglich. Alle Probanden erhielten randomisiert die niedrigste Dosierungsstufe. Nur bei Auftreten eines epileptischen Anfalls wurde die Dosis auf die nächsthöhere Dosis gesteigert. Von den 815 randomisierten Patienten wurden 401 mit Eslicarbazepinacetat einmal täglich behandelt (bei 271 Patienten [67,6 %] blieb die Dosis bei 800 mg, 70 Patienten [17,5 %] erhielten eine Dosis von 1‘200 mg und 60 Patienten [15,0 %] wurden mit 1‘600 mg behandelt). In der primären Wirksamkeitsanalyse, in der Drop-outs als Non-Responder eingestuft wurden, wurden 71,1 % der Probanden in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe und 75,6 % in der Gruppe mit Carbamazepin retard während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums als anfallsfrei eingestuft (mittlere Risikodifferenz -4,28 %, 95%iges Konfidenzintervall: [-10,30; 1,74]). Der während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums beobachtete Behandlungseffekt blieb bei 64,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Probanden und bei 70,3 % der mit Carbamazepin retard behandelten Probanden, die als anfallsfrei eingestuft wurden, über eine Behandlungsdauer von einem Jahr bestehen (mittlere Risikodifferenz -5,46 %, 95%iges Konfidenzintervall: [-11,88; 0,97]). In der Analyse des Therapieversagens (Anfallsrisiko) auf Grundlage der Ereigniszeitanalyse (Kaplan-Meier-Analyse und Cox-Regression) betrugen die Kaplan-Meier-Schätzer des Anfallsrisikos am Ende des Beurteilungszeitraums 0,06 für Carbamazepin und 0,12 für Eslicarbazepinacetat bei einem zusätzlichen Risikoanstieg nach einem Jahr auf 0,11 für Carbamazepin und 0,19 für Eslicarbazepinacetat (p = 0,0002).
• -Nach einem Jahr betrug die Wahrscheinlichkeit für ein Absetzen des Arzneimittels wegen Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit 0,26 für Eslicarbazepinacetat und 0,21 für Carbamazepin retard.
• -Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei der Umstellung auf Monotherapie wurde in 2 kontrollierten, randomisierten, Doppelblindstudien mit 365 erwachsenen Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen untersucht. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 1‘200 mg und 1‘600 mg einmal täglich geprüft. Die Anfallsfreiheitsraten während der gesamten 10-wöchigen Monotherapiedauer betrugen 7,6 % (1‘600 mg) bzw. 8,3 % (1‘200 mg) in der einen Studie und 10,0 % (1‘600 mg) bzw. 7,4 % (1‘200 mg) in der anderen Studie.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer nicht kontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %) vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der Patienten), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %), Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (Angaben zur Anwendung bei älteren Patienten siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Nur wenige Probanden (N = 27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit Eslicarbazepinacetat behandelt.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (N = 123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren (N = 304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind und placebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen (Studie 305). Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1‘200 mg/Tag geprüft. Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konnten je nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.
• -In der Phase-II-Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit ein sekundäres Kriterium. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate (least squares, LS) berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit von Therapiebeginn bis zur Erhaltungsphase war unter Eslicarbazepinacetat (-34,8 %) signifikant (p < 0,001) höher als unter Placebo (-13,8 %). Zweiundvierzig Patienten (50,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 10 Patienten (25,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war signifikant (p = 0,009).
• -In der Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (-18,1 % gegenüber Therapiebeginn) zwar von der unter Placebo (-8,6 % gegenüber Therapiebeginn), der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,2490). Einundvierzig Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über 6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759). Die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat war höher als unter Placebo (-24,4 % gegenüber -10,5 %). Der Unterschied von 13,9 % war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in Studie 305 erhielten eine Dosisanpassung bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag). Bei diesen wurden, wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser post hoc durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwar begrenzt, dennoch deuten die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgrösse hin.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et de ce fait les décharges neuronales répétées.
• +Pharmacodynamique
• +Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
• +Électrocardiologie
• +L’effet de Zebinix sur la repolarisation cardiaque a été évalué dans une étude croisée de 4 périodes randomisées, en double-aveugle, contrôlée versus placébo et activement menée chez des hommes et femmes adultes sains. Les sujets ont reçu 1200 mg de Zebinix une fois par jour pendant 5 jours, 2400 mg une fois par jour pendant 5 jours, un contrôle actif, 400 mg de moxifloxacine, une dose au jour 5 et un placébo une fois par jour pendant 5 jours. Aucun effet significatif sur l’intervalle QTc n’a été détecté à la suite des deux doses de Zebinix.
• +Efficacité clinique
• +Population adulte
• +L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50 % (1581 analysé) de la fréquence des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
• +L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant 815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients [67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et 60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez 64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).
• +À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
• +L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de 10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de 10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26 semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue, convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6 à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de 20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la tolérance et de la réponse au traitement.
• +Dans l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
• +Dans l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des analyses post-hoc de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins, 14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
• +Pharmacocinétique
• -Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht. Die biologische Verfügbarkeit kann als hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefunden wurden, mehr als 90 % der Eslicarbazepinacetat-Dosis entsprach.
• +L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
• -Die Bindung von Eslicarbazepin an Plasmaproteine ist relativ niedrig (< 40 %) und unabhängig von der Konzentration. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Plasmaproteinbindung nicht signifikant durch die Anwesenheit von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid beeinflusst wurde. Die Bindung von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid wurde durch die Anwesenheit von Eslicarbazepin nicht signifikant beeinflusst.
• -Metabolismus
• -Eslicarbazepinacetat wird durch hydrolytische First-Pass-Metabolisierung schnell und weitestgehend in seinen aktiven Hauptmetaboliten Eslicarbazepin verstoffwechselt. Eslicarbazepin macht 91 % der systemischen Exposition aus. Die systemische Exposition gegenüber geringfügig aktiven Metaboliten beträgt 5 % für (R)-Licarbazepin und 1 % für Oxcarbazepin. Die inaktiven Glucoronide dieser aktiven Metaboliten machen etwa 3 % der systemischen Exposition aus.
• -Eslicarbazepinacetat beeinflusst nicht den eigenen Metabolismus oder die Clearance.
• -Elimination
• -Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden 4 bis 5 Tage nach Einnahme bei einmal täglicher Dosierung erreicht. Dies entspricht einer effektiven Halbwertszeit im Bereich von 20-24 Stunden. In Studien mit gesunden Probanden und erwachsenen Epilepsiepatienten betrug die beobachtete Halbwertszeit von Eslicarbazepin 10-20 Stunden beziehungsweise 13-20 Stunden.
• -Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren in unveränderter Form und in Glucuronidkonjugatform aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Insgesamt machen Eslicarbazepin und sein Glucuronid mehr als 90 % der im Urin ausgeschiedenen Gesamtmetaboliten aus, wobei ungefähr zwei Drittel in unveränderter Form und ein Drittel als Glucuronidkonjugat vorliegen.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat ist linear und proportional zur Dosis im Bereich von 400-1‘200 mg bei gesunden Probanden und Patienten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosen untersucht. Eine mässige Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
• -Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Der Grad der systemischen Exposition von Eslicarbazepin nach einer Einzeldosis von 800 mg war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-80 ml/min) um 62 % höher, bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCI 30-49 ml/min) um das Zweifache höher und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCI <30 ml/min) um das 2,5-Fache höher als bei gesunden Probanden (CrCI > 80 ml/min). Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
• -Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.
• -Eine Hämodialyse entfernt die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat aus dem Plasma.
• -Ältere Patienten
• -Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).
• -Kinder und Jugendliche
• -Wie bei Erwachsenen wird Eslicarbazepinacetat weitestgehend in Eslicarbazepin metabolisiert. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme der Dosis (tmax) erreicht. Es wurde gezeigt, dass sich das Körpergewicht auf Verteilungsvolumen und Clearance auswirkt. Ferner konnte ein gewichtsunabhängiger Einfluss des Alters auf die Eslicarbazepinacetat-Clearance insbesondere im jüngsten Altersstratum (2-6 Jahre) nicht ausgeschlossen werden.
• -Kinder im Alter von 6 Jahren und darunter
• -Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass in der Subgruppe der Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren Dosen von 27,5 mg/kg/Tag bzw. 40 mg/kg/Tag erforderlich sind, um Expositionen zu erreichen, die den therapeutischen Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/Tag bei Kindern über 6 Jahren entsprechen.
• -Kinder über 6 Jahren
• -Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass bei Kindern über 6 Jahren unter 20 bzw. 30 mg/kg/Tag und Erwachsenen unter 800 bzw. 1‘200 mg Eslicarbazepinacetat einmal täglich vergleichbare Eslicarbazepin-Expositionen zu beobachten sind (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Geschlecht
• -Studien mit gesunden Probanden und Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht durch das Geschlecht beeinflusst wird.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Die in Tierversuchen beobachteten unerwünschten Wirkungen traten bei einer Eslicarbazepinexposition auf, die deutlich niedriger war als die klinische Exposition (Eslicarbazepin ist der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit von Eslicarbazepinacetat). Daher wurde aus den Vergleichsexpositionsdaten kein Grenzwert abgeleitet.
• -Anzeichen von Nierentoxizität wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei der Ratte, nicht aber in Studien an Mäusen oder Hunden beobachtet. Dieser Befund ist konsistent mit einer Steigerung der spontanen chronisch progressiven Nephropathie in dieser Tierart.
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Mäusen und Ratten wurde eine zentrilobuläre Hypertrophie der Leberzellen und in der Karzinogenitätsstudie bei Mäusen eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Ergebnisse sind konsistent mit einer Induktion der mikrosomalen Leberenzyme, wobei dieser Effekt bei mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten nicht beobachtet wurde.
• -Studien an juvenilen Tieren
• -In Studien mit wiederholter Verabreichung an juvenile Hunde war das Toxizitätsprofil dem bei erwachsenen Tieren beobachteten vergleichbar. In der 10-Monats-Studie wurden bei weiblichen Tieren in der Hochdosisgruppe bei Expositionen unterhalb der klinischen Eslicarbazepin- Expositionen bei Kindern Abnahmen des Knochenmineralgehalts, der Knochenfläche und/oder der Knochenmineraldichte in den Lendenwirbelkörpern und/oder im Femur beobachtet.
• -Mutagenität
• -Genotoxizitätsstudien mit Eslicarbazepinacetat ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Eslicarbazepinacetat und Eslicarbazepin waren im Ames-Test in vitro nicht mutagen. In In-vitro-Tests in Säugetierzellen waren Eslicarbazepinacetat und Eslicarbazepin in menschlichen Lymphozyten des peripheren Bluts nicht klastogen, jedoch war Eslicarbazepinacetat in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) klastogen, mit oder ohne metabolische Aktivierung. Ohne metabolische Aktivierung war Eslicarbazepinacetat im In-vitro-TK–Test im Maus-Lymphom positiv. Eslicarbazepinacetat war im In vivo-Mikronukleus-Test bei der Maus nicht klastogen und induzierte keine DNA-Reparatur im unplanmässigen Test auf DNA-Synthese in der Mausleber.
• -Reproduktionstoxizität
• -Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Nagetieren beobachtet. Die in der Fertilitätsstudie bei Mäusen beobachtete Abnahme der Zahl der Implantationen und lebender Embryonen könnte auf Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität hinweisen. In Fertilitätsstudien an Mäusen wurde Eslicarbazepinacetat oral in Dosen von 150, 350 und 650 mg/kg/Tag verabreicht. Ein dosisabhängiger Rückgang der Anzahl der Implantationen und der Anzahl lebender Embryonen wurde bei allen Dosisstufen beobachtet und könnte in Ermangelung genauer Gelbkörperzählungen das Ergebnis einer Embryotoxizität oder einer veränderten weiblichen oder männlichen Fertilität gewesen sein. In einer an Ratten in Dosen von 65, 125 und 250 mg/kg/Tag durchgeführten Studie wurden bei 250 mg/kg/Tag, einer maternal toxischen Dosis, eine Verlängerung der Östrogenzyklen und verminderte Fertilität, Paarungsleistung und Schwangerschaftsparameter (Anzahl der Gelbkörper, Implantationen und lebenden Föten) beobachtet. In den Tierversuchen waren auch die Hoden betroffen. Bei Hunden wurde in der 12-monatigen Studie bei den hochdosierten Tieren eine Abnahme der absoluten, nicht jedoch der relativen Hodengewichte beobachtet. Es gab keine histologische Korrelation und es kann der Schluss gezogen werden, dass dies keine toxikologische Bedeutung hat. Eine Wirkung auf die Hoden (Degeneration des Keimepithels und Aspermie des Nebenhodens) wurde während der Kanzerogenese-Studie beobachtet. Diese Veränderungen können mit einem veränderten Hormonstatus in Verbindung gebracht werden, da in toxikologischen Studien mit der Leber als Zielorgan häufig Veränderungen im Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet werden. In Studien mit oraler Gabe an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen zeigte Eslicarbazepinacetat bei klinisch relevanten Dosen eine Entwicklungstoxizität, einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen (Mäuse), Skelettvariationen (Kaninchen und Ratte), embryonaler Letalität (Ratte) und fötaler Wachstumsretardierung (alle Spezies). Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung der F1-Generation wurde in Peri- / Postnatalstudien an Mäusen und Ratten beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -67375 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Zebinix 200 mg : PVC-/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20 oder 60 Tabletten (teilbar) verpackt.
• -Zebinix 800 mg : PVC-/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20 oder 30 Tabletten (teilbar) verpackt.
• -Zulassungsinhaberin
• +La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence d’eslicarbazépine.
• +Métabolisme
• +L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L’eslicarbazépine correspond à 91 % d’exposition systémique. L’exposition systémique aux métabolites actifs mineurs est de 5 % pour la (R)licarbazépine et de 1 % pour l’oxcarbazépine. Les glucoronides inactifs de ces métabolites actifs correspondent à environ 3 % de l’exposition systémique.
• +L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
• +Élimination
• +L'état d'équilibre plasmatique est obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures, respectivement.
• +Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
• +La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Le degré d’exposition systémique de l’eslicarbazépine suivant une dose unique de 800 mg était accru de 62 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 ml/min), 2 fois plus élevé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (CrCI 30-49 ml/min) et 2,5 fois plus élevé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (CrCI <30 ml/min) par rapport aux sujets sains (CrCI >80 ml/min). Un ajustement posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
• +L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans. À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
• +L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
• +Patients âgés (âgé de plus de 65 ans)
• +Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
• +Enfants et adolescents
• +De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus jeunes (2-6 ans).
• +Enfants âgés de 6 ans et moins
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2 à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de plus de 6 ans.
• +Enfants âgés de plus de 6 ans
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir «Posologie/mode d’emploi»).
• +Sexe
• +Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur une exposition comparative n’a été établie.
• +Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette espèce.
• +Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
• +Études chez le jeune animal
• +Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
• +Mutagénicité
• +Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine n'étaient pas mutagènes dans le test d'Ames in vitro. Dans des essais in vitro sur des cellules de mammifères, l’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine n’étaient pas clastogènes dans les lymphocytes du sang périphérique humain, cependant, l’acétate d’eslicarbazépine était clastogène dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), avec ou sans activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine était positif dans le tk test in vitro sur le lymphome de souris en absence d’activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas clastogène dans le test in vivo du micronoyau chez la souris et n’a pas induit de réparation de l'ADN dans le test de synthèse d'ADN non programmé sur le foie de souris.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des troubles de la fertilité ont été observés chez le rongeur ; des baisses du nombre d’implantation et d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent indiquer des effets sur la fertilité des femelles et des males. Dans des études sur la fertilité chez la souris, l’acétate d’eslicarbazépine a été administré oralement à des doses de 150, 350 et 650 mg/kg/jour. Une diminution liée à la dose du nombre d’implantations et du nombre d’embryons vivants a été observée à toutes les doses et, en l’absence de dénombrement précis des corps jaunes, pourrait avoir été le résultat d’une embryotoxicité ou de l’altération de la fertilité féminine ou masculine. Dans une étude menée chez des rats à des doses de 65, 125 et 250 mg/kg/jour, un allongement des cycles Å“straux et une diminution de la fertilité, de la performance d'accouplement et des paramètres de grossesse (nombre de corps jaunes, d'implantations et de fÅ“tus vivants) ont été observés à 250 mg/kg/jour, une dose toxique pour la mère. Les testicules ont également été affectés dans des études menées sur des animaux. Chez le chien, une diminution du poids absolu, mais non relatif, des testicules a été observé chez les animaux exposés à des doses élevées dans l’étude sur 12 mois ; il n'y avait pas de corrélation histologique et on peut conclure que cela n’a pas de signification toxicologique. Un effet sur les testicules (dégénération de l’épithélium germinatif et aspermie de l’épididyme) a été observé durant l’étude de cancérogénèse. Ces changements peuvent être associés à une altération de l’état hormonal, puisque les changements dans les taux circulants d’hormones sexuelles sont couramment observés dans des études toxicologiques où le foie est l’organe cible. Dans des études orales menées chez des souris, rattes et lapines gravides, l’acétate d’eslicarbazépine a montré une toxicité développementale à des doses cliniquement pertinentes, y compris une incidence accrue de malformations (souris), des variations squelettiques (lapin et rat), une embryolétalité (rat) et un retard de croissance du fÅ“tus (toutes les espèces). Un retard du développement sexuel de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +67375
• +Présentation
• +Zebinix 200 mg : Plaquettes en PVC/Aluminium dans des boîtes de 20 ou 60 comprimés (sécables).
• +Zebinix 800 mg : Plaquettes en PVC/Aluminium dans des boîtes de 20 ou 30 comprimés (sécables).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2020