• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Carglumsäure.
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat. Eine Tablette enthält 1.66 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Acide carglumique
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, dodécylsulfate de sodium, hypromellose, croscarmellose sodique, silice hautement dispersée, stéarylfumarate de sodium. Un comprimé contient 1,66 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Carbaglu ist indiziert zur Behandlung einer
• -·Hyperammonämie aufgrund eines primären N-Acetylglutamatsynthase-Mangels.
• -·Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie.
• -·Hyperammonämie aufgrund einer Methylmalonazidämie.
• -·Hyperammonämie aufgrund einer Propionazidämie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Carbaglu sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Stoffwechselstörungen verfügt.
• -Dosierung:
• -·Bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel:
• -Basierend auf der klinischen Erfahrung kann die Behandlung bereits am ersten Lebenstag begonnen werden.
• -Die tägliche Anfangsdosis sollte 100 mg/kg bis zu 250 mg/kg, wenn notwendig, betragen.
• -Sie sollte dann individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Langfristig ist es möglicherweise nicht notwendig, die Dosis entsprechend dem Körpergewicht zu erhöhen, solange eine entsprechende Stoffwechselkontrolle erreicht wird. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/kg bis zu 100 mg/kg.
• -Carglumsäure Reaktionstest
• -Es wird empfohlen, die Reaktion des einzelnen Patienten auf Carglumsäure zu testen, bevor eine langfristige Behandlung eingeleitet wird. Beispiele:
• -- Bei einem komatösen Kind sollte mit einer Dosis von 100 bis 250 mg/kg/Tag begonnen und die Ammoniakkonzentration im Plasma mindestens vor jeder Gabe überprüft werden; sie sollte sich innerhalb einiger Stunden nach Beginn der Anwendung von Carbaglu normalisiert haben.
• -- Bei einem Patienten mit einer mässigen Hyperammonämie sollte 3 Tage eine Testdosis von 100 bis 200 mg/kg/Tag mit einer konstanten Proteinaufnahme gegeben und wiederholte Bestimmungen des Ammoniakgehalts im Blut durchgeführt werden (vor und 1 Stunde nach einer Mahlzeit); die Dosis so anpassen, dass normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma beibehalten werden.
• -·Bei Isovalerianazidämie, Methylmalonazidämie und Propionazidämie:
• -Bei Patienten mit organischer Azidämie sollte die Behandlung bei Hyperammonämie begonnen werden. Die initiale Tagesdosis sollte 100 mg/kg, bei Bedarf bis zu 250 mg/kg betragen.
• -Danach sollte die Dosis individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Siehe oben.
• -Art der Anwendung
• -Dieses Arzneimittel ist AUSSCHLIESSLICH zur oralen Anwendung bestimmt (Schlucken oder bei Bedarf über eine Nasensonde unter Verwendung einer Spritze).
• -Basierend auf pharmakokinetischen Daten und klinischen Erfahrungen wird empfohlen, die tägliche Gesamtdosis auf zwei bis vier Dosen aufzuteilen, die vor den Mahlzeiten bzw. vor dem Füttern zu geben sind. Das Brechen der Tabletten in zwei Hälften ermöglicht die meisten der erforderlichen Dosierungsanpassungen. Manchmal ist auch die Verwendung einer Vierteltablette sinnvoll, um die Dosierung zu erreichen, die vom Arzt verordnet wird.
• -Die Tabletten müssen in mindestens 5-10 ml Wasser aufgelöst und sofort eingenommen oder mit einem schnellen Stoss mittels einer Spritze über eine Nasensonde gegeben werden.
• -Der Geschmack der Suspension ist leicht sauer.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
• -Stillen ist während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überwachung der Therapie
• -Die Plasmakonzentrationen von Ammoniak und Aminosäuren müssen innerhalb der normalen Grenzen gehalten werden.
• -Da nur sehr wenige Daten über die Sicherheit von Carglumsäure zur Verfügung stehen, wird die systematische Überwachung der Leber-, Nieren- und Herzfunktion und der hämatologischen Parameter empfohlen.
• -Ernährungsverhalten
• -Im Falle einer geringen Proteintoleranz kann eine Einschränkung der Proteinaufnahme und Argininergänzung angezeigt sein.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei»
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• -Basierend auf In-vitro-Studien ist CARBAGLU kein Induktor der Enzyme CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A4/5 und kein Inhibitor der Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5.
• -Carglumsäure ist ein Substrat von OAT1. Eine klinische Relevanz ist nicht ausgeschlossen.
• -In vitro war Carglumsäure kein Inhibitor der Transporter BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, MDR1, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Für Carglumsäure liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine minimale Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• -Stillzeit
• -Obwohl nicht bekannt ist, ob Carglumsäure beim Menschen in die Muttermilch übergeht, wurde es in der Milch säugender Ratten nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist Stillen während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die gemeldeten Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Nebenwirkungen bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: erhöhte Transaminasewerte
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Verstärktes Schwitzen
• -Nicht bekannt: Ausschlag
• -Nebenwirkungen bei organischer Azidämie
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Bradykardie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Durchfall, Erbrechen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Pyrexie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Nicht bekannt: Ausschlag
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Bei einem Patienten, der mit Carglumsäure behandelt wurde und bei dem die Dosis bis auf 750 mg/kg/Tag erhöht wurde, traten Intoxikationssymptome auf, die als eine sympathomimetische Reaktion beschrieben werden können: Tachycardie, starkes Schwitzen, erhöhte Bronchiensekretion, erhöhte Körpertemperatur und Unruhe. Diese Symptome verschwanden, nachdem die Dosis reduziert wurde.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Carbaglu est indiqué pour le traitement de :
• +·L'hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase
• +·L‘hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.
• +·L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.
• +·L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.
• +Posologie :
• +·en cas de déficit en N-acétylglutamate synthase :
• +Au vu de l’expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie.
• +La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.
• +La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir des concentrations plasmatiques d’ammoniaque normales (voir la rubrique « Mises en garde et précautions»).
• +Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d'augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu'un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.
• +Test de réponse à l‘acide carglumique
• +Avant d’entreprendre la mise en route d'un traitement au long cours, il est recommandé d'évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l'acide carglumique. A titre indicatif :
• +- Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer la concentration plasmatique d’ammoniaque au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.
• +- Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir les concentrations plasmatiques d’ammoniaque dans des valeurs normales.
• +·En cas d‘acidémie isovalérique, d‘acidémie méthylmalonique et d‘acidémie propionique :
• +Chez les patients atteints d'acidémie organique, le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg, et peut être augmentée jusqu’à 250 mg/kg si nécessaire.
• +La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une concentration plasmatique d’ammoniaque normale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Voir ci-dessus.
• +Mode d‘administration
• +Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l'aide d'une seringue, si nécessaire).
• +Au vu des données de pharmacocinétique et de l'expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Occasionnellement, l'utilisation des quarts de comprimés peut aussi s'avérer utile afin d'ajuster la posologie prescrite par le médecin.
• +Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d'eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l'aide d'une seringue par sonde nasogastrique.
• +La suspension possède un goût légèrement acide.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +L'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques « Grossesse et allaitement » et « Données de sécurité précliniques »).
• +Mises en garde et précautions
• +Suivi thérapeutique
• +Les concentrations plasmatiques d’ammoniaque et d’acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales.
• +Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d'emploi de l'acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale et cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.
• +Suivi nutritionnel
• +Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, ce qui signifie qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique relative aux interactions médicamenteuses n’a été réalisée.
• +D’après des études in-vitro, CARBAGLU n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A4/5 et n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5.
• +L‘acide carglumique est un substrat de l‘OAT1. Une pertinence clinique n’est pas exclue.
• +In vitro, l‘acide carglumique n’était pas un inhibiteur des transporteurs BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, MDR1, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique « Données de sécurité précliniques »). Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique « Données de sécurité précliniques »). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique « Contre-indications »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Effets indésirables en cas de déficit primaire en N-acétylglutamate
• +Investigations
• +Peu fréquent : élevation des transaminases
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : hyperhidrose
• +Fréquence indéterminée : éruption
• +Effets indésirables dans les acidémies organiques
• +Affections cardiaques
• +Peu fréquent : bradycardie
• +Affections gastro-intestinales
• +Peu fréquent : diarrhées, vomissements
• +Troubles généraux et anomalies au site d‘administration
• +Fréquent : pyrexie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence indéterminée: éruption
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Chez un patient traité par l'acide carglumique dont la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d'intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Aminosäuren und Derivate
• -Wirkungsmechanismus
• -Carglumsäure ist ein strukturelles Analogon von N-Acetylglutamat, welches der natürlich vorkommende Aktivator der Carbamoylphosphatsynthetase, dem ersten Enzym des Harnstoffzyklusses, ist.
• -Carglumsäure hat in vitro eine Aktivierung der Leber-Carbamoylphosphatsynthetase gezeigt. Trotz einer geringeren Affinität der Carbamoylphosphatsynthetase zu Carglumsäure als zu N-Acetylglutamat, wurde für Carglumsäure in vivo gezeigt, dass sie die Carbamoylphosphatsynthetase stimuliert und bei Versuchen mit Ratten viel wirkungsvoller als N-Acetylglutamat gegen Ammoniakintoxikation schützt. Dies könnte durch die folgenden Beobachtungen erklärt werden:
• -i) Die Mitochondrienmembran ist für Carglumsäure leichter permeabel als für N-Acetylglutamat
• -ii) Carglumsäure ist gegenüber Hydrolyse durch Aminoacyclase, die im Cytosol vorhanden ist, widerstandsfähiger als N-Acetylglutamat.
• -Pharmakodynamik
• -Andere Studien sind an Ratten unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen durchgeführt worden, die zu erhöhten Ammoniakkonzentrationen geführt haben (Hungern, proteinfreie oder Hochprotein-Diät). Es wurde gezeigt, dass Carglumsäure die Ammoniakkonzentration im Blut senkt und die Harnstoffwerte im Blut und im Urin erhöht, wohingegen der Gehalt von Carbamoylphosphatsynthetase-Aktivatoren in der Leber deutlich erhöht war.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Bei Patienten mit einem N-Acetyglutamatsynthase-Mangel bewirkte die Carglumsäure eine schnelle Normalisierung des Ammoniakgehaltes im Plasma, meistens innerhalb von 24 Stunden.
• -Wenn die Behandlung vor einer dauerhaften Hirnschädigung eingeleitet wurde, kam es bei den Patienten zu einem normalen Wachstum und einer normalen psychomotorischen Entwicklung.
• -Bei Patienten mit organischer Azidämie (Neugeborene und Nicht-Neugeborene) führte die Behandlung mit Carglumsäure zu einem raschen Absinken der Ammoniakkonzentrationen im Plasma, wodurch sich das Risiko von neurologischen Komplikationen verringerte.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Carglumsäure wurde bei gesunden männlichen Freiwilligen sowohl mit radioaktiv markierter als auch mit unmaskierter Substanz untersucht.
• +Groupe pharmacothérapeutique : acides aminés et dérivés
• +Mécanisme d’action
• +L‘acide carglumique est un analogue structural du Nacétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoylphosphate synthétase, première enzyme du cycle de l‘urée.
• +L'acide carglumique stimule in vitro la carbamoylphosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoylphosphate synthétase soit dotée d'une plus faible affinité pour l'acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l'acide carglumique stimulait la carbamoylphosphate synthétase et constituait une protection lors des essais avec des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :
• +i)une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l'acide carglumique qu'au N-acétylglutamate,
• +ii)une résistance plus grande de l'acide carglumique que du N-acétylglutamate à l'hydrolyse par l'aminoacylase cytosolique.
• +Pharmacodynamique
• +D'autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions expérimentales provoquant une libération accrue d'ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L'acide carglumique s'est avéré entraîner une diminution de la concentration d’ammoniaque dans le sang, une augmentation de l'urémie et de la concentration en urée dans le sang et l’urine, en même temps qu'un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoylphosphate synthétase.
• +Efficacité clinique
• +Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétyglutamate synthase, il a été montré que l‘acide carglumique induisait une normalisation rapide du taux d’ammoniaque dans le plasma, le plus souvent dans les 24 heures.
• +Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.
• +Chez les patients atteints d’un d’acidémie organique (nouveaux-nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide des concentrations plasmatiques d‘ammoniaque, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinéque de l‘acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.
• -Der mediane Tmax Wert von Carbaglu lag bei 3 Stunden (Bereich 2-4). Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt.
• +La valeur Tmax médiane de Carbaglu était de 3 heures (plage de 2 à 4 heures). La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
• -Die Plasma-Eliminationskurve von Carglumsäure ist biphasisch, mit einer raschen Phase im Verlauf der ersten 12 Stunden nach der Anwendung gefolgt von einer langsamen Phase (terminale Halbwertzeit bis zu 28 Stunden).
• -Eine Diffusion in Erythrozyten existiert nicht. Die Proteinbindung wurde nicht bestimmt.
• -Metabolismus
• -Es wird vermutet, dass ein Teil der Carglumsäure durch die bakterielle Darmflora metabolisiert wird. Ein Metabolit, der im Stuhl identifiziert wurde, ist Glutaminsäure. Metaboliten sind im Plasma mit einem Maximum bei 36-48 Stunden und einer sehr langsamen Abnahme nachweisbar (Halbwertzeit etwa 100 Stunden).
• -Das wahrscheinliche Endprodukt des Carglumsäure-Metabolismus ist Kohlendioxid, das über die Lungen eliminiert wird.
• -Elimination
• -Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden 9 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und bis zu 60 % im Stuhl.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Der Carglumsäuregehalt im Plasma wurde bei Patienten aller Altersstufen gemessen, von neugeborenen Kindern bis zu Jugendlichen, die mit unterschiedlichen täglichen Dosen (7 – 122 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Werte – auch die der Neugeborenen – stimmten mit denen überein, die bei gesunden Erwachsenen gemessen wurden. Unabhängig von der täglichen Dosis sanken sie innerhalb von 15 Stunden auf Werte um 100 ng/ml.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carbaglu in Dosen von 250, 500, 1000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.
• -Toxizität nach Einzelgabe und wiederholter Gabe
• -Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten bei erwachsenen Ratten weder eine Mortalit��t noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie bei jungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei 1000 mg/kg/Tag (Exposition (AUC) ca. 15-fach die menschliche Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg) ermittelt. In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie traten in Ratten, die mit Carglumsäure behandelt worden waren, ab der niedrigsten Dosis (100 mg/kg/Tag) vermehrt myxomatöse Veränderungen der Herzklappen (v.a. Mitralklappe), Klappenthrombosen und Niereninfarkte auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Gentoxizität
• -Carbaglu zeigte keine signifikante mutagene Aktivität bei einer Reihe von Gentoxizitätstests, die in vitro (Ames-Test, humane Lymphozytenmetaphase-Analyse) und in vivo (Mikronukleustest bei Ratten) durchgeführt wurden.
• -Kanzerogenität
• -In einer 2-Jahres Kanzerogenit��tsstudie in Ratten mit Dosen bis 1000 mg/kg/Tag zeigte Carglumsäure kein kanzerogenes Potential.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität bis zu maternaltoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg etwa dem 70-Fachen bei Ratten und dem 6-Fachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sich einige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalit��t bei Jungen von Muttertieren, die mit 2000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternaltoxisch war. Die mütterliche systemische Exposition nach 500 und 2000 mg/kg/Tag entsprach etwa dem 23-Fachen bzw. dem 70-Fachen der menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem ersten Öffnen des Tablettenbehältnisses: 3 Monate haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) und in der Originalverpackung lagern. Nach dem ersten Öffnen der Flasche: Nicht kühlen, nicht über 30°C lagern.
• -Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La courbe d'élimination plasmatique de l'acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l'administration, suivie d'une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu'à 28 heures).
• +Il n'y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n'a pas été déterminée.
• +Métabolisme
• +Une proportion de l'acide carglumique pourrait être métabolisée par la flore bactérienne intestinale. Un métabolite identifié dans les fèces est l'acide glutamique. Des métabolites sont identifiables dans le plasma à une concentration maximale de 36 à 48 heures, suivie d’une très lente diminution (demi-vie de 100 heures environ).
• +Le produit final probable du métabolisme de l'acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.
• +Élimination
• +Après l’administration orale d'une dose unique de 100 mg/kg de poids corporel, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine et jusqu'à 60 % dans les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7 à 122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
• +Toxicité après une dose unique et une prise répétée
• +Des doses uniques d'acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n'ont entraîné aucune mortalit�� ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l'acide carglumique via une sonde par voie orale pendant 18 jours, ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l'acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour (exposition (AUC) avoisinant 15 fois l’exposition humaine après une dose unique de 100 mg/kg).
• +Lors de l’étude de carcinogénicité sur 2 ans, les rats traités par acide carglumique présentaient une incidence accrue de modifications myxomateuse des valves cardiaques (en particulier de la valve mitrale), de thromboses valvulaires et d'infarctus rénaux à partir de la dose la plus faible (100 mg/kg/jour). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• +Génotoxicité
• +Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), Carbaglu n'a montré aucune activité mutagène significative.
• +Carcinogénicité
• +Lors d’une étude de carcérogénit�� menée pendant 2 ans sur des rats avec des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, l‘acide carglumique n’a montré aucun pouvoir carcinogène.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n'ont pas mis en évidence d'embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu'à des doses maternotoxiques représentant une exposition 70 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 6 fois chez le lapin après administration d’une dose unique de 100 mg/kg. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes. Bien que les paramètres de développement n'aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalit�� supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient 23 fois et 70 fois respectivement l'exposition humaine attendue après administration d’une dose unique de 100 mg/kg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Sans objet
• +Durée de conservation
• +Le médicament ne peut être conservé que jusqu’à la date désignée par la mention «EXP» sur l‘emballage.
• +Stabilité
• +Après première ouverture du contenant : 3 mois.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver le produit au réfrigérateur (de 2 à 8°C) et dans l’emballage d‘origine. Après première ouverture du flacon : ne pas mettre au réfrigérateur, conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
• +Conserver le flacon hermétiquement fermé afin de le protéger de l‘humidité.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen à 5 und 60 Tabletten (teilbar) (B).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Contenant de 5 à 60 comprimés (sécables) (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2020