• -Un comprimé contient 1,66 mg de sodium.
• +Un comprimé contient 1.66 mg de sodium.
• -Carbaglu est indiqué pour le traitement de :
• -·L'hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase.
• -·L‘hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.
• -·L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.
• -·L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.
• +Carbaglu est indiqué pour le traitement de:
• +§L'hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en Nacétylglutamate synthase.
• +§L‘hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.
• +§L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.
• +§L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.
• -Posologie :
• -·en cas de déficit en N-acétylglutamate synthase:
• +Posologie:
• +§En cas de déficit en Nacétylglutamate synthase:
• -La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.
• -La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir des concentrations plasmatiques d’ammoniaque normales (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.
• +La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir des concentrations plasmatiques d’ammoniaque normales (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -- Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer la concentration plasmatique d’ammoniaque au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.
• -- Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas); ajuster la dose afin de maintenir les concentrations plasmatiques d’ammoniaque dans des valeurs normales.
• -·En cas d‘acidémie isovalérique, d‘acidémie méthylmalonique et d‘acidémie propionique:
• -Chez les patients atteints d'acidémie organique, le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg, et peut être augmentée jusqu’à 250 mg/kg si nécessaire.
• -La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une concentration plasmatique d’ammoniaque normale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -
• +-Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer la concentration plasmatique d’ammoniaque au moins avant chaque administration; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.
• +-Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas); ajuster la dose afin de maintenir les concentrations plasmatiques d’ammoniaque dans des valeurs normales.
• +§En cas d‘acidémie isovalérique, d‘acidémie méthylmalonique et d‘acidémie propionique:
• +Chez les patients atteints d'acidémie organique, le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie. La dose journalière initiale doit être de100 mg/kg, et peut être augmentée jusqu’à 250 mg/kg si nécessaire.
• +La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une concentration plasmatique d’ammoniaque normale (voir rubrique «Mises engarde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +La prudence est recommandée lors de l’administration de Carbaglu à des patients présentant une insuffisance rénale. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du DFG (débit de filtration glomérulaire).
• +§Patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG 30-59 ml/min)
• +-La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
• +-Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
• +§Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min)
• +-La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
• +-Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
• +La posologie doit être adaptée en fonction du DFG, comme indiqué dans le tableau ci-dessous:
• + Insuffisance rénale modérée (DFG 30-59 ml/min) Insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min)
• +Hyperammoniémie aiguë due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique. La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
• +Dose journalière pour une utilisation à long terme Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale. Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
• +
• +
• -Voir ci-dessus.
• +La sécurité et l’efficacité de Carbaglu dans le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammoniémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammoniémie aiguë due à une acidémie isovalérique, à une acidémie propionique ou à une acidémie méthylmalonique ont été établies.
• +Les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer s'il existe une différence de réponse clinique ou biochimique entre les patients adultes et pédiatriques traités par Carbaglu.
• +Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
• +La dose de Carbaglu doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -D’après des études in-vitro, CARBAGLU n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A4/5 et n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5.
• +D’après des études in-vitro, Carbaglu n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A4/5 et n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5.
• -Pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique «Données précliniques»). Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
• +Pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique «Données précliniques»). Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez lafemme enceinte.
• -On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique «Données précliniques»). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»).
• +On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique«Données précliniques»). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Effets indésirables en cas de déficit primaire en N-acétylglutamate
• +Effets indésirables en cas de déficit primaire en Nacétylglutamate synthase
• -Occasionnel: diarrhées, vomissements
• +Occasionnel: diarrhées, vomissements
• -Groupe pharmacothérapeutique : acides aminés et dérivés
• +Groupe pharmacothérapeutique: acides aminés et dérivés
• -L'acide carglumique stimule in vitro la carbamoylphosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoylphosphate synthétase soit dotée d'une plus faible affinité pour l'acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l'acide carglumique stimulait la carbamoylphosphate synthétase et constituait une protection lors des essais avec des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :
• -i)une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l'acide carglumique qu'au N-acétylglutamate,
• -ii)une résistance plus grande de l'acide carglumique que du N-acétylglutamate à l'hydrolyse par l'aminoacylase cytosolique.
• +L'acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl-phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl-phosphate synthétase soit dotée d'une plusfaible affinité pour l'acide carglumique que pour le Nacétylglutamate, il a été démontré in vivo que l'acide carglumique stimulait la carbamoyl-phosphatesynthétase et constituait une protection lors des essais avec des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le Nacétylglutamate.Ceci peut être expliqué par les observations suivantes:
• +i)une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l'acide carglumique qu'au Nacétylglutamate,
• +ii)une résistance plus grande de l'acide carglumique que du Nacétylglutamate à l'hydrolyse par l'aminoacylase cytosolique.
• -Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétyglutamate synthase, il a été montré que l‘acide carglumique induisait une normalisation rapide du taux d’ammoniaque dans le plasma, le plus souvent dans les 24 heures.
• +Chez les patients atteints d’un déficit en Nacétyglutamate synthase, il a été montré que l‘acide carglumique induisait une normalisation rapide du taux d’ammoniaque dans le plasma, le plus souvent dans les 24 heures.
• -Chez les patients atteints d’un d’acidémie organique (nouveaux-nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide des concentrations plasmatiques d‘ammoniaque, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
• +Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux-nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide des concentrations plasmatiques d‘ammoniaque, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
• -Après l’administration orale d'une dose unique de 100 mg/kg de poids corporel, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine et jusqu'à 60 % dans les fèces.
• +Après l’administration orale d'une dose unique de 100 mg/kg de poids corporel, 9% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine et jusqu'à 60% dans les fèces.
• -Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7 à 122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.
• +Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7 à 122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveauxnés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l’acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets présentant une fonction rénale normale après l’administration orale d’une dose unique de Carbaglu à raison de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La Cmax et l’ASC0-T de l’acide carglumique sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) de l’ASC0-T chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale était d’environ 1.8 (1.34, 2.47), 2.8 (2.17, 3.65) et 6.9 (4.79, 9.96), respectivement. La clairance rénale (CLr) a diminué de 0.79, 0.53 et 0.15 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l’acide carglumique en cas d’altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu’un ajustement posologique serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Cmax et ASC0-T moyennes (± ET) de l’acide carglumique après administration d’une dose orale unique de Carbaglu à raison de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg chez des sujets présentant une insuffisance rénale et des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale
• +Paramètres pharmacocinétiques Fonction normale (1a) N=8 Insuffisance légère N=7 Insuffisance modérée N=6 Fonction normale (1b) N=8 Insuffisance sévère N=6
• +80 mg/kg 40 mg/kg
• +Cmax (ng/ml) 2 982.9 (552.1) 5 056.1 (2 074.7) 6 018.8 (2 041.0) 1 890.4 (900.6) 8 841.8 (4 307.3)
• +ASC0-T (ng*h/ml) 28 312.7 (6 204.1) 53 559.3 (20 267.2) 80 543.3 (22 587.6) 20 212.0 (6 185.7) 144 924.6 (65 576.0)
• +
• +
• -Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
• +Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1 000 mg/kg n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
• -Des doses uniques d'acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n'ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l'acide carglumique via une sonde par voie orale pendant 18 jours, ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l'acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour (exposition (AUC) avoisinant 15 fois l’exposition humaine après une dose unique de 100 mg/kg).
• -Lors de l’étude de carcinogénicité sur 2 ans, les rats traités par acide carglumique présentaient une incidence accrue de modifications myxomateuse des valves cardiaques (en particulier de la valve mitrale), de thromboses valvulaires et d'infarctus rénaux à partir de la dose la plus faible (100 mg/kg/jour). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• +Des doses uniques d'acide carglumique allant jusqu'à 2 800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n'ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l'acide carglumique via une sonde par voie orale pendant 18 jours, ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l'acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1 000 mg/kg/jour (exposition (AUC) avoisinant 15 fois l’exposition humaine après une dose unique de100 mg/kg). Lors de l’étude de carcinogénicité sur 2 ans, les rats traités par acide carglumique présentaient une incidence accrue de modifications myxomateuse des valves cardiaques (en particulier de la valve mitrale), de thromboses valvulaires et d'infarctus rénaux à partir de la dose la plus faible (100 mg/kg/jour). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• -Lors d’une étude de carcérogénité menée pendant 2 ans sur des rats avec des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, l‘acide carglumique n’a montré aucun pouvoir carcinogène.
• -Toxicité de reproductionChez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n'ont pas mis en évidence d'embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu'à des doses maternotoxiques représentant une exposition 70 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 6 fois chez le lapin après administration d’une dose unique de 100 mg/kg. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes. Bien que les paramètres de développement n'aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient 23 fois et 70 fois respectivement l'exposition humaine attendue après administration d’une dose unique de 100 mg/kg.
• +Lors d’une étude de carcérogénité menée pendant 2 ans sur des rats avec des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, l‘acide carglumique n’a montré aucun pouvoir carcinogène.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n'ont pas mis en évidence d'embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu'à des doses maternotoxiques représentant une exposition 70 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 6 fois chez le lapin après administration d’une dose unique de 100 mg/kg. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes. Bien que les paramètres de développement n'aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient 23 fois et 70 fois respectivement l'exposition humaine attendue après administration d’une dose unique de 100 mg/kg.
• -Conserver le produit au réfrigérateur (de 2 à 8°C) et dans l’emballage d‘origine. Après première ouverture du flacon: ne pas mettre au réfrigérateur, conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
• +Conserver le produit au réfrigérateur (de 2 à 8°C) et dans l’emballage d‘origine.
• +Après première ouverture du flacon: ne pas mettre au réfrigérateur, conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
• -Contenant de 5 à 60 comprimés (sécables) (B).
• +Contenant de 5 et 60 comprimés (sécables) (B).
• -Juillet 2020
• +Juin 2023