• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• +Composition
• +Principe actif
• -Hilfsstoffe
• -Kapseln
• -Keine Angabe.
• -Filmtabletten
• -Keine Angabe.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 250 mg.
• -Filmtabletten zu 500 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -CellCept ist in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstossungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation angezeigt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Bitte beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Corticosteroide und Ciclosporin, die in Kombination mit CellCept verwendet werden.
• -Die erste Dosis von CellCept soll so früh wie möglich nach einer Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation verabreicht werden.
• -Die Verabreichung von CellCept Kapseln oder Filmtabletten sollte beginnen, sobald eine orale Medikation des Patienten möglich ist.
• -Orale Verabreichung
• -Nierentransplantation
• -Erwachsene
• -Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g CellCept pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten) angewendet werden.
• -Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.
• -Kinder und Jugendliche (Alter 3 Monate bis 18 Jahre)
• -Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m2 zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g).
• -Bei Anwendung der festen oralen Arzneiformen können Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m2 CellCept Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m2 können CellCept Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).
• -Herztransplantation
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.
• -Lebertransplantation
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.
• -Anwendungshinweise
• -Es wird empfohlen, die oralen Darreichungsformen von CellCept nüchtern einzunehmen. Bei Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann CellCept mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Niereninsuffizienz
• -CellCept sollte bei Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten liegen keine Daten vor.
• -Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2), denen CellCept in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte CellCept nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht empfohlen.
• -Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.
• -Myelosuppression
• -Für Patienten die Neutropenie entwickeln (ANC <1,3× 103/µl), muss CellCept abgesetzt oder dessen Dosis muss herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und der Patient nach Bedarf behandelt werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -CellCept ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).
• -CellCept ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Neoplasien
• -Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden.
• -Infektionen
• -Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit - beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den drei kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation traten letale Infekte bei Patienten, welche CellCept oder die Kontrolltherapie in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ähnlich häufig (<2%) auf. In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Herztransplantation traten letale Infekte bei 1,7% der Patienten unter Behandlung mit CellCept und bei 3,8% der Patienten unter Behandlung mit Azathioprin in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva auf.
• -Bei Herztransplantationspatienten, die mit CellCept behandelt wurden, kam es häufiger zu Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die Azathioprin erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Auch bei den mit CellCept behandelten Leberpatienten kam es im Vergleich zu den mit Azathioprin behandelten häufiger zu Herpes-simplex-Infektionen.
• -Derartige Infektionen umfassen eine latente virale Reaktivierung wie beispielsweise Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung, oder Infektionen verursacht durch Polyomaviren. Ãœber Fälle von Hepatitis aufgrund einer Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung wurde bei mit Immunsuppressiva behandelten Trägerpatienten berichtet. Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z.B. der zu Grunde liegenden Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML differentialdiagnostisch berücksichtigen.
• -Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde während der Anwendung von CellCept bei nierentransplantierten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang einhergehen, manchmal mit Verlust des Nierentransplantats. Die Ãœberwachung der Patienten kann dazu beitragen, Patienten mit einem Risiko für eine BK-Virus-assoziierten Nephropathie zu erkennen. Bei Patienten, welche Anzeichen einer BK-Virus-assoziierten Nephropathie entwickeln, sollte eine Reduktion der Immunsuppression in Betracht gezogen werden.
• -Blut und Immunsystem
• -In einer kumulativen Auswertung von mit CellCept berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl von Fälle von Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder Pankreastransplantation, berichtet, die mit CellCept in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der Behandlung mit CellCept eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen, um nicht das Transplantat zu gefährden.
• -Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarkaplasie sofort zu melden.
• -Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen CellCept für die Prophylaxe der Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie [absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500/µl].
• -Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g CellCept verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.
• -Das Auftreten einer Neutropenie kann von CellCept, den Begleitmedikamenten, einer viralen Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.
• -Bei Patienten, denen CellCept verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls CellCept abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.
• -Bei Patienten unter CellCept in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG-Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG-Spiegel nach einem Wechsel von CellCept auf eine alternative immunsuppressive Therapie.
• -Blutspende
• -Patienten sollten während der Therapie und mindestens 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit CellCept kein Blut spenden.
• -Impfung
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung mit CellCept unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe «Interaktionen»).
• -Gastrointestinaltrakt
• -Da CellCept mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte CellCept Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht werden.
• -CellCept ist ein Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH); daher sollte CellCept bei Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guanin-phosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom, leiden.
• -Interaktionen
• -Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z.B. Ciclosporin), auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z.B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden - oder umgekehrt -, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte.
• -Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. Abstossungsrisiko - Antibiotikabehandlung, antiinfektiöse Behandlung mit Interaktionspotential – siehe Rubrik «Interaktionen») kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).
• -Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von CellCept zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten zwei Stunden nach einer CellCept-Einnahme verabreicht werden, um den Einfluss auf die Absorption zu minimieren.
• -Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können und ihre gleichzeitige Verabreichung nicht geprüft worden ist.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten, beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Anwendung bei Schwangerschaft/Stillzeit
• -CellCept ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Anwendung bei Samenspende
• -Männer sollten während der Therapie und bis 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit CellCept keinen Samen spenden.
• -Anwendung bei Niereninsuffizienz
• -Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) ausserhalb der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation oder nach Behandlung der akuten refraktären Abstossung ist zu vermeiden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei transplantierten Patienten mit verzögerter Funktionsaufnahme des Nierentransplantats wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Patienten müssen jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Es liegen keine Daten zu herz- oder lebertransplantatierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.
• -Interaktionen
• -DNA-Polymerase-Inhibitoren
• -Aciclovir, Probenecid und andere aktiv tubulär sezernierte Arzneimittel
• -Aciclovir und seine Prodrugs (z.B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6% und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat-Mofetil an Affen bewirkt eine Verdreifachung der AUC von MPAG.
• -Bei einer Kombination von Mycophenolat-Mofetil mit anderen aktiv tubulär sezernierten Medikamenten sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• +Excipients
• +Capsules
• +Non connu.
• +Comprimés pelliculés
• +Non connu.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules à 250 mg.
• +Comprimés pelliculés à 500 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +CellCept est indiqué en association avec des corticoïdes et la ciclosporine pour la prévention des réactions de rejet aiguës chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de rein, de cÅ“ur ou de foie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Veuillez-vous reporter aux informations de prescription complètes pour les corticoïdes et la ciclosporine utilisés en association avec CellCept.
• +La première dose de CellCept doit être administrée aussi tôt que possible après la transplantation rénale, cardiaque ou hépatique.
• +L'administration des capsules ou des comprimés pelliculés de CellCept doit débuter dès que les patients tolèrent le traitement oral.
• +Administration orale
• +Transplantation rénale
• +Adultes
• +Le meilleur rapport risque/bénéfice thérapeutique est obtenu avec une dose quotidienne de 2 g (2× 4 capsules/2× 2 comprimés pelliculés). Chez les transplantés rénaux, une dose journalière de 2 g est généralement recommandée. Si une immunosuppression plus marquée paraît justifiée chez certains patients, il est possible d'administrer 3 g de CellCept par jour (2× 6 capsules/2× 3 comprimés pelliculés).
• +Chez les patients avec retard fonctionnel du rein greffé, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les patients doivent être toutefois attentivement surveillés (voir «Pharmacocinétique»). Un rejet du greffon n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) nécessitant une réduction de la dose ou l'interruption de l'administration du produit.
• +Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
• +La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 deux fois par jour par voie orale (jusqu'à une dose journalière maximale de 2 g).
• +Lors d'utilisation des formes orales solides, les patients avec une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m2 peuvent prendre les capsules de CellCept à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1,5 g). Les patients avec une surface corporelle supérieure à 1,5 m2 peuvent prendre les capsules ou les comprimés pelliculés de CellCept à raison de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne: 2 g).
• +Transplantation cardiaque
• +Adultes
• +La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). En cas de rejet du greffon, il n'y a aucune raison de corriger la dose.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations cardiaques en pédiatrie.
• +Transplantation hépatique
• +Adultes
• +La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations hépatiques en pédiatrie.
• +Mode d'emploi
• +Il est recommandé de prendre les formes orales de CellCept à jeun. Chez les transplantés rénaux stables, CellCept peut être pris avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale
• +Chez les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère, CellCept ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru. Aucune donnée n'est disponible chez de tels patients.
• +Des transplantés rénaux souffrant de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) auxquels CellCept a été administré à raison de doses uniques ont présenté, par rapport à des patients atteints d'insuffisance rénale moins sévère ou à des sujets sains, des AUC plus importantes en ce qui concerne le MPA et le glucuronide du MPA (MPAG) plasmatiques. De tels transplantés rénaux ne doivent pas recevoir CellCept à des doses supérieures à 1 g deux fois par jour et doivent être attentivement surveillés (voir aussi «Interactions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas recommandé d'adapter la dose.
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques avec atteinte grave du parenchyme hépatique.
• +Myélosuppression
• +Chez les patients qui développent une neutropénie (ANC <1,3× 103/µl), il convient d'arrêter CellCept ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• +Patients âgés
• +Chez le patient âgé, la dose recommandée est la même que chez l'adulte. Les patients âgés courent un risque accru d'effets indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• +CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Néoplasmes
• +Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme c'est le cas chez tous les patients exposés à un risque accru de cancer cutané, il convient de se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un filtre à fort indice de protection.
• +Infections
• +Une répression excessive du système immunitaire peut également accroître la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, aux infections létales et aux septicémies (voir «Effets indésirables»).
• +Au cours des trois études contrôlées consacrées à la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, des infections létales se sont produites avec une fréquence identique (<2%) chez les patients recevant, en association avec d'autres immunosuppresseurs, soit CellCept, soit le traitement témoin. Dans l'étude contrôlée sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation cardiaque, des infections létales sont survenues chez 1,7% des patients sous CellCept et chez 3,8% des patients sous traitement par l'azathioprine associée à d'autres immunosuppresseurs.
• +Chez des transplantés cardiaques ayant été traités par CellCept, les infections à virus herpès (h. simplex, h. zoster et cytomégalovirus) ont été plus fréquentes que chez des patients qui avaient reçu de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»).
• +Les infections à h. simplex ont également été plus fréquentes chez les transplantés hépatiques ayant reçu CellCept que chez ceux traités par l'azathioprine.
• +Les infections de ce genre comprennent la réactivation d'une infection virale latente telle que, par exemple, la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C, ou d'infections causées par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs du virus sous traitement immunosuppresseur.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par CellCept.
• +Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Une néphropathie liée au virus BK a été signalée lors de l'utilisation de Cellcept chez des patients ayant subi une transplantation rénale. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal. Une surveillance adéquate des patients peut contribuer à identifier ceux qui ont un risque de développer une néphropathie liée au virus BK. Chez les patients présentant des symptômes de néphropathie liée au virus BK, il convient d'envisager une réduction de l'effet immunosuppresseur.
• +Sang et système immunitaire
• +Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec CellCept, un petit nombre de cas d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par CellCept. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
• +Les patients traités par CellCept doivent être avertis de la nécessité de signaler immédiatement tout signe évoquant des infections ainsi que la survenue inattendue d'hématomes, de saignements ou d'autres symptômes d'aplasie médullaire.
• +Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu CellCept pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].
• +Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
• +La survenue d'une neutropénie peut être due à CellCept, aux médicaments associés, à une infection virale ou à l'association de ces facteurs.
• +Chez les patients traités par CellCept, il convient de surveiller le nombre de neutrophiles et, le cas échéant, d'arrêter CellCept ou d'en réduire la dose (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Une formule sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant le premier mois du traitement, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant la première année.
• +Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement de CellCept par un autre traitement immunosuppresseur.
• +Don de sang
• +Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement avec CellCept et au moins 6 semaines après la fin de celui-ci.
• +Vaccination
• +Les patients doivent être avertis que les vaccinations préventives peuvent être moins efficaces pendant le traitement par CellCept et qu'il faut s'abstenir d'utiliser des vaccins vivants (voir «Indications»).
• +Tractus gastro-intestinal
• +Etant donné que l'on associe CellCept à une incidence accrue d'effets indésirables au niveau de l'appareil digestif − ulcères gastro-intestinaux, hémorragies, perforations, par exemple −, ce produit doit être administré avec précaution aux patients présentant une grave affection gastro-intestinale.
• +CellCept est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); l'utilisation de CellCept doit donc être évitée chez les patients souffrant d'un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), par exemple un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.
• +Interactions
• +La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA.
• +En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet - traitement antibiotique, traitement anti-infectieux avec potentiel d'interactions – voir la rubrique «Interactions»), un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être indiquée.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de CellCept (voir «Interactions»). Le sévélamer et d'autres chélateurs du phosphate doivent être administrés deux heures après la prise de CellCept afin de minimiser l'influence sur l'absorption.
• +Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l'azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n'a pas été testée.
• +Groupes de patients particuliers
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'Å“dèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation pendant la grossesse/l'allaitement
• +CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Utilisation en cas de don de sperme
• +Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement avec CellCept et jusqu'à 90 jours après la fin de celui-ci.
• +Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• +L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m2) doit être évitée en dehors de la période qui suit immédiatement la transplantation ou le traitement du rejet aigu réfractaire (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Un ajustement posologique n'est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du cÅ“ur ou du foie souffrant d'insuffisance rénale sévère.
• +Interactions
• +Inhibiteurs de l'ADN polymérase
• +Aciclovir, probénécide et autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire
• +L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• +L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
• +Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• -Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.
• -Antazida mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Protonenpumpeninhibitoren (PPI)
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept mit PPI (wie Lansoprazol und Pantoprazol), wurde eine um bis zu 30% verminderte Exposition gegenüber Mycophenolsäure (MPA) und eine bis zu 60% niedrigere Cmax beobachtet. In einer klinischen Studie mit nierentransplantierten Patienten und in einer Analyse epidemiologischer Daten waren die Raten an akuten Abstossungsreaktionen und Transplantatverlust in CellCept-Patienten mit und ohne PPI-Komedikation vergleichbar.
• -Diese klinische Beobachtung kann auf die Antazida Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid extrapoliert werden, da bei diesen die verminderte Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept deutlich geringer ist.
• -Komplexbildner
• -Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf
• -Aufgrund der Verringerung der Absorption bzw. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs durch Cholestyramin wird die AUC von Mycophenolsäure um 40% reduziert. Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkung auf den enterohepatischen Kreislauf wie Antibiotika sollten wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von CellCept nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel angewendet werden.
• -Phosphatbinder
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und CellCept verringerte die Cmax und die AUC0-12 von MPA um 30% bzw. 25%.
• -Immunosuppressivum
• -Ciclosporin A
• -Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolat-Mofetil nicht beeinflusst.
• -Allerdings beeinflusst Ciclosporin A die enterohepatische Rezirkulation von MPA. So führte bei Nierentransplantationspatienten die gleichzeitige Verabreichung von CellCept und Ciclosporin A zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30-50% im Vergleich zu Patienten, welche Sirolimus oder Belatacept und vergleichbare Dosen von CellCept erhielten.
• -Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA umgestellt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Anti-acides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
• +Lors de l'administration concomitante de CellCept et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
• +Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
• +Agents complexants
• +Cholestyramine ou autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique
• +Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de CellCept.
• +Chélateurs de phosphate
• +L'administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement.
• +Immunosuppresseurs
• +Ciclosporine A
• +La pharmacocinétique de la ciclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• +Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
• +Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus und CellCept hatte bei Lebertransplantatempfängern keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von MPA. Ein ähnlicher Befund wurde in einer neueren Studie bei Nierentransplantatempfängern festgestellt.
• -Bei Nierentransplantationspatienten war aufgezeigt worden, dass die Konzentration von Tacrolimus durch CellCept nicht verändert wird.
• -Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von CellCept (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.
• -Antibiotika
• -Rifampicin
• -Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
• -Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -Es liegen Informationen über die folgenden Antibiotika vor:
• -Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure
• -Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer Reduktion der MPA-Talspiegel («pre-dose (trough) MPA concentrations») um 54% gekommen ist. Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
• -Norfloxacin und Metronidazol: Norfloxacin in Kombination mit Metronidazol reduzierten synergistisch die AUC0-48 von MPA nach einer Einzeldosis CellCept um 30%. Wurden diese Antibiotika separat verabreicht, war der Einfluss auf die systemische MPA-Exposition geringeren Ausmasses.
• -Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Bei Anwendung der Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol wurde kein Einfluss auf die systemische MPA-Exposition (AUC, Cmax) festgestellt.
• -Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim:
• -Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig CellCept (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05-0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von CellCept auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass CellCept die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von CellCept nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).
• -Arzneimittel, die die Glucuronidierung beeinflussen
• -Durch die begleitende Gabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von MPA hemmen, kann die Exposition gegenüber MPA erhöht werden (z.B. wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol eine Erhöhung der MPA AUC0-∞ um 35% beobachtet). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit CellCept Vorsicht geboten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und CellCept führte zu einer etwa 30%igen Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt und die Glucuronidierung verstärkt. Beim Vergleich der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen Patienten unter CellCept mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter CellCept ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktion festgestellt.
• -Lebendimpfstoffe
• -Lebendimpfstoffe sollten nicht Patienten mit beeinträchtigter Immunreaktion verabreicht werden, da die Bildung von Antikörpern gegen Vakzine vermindert werden könnte.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Reproduktionsfähige Frauen und Männer
• -Fertilität
• -CellCept ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). In tierexperimentellen Studien erwies sich Mycophenolat-Mofetil als teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten.
• -Schwangerschaftstest
• -Vor Beginn einer CellCept Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschliessen. Es wird empfohlen, 8–10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8–10 Tagen vor Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines Transplantats), muss ein Schwangerschaftstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer Test 8–10 Tage danach durchgeführt werden. Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.
• -Schwangerschaftsverhütung
• -Frauen
• -CellCept ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Vor Beginn der Behandlung müssen fortpflanzungsfähige weibliche Patienten auf das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen hingewiesen und hinsichtlich der Schwangerschaftsverhütung und Schwangerschaftsplanung beraten werden. Gebärfähige Frauen müssen, sofern nicht Abstinenz als Verhütungsmethode gewählt wurde, vor Beginn einer Therapie mit CellCept, während der Therapie, sowie bis sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung zwei verlässliche Verhütungsmethoden gleichzeitig anwenden, von denen mindestens eine hochwirksam sein muss.
• -Männer
• -Zur väterlichen Exposition mit CellCept liegen derzeit nur begrenzte klinische Daten vor. Diese Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition mit Mycophenolat hin.
• -Nichtklinische Daten belegen, dass die Mycophenolat-Dosis, die über die Samenflüssigkeit auf eine potenziell schwangere Partnerin übertragen werden könnte, 200-fach niedriger als die geringste teratogene Konzentration bei Tieren ist. Daher wird das Schädigungsrisiko über die Samenflüssigkeit als vernachlässigbar erachtet. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch genotoxische Effekte bei einer Exposition festgestellt, die ungefähr das 2,5-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen betrug. Daher kann ein Risiko für genotoxische Effekte auf Spermazellen nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Da keine ausreichenden Daten vorliegen, um ein Schädigungsrisiko für einen Fötus, der während oder direkt nach der Behandlung des Vaters gezeugt wurde, auszuschliessen, wird folgende Vorsichtsmassnahme empfohlen: Sexuell aktiven männlichen Patienten und/oder ihren Partnerinnen wird geraten, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie bis mindestens 90 Tage nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (Kondome) anzuwenden. Die Anwendung von Kondomen gilt sowohl für fortpflanzungsfähige Männer als auch für Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die mit dem Transfer von Samenflüssigkeit verbunden sind, auch bei Männern mit Vasektomie bestehen. Fortpflanzungsfähige männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken, ein Kind zu zeugen, informiert und entsprechend beraten werden.
• -Schwangerschaft
• -CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). CellCept ist ein humanes Teratogen mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte (hauptsächlich im ersten Trimenon) und angeborene Fehlbildungen bei mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing-Erfahrung»). In der medizinischen Fachliteratur wurde über ein Risiko für Spontanaborte nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition von 45% bis 49% berichtet. Im Vergleich dazu wurde bei organtransplantierten Patientinnen, die mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, eine Häufigkeit von Spontanaborten zwischen 12% und 33% angegeben.
• -In der veröffentlichten Literatur wurden bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition angeborene Fehlbildungen (einschliesslich multipler Fehlbildungen bei einzelnen Neugeborenen) beschrieben. Im Vergleich dazu wird das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung auf ungefähr 2% der Lebendgeburten und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter der Behandlung mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil auf ungefähr 4% bis 5% geschätzt.
• -Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden nach der Markteinführung die folgenden angeborenen Fehlbildungen (zum Teil auch multiple Fehlbildungen) am häufigsten gemeldet:
• -·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• -·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• -·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• -·Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
• -·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• -·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).
• -·Anomalien der Niere
• -Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen
• -·Mikrophthalmie
• -·Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;
• -·Agenesie des Septum pellucidum;
• -·Agenesie des olfaktorischen Nervs.
• -Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternaler Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe «Präklinische Daten»). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von CellCept während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• -Stillzeit
• -Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Milch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. CellCept ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• -CellCept könnte eine Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollen das Autofahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden, falls bei ihnen unter der Behandlung mit CellCept Arzneimittelnebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Erfahrung
• -Schätzungsweise insgesamt 1557 Patienten erhielten in klinischen Zulassungsstudien CellCept zur Vorbeugung akuter Organabstossung. Davon wurden 991 in die gepoolten renalen Studien ICM1866, MYC022 und MYC023, 277 in die hepatische Studie MYC2646 und 289 in die kardiale Studie MYC1864 eingeschlossen. Patienten aller Studienarme erhielten zudem Ciclosporin und Corticosteroide. Zu den häufigsten und/oder schwersten unerwünschten Wirkungen gehörten in den Zulassungsstudien Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Emesis.
• -Darüber hinaus gab es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z.B. opportunistische Infektionen.
• -In den drei kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Sicherheitsprofil als für Tagesdosen von 3 g.
• -Das Sicherheitsprofil von CellCept bei Patienten, die wegen einer refraktären Nierentransplantatabstossung behandelt wurden, war mit dem vergleichbar, was in den zulassungsrelevanten Studien zur Prävention einer Nierentransplantatabstossung bei einer Tagesdosis von 3 g beobachtet worden war. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten, die CellCept erhielten, häufiger berichtet wurden als bei Patienten mit i.v. Corticosteroiden, waren hauptsächlich Diarrhöe und Leukopenie, gefolgt von Anämie, Ãœbelkeit, Abdominalschmerzen, Sepsis, Ãœbelkeit mit Emesis und Dyspepsie.
• -Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 18 Jahre)
• -Die Art der unerwünschten Wirkungen, die in einer klinischen Studie mit 100 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren, welche oral zweimal täglich 600 mg/m2 Mycophenolat-Mofetil erhielten, beobachtet wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 1 g CellCept erhielten.
• -Die folgenden behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei Kindern und Jugendlichen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% auf und sie waren bei Kindern und Jugendlichen, vor allem bei denjenigen unter 6 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen häufiger: Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis, Infektionen, Anämie.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre) können einem höheren Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Immunsuppression unterliegen, insbesondere wenn sie CellCept im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten. Diese Patienten können im Vergleich zu jüngeren Personen ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.
• -Nebenwirkungsprofil von CellCept bei pivotalen klinischen Studien
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Aufgrund der grossen Unterschiede, die in der Häufigkeit bestimmter UAW bei verschiedenen transplantatbezogenen Indikationen festgestellt wurden, wird die Häufigkeit nach Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten getrennt aufgeführt.
• -Nierentransplantationsstudien mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (991 Patienten mit CellCept behandelt)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Bakterielle Infektionen (39,9%), Virale Infektionen (16,3%).
• -Häufig:
• -Pilzinfektionen.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig:
• -Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig:
• -Leukopenie (28,6%), Anämie (20,0%).
• -Häufig:
• -Thrombozytopenie, Leukozytose, Ekchymose, Panzytopenie.
• -Gelegentlich:
• -Pseudolymphom.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig:
• -Hypercholesterinämie (11,0%), Hypophosphatämie (10,8%).
• -Häufig:
• -Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyperlipämie, Hyperkaliämie, Azidose, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Gewichtsverlust.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig:
• -Schlafstörung, Depression, Verwirrung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig:
• -Kopfschmerzen (14,8%).
• -Häufig:
• -Tremor, Schwindel, Parästhesien, Hypertonus (muskulär), Somnolenz.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig:
• -Tachykardie.
• -Gefässeerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Hypertonie (27,5%).
• -Häufig:
• -Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig:
• -Dyspnoe (12,2%), Husten (11,4%).
• -Häufig:
• -Pleuraerguss.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig:
• -Diarrhöe (30,4%), Abdominalschmerzen (22,4%), Ãœbelkeit (18,4%), Obstipation (18,0%), Dyspepsie (13,0%), Emesis (10,6%),
• -Häufig:
• -Flatulenz, Ösophagitis, Appetitverlust, Gastritis, Gastrointestinales Ulkus, Gastrointestinale Blutung, Ileus, Colitis, Stomatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig:
• -Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels, Erhöhung der Leberenzymwerte, Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels, Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig:
• -Hautausschlag, Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig:
• -Arthralgie, Muskelschwäche.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig:
• -Hämaturie (10,0%).
• -Häufig:
• -Erhöhte Kreatininwerte im Blut.
• -Gelegentlich:
• -Erhöhte Harnstoffwerte im Blut.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig:
• -Ödeme (21,0%), Fieber (18,6%), Asthenie (10,8%).
• -Häufig:
• -Schmerzen, Hernie, Unwohlsein, Schüttelfrost.
• -Herztransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (289 Patienten mit CellCept behandelt)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Virale Infektionen (31,1%), Bakterielle Infektionen (19,0%), Pilzinfektionen (13,1%).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig:
• -Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig:
• -Anämie (45,0%), Leukozytose (42,6%), Leukopenie (34,4%), Thrombozytopenie (24,2%), Ekchymose (20,1%).
• -Häufig:
• -Pseudolymphom.
• -Gelegentlich:
• -Panzytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig:
• -Hyperglykämie (48,4%), Hypercholesterinämie (46,0%), Hypokaliämie (32,5%), Hypomagnesiämie (20,1%), Hyperkaliämie (16,3%), Azidose (14,9%), Hyperlipämie (13,8%).
• -Häufig:
• -Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Gewichtsverlust.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Schlafstörung (43,3%), Depression (20,1%), Verwirrung (14,2%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig:
• -Kopfschmerzen (58,5%), Schwindel (34,3%), Tremor (26,3%), Hypertonus (muskulär) (17,3%), Parästhesien (15,6%) Somnolenz (12,8%).
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Tachykardie (22,8%).
• -Gefässeerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Hypertonie (78,9%), Hypotonie (34,3%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig:
• -Dyspnoe (44,3%), Husten (40,5%), Pleuraerguss (18%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig:
• -Ãœbelkeit (56,1%), Diarrhöe (52,6%), Obstipation (43,6%), Abdominalschmerzen (41,9%), Emesis (39,1%), Dyspepsie (22,1%), Flatulenz (18,0%), Appetitverlust (14,2%).
• -Häufig:
• -Gastritis, Ösophagitis, Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Stomatitis, Colitis, Ileus.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels (23,5%), Erhöhung der Leberenzymwerte (17,3%)
• -Häufig:
• -Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• -Gelegentlich:
• -Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig:
• -Hautausschlag (26,0%).
• -Häufig:
• -Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Muskelschwäche (13,8%), Arthralgie (10,0%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig:
• -Erhöhte Kreatininwerte im Blut (42,2%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (36,7%).
• -Häufig:
• -Hämaturie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig:
• -Ödeme (67,5%), Fieber (56,4%), Asthenie (49,1%), Schmerzen (42,2%), Schüttelfrost (13,5%), Hernie (12,1%).
• -Häufig:
• -Unwohlsein.
• -Lebertransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (277 Patienten mit CellCept behandelt)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Bakterielle Infektionen (27,4%), Virale Infektionen (14,1%), Pilzinfektionen (10,1%).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig:
• -Benigne Neoplasie der Haut, Neoplasie.
• -Gelegentlich:
• -Hautkrebs.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig:
• -Leukopenie (45,8%), Anämie (43,0%), Thrombozytopenie (38,3%), Leukozytose (22,4%).
• -Häufig:
• -Ekchymose, Panzytopenie.
• -Gelegentlich:
• -Pseudolymphom.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig:
• -Hyperglykämie (43,7%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypokaliämie (37,2%), Hypokalzämie (30,0%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypophosphatämie (14,4%).
• -Häufig:
• -Hyperlipämie, Azidose, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Schlafstörung (52,3%), Depression (17,3%), Verwirrung (17,3%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig:
• -Kopfschmerzen (53,8%), Tremor (33,9%), Schwindel (16,2%), Parästhesien (15,2%).
• -Häufig:
• -Somnolenz, Hypertonus (muskulär).
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Tachykardie (22,0%).
• -Gefässeerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig:
• -Pleuraerguss (34,3%), Dyspnoe (31,0%), Husten (15,9%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig:
• -Abdominalschmerzen (62,5%), Ãœbelkeit (54,5%), Diarrhöe (51,3%), Obstipation (37,9%), Emesis (32,9%), Appetitverlust (25,3%), Dyspepsie (22,4%), Flatulenz (18,8%).
• -Häufig:
• -Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Ösophagitis, Gastritis, Ileus, Colitis, Stomatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig:
• -Erhöhung der Leberenzymwerte (24,9%), Hepatitis (13,0%).
• -Häufig:
• -Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels.
• -Gelegentlich:
• -Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig:
• -Hautausschlag (17,7%).
• -Häufig:
• -Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig:
• -Arthralgie, Muskelschwäche.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig:
• -Erhöhte Kreatininwerte im Blut (19,9%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (10,1%).
• -Häufig:
• -Hämaturie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig:
• -Fieber (52,3%), Ödeme (48,4%), Schmerzen (46,6%), Asthenie (35,4%), Hernie (11,6%), Schüttelfrost (10,8%).
• -Häufig:
• -Unwohlsein.
• -Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen
• -Alle Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale und Pilzinfektionen (darunter solche mit potenziell letalem Verlauf), einschliesslich Infektionen durch opportunistische Erreger und Reaktivierung latenter Virusinfektionen. Das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.
• -Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis und Peritonitis.
• -Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter CellCept (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
• -Maligne Tumoren
• -Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.
• -In unterstützenden klinischen Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Zytopenien, einschliesslich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, stellen ein bekanntes mit Mycophenolat assoziiertes Risiko dar und können zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder beitragen.
• -Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerwiegendsten gastrointestinalen Störungen waren Ulzeration und Blutungen, die als mit Mycophenolat assoziierte Risiken bekannt sind. In den Zulassungsstudien wurden häufig orale, ösophageale, gastrische oder intestinale Ulzera, oft kompliziert durch Blutungen, sowie Hämatemesis, Melena und hämorrhagische Formen der Gastritis und Colitis gemeldet. Die häufigsten gastrointestinalen Störungen waren jedoch Diarrhöe, Ãœbelkeit und Emesis. Endoskopische Untersuchungen von Patienten mit CellCept-bedingtem Diarrhöe zeigten isolierte Fälle intestinaler Zottenatrophie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ödeme, einschliesslich peripherer, Gesichts- und Skrotal-Ödeme, wurden in den Zulassungsstudien sehr häufig gemeldet. Muskuloskelettale Schmerzen wie Myalgie, Nacken- und Rückenschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig gemeldet.
• -Postmarketing-Erfahrung
• -Nebenwirkungsprofil von CellCept bei Postmarketing-Erfahrung
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich:
• -Protozoen-Infektionen.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich:
• -Lymphome, lymphoproliferative Erkrankung.
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Gelegentlich:
• -Erythroblastopenie (PRCA), Knochenmarksdepression.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig:
• -Pankreatitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig:
• -Ãœberempfindlichkeit.
• -Gelegentlich:
• -Hypogammaglobulinämie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich:
• -Lungenfibrose, Interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiektase, Lymphozele.
• -Infektionen
• -Schwere, lebensbedrohliche Infektionen wie Meningitis und infektiöse Endokarditis sind gelegentlich gemeldet worden. Ausserdem gibt es Hinweise auf ein häufigeres Auftreten bestimmter Infektionsarten wie Tuberkulose sowie atypischer Infektionen durch Mykobakterien.
• -Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und BK-Virus-assoziierte Nephropathie beobachtet.
• -Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Ãœberdosierung
• -Die Erfahrungen bezüglich Ãœberdosierung von CellCept beim Menschen sind sehr beschränkt. Die Fälle gemeldeter Ãœberdosierung liegen im Rahmen des bekannten Sicherheitsprofils des Präparates.
• -MPA und MPAG können durch Hämodialyse nicht eliminiert werden. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (>100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen MPAG beseitigen. MPA kann mittels Gallensäurebinder wie Cholestyramin entfernt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AA06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Nierentransplantation
• -Erwachsene
• -Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene Dosierungen von oralem CellCept (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin (2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.
• -Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation (bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger Studienabbruch aus anderen Gründen).
• -CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant (p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:
• -Studie USA (N=499): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 31,1% (19,8%), CellCept 3 g 31,3% (17,5%), Azathioprin 47,6% (38,0%).
• -Studie Kanada/Australien (N=503): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 38,2% (19,7%), CellCept 3 g 34,8% (15,9%), Azathioprin 50% (35,5%).
• -Studie Europa (N=491): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 30,3% (17,0%), CellCept 3 g 38,8% (13,8%), Placebo 56% (46,4%).
• -Es konnte bezüglich Organverlust und Tod des Patienten (12 Monate nach Transplantation) kein Vorteil von CellCept festgestellt werden.
• -Behandlung der refraktären Abstossungsreaktion
• -In einer randomisierten offenen Vergleichsstudie wurden 150 nierentransplantierten Patienten mit einer refraktären akuten Organabstossungsreaktion täglich entweder 3 g MMF oder intravenöse Corticosteroide verabreicht. Es ergab sich eine Verminderung der Häufigkeit von Organverlust oder Tod nach 6 Monaten für CellCept 14,3% vs. intravenöse Corticosteroide 26,0% (p=0,062).
• -Pädiatrie
• -In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8 Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten.
• -Herztransplantation
• -In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g CellCept (N=289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N=289) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen CellCept und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder Tod mit 32% bei CellCept vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei CellCept vs. 11,4% bei Azathioprin.
• -Lebertransplantation
• -In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g CellCept intravenös gefolgt von zweimal täglich 1,5 g CellCept oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1-2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und (2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein Jahr lang nachbeobachtet.
• -Resultate
• -In den (Intent-to-treat-) Primäranalysen war CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion wirksamer (38,5% vs. 47,7%; p=0,025) als Azathioprin und in Bezug auf das Ãœberleben gleich wirksam (Tod oder Retransplantation nach 12 Monaten 14,7% vs. 14,6%).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil wurde bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht.
• -Das pharmakokinetische Profil von Mycophenolsäure ist bei Nierenund Herztransplantationspatienten ähnlich.
• -Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral.
• -In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die Cmax um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation). Dies wird als Nichtstationarität der MPA-Pharmakokinetik bezeichnet.
• +L'administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n'a entraîné aucune modification de l'AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d'une étude récente.
• +Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par CellCept.
• +Cependant, l'administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
• +Antibiotiques
• +Rifampicine
• +Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cÅ“ur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:
• +Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique
• +Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l'exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n'a été constatée lors de l'utilisation de l'association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
• +Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
• +Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• +Contraceptifs oraux
• +Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• +Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
• +L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que CellCept.
• +L'administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9 et stimule la glucurono-conjugaison. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• +Vaccins vivants
• +Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d'anticorps pourrait être réduite.
• +Grossesse/Allaitement
• +Hommes et femmes aptes à procréer
• +Fertilité
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»). Des études sur les animaux ont montré que le mycophénolate mofétil est tératogène (voir «Données précliniques»). Aucun impact sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités avec du mycophénolate mofétil.
• +Test de grossesse
• +Avant l'instauration du traitement par CellCept, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml pour exclure l'exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test huit à dix jours après le premier. S'il n'est pas possible d'effectuer deux tests à un intervalle de huit à dix jours avant le début du traitement pour les greffes de donneurs décédés (en raison de la disponibilité non prévisible d'un transplant), un test de grossesse doit être fait immédiatement avant le début du traitement et un deuxième, huit à dix jours après. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.
• +Contraception
• +Femmes
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir «Contre-indications»).
• +Avant le début du traitement, les patientes capables de procréer doivent être informées du risque accru de fausse couche pendant la grossesse et de malformations congénitales, et être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par CellCept, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie.
• +Hommes
• +Les données cliniques sur l'exposition paternelle à CellCept sont encore limitées. Ces données n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après une exposition paternelle au mycophénolate.
• +Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fÅ“tus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
• +Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fÅ“tus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace (préservatifs) pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs concerne aussi bien les hommes fertiles que les hommes ayant subi une vasectomie, car les risques associés au passage dans le liquide séminal demeurent présents chez les hommes ayant subi une vasectomie. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
• +Grossesse
• +En raison de son potentiel mutagène et tératogène, CellCept est contre-indiqué en cas de grossesse (voir «Contre-indications»). CellCept est un tératogène humain lié à un risque accru d'avortements spontanés (surtout durant le premier trimestre) et de malformations congénitales en cas d'exposition de la mère durant la grossesse (voir «Effets indésirables: expérience après commercialisation»). Les articles spécialisés rapportent un risque d'avortements spontanés après une exposition au mycophénolate mofétil de 45 à 49%. Par comparaison, la fréquence des avortements spontanés chez les patientes ayant subi une greffe d'organe et traitées avec d'autres immunosuppresseurs se situe entre 12 et 33%.
• +Les publications indiquent que, après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse, 23 à 27% des naissances vivantes présentent des malformations congénitales (y compris des malformations multiples chez certains nouveau-nés). Par comparaison, le risque de malformations dans la population globale est estimé à environ 2% des naissances vivantes et, parmi les femmes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées avec des immunodépresseurs autres que le mycophénolate mofétil, à environ 4 à 5%.
• +Après la commercialisation du médicament, les malformations congénitales (dont des malformations multiples) les plus fréquemment déclarées pour des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse ont été les suivantes:
• +·malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
• +·anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'Å“il (p.ex. colobome, microphtalmie);
• +·malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
• +·anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
• +·malformations de l'Å“sophage (p.ex. atrésie Å“sophagienne);
• +·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida);
• +·anomalies du rein.
• +Les malformations suivantes ont en outre été isolément rapportées:
• +·microphtalmie;
• +·kystes congénitaux du plexus choroïde;
• +·agénésie du septum pellucidum;
• +·agénésie du nerf olfactif.
• +Ces résultats sont compatibles avec les études tératologiques chez le rat et le lapin, dans lesquelles, malgré l'absence de toxicité maternelle, on a constaté la mort du fÅ“tus (résorption) ou des malformations (voir «Données précliniques»). Contractions et accouchement: l'innocuité de CellCept pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
• +Allaitement
• +Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.
• +En raison de son potentiel d'effets indésirables sévères chez le nourrisson, CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée. CellCept pourrait avoir des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines s'ils présentent des effets indésirables tels que somnolence, confusion, vertiges, tremblements ou hypotonie au cours du traitement par CellCept (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Expérience clinique
• +Au total, on estime que 1557 patients ont reçu CellCept dans le cadre d'études cliniques pivot sur la prévention du rejet aigu d'organe. Parmi ces derniers, 991 ont été inclus dans les études rénales regroupées ICM1866, MYC022 et MYC023, 277 dans l'étude hépatique MYC2646 et 289 dans l'étude cardiaque MYC1864. Les patients de tous les bras de traitement ont reçu en plus de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves observés pendant les études pivot figurent diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements.
• +En outre, il est arrivé que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• +Dans les trois études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de sécurité que la dose quotidienne de 3 g.
• +Le profil de sécurité de CellCept chez des patients traités en raison d'un rejet réfractaire de greffe rénale était comparable à celui observé dans les études pivot sur la prévention du rejet de greffe rénale à la dose quotidienne de 3 g. Les effets indésirables ayant été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu CellCept que chez les patients traités par corticostéroïdes i.v. étaient principalement les suivants: diarrhée et leucopénie, suivis d'anémie, nausées, douleurs abdominales, septicémie, nausées avec vomissements et dyspepsie.
• +Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
• +La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de CellCept deux fois par jour.
• +Les effets indésirables ci-après, dus au traitement et observés avec une fréquence supérieure à 10% chez les enfants et les adolescents, sont survenus plus souvent chez ces derniers – en particulier chez les enfants de moins de six ans – que chez les adultes: diarrhée, leucopénie, septicémie, infections, anémie.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression, en particulier lorsqu'ils prennent CellCept dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé. Ces patients peuvent être exposés, par rapport à des personnes plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des Å“dèmes pulmonaires.
• +D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous CellCept que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
• +Profil de tolérance de CellCept lors des études cliniques pivot
• +Les effets indésirables (EI) observés dans le cadre d'études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000). En raison des grandes différences de fréquence constatées pour certains EI dans diverses indications de greffe, la fréquence est mentionnée séparément, selon qu'ils s'agit de transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
• +Etudes chez des transplantés rénaux traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (991 patients traités par CellCept)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents:
• +Infections bactériennes (39,9%), infections virales (16,3%).
• +Fréquents:
• +Infections fongiques.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents:
• +Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents:
• +Leucopénie (28,6%), anémie (20,0%).
• +Fréquents:
• +Thrombopénie, leucocytose, ecchymose, pancytopénie.
• +Occasionnels:
• +Pseudolymphome.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents:
• +Hypercholestérolémie (11,0%), hypophosphatémie (10,8%).
• +Fréquents:
• +Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperlipémie, hyperkaliémie, acidose, hypocalcémie, hypomagnésémie, perte de poids.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents:
• +Troubles du sommeil, dépression, confusion.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents:
• +Céphalées (14,8%).
• +Fréquents:
• +Tremblements, vertiges, paresthésies, hypertonie (musculaire), somnolence.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents:
• +Tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents:
• +Hypertension (27,5%).
• +Fréquents:
• +Hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents:
• +Dyspnée (12,2%), toux (11,4%).
• +Fréquents:
• +Epanchement pleural.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents:
• +Diarrhée (30,4%), douleurs abdominales (22,4%), nausées (18,4%), constipation (18,0%), dyspepsie (13,0%), vomissements (10,6%).
• +Fréquents:
• +Flatulences, Å“sophagite, perte d'appétit, gastrite, ulcère gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, iléus, colite, stomatite.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquents:
• +Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase, élévation des enzymes hépatiques, élévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines, hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents:
• +Éruption cutanée, alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents:
• +Arthralgie, faiblesse musculaire.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très fréquents:
• +Hématurie (10,0%).
• +Fréquents:
• +Élévation du taux de créatinine dans le sang.
• +Occasionnels:
• +Elévation du taux d'urée dans le sang.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents:
• +Å’dèmes (21,0%), fièvre (18,6%), asthénie (10,8%).
• +Fréquents:
• +Douleurs, hernie, malaise, frissons.
• +Etude chez des transplantés cardiaques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (289 patients traités par CellCept)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents:
• +Infections virales (31,1%), infections bactériennes (19,0%), infections fongiques (13,1%).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents:
• +Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquents:
• +Anémie (45,0%), leucocytose (42,6%), leucopénie (34,4%), thrombopénie (24,2%), ecchymoses (20,1%).
• +Fréquents:
• +Pseudolymphome.
• +Occasionnels:
• +Pancytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents:
• +Hyperglycémie (48,4%), hypercholestérolémie (46,0%), hypokaliémie (32,5%), hypomagnésémie (20,1%), hyperkaliémie (16,3%), acidose (14,9%), hyperlipémie (13,8%).
• +Fréquents:
• +Hypophosphatémie, hypocalcémie, perte de poids.
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquents:
• +Troubles du sommeil (43,3%), dépression (20,1%), confusion (14,2%).
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents:
• +Céphalées (58,5%), vertiges (34,3%), tremblements (26,3%), hypertonie (musculaire) (17,3%), paresthésies (15,6%), somnolence (12,8%).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents:
• +Tachycardie (22,8%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents:
• +Hypertension (78,9%), hypotension (34,3%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents:
• +Dyspnée (44,3%), toux (40,5%), épanchement pleural (18%).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents:
• +Nausées (56,1%), diarrhée (52,6%), constipation (43,6%), douleurs abdominales (41,9%), vomissements (39,1%), dyspepsie (22,1%), flatulences (18,0%), perte d'appétit (14,2%).
• +Fréquents:
• +Gastrite, Å“sophagite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, stomatite, colite, iléus.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très fréquents:
• +Élévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase (23,5%), élévation du taux d'enzymes hépatiques (17,3%)
• +Fréquents:
• +Augmentation de la phosphatase alcaline.
• +Occasionnels:
• +Hépatite.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquents:
• +Éruption cutanée (26,0%).
• +Fréquents:
• +Alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents:
• +Faiblesse musculaire (13,8%), arthralgie (10,0%).
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très fréquents:
• +Élévation du taux de créatinine dans le sang (42,2%), élévation du taux d'urée dans le sang (36,7%).
• +Fréquents:
• +Hématurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents:
• +Å’dèmes (67,5%), fièvre (56,4%), asthénie (49,1%), douleurs (42,2%), frissons (13,5%), hernie (12,1%).
• +Fréquents:
• +Sensation de malaise.
• +Etude chez des transplantés hépatiques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (277 patients traités par CellCept)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents:
• +Infections bactériennes (27,4%), infections virales (14,1%), infections fongiques (10,1%).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents:
• +Néoplasie cutanée bénigne, néoplasie.
• +Occasionnels:
• +Cancer de la peau.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquents:
• +Leucopénie (45,8%), Anémie (43,0%), thrombopénie (38,3%), leucocytose (22,4%).
• +Fréquents:
• +Ecchymoses, pancytopénie.
• +Occasionnels:
• +Pseudolymphome.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents:
• +Hyperglycémie (43,7%), hypomagnésémie (39,0%), hypokaliémie (37,2%), hypocalcémie (30,0%), hyperkaliémie (22,0%), hypophosphatémie (14,4%).
• +Fréquents:
• +Hyperlipémie, acidose, perte de poids, hypercholestérolémie.
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquents:
• +Troubles du sommeil (52,3%), dépression (17,3%), confusion (17,3%).
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents:
• +Céphalées (53,8%), tremblement (33,9%), Etourdissements (16,2%), paresthésies (15,2%).
• +Fréquents:
• +Somnolence hypertonie (musculaire).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents:
• +Tachycardie (22,0%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents:
• +Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents:
• +Epanchement pleural (34,3%), dyspnée (31,0%), toux (15,9%).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents:
• +Douleurs abdominales (62,5%), nausées (54,5%), diarrhée (51,3%), constipation (37,9%), vomissements (32,9%), perte d'appétit (25,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (18,8%).
• +Fréquents:
• +Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, Å“sophagite, gastrite, iléus, colite, stomatite.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très fréquents:
• +Elévation du taux d'enzymes hépatiques (24,9%), hépatite (13,0%).
• +Fréquents:
• +Elévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines.
• +Occasionnels:
• +Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate-déshydrogénase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents:
• +Eruption cutanée (17,7%).
• +Fréquents:
• +Alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents:
• +Arthralgies, faiblesse musculaire.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très fréquents:
• +Élévation du taux de créatinine dans le sang (19,9%), élévation du taux d'urée dans le sang (10,1%).
• +Fréquents:
• +Hématurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents:
• +Fièvre (52,3%), Å“dèmes (48,4%), douleurs (46,6%), asthénie (35,4%), hernie (11,6%), frissons (10,8%).
• +Fréquents:
• +Sensation de malaise.
• +Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés
• +Infections
• +Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque accru d'infections bactériennes, virales et fongiques (dont certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris d'infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes et de réactivation d'infections virales latentes. Le risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• +Les infections les plus graves étaient la septicémie et la péritonite.
• +Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous CellCept (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• +Tumeurs malignes
• +Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• +Lors d'études cliniques complémentaires sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Les cytopénies, y compris la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie et la pancytopénie, représentent un risque connu associé au mycophénolate et peuvent conduire ou contribuer à l'apparition d'infections et d'hémorragies.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Les troubles gastro-intestinaux les plus graves étaient des ulcères et des hémorragies, qui sont connus comme étant des risques associés au mycophénolate. Dans le cadre des études pivot, il a fréquemment été fait état d'ulcères buccaux, Å“sophagiens, gastriques ou intestinaux, souvent compliqués par des hémorragies, ainsi que d'hématémèses, de mélénas et de formes hémorragiques de gastrite et de colite. Les troubles gastro-intestinaux les plus fréquents étaient toutefois la diarrhée, les nausées et les vomissements. Des examens endoscopiques de patients présentant une diarrhée liée au traitement par CellCept ont révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Des Å“dèmes, y compris des Å“dèmes périphériques, faciaux et scrotaux ont très fréquemment été signalés au cours des études pivot. Des douleurs musculosquelettiques telles que myalgies, douleurs cervicales et dorsales ont également été très fréquemment signalées.
• +Expérience après commercialisation
• +Profil d'effets indésirables de CellCept dans le cadre de l'expérience après commercialisation
• +Les effets indésirables (EI) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels:
• +Infections à protozoaires.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels:
• +Lymphomes, maladie lymphoproliférative.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels:
• +Érythroblastopénie (PRCA), dépression médullaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents:
• +Pancréatite.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents:
• +Hypersensibilité.
• +Occasionnels:
• +Hypogammaglobulinémie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels:
• +Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, bronchectasie, lymphocèle.
• +Infections
• +Des infections sévères compromettant le pronostic vital, telles que méningite et endocardite bactérienne, ont été signalées occasionnellement. Il existe en outre des éléments évocateurs d'une fréquence accrue de certains types d'infection tels que tuberculose et infections atypiques à mycobactéries.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP) et de néphropathie associée au BK virus ont été observés chez des patients traités par CellCept
• +Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Surdosage
• +L'expérience concernant les cas de surdosage chez l'homme est très limitée. Les cas de surdosage signalés se situent dans le cadre du profil de tolérance connu du produit.
• +Le MPA et le MPAG ne peuvent pas être éliminés par l'hémodialyse. En cas de concentrations plasmatiques élevées de MPAG (>100 µg/ml), celle-ci permet toutefois d'éliminer de petites quantités de MPAG. L'administration d'agents séquestrant les acides biliaires, telle la cholestyramine, permet d'éliminer le MPA.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AA06
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Le mycophénolate mofétil (MMF) est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la synthèse de novo du nucléotide de la guanosine. Etant donné que la synthèse de novo des purines est indispensable à la multiplication des lymphocytes B et T, alors que d'autres types de cellules peuvent mettre à profit le mécanisme de réutilisation des purines, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
• +Efficacité clinique
• +Transplantation rénale
• +Adultes
• +Trois études sur la prévention des réactions de rejet aiguës ont comparé CellCept administré par voie orale à deux posologies (respectivement 1 g et 1,5 g deux fois par jour) à l'azathioprine (2 études) et à un placebo (1 étude), tous les produits étant associés à la ciclosporine et aux corticoïdes.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients présentant dans chaque groupe un échec thérapeutique au cours des six mois suivant la transplantation (rejet aigu attesté par biopsie ou décès, perte d'organe ou abandon prématuré de l'étude pour d'autres raisons).
• +Associé aux corticoïdes et à la ciclosporine, CellCept a entraîné une réduction statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des échecs thérapeutiques au cours des six mois suivant la transplantation par rapport aux patients traités par l'azathioprine:
• +Etude USA (n = 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 31,1% (19,8%); sous 3 g de CellCept: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
• +Etude Canada/Australie (n = 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 38,2% (19,7%); sous 3 g de CellCept: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
• +Etude Europe (n = 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 30,3% (17,0%); sous 3 g de CellCept: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
• +CellCept n'a témoigné d'aucun avantage en termes de perte d'organe et de décès (12 mois après la transplantation).
• +Traitement des réactions de rejet réfractaires
• +Dans une étude comparative ouverte et randomisée, 150 transplantés rénaux présentant un rejet aigu réfractaire ont reçu chaque jour soit 3 g de MMF, soit des corticoïdes par voie intraveineuse. Il s'est produit une diminution de la fréquence des pertes d'organe et des décès à six mois sous CellCept (14,3%) par rapport aux corticoïdes intraveineux (26,0%) (p = 0,062).
• +Pédiatrie
• +Dans une étude menée chez 100 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans (33 patients <6 ans; 8 patients <2 ans), la proportion des rejets attestés par biopsie était semblable entre les groupes (3 mois à <6 ans, 6 ans à <12 ans, 12 ans à 18 ans) et comparable avec celle enregistrée chez les adultes. La fréquence cumulée des pertes d'organe (5%) et des décès (2%) 12 mois après la transplantation était également identique à celle observée chez des transplantés rénaux adultes.
• +Transplantation cardiaque
• +Dans une étude menée chez 650 patients (dont 72 sous placebo), les malades ont reçu 1,5 g de CellCept deux fois par jour (n = 289) ou 1,5-3 mg d'azathioprine par kg de poids corporel une fois par jour (n = 289), en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il n'a été constaté aucune différence entre CellCept et l'azathioprine du point de vue des deux critères d'évaluation primaires: (1) réaction de rejet attestée par biopsie avec dégradation des paramètres hémodynamiques, nouvelle transplantation ou décès (32% sous CellCept contre 35% sous azathioprine) et (2) survie du greffon au cours des 12 premiers mois (décès ou nouvelle transplantation) (6,2% sous CellCept contre 11,4% sous azathioprine).
• +Transplantation hépatique
• +Dans une étude menée chez 565 patients, il a été procédé soit à l'administration de CellCept par voie intraveineuse à raison de 1 g deux fois par jour pendant 14 jours au maximum, puis par voie orale à raison de 1,5 g deux fois par jour, soit à l'administration d'azathioprine par voie intraveineuse à raison de 1-2 mg par kg de poids corporel, puis par voie orale à raison de 1-2 mg par kg de poids corporel et par jour; chaque produit était associé à la ciclosporine et à des corticoïdes. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient les suivants: (1) proportion de patients ayant présenté au cours des six mois après la transplantation une ou plusieurs réactions de rejet attestées par biopsie et traitées, étant décédé ou ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation et (2) proportion de patients avec perte d'organe (décès/nouvelle transplantation) au cours des douze mois suivant la greffe. Les patients ayant prématurément arrêté le traitement ont été suivis pendant un an au titre du dépistage des réactions de rejet ou des pertes d'organe (décès/nouvelle transplantation).
• +Résultats
• +Dans les analyses primaires (intent-to-treat), CellCept associé aux corticoïdes et à la ciclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine dans la prévention des réactions de rejet aiguës (38,5% contre 47,7%; p = 0.025) et aussi efficace du point de vue de la survie (décès ou nouvelle transplantation après 12 mois: 14,7% contre 14,6%).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
• +Le profil pharmacocinétique de l'acide mycophénolique est identique chez les transplantés rénaux et les transplantés cardiaques.
• +Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale.
• +Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cÅ“ur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3-6 mois après la greffe). C'est ce qu'on appelle la non stationnarité pharmacocinétique du MPA.
• -Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil rasch und zu einem grossen Teil absorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Mycophenolat-Mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht nachweisbar.
• -Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6–12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach oraler Gabe von Mycophenolat-Mofetil beträgt 94%.
• -Die Einnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolat-Mofetil, das Nierentransplantationspatienten in Dosen von zweimal täglich 1,5 g verabreicht wurde. Die Maximalkonzentration (Cmax) von MPA nahm jedoch in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.
• -Kapseln und Filmtabletten sind bioäquivalent.
• +Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas décelable dans le plasma.
• +Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA.
• +La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate mofétil est de 94%.
• +La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (Cmax) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.
• +Les capsules et les comprimés pelliculés sont bioéquivalents.
• -MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. Dieser Wert hängt von der Nierenfunktion ab. Veränderungen der Albuminbindung nach Therapiebeginn erklären möglicherweise die Variabilität der MPA-Pharmakokinetik. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.
• -Metabolismus
• -Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil präsystemisch vollständig zum aktiven MPA metabolisiert.
• -MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (die Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über die enterohepatische Rezirkulation wieder zurück in freies MPA umgewandelt; auch ein kleinerer Anteil an Acylglucuronid (AcMPAG) wird gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch aktiv und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF (Diarrhöe, Leukopenie) verantwortlich zu sein.
• +A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Cette valeur dépend de la fonction rénale. Des modifications de la liaison à l'albumine après le début du traitement pourraient expliquer la variabilité de la pharmacocinétique du MPA. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
• +Métabolisme
• +Après administration orale, le mycophénolate mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique.
• +Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase (l'isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre par la recirculation entéro-hépatique; une faible proportion d'acylglucuronide (AcMPAG) est également formée. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d'être responsable de certains effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
• -Ca. 93% der Dosis wird über die Nieren grösstenteils als MPAG ausgeschieden, ca. 5,5% über die Faeces. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert. Die scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16-18 Std.
• -Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) war die AUC von MPA bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) um 28–75% höher als die AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer Niereninsuffizienz. Die AUC von MPAG war ebenfalls erhöht. Die durchschnittliche Zunahme der AUC von MPA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem Anstieg der MPA-AUC bei Erhöhung der Tagesdosis von Mycophenolat-Mofetil von 2 g auf 3 g täglich vergleichbar.
• -Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion
• -Bei Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0–12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten ohne Verzögerung der Transplantatfunktion, doch die MPAG-AUC0-12 war gegenüber letzteren um das Doppelte bis Dreifache erhöht.
• -Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei leichter und mässiggradiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B) war die Pharmakokinetik von MPA und MPAG durch die Leberparenchymerkrankung unbeeinflusst. Untersuchungen bei schwerem Leberparenchymschaden und akuter Funktionsstörung liegen nicht vor.
• -Pädiatrische Patienten
• -Bei 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m2 Mycophenolat-Mofetil (bis maximal zweimal täglich 1 g) verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche CellCept in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte in allen Altersgruppen waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase ähnlich.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil und seinen Metaboliten war, basierend auf limitierten Studiendaten, bei älteren Transplantationspatienten im Vergleich zu jüngeren Transplantationspatienten nicht verändert.
• -Präklinische Daten
• -Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil stimmt mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden.
• -Karzinogenität
• -In experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Karzinogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.
• -Genotoxizität
• -Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Test und der In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil in stark zytotoxischen Dosen ein Potenzial aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Andere Genotoxizitätsuntersuchungen (Mutagenese-Test in Bakterien, mitotischer Genkonversion-Test in der Hefe oder der Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) zeigten keine mutagene Wirkung.
• -Fertilitätsstörungen
• -Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fachen (Cmax) empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F1) Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen (P1-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F2-Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe «Schwangerschaft»), sollten die Filmtabletten und Kapseln von CellCept nicht zerstossen oder geöffnet werden. Patienten sollten eine Inhalation und den Haut- oder Schleimhautkontakt mit dem in den Kapseln von CellCept enthaltenen Pulver vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.
• -Zulassungsnummer
• -Zulassungsnummer (Original)
• -53337 (Kapseln), 53338 (Filmtabletten) (Swissmedic).
• -Zulassungsnummer (Importeur)
• -67393 (Kapseln) (Swissmedic) (Rumänien).
• -67394 (Filmtabletten) (Swissmedic) (Rumänien).
• -67387 (Kapseln) (Swissmedic) (Polen).
• -67388 (Filmtabletten) (Swissmedic) (Polen).
• -67391 (Kapseln) (Swissmedic) (Griechenland).
• -67392 (Filmtabletten) (Swissmedic) (Griechenland).
• -67389 (Kapseln) (Swissmedic) (Spanien).
• -67390 (Filmtabletten) (Swissmedic) (Spanien).
• -Packungen
• -CellCept Kapseln zu 250 mg: 100 und 300 [B]
• -CellCept Filmtabletten zu 500 mg: 50 und 150 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Zulassungsinhaberin (Original)
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Zulassungsinhaberin (Importeur)
• +Environ 93% de la dose sont éliminés par les reins, en grande partie sous forme de MPAG, tandis que 5,5% environ le sont avec les fèces. Le MPAG sécrété dans la bile est soumis à un cycle entéro-hépatique.
• +La détermination de la demi-vie d'élimination (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16-18 heures. L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28-75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.
• +Patients avec retard fonctionnel du greffon
• +Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0-12 moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0-12 du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.
• +Insuffisance hépatique
• +Une cirrhose hépatique légère à modérée (classes A et B de la classification de Child-Pugh) n'a pas influé sur la pharmacocinétique du MPA et du MPAG. Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une grave atteinte du parenchyme hépatique et un trouble fonctionnel aigu.
• +Patients pédiatriques
• +Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m2 deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu CellCept à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Sur la base de données d'études limitées, la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites était inchangée chez les transplantés âgés par rapport aux transplantés plus jeunes.
• +Données précliniques
• +Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme.
• +Cancérogénicité
• +Le mycophénolate mofétil n'a pas généré de tumeurs dans les modèles expérimentaux. La dose maximale testée au cours de l'expérimentation animale pour la recherche d'une carcinogénicité a mis en évidence une disponibilité systémique (AUC ou Cmax) supérieure d'un facteur 2 à 3 à celle trouvée chez des transplantés rénaux ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour, respectivement supérieure d'un facteur 1,3 à 2 à la disponibilité systémique (AUC ou Cmax) chez des patients transplantés cardiaques ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour.
• +Génotoxicité
• +Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
• +Troubles de la fertilité
• +Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rats. La disponibilité systémique (Cmax) de cette dose correspond à 2 à trois fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois (Cmax) la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fÅ“tus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cÅ“ur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique (Cmax) de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Médicament à tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène avéré (voir «Grossesse»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés ni ouvrir les capsules de CellCept. La poudre contenue dans les capsules de CellCept ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• +Numéro d’autorisation
• +Numéro d'autorisation (Original)
• +53337 (capsules), 53338 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• +Numéro d'autorisation (Importateur)
• +67393 (capsules) (Swissmedic) (Roumanie).
• +67394 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Roumanie).
• +67387 (capsules) (Swissmedic) (Pologne).
• +67388 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Pologne).
• +67391 (capsules) (Swissmedic) (Grèce).
• +67392 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Grèce).
• +67389 (capsules) (Swissmedic) (Espagne).
• +67390 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Espagne).
• +Présentation
• +CellCept Capsules à 250 mg: 100, 300 [B]
• +CellCept Comprimés pelliculés à 500 mg: 50, 150 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Titulaire de l'autorisation (Original)
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Titulaire de l'autorisation (Importateur)
• -Stand der Information
• -August 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2019.