• -Zusammensetzung
• -Tabletten
• -Wirkstoffe: Lumacaftor und Ivacaftor.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon (K30), Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug:
• -Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, Carminsäure (E120), Brillantblau-FCF-Aluminiumlack (E133), Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).
• -Drucktinte:
• -Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglycol, Schellack.
• -Granulat
• -Wirkstoffe: Lumacaftor und Ivacaftor
• -Hilfsstoffe:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon (K30), Natriumdodecylsulfat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
• -Tabletten
• -Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 7,6 × 4,9 mm) mit dem Aufdruck“1V125” in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• -Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 8,4 × 6,8 mm) mit dem Aufdruck “2V125” in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• -Granulat
• -Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel
• -Jeder Beutel enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Weisses bis fast weisses Granulat.
• -Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel
• -Jeder Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor.
• -Weisses bis fast weisses Granulat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tabletten
• -Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Granulat
• -Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Dosierung/Anwendung
• -Orkambi sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen.
• -Dosierung
• -Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 2 Jahren
• -Alter Orkambi-Dosis Gesamttagesdosis
• -2 bis 5 Jahre mit einem Körpergewicht unter 14 kg Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 200 mg/ Ivacaftor 250 mg
• -2 bis 5 Jahre mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 300 mg/ Ivacaftor 376 mg
• -6 bis 11 Jahre Zwei Tabletten Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 400 mg/ Ivacaftor 500 mg
• -12 Jahre und älter Zwei Tabletten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 800 mg/ Ivacaftor 500 mg
• -
• -Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Vergessene Dosis
• -Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
• -Tabletten
• -Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich (Gesamttagesdosis von Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren; Gesamttagesdosis von Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten ab 12 Jahren) in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe „Interaktionen“).
• -Granulat
• -Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion in der ersten Behandlungswoche auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Art der Anwendung
• -Tabletten
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen).
• -Granulat
• -Zum Einnehmen. Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.
• -Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst, Joghurt und Milch oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• -Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Einschränkung der Leberfunktion Dosisanpassung Gesamttagesdosis
• -Tabletten:
• -Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 400 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 800 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor
• -Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• -Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) 1 Tablette alle 12 Stunden (oder eine niedrigere Dosis) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis) Für Patienten ab 12 Jahren 400 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• -Granulat im Beutel:
• -Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Für Patienten im Alter von2 bis 5 Jahren und < 14 kg 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥ 14 kg 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor
• -Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 1 Beutel jeden Morgen und jeden zweiten Tag 1 Beutel am Abend Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg Tag 1: 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor Tag 2: 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥ 14 kg Tag 1: 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor Tag 2: 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor
• -Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) 1 Beutel pro Tag oder weniger häufig Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis5 Jahren und ≥ 14 kg 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor
• -
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe „Zusammensetzung“).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
• -Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Respiratorische Ereignisse
• -Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• -Wirkung auf den Blutdruck
• -Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Bei allen Patienten sollte der Blutdruck unter der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung
• -Anomalien der Leberfunktion, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
• -Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -CYP3A-Substrate
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• -Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe „Interaktionen“).
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• -Katarakte
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter Lumacaftor/Ivacaftor und unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe „Präklinische Daten“). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• -Patienten nach Organtransplantation
• -Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Siehe „Interaktionen“ zu Interaktionen mit Immunsuppressiva.
• -Interaktionen
• -Auf der Grundlage der Bioverfügbarkeit und der genannten Dosen wird das Interaktionsprofil für alle Stärken und galenischen Formen als gleich eingestuft.
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung können andere Arzneimittel Lumacaftor/Ivacaftor potentiell beeinflussen; ebenso kann Lumacaftor/Ivacaftor andere Arzneimittel potentiell beeinflussen.
• -Potentielle Beeinflussung von Lumacaftor/Ivacaftor durch andere Arzneimittel
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
• -Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei Anwendung zusammen mit mässigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei Anwendung zusammen mit mässigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lumacaftor/Ivacaftor
• -CYP3A-Substrate
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Pgp-Substrate
• -Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass Lumacaftor das Potential sowohl zur Hemmung als auch zur Induktion von Pgp besitzt. Darüber hinaus ergab eine klinische Studie mit Ivacaftor-Monotherapie, dass Ivacaftor ein schwacher Pgp-Inhibitor ist. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit Pgp-Substraten (z. B. Digoxin) die Exposition gegenüber diesen Substraten verändern.
• -CYP2B6- und CYP2C-Substrate
• -Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d. h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
• -Potentielle Beeinflussung von Transportproteinen durch Lumacaftor/Ivacaftor
• -In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
• -Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 3 unter „Klinische Anmerkung“ aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln – Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittelklasse des Begleitarzneimittels: Bezeichnung des Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung
• -Begleitarzneimittel mit der höchsten klinischen Relevanz
• -Antiallergika: Montelukast ↔ LUM, IVA ↓ Montelukast Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Es wird keine Dosisanpassung für Montelukast empfohlen. Eine angemessene klinische Überwachung, soweit zweckmässig, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Montelukast reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Fexofenadin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Fexofenadin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Fexofenadin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fexofenadin verändern.
• -Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Clarithromycin, Telithromycin ↓ Clarithromycin, Telithromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe von Clarithromycin oder Telithromycin begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die Clarithromycin oder Telithromycin einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette/einen Beutel täglich zu reduzieren. Eine Alternative zu diesen Antibiotika, wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Clarithromycin und Telithromycin reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Erythromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Erythromycin ↓ Erythromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine Alternative zu Erythromycin, wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Erythromycin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Antiepileptika: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch diese Antiepileptika ↓ Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor- und Antiepileptika-Expositionen können signifikant verringert sein, was die Wirksamkeit jeder dieser Wirkstoffe reduzieren kann.
• -Antimykotika: Itraconazol*, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch diese Antimykotika ↓ Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↓ Posaconazol Aufgrund der Induktion von UGT durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe dieser Antimykotika begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die diese Antimykotika einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette/einen Beutel täglich zu reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antimykotika wird nicht empfohlen. Die Patienten sollten bezüglich eines Durchbruchs einer Pilzinfektion engmaschig überwacht werden, wenn derartige Arzneimittel erforderlich sind. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antimykotika reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Fluconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Fluconazol ↓ Fluconazol Aufgrund der Induktion durch LUM; Fluconazol wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden; bei starken Induktoren wurde jedoch eine mässige Abnahme der Fluconazol-Exposition beobachtet Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fluconazol reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Antiphlogistika: Ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ Ibuprofen Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ibuprofen reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Arzneimittel gegen Mykobakterien: Rifabutin, Rifampicin*, Rifapentin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Arzneimittel gegen Mykobakterien ↓ Rifabutin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↔ Rifampicin, Rifapentin Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann. Eine höhere Dosis von Rifabutin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Rifabutin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA ↓ Midazolam, Triazolam Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren Wirksamkeit verringert.
• -Hormonale Kontrazeptiva: Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene ↓ Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene Aufgrund der Induktion von CYP3A/UGT durch LUM Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus (eingesetzt nach Organtransplantation) ↔ LUM, IVA ↓ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition gegenüber diesen Immunsuppressiva reduzieren, was die Wirksamkeit dieser Immunsuppressiva verringern kann. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei organtransplantierten Patienten wurde nicht untersucht.
• -Protonenpumpenhemmer: Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Protonenpumpenhemmer kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Protonenpumpenhemmern reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Phytotherapeutika: Johanniskraut (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Johanniskraut Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Johanniskraut wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.
• -Sonstige Begleitarzneimittel mit klinischer Relevanz
• -Antiarrhythmika: Digoxin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Digoxin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.
• -Antikoagulantien: Dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Dabigatran Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine angemessene klinische Überwachung sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Dabigatran kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Dabigatran verändern.
• -Warfarin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Warfarin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von CYP2C9 durch LUM Die International Normalised Ratio (INR) ist zu überwachen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Warfarin verändern.
• -Antidepressiva: Citalopram, Escitalopram, Sertralin ↔ LUM, IVA ↓ Citalopram, Escitalopram, Sertralin Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antidepressiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ Bupropion Aufgrund der Induktion von CYP2B6 durch LUM Eine höhere Dosis von Bupropion kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Bupropion reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Kortikosteroide, systemische: Methylprednisolon, Prednison ↔ LUM, IVA ↓ Methylprednisolon, Prednison Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Eine höhere Dosis dieser systemischen Kortikosteroide kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Methylprednisolon und Prednison reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -H2-Blocker: Ranitidin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Ranitidin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ranitidin verändern.
• -Orale Antidiabetika: Repaglinid ↔ LUM, IVA ↓ Repaglinid Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8 durch LUM Eine höhere Dosis von Repaglinid kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Repaglinid reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Hinweis: ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung; LUM = Lumacaftor; IVA = Ivacaftor. *Basierend auf klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen. Alle anderen aufgezeigten Arzneimittelinteraktionen sind vorhergesagte Interaktionen.
• -
• -Falsch positive Urintests auf THC
• -Es liegen Berichte vor, wonach es bei Patienten, die Orkambi erhalten, zu falsch positiven Ergebnissen bei Urin-Screeningtests auf Tetrahydrocannabinol (THC) kam. Zur Verifizierung der Ergebnisse soll eine alternative Testmethode in Betracht gezogen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe „Präklinische Daten“). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, ausser der klinische Zustand der Mutter rechtfertigt eine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lumacaftor und/oder Ivacaftor und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Lumacaftor und Ivacaftor in die Milch laktierender weiblicher Ratten übergehen. Daher können Risiken für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verzichtet werden soll/die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet (siehe „Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Orkambi auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht untersucht.
• -Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Patienten, bei denen es während der Einnahme von Orkambi zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten ab 12 Jahren unter Lumacaftor/Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien auftraten, waren Dyspnoe (14,0 % versus 7,8 % unter Placebo), Diarrhoe (11,0 % versus 8,4 % unter Placebo) und Übelkeit (10,2 % versus 7,6 % unter Placebo).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 0,5 % der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse, z. B. erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und 2) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Nasopharyngitis*
• -Häufig Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
• -Gefässerkrankungen Gelegentlich Hypertonie
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen*, Schwindel*
• -Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie†
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Ohrenschmerzen*, Ohrenbeschwerden*, Tinnitus*, Trommelfellhyperämie*, vestibuläre Störung*
• -Gelegentlich Ohrverstopfung*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Verstopfte Nase*, Dyspnoe, Husten mit Auswurf, vermehrter Auswurf
• -Häufig Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*, Rhinorrhoe, Pharynxerythem*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Abdominalschmerzen*, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit
• -Häufig Flatulenz, Erbrechen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Transaminasenwerte
• -Gelegentlich Cholestatische Hepatitis‡
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Unregelmässige Menstruation, Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, gutartige Knoten in der Brust*
• -Gelegentlich Menorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe, Entzündung der Brustdrüse*, Gynäkomastie*, Erkrankung der Brustwarze*, Schmerzen der Brustwarze*, Oligomenorrhoe
• -Untersuchungen Sehr häufig Bakterien im Sputum*
• -Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -Gelegentlich Erhöhter Blutdruck
• -
• -*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
• -† 1 Patient von 738
• -‡ 2 Patienten von 738
• -Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Respiratorische Ereignisse
• -Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie 5) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von respiratorischen Ereignissen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient ein schwerwiegendes respiratorisches Ereignis, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Menstruationsanomalien
• -Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrh��, Dysmenorrh��, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrh�� und Polymenorrh��) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe „Interaktionen“). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• -Erhöhter Blutdruck
• -Während der Studien 1 und 2 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• -Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
• -Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien 6, 7 und 8) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie 1 und 2 eingeschlossen.
• -Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten. Die unerwünschten Wirkungen von Studie 6 sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 6) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 8) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• -Respiratorische Ereignisse
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie 6) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie 7) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• -Überdosierung
• -Bei einer Überdosierung mit Lumacaftor/Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• -Unerwünschte Ereignisse, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥ 5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R07AX30
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt
• -Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Die genauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.
• -Pharmakodynamik
• -Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
• -Die Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschliessender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.
• -Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie 7) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• -In Studie 8 bei Patienten mit Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p < 0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam. Veränderungen des FEV1
• -Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• -Abnahme der Herzfrequenz
• -Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten < 50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Erweiterungsstudie qualifiziert.
• -Es gibt keine klinische Studie, die einen direkten Vergleich der Überlegenheit der Kombinationstherapie mit den Komponenten der Monotherapie durchgeführt hätte.
• -Studie 1 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie 2 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥ 5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschliesslich solcher, die einen Spitalaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 1 und 2 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥ 40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 1 und 2 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥ 40.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie 1 und Studie 2*
• - Studie 1 Studie 2 Gepoolt (Studie 1 und Studie 2)
• -Placebo (n = 184) 400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h (n = 182) Placebo (n = 187) 400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h (n = 187) Placebo (n = 371) 400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h (n = 369)
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungs-unterschied – 2,41 (P = 0,0003) † – 2,65 (P = 0,0011) † – 2,55 (P < 0,0001)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe -0,73 (P = 0,2168) 1,68 (P = 0,0051) -0,02 (P = 0,9730) 2,63 (P < 0,0001) -0,39 (P < 0,3494) 2,16 (P < 0,0001)
• -Relative Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 (%) Behandlungs-unterschied – 4,15 (P = 0,0028)† – 4,69 (P = 0,0009)† – 4,4 (P < 0,0001)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe -0,85 (P = 0,3934) 3,3 (P = 0,0011) 0,16 (P = 0,8793) 4,85 (P < 0,0001) -0,34 (P = 0,6375) 4,1 (P < 0,0001)
• -Absolute Veränderung des BMI bis Woche 24 (kg/m2) Behandlungs-unterschied – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe 0,19 (P = 0,0065) 0,32 (P < 0,0001) 0,07 (P = 0,2892) 0,43 (P < 0,0001) 0,13 (P = 0,0066) 0,37 (P < 0,0001)
• -Absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegs-symptomatik bis Woche 24 (Punkte) Behandlungs-unterschied – 1,5 (P = 0,3569) – 2,9 (P = 0,0736) – 2,2 (P = 0,0512)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe 1,1 (P = 0,3423) 2,6 (P = 0,0295) 2,8 (P = 0,0152) 5,7 (P < 0,0001) 1,9 (P = 0,0213) 4,1 (P < 0,0001)
• -Anteil Patienten mit ≥ 5 % relativer Veränderung des ppFEV1 bis Woche 24 % 25% 32% 26% 41% 26% 37%
• -Quoten-verhältnis (Odds Ratio) – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 24 Anzahl Ereignisse (Rate pro 48 Wochen) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
• -Rate Ratio – 0,66 (P = 0,0169) – 0,57 (P = 0,0002) – 0,61 (P < 0,0001)
• -
• -*In jeder Studie wurde innerhalb jeder Verumgruppe für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo ein hierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der Unterschied zum Niveau P ≤ 0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde. †Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.
• -
• -Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei den Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Spitalaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erforderten, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.
• -Langzeit-Rollover-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit
• -Studie 3 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Erweiterungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie 1 und Studie 2 einschloss. Diese Erweiterungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie 3 bis zu weitere 96 Wochen (d. h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Erweiterungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 3, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 3 einschloss.
• -Die in Studie 1 oder Studie 2 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie 3 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie 3 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.
• -Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†
• +Composition
• +Comprimés
• +Principes actifs : lumacaftor et ivacaftor.
• +Excipients :
• +Noyau du comprimé:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, acide carminique (E120), laque aluminique bleu brillant FCF (E133), laque aluminique d’indigotine (E132).
• +Encre d’impression:
• +Hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, gomme laque.
• +Granulés
• +Principes actifs : lumacaftor et ivacaftor.
• +Excipients :
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés
• +Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
• +Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm) portant la mention « 1V125 » imprimée à l’encre noire sur une face.
• +Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
• +Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
• +Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm) portant la mention « 2V125 » imprimée à l’encre noire sur une face.
• +Granulés
• +Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
• +Chaque sachet contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
• +Granulés de couleur blanche à blanc cassé.
• +Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
• +Chaque sachet contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d’ivacaftor.
• +Granulés de couleur blanche à blanc cassé.
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Comprimés
• +Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Granulés
• +Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Posologie / Mode d’emploi
• +La prescription d’Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du gène CFTR.
• +Posologie
• +Pour les recommandations posologiques standards, voir le tableau 1.
• +Tableau 1 : Dose d’Orkambi recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus
• +Âge Dose d’Orkambi Dose quotidienne totale
• +2 à 5 ans et poids < 14 kg Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 200 mg/ ivacaftor 250 mg
• +2 à 5 ans et poids ≥ 14 kg Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures lumacaftor 300 mg/ ivacaftor 376 mg
• +6 à 11 ans Deux comprimés de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg
• +12 ans et plus Deux comprimés de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg
• +
• +Orkambi doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir « Pharmacocinétique »).
• +Oubli d’une prise
• +En cas d’oubli d’une prise, s’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise habituelle, la dose prévue d’Orkambi doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
• +Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• +Comprimés
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour (dose quotidienne totale de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Interactions »).
• +Granulés
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d’Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Mode d’administration
• +Comprimés
• +Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés). Le traitement par Orkambi peut être débuté n’importe quel jour de la semaine.
• +Granulés
• +Voie orale. Chaque sachet est à usage unique.
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuiller à café (5 mL) d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l’âge de l’enfant et ingéré en totalité. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les yaourts et le lait ou le jus de fruit. L’aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n’est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.
• +Populations particulières
• +Sujets âgés
• +La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été évaluées.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée.
• +Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’Orkambi en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2.
• +Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• +Insuffisance hépatique Adaptation de la posologie Dose quotidienne totale
• +Comprimés
• +Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d’adaptation de la posologie Patients âgés de 6 à 11 ans 400 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 800 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor
• +Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 2 comprimés le matin + 1 comprimé le soir (à 12 heures d’intervalle) Patients âgés de 6 à 11 ans 300 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 600 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) 1 comprimé toutes les 12 heures (ou dose plus faible) Patients âgés de 6 à 11 ans 200 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou dose plus faible) Patients âgés de 12 ans et plus 400 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou dose plus faible)
• +Granulés en sachet
• +Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d’adaptation de la posologie Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥ 14 kg 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor
• +Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 1 sachet le matin chaque jour et 1 sachet le soir un jour sur deux Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg Jour 1 : 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Jour 2 : 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 et pesant ≥ 14 kg Jour 1 : 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor Jour 2 : 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) Un sachet par jour ou moins fréquemment Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥ 14 kg 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• +
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Propriétés / Effets »).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir « Composition »).
• +Mises en garde et précautions
• +Patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +Le lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro (voir « Propriétés / Effets »).
• +Patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
• +L'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l’autre allèle. L’exposition systémique à l’ivacaftor étant significativement diminuée lorsque celuici est administré en association avec le lumacaftor, l'association lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
• +Événements respiratoires
• +Les événements respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l’arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique. L’expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir « Effets indésirables »). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.
• +Effet sur la pression artérielle
• +Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir « Effets indésirables »).
• +Patients présentant une atteinte hépatique avancée
• +Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• +Événements hépatobiliaires
• +Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Dans les cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à 11 ans (voir « Effets indésirables »).
• +Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
• +En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor doit être arrêté et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• +Interactions avec d’autres médicaments
• +Substrats du CYP3A
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir « Interactions »).
• +Inducteurs puissants du CYP3A
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +Insuffisance rénale
• +La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +Cataractes
• +Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et par l’ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l’ivacaftor ne peut être exclu (voir « Données précliniques »). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
• +Patients greffés
• +L'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une transplantation d’organe. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée. Voir la « Interactions » pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
• +Interactions
• +Compte tenu de la biodisponibilité et des doses indiquées, le risque d’interactions est considéré comme similaire pour tous les dosages et formes galéniques.
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. D’autres médicaments administrés de façon concomitante peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
• +Effets potentiels d’autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique au lumacaftor, mais a augmenté de 4,3 fois l’exposition systémique à l’ivacaftor. Du fait de l’effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d'exposition systémique plus élevée de l'ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l’ivacaftor est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures.
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être adaptée (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A.
• +Inducteurs du CYP3A
• +L’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l’exposition systémique au lumacaftor, mais l’aire sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
• +Effets potentiels du lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments
• +Substrats du CYP3A
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Substrats de la Pgp
• +Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur la Pgp. De plus, une étude clinique menée avec l’ivacaftor en monothérapie a montré que l’ivacaftor est un faible inhibiteur de la Pgp. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la Pgp (par exemple digoxine) peut modifier leur exposition systémique.
• +Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
• +Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n’ont pas été étudiées in vivo. Des études in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 ; cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut modifier (augmenter ou diminuer) l’exposition systémique aux substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l’exposition systémique aux substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l’exposition systémique aux substrats du CYP2B6.
• +Interactions potentielles de l’association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
• +Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein). L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le lumacaftor inhibe les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l’ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l’ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d’OATP1B1, d’OATP1B3 et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L’ivacaftor n’est pas un inhibiteur d’OAT1 et d’OAT3.
• +Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
• +Le tableau 3 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• +Tableau 3 : Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments
• +Classe thérapeutique du médicament concomitant : Nom du principe actif Effet Commentaire clinique
• +Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus pertinentes
• +Antiallergiques : montélukast ↔ LUM, IVA ↓ montélukast liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9 Aucune adaptation de la dose de montélukast n’est nécessaire. Seule une surveillance clinique appropriée est préconisée en cas d’administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au montélukast, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +fexofénadine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ fexofénadine liée à l'effet potentiel inducteur ou inhibiteur sur la Pgp Une adaptation de la dose de fexofénadine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la fexofénadine.
• +Antibiotiques : clarithromycine, télithromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de la clarithromycine, la télithromycine sur le CYP3A ↓ clarithromycine, télithromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas de mise en route d’un traitement par la clarithromycine ou la télithromycine chez des patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé/1 sachet par jour pendant la première semaine en cas d’instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par la clarithromycine ou la télithromycine. L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à la clarithromycine et à la télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +érythromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de l’érythromycine sur le CYP3A. ↓ érythromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A. Aucune adaptation de la posologie de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec l’érythromycine. L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à l’érythromycine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Antiépileptiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur de ces antiépileptiques sur le CYP3A ↓ carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antiépileptiques n’est pas recommandée. Les expositions à l’ivacaftor et à l’antiépileptique peuvent être significativement diminuées, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de chacune des substances actives.
• +Antifongiques : itraconazole*, kétoconazole, posaconazole, voriconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibition de ces antifongiques sur le CYP3A ↓ itraconazole, kétoconazole, voriconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↓ posaconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les UGT Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par ces antifongiques chez des patients en cours de traitement par lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé/1 sachet par jour pendant la première semaine en cas d’instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par ces antifongiques. L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antifongiques n’est pas recommandée. Si l’utilisation de ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter l’apparition d’infections fongiques sous traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition à ces antifongiques, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +fluconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur du fluconazole sur le CYP3A. ↓ fluconazole liée à l'effet inducteur du LUM ; le fluconazole est éliminé essentiellement par excrétion rénale sous forme inchangée ; cependant, une légère diminution de l’exposition au fluconazole a été observée avec les inducteurs puissants. Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le fluconazole. Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au fluconazole, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Antiinflammatoires : ibuprofène ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofène liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9 Une dose plus élevée d’ibuprofène peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition à l’ibuprofène, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Antimycobactériens : rifabutine, rifampicine*, rifapentine ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur des antimycobactériens sur le CYP3A ↓ rifabutine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↔ rifampicine, rifapentine L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antimycobactériens n’est pas recommandée. Diminution de l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de lumacaftor/ivacaftor. Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à la rifabutine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Benzodiazépines : midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces benzodiazépines n’est pas recommandée. Diminution de l’exposition systémique au midazolam et au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité.
• +Contraceptifs hormonaux : éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs ↓ éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A et les UGT Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par dispositif implantable, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique aux contraceptifs hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (utilisés après une transplantation d’organe) ↔ LUM, IVA ↓ ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A. L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces immunosuppresseurs n’est pas recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor diminuera l’exposition systémique à ces immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. L’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients greffés n’a pas été étudiée.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons : ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole ↔ LUM, IVA ↓ ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19 Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à protons peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à ces inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Produits de phytothérapie : millepertuis (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur du millepertuis sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis n’est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique à l’ivacaftor pouvant entraîner une diminution de l’efficacité du lumacaftor/ivacaftor.
• +Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents
• +Antiarythmiques : digoxine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ digoxine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel de la Pgp Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose doit être adaptée pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la digoxine.
• +Anticoagulants : dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ dabigatran liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp Une surveillance clinique appropriée est requise en cas d’administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Une adaptation de la dose de dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique au dabigatran.
• +warfarine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ warfarine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel du LUM sur le CYP2C9 Le rapport normalisé international (INR) doit être surveillé si l’administration concomitante de warfarine et de lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la warfarine.
• +Antidépresseurs : citalopram, escitalopram, sertraline ↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertraline liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19 Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à ces antidépresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ bupropion liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP2B6 Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au bupropion, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Corticoïdes systémiques : méthylprednisolone, prednisone ↔ LUM, IVA ↓ méthylprednisolone, prednisone lié à l'effet induction du LUM sur le CYP3A Une dose plus élevée de ces corticoïdes systémiques peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à la méthylprednisolone et à la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Antagonistes des récepteurs H2 : ranitidine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ ranitidine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp Une adaptation de la dose de ranitidine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la ranitidine.
• +Antidiabétiques oraux : répaglinide ↔ LUM, IVA ↓ répaglinide liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8 Une dose plus élevée de répaglinide peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au répaglinide, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Légende : ↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor. * Sur la base des études cliniques d’interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
• +
• +Résultats faussement positifs pour les analyses de dépistage urinaire du THC
• +Des résultats faussement positifs pour les analyses de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier les résultats.
• +Population pédiatrique
• +Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +Grossesse / Allaitement
• +Grossesse
• +Les données disponibles sur l’utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
• +Allaitement
• +L'excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme qui allaite.
• +Fertilité
• +Le lumacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L’ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles. Il n’a pas été observé d’effets sur la fertilité mâle ou femelle ni sur les indices de performance de reproduction aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’effet d’Orkambi sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a pas été étudié.
• +L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir « Effets indésirables »).
• +Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu le lumacaftor/ivacaftor dans l'analyse regroupant les études de phase III contrôlées contre placebo étaient : dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
• +Les effets indésirables graves survenus chez au moins 0,5 % des patients étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (études 1 et 2) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l’étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par classe de systèmes d’organes, fréquence et effet indésirable. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4: Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l’ivacaftor en monothérapie
• +Classe de systèmes d’organes Fréquence de survenue Effets indésirables
• +Infections et infestations Très fréquent Rhinopharyngite*
• +Fréquent Infections des voies respiratoires supérieures, rhinite
• +Affections vasculaires Peu fréquent Hypertension artérielle
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées*, sensations vertigineuses*
• +Peu fréquent Encéphalopathie hépatique†
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent Otalgie*, sensation anormale au niveau de l’oreille*, acouphènes*, hyperhémie du tympan*, trouble vestibulaire*
• +Peu fréquent Congestion de l’oreille*
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Congestion nasale*, dyspnée, toux productive, augmentation des expectorations
• +Fréquent Respiration anormale, douleur oropharyngée, congestion des sinus*, rhinorrhée, érythème pharyngé*
• +Affections gastrointestinales Très fréquent Douleur abdominale*, douleur abdominale haute, diarrhée, nausées
• +Fréquent Flatulences, vomissements
• +Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentations des transaminases
• +Peu fréquent Hépatite cholestatique‡
• +Affections de la peau et du tissu souscutané Fréquent Rash
• +Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Règles irrégulières, dysménorrhée, métrorragie, masse au niveau du sein*
• +Peu fréquent Ménorragie, aménorrhée, polyménorrhée, inflammation du sein*, gynécomastie*, affection du mamelon*, douleur au niveau du mamelon*, oligoménorrhée
• +Investigations Très fréquent Contamination bactérienne de l’expectoration*
• +Fréquent Augmentation de la créatine kinase sanguine
• +Peu fréquent Augmentation de la pression artérielle
• +
• +* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l’ivacaftor (un des composants d’Orkambi) en monothérapie.
• +† 1 patient sur 738.
• +‡ 2 patients sur 738.
• +Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir « Propriétés / Effets »).
• +Description de certains effets indésirables
• +Événements hépatobiliaires
• +Pendant les études 1 et 2, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Événements respiratoires
• +Pendant les études 1 et 2, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 5) menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial : 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’événements respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n’a pas été observé d’événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Troubles menstruels
• +Pendant les études 1 et 2, l’incidence de troubles menstruels (aménorrh��e, dysménorrh��e, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrh��e et polyménorrh��e) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir « Interactions »). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• +Augmentation de la pression artérielle
• +Au cours des études 1 et 2, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
• +Chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique 114 mmHg et diastolique 69 mmHg), l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs moyennes à l'inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion.
• +Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Population pédiatrique
• +Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans, 161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études 6, 7 et 8) et 194 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 1 et 2.
• +Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables identifiés dans l’étude 6 sont inclus dans le tableau 4.
• +Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 2 à 11 ans
• +Événements hépatobiliaires
• +Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 6), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l’exception d’un patient chez lequel le traitement a été arrêté définitivement.
• +Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
• +Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude 8), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez trois patients.
• +Événements respiratoires
• +Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 6) menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
• +Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage est la surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient et de mesures adaptées.
• +Les événements indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥ 5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l’administration d’une dose thérapeutique étaient : des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
• +Propriétés / Effets
• +Code ATC : R07AX30
• +Mécanisme d’action
• +Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire
• +La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d’ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L’effet combiné du lumacaftor et de l’ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l’activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l’ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Effets sur la concentration en chlorures dans la sueur
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l’ajout d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l’association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse à l’association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (103 patients recevaient l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et 101 patients recevaient le placebo). Par rapport au placebo, le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a induit une diminution statistiquement significative du taux de chlorures dans la sueur, qui s’est maintenue pendant les 24 semaines de traitement. Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des moindres carrés [MC]) de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ; P < 0,0001). Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des MC) de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (P < 0,0001).
• +Dans l’étude 8 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ; -27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants, aucun d’entre eux n’étant descendu en dessous de 30 mmol/L.
• +Variations du VEMS
• +Les variations du VEMS en pourcentage de la valeur théorique en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale et de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
• +Diminution de la fréquence cardiaque
• +Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l’administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n’était pas contrôlée pendant la période post-dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l’association lumacaftor/ivacaftor versus 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Études chez des patients âgés de 12 ans et plus atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L’efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en aveugle.
• +Il n’a pas été mené d’étude clinique comparative évaluant directement la supériorité de l’association par rapport aux composants en monothérapie.
• +L’étude 1 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L’étude 2 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d’exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu’à la semaine 24.
• +Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 5). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
• +Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 1 et l’étude 2*
• + Étude 1 Étude 2 Données combinées (étude 1 et étude 2)
• +Placebo (n = 184) LUM 400 mg ttes les 12 h/ IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 182) Placebo (n = 187) LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 187) Placebo (n = 371) LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 369)
• +Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements – 2,41 (P = 0,0003) † – 2,65 (P = 0,0011) † – 2,55 (P < 0,0001)
• +Variation intragroupe -0,73 (P = 0,2168) 1,68 (P = 0,0051) -0,02 (P = 0,9730) 2,63 (P < 0,0001) -0,39 (P < 0,3494) 2,16 (P < 0,0001)
• +Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements – 4,15 (P = 0,0028)† – 4,69 (P = 0,0009)† – 4,4 (P < 0,0001)
• +Variation intragroupe -0,85 (P = 0,3934) 3,3 (P = 0,0011) 0,16 (P = 0,8793) 4,85 (P < 0,0001) -0,34 (P = 0,6375) 4,1 (P < 0,0001)
• +Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• +Variation intragroupe 0,19 (P = 0,0065) 0,32 (P < 0,0001) 0,07 (P = 0,2892) 0,43 (P < 0,0001) 0,13 (P = 0,0066) 0,37 (P < 0,0001)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements – 1,5 (P = 0,3569) – 2,9 (P = 0,0736) – 2,2 (P = 0,0512)
• +Variation intragroupe 1,1 (P = 0,3423) 2,6 (P = 0,0295) 2,8 (P = 0,0152) 5,7 (P < 0,0001) 1,9 (P = 0,0213) 4,1 (P < 0,0001)
• +Pourcentage de patients présentant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 % 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
• +Odds ratio – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• +Nombre d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 24 Nombre d’événements (taux par période de 48 semaines) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
• +Rapport des taux – 0,66 (P = 0,0169) – 0,57 (P = 0,0002) – 0,61 (P < 0,0001)
• +* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d’évaluation principal et secondaires versus placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité étaient requis pour déclarer la significativité statistique. † Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.
• +
• +À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l’analyse regroupant les 2 études, le rapport des taux d’exacerbations jusqu’à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d’événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d’exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n’ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchie de tests pour chaque étude.
• +Étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme
• +L’étude 3 était une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 1 et 2. Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l’étude 1 ou l’étude 2, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l’étude 3 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires (c’est-à-dire jusqu’à 120 semaines au total). L’analyse principale d’efficacité de cette étude d’extension incluait les données jusqu’à la semaine 72 de l’étude 3, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de cette étude.
• +Les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou 2 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l’inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l’étude 3. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou 2 (voir tableau 5). Les résultats de l’étude 3 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 6.
• +Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite†
• -BL T Wo Wo Wo Wo Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw.
• - 15 4 8 16 24 T15 Wo 8 Wo 16 Wo 24 Wo 36 Wo 48 Wo 60 Wo 72 Wo 84 Wo 96
• +Incl. J 15 S 4 S 8 S 16 S 24 Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext.
• + J15 S8 S16 S24 S36 S48 S60 S72 S84 S96
• -Untersuchungszeitpunkt
• -† Aus den Studien 1, 2 und 3.
• -Tabelle 6: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 3*
• - Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• -Ausgangswert und Endpunkt Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 %-KI) P-Wert Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 %-KI) P-Wert
• -Ausgangswert des ppFEV1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• -Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (Prozentpunkte)
• -Erweiterungswoche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• -Erweiterungswoche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• -Relative Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (%)
• -Erweiterungswoche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• -Erweiterungswoche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Ausgangswert des BMI (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• -Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des BMI (kg/m2)
• -Erweiterungswoche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• -Erweiterungswoche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• -Ausgangswert des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)
• -Erweiterungswoche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• -Erweiterungswoche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse) ** † ***
• -Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Hospitalisierungsbedarf pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Bedarf für intravenöse Antibiotika pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,69 (0,56; 0,85) 0,30 (0,22; 0,40) 0,37 (0,29; 0,49) 0,65 (0,56; 0,75) 0,24 (0,19; 0,29) 0,32 (0,26; 0,38)
• +Visite
• +(image)
• +† Données des études 1, 2 et 3.
• +Tableau 6 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 3*
• + Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 176)** Lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 369)†
• +Valeur initiale et résultat Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P
• +VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 134) 1,5 (0,2 ; 2,9) (n = 75) 0,0254 (n = 273) 0,5 (-0,4 ; 1,5) (n = 147) 0,2806
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 0,8 (-0,8 ; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7 ; 1,6) 0,4231
• +Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 134) 2,6 (0,2 ; 5,0) (n = 75) 0,0332 (n = 273) 1,4 (-0,3 ; 3,2) (n = 147) 0,1074
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 1,1 (-1,7 ; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8 ; 3,3) 0,2372
• +IMC initial (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• +Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 145) 0,62 (0,45 ; 0,79) (n = 80) < 0,0001 (n = 289) 0,69 (0,56 ; 0,81) (n = 155) < 0,0001
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 0,76 (0,56 ; 0,97) < 0,0001 0,96 (0,81 ; 1,11) < 0,0001
• +Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 135) 3,3 (0,7 ; 5,9) (n = 81) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8 ; 7,5) (n = 165) < 0,0001
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 0,5 (-2,7 ; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3 ; 5,8) 0,0018
• +Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) ** † ***
• +Nombre d’événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) Nombre d’événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) Nombre d’événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) 0,69 (0,56 ; 0,85) 0,30 (0,22 ; 0,40) 0,37 (0,29 ; 0,49) 0,65 (0,56 ; 0,75) 0,24 (0,19 ; 0,29) 0,32 (0,26 ; 0,38)
• -* Insgesamt 82 % (421 von 516 geeigneten Patienten) schlossen 72 Wochen dieser Studie ab; 42 % schlossen 96 Wochen ab. Die meisten Patienten, die die Studie abbrachen, taten dies aus anderen Gründen als der Sicherheit. ** Bei den aus Studie 1 und 2 übernommenen Patienten (Gruppe mit Umstellung von Placebo auf Lumacaftor/Ivacaftor) betrug die Gesamtexposition bis zu 96 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. *** Die Ereignisrate pro Patientenjahr wurde auf 48 Wochen umgerechnet. † Bei den aus Studie 1 und 2 übernommenen Patienten (Gruppe, die durchwegs mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurde) betrug die Gesamtexposition bis zu 120 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. ‡ Die Ausgangswerte der Gruppe mit Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie 3. Die Ausgangswerte der Gruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie 1 und 2.
• -
• -Studie bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie 4 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• -Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie 7 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥ 7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥ 70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe „Pharmakodynamik“), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 unten gezeigt:
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie 7
• - Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250 mg alle 12 Std. (n=103)
• -Primärer Endpunkt
• -Absolute Veränderung des Lungenclearance-Index (LCI2,5) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 Behandlungsunterschied – -1,09 (p<0,0001)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001)
• -Massgebliche sekundäre Endpunkte*
• -Absolute Veränderung des BMI in Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied – 0,11 (p=0,2522)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe 0,27 (p=0,0002) 0,38 (p<0,0001)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied – 2,5 (P=0,0628)
• -Veränderung innerhalb der Gruppe 3,0 (p=0,0035) 5,5 (p<0,0001)
• -* Die Studie schloss massgebliche sekundäre und weitere sekundäre Endpunkte ein.
• -
• -Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
• -Studie 8: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie 8 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• -Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe Pharmakodynamik). Darüber hinaus galten die in Tabelle 8 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie 8
• -Sekundäre Endpunkte* LUM/IVA
• -Absolute Veränderung des Body Mass Index (BMI) gegenüber Baseline n = 57 0,27 95% KI: 0,07; 0,47; p = 0,0091
• -
• -
• -
• -
• -
• -
• -LCI2,5 n = 17 -0,58 95% KI: -1,17; 0,02; p = 0,0559
• +* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l’étude pour des raisons autres que des événements indésirables. ** Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe avec remplacement du placebo par l’association lumacaftor/ivacaftor), l’exposition totale allait jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. *** Le taux d’événements par patient-année était annualisé à 48 semaines. † Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe traité par l’association lumacaftor/ivacaftor dans ces études), l’exposition totale allait jusqu’à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. ‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placébo puis traités par l’association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 3. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 1 ou 2.
• -Hinweis: Die p-Werte in der Tabelle sind nominale Werte.
• -* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe „Dosierung/Anwendung“ bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe „Interaktionen“).
• -Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L’étude 4 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro.
• +Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique- chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d’améliorations significatives de l’IMC ou du poids (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L’étude 7 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen : 8,8 ans). Cette étude a évalué des patients ayant un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) ≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen de 10,28 lors de l’inclusion [valeurs extrêmes : 6,55 à 16,38]) et un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir « Effets pharmacodynamiques »), la variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 cidessous :
• +Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 7
• + Placebo (n = 101) LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h (n = 103)
• +Critère principal
• +Variation absolue de l’index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale Différence entre les traitements – -1,09 (P < 0,0001)
• +Variation intragroupe 0,08 (P = 0,5390) -1,01 (P < 0,0001)
• +Principaux critères secondaires*
• +Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,11 (P = 0,2522)
• +Variation intragroupe 0,27 (P = 0,0002) 0,38 (P < 0,0001)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements – 2,5 (P = 0,0628)
• +Variation intragroupe 3,0 (P = 0,0035) 5,5 (P < 0,0001)
• +* L’étude comportait les principaux critères secondaires et d’autres critères secondaires.
• +
• +Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
• +Étude 8 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L’étude 8 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l’inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d’ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d’évaluer les effets sans médicament, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
• +Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir « Effets pharmacodynamiques »). Les critères présentés dans le tableau 8 étaient en outre pris en compte. La pertinence clinique de l’ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n’a pas été clairement établie à ce jour en cas de traitement de longue durée.
• +Tableau 8 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l’étude 8
• +Critères secondaires* LUM/IVA
• +Variation absolue de l’indice de masse corporelle (IMC) par rapport à la valeur initiale n = 57 0,27 IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091
• +ICP2,5 n = 17 -0,58 IC à 95 % : -1,17 ; 0,02 ; P = 0,0559
• +
• +Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
• +* La variation absolue par rapport à la valeur initiale des critères présentés est la variation absolue moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
• +Population pédiatrique
• +L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• +Pharmacocinétique
• +L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition systémique à l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction du CYP3A par le lumacaftor (voir « Interactions »).
• +Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET : ± 64,8) &#xF06D;g∙h/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) &#xF06D;g/mL pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) &#xF06D;g∙h/mL et 0,602 (± 0,304) &#xF06D;g/mL pour l’ivacaftor. Après administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg∙h/mL.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Après administrations orales répétées de lumacaftor, l’exposition au lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L’exposition au lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l’administration à jeun. Le tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).
• +Après administrations orales répétées d’ivacaftor en association avec le lumacaftor, l’exposition systémique à l’ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l’exposition systémique à l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax médian de l’ivacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).
• -Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• -Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient in Prozent (VK)].
• -Metabolismus
• -Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und grösstenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
• -Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der grösste Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
• -Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivit��t wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivit��t wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Geschlecht
• -Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor-Pharmakokinetik wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen Parametern für Lumacaftor resp. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 9 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis Mittlere (SD) AUCss von Lumacaftor (μg/ml*h) Mittlere (SD) AUCss von Ivacaftor (μg/ml*h)
• -Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren unter 14 kg Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• -Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren von 14 kg oder mehr Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• -Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• -Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. Après administration orale d’une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres (CV : 30,5 %) respectivement.
• +L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres [coefficient de variation (CV : 53,9 %)] et 201 litres (CV : 26,6 %).
• +Métabolisme
• +Le lumacaftor n’est pas fortement métabolisé chez l’homme, la majeure partie étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
• +L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6 correspond à moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et ce métabolite n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
• +Élimination
• +Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces sous forme inchangée. L’excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demivie terminale apparente est d’environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
• +Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. Chez les volontaires sains, la demivie de l’ivacaftor administré avec le lumacaftor est d’environ 9 heures. La CL/F de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
• +Insuffisance hépatique
• +Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-12 h et d’environ 30 % pour la Cmax). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
• +Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Insuffisance rénale
• +Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec le lumacaftor administré seul, l’élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivit�� totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivit�� totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du lumacaftor/ivacaftor n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée en cas d’administration de lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal.
• +Sujets âgés
• +La sécurité et l’efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été évaluées.
• +Sexe
• +L’influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor. Les résultats n’indiquent pas de différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l’ivacaftor entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n’est nécessaire.
• +Population pédiatrique
• +Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 9 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
• +Tableau 9 : Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l’ivacaftor, par tranche d’âge
• +Tranche d’âge Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (μg/mL*h) ASCss moyenne (ET) de l’ivacaftor (μg/mL*h)
• +Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• +Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• +Patients âgés de 6 à 11 ans lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• +Patients âgés de 12 à moins de 18 ans lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• -Präklinische Daten
• +Données précliniques
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine spezifischen Studien zur Bewertung des phototoxischen Potentials von Lumacaftor durchgeführt; die Auswertung der verfügbaren nichtklinischen und klinischen Daten spricht jedoch nicht für eine phototoxische Belastung.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie après administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de la reproduction et du développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l’évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
• -Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25fach bei Mäusen, > 45fach bei Ratten und > 35fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg. In einer gründlichen klinischen QT-Studie, in der entweder 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h oder 1000 mg Lumacaftor einmal täglich/450 mg Ivacaftor q12h bewertet wurde, wurden keine wesentlichen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet, was eine fehlende Übertragbarkeit dieser nichtklinischen Ergebnisse auf die klinische Anwendung aufzeigt.
• -Trächtigkeit und Fertilit��t
• -Bei oraler Gabe an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 7-Fachen (Exposition gegenüber Ivacaftor und Metaboliten) resp. 46-Fachen der Ivacaftor-Exposition am Menschen bei therapeutischen Lumacaftor/Ivacaftor-Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie eine Zunahme der Häufigkeit an Variationen bei zervikalen Rippen, hypoplastischen Rippen und welligen Rippen sowie Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilit��ts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
• -Peri- und postnatale Entwicklung
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw.98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Jungtiere
• -Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten beobachtet, die mit Ivacaftor-Dosen behandelt wurden, die dem 0,32-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor als Orkambi, entsprachen. Katarakte wurden bei Feten von Ratten, die während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Ratten-Jungtieren, die durch Milchaufnahme vor der Entwöhnung einer gewissen Exposition unterlagen, oder in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Ivacaftor nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Lumacaftor und Ivacaftor
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, in denen Lumacaftor und Ivacaftor gleichzeitig verabreicht wurden, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen bezüglich eines Potentials für additive und/oder synergistische Toxizitäten erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Stabilit��t
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Filmtabletten und Granulat: Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Dans les études à doses répétées, des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l’exposition maximale à l’ivacaftor observée chez l'homme après administration d’Orkambi indiquant une faible pertinence clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Pharmacologie de sécurité
• +L’ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentrationdépendant sur les courants des canaux hERG (human etheràgogo related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM) de l’ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l’espace QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors de l’étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dosedépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg. Dans une étude clinique approfondie de l’intervalle QT évaluant le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures, il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc ou de la pression artérielle, ce qui démontre l’absence de transposition de ces données précliniques chez l’homme.
• +Gestation et fertilit��
• +L’ivacaftor n’a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 10 fois (exposition à l’ivacaftor et à ses métabolites) et 46 fois environ l’exposition à l’ivacaftor chez l’homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses materno-toxiques chez la rate, l’ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l’incidence de syndromes de la côte cervicale, d’hypoplasie costale, de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez lֹ’homme n’est pas connue.
• +L’ivacaftor a diminué la fertilit�� et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour, lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celleci. (Cette dose a entraîné des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois respectivement, les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d'ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 avec la dose de 150 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois, ainsi que des expositions au jour 17 de gestation dans l’étude pilote sur le développement embryofoetal dans cette espèce). Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n’a été observé aux doses ≤ 100 mg/kg/jour. (Ces doses ont entraîné des expositions correspondant à environ 8 fois et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d'ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au Jour 17 de gestation dans l’étude sur le développement embryofoetal dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• +Développement périnatal et postnatal
• +L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour pendant toute la durée de la gestation jusqu’à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu’une réduction du poids des petits.
• +Animaux juvéniles
• +Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l’ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base de l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses métabolites après administration d’ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d’Orkambi. Il n’a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d’organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l’intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée d’ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l’homme n’est pas connue.
• +Lumacaftor et ivacaftor
• +Les études de toxicologie après administration répétée impliquant l’administration concomitante de lumacaftor et d’ivacaftor n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.
• +Remarques particulières
• +Stabilit��
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Précautions particulières de conservation
• +Comprimés pelliculés et granulés : ne pas conserver au-dessus de 30 ºC.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
• -Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten). [A]
• -Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
• -Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten). [A]
• -Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés :
• +Boîte contenant 112 comprimés pelliculés (4 boîtes contenant chacune 28 comprimés pelliculés). [A]
• +Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés :
• +Boîte contenant 112 comprimés pelliculés (4 boîtes contenant chacune 28 comprimés pelliculés). [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet :
• +Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) [A]
• +Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet :
• +Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2019