• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• -Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii chloridum. Excip. ad solut. pro dosi.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Die abgegebene Dosis beträgt 2,5 Mikrogramm Tiotropium pro Hub, entsprechend 3,124 Mikrogramm Tiotropiumbromid-Monohydrat.
• -Die abgegebene Dosis ist die Menge, die für den Patienten nach Passieren des Mundstücks verfügbar ist.
• -Klare, farblose Inhalationslösung
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Spiriva Respimat ist indiziert als dauerhaft einzusetzender Bronchodilatator bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
• -Dosierung/Anwendung
• -Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Patrone kann nur in den Spiriva Respimat Inhalator eingeführt und mit diesem verwendet werden (siehe unten: Art der Anwendung).
• -Die empfohlene Dosis soll nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Tiotropium entsprechend der Inhalation von 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator, einmal täglich zur gleichen Tageszeit.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden.
• -Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• -Leberinsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Tiotropium sollte deshalb bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Spiriva Respimat wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Um die richtige Anwendung des Arzneimittels zu gewährleisten, sollte dem Patienten der Gebrauch des Inhalators durch einen Arzt oder medizinisch-pharmazeutisches Fachpersonal gezeigt werden. In der Patienteninformation wird die genaue Gebrauchsanweisung für den Spiriva Respimat Inhalator abgebildet.
• -Kontraindikationen
• -Spiriva Respimat ist kontraindiziert bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber Tiotropiumbromid, Atropin oder einem seiner Derivate, wie z.B. Ipratropium oder Oxitropium, oder gegenüber einem der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung: Hilfsstoffe»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung sollte Tiotropiumbromid weder zur Erstbehandlung akuter Bronchospasmen noch zur Linderung akuter Symptome eingesetzt werden. Bei einem akuten Anfall sollte ein schnell wirkender Beta2-Agonist verwendet werden.
• -Nach der Anwendung von Tiotropiumbromid Inhalationslösung sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.
• -Aufgrund seiner anticholinergen Aktivität sollte Tiotropiumbromid bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.
• -In folgenden Situationen liegt für Tiotropium nur begrenzte klinische Erfahrung vor: Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung, Nierenfunktionsstörung mit Kreatininwerten >176 µmol/L und/oder einer Clearance ≤50 ml/Min., Hepatopathie mit ASAT oder ALAT >80 IU/L, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung und Herzinsuffizienz, die stationärer Behandlung bedurfte.
• -Solche Patienten waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen, und die genannten Erkrankungen können von der anticholinergen Wirkungsweise betroffen sein.
• -Da die Plasmakonzentration mit nachlassender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min) ansteigt, sollte Tiotropiumbromid nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen ein potenzielles Risiko überwiegt. Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass die Inhalationslösung nicht in die Augen gelangt. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder Missempfinden, vorübergehend verschwommenem Sehen, Augenhalos oder unwirklichem Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut und Hornhautödem führen kann. Wenn zwei oder mehrere dieser Symptome gleichzeitig auftreten, sollte die Anwendung von Tiotropiumbromid abgebrochen und unverzüglich ein Augenarzt aufgesucht werden.
• -Mundtrockenheit, wie sie unter Therapie mit Anticholinergika beobachtet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen.
• -Tiotropiumbromid sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) wird die Anwendung von Spiriva Respimat nicht empfohlen. Wenn Spiriva Respimat bei Patienten mit zystischer Fibrose angewendet wird, kann dies die Symptome der zystischen Fibrose verstärken (z.B. schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, pulmonale Exazerbationen, Atemwegsinfekte).
• -Interaktionen
• -Obwohl keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt wurden, wurde Tiotropiumbromid zusammen mit anderen Arzneimitteln ohne Anzeichen von Arzneimittel-Wechselwirkungen angewendet. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich u.a. um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide die üblicherweise bei der Behandlung von COPD angewendet werden.
• -In einer Studie zur Untersuchung der systemischen Verfügbarkeit wurde bei COPD-Patienten im «steady state» unter einer Mono-Behandlung mit Tiotriopum18 mcg beziehungsweise Salmeterol DPI 2× 50 mcg eine praktisch gleiche Exposition für die involvierten Wirkstoffe gefunden, wie bei einer Behandlung mit der freien Kombination.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropiumbromid und anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• -Es wird angenommen, dass Tiotropium aktiv durch bisher nicht identifizierte Kationen-Transporter ausgeschieden wird. Interaktionen mit Kationen-Transportern werden allgemein vor allem bei Cimetidin, Trimethoprim und Protease-Inhibitoren beschrieben. Für Tiotropium liegt eine Interaktionsstudie mit Cimetidin (therapeutische steady state Konzentrationen) vor. Darunter nahm die Tiotropium-Clearance (einmalige i.v. Verabreichung in quasi supratherapeutischer Dosis) um rund 20% ab und die Exposition (AUC0-4h) um rund 20% zu. Unter Ranitidin wurde dagegen keine Interaktion beobachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen in der Anwendung von Tiotropium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber soll eine Anwendung von Spiriva Respimat während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tiotropiumbromid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Nagetieren haben gezeigt, dass Tiotropiumbromid nur in geringer Menge in die Muttermilch ausgeschieden wird. Spiriva Respimat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Tiotropiumbromid ist eine langwirksame Substanz. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Spiriva Respimat beendet oder beides fortgeführt werden soll, sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Behandlung mit Spiriva Respimat für die Stillende getroffen werden.
• -Fertilität
• -Klinische Daten zur Fertilität liegen für Tiotropium nicht vor. Eine nicht-klinische Studie mit Tiotropium zeigte keinen Hinweis auf negative Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Auftreten von Schwindel oder verschwommenem Sehen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Viele der aufgeführten Nebenwirkungen können auf die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid zurückgeführt werden.
• -Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• -Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen basieren auf dem Vorkommen dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Ereignisse, die Tiotropium zugeordnet werden), die in den gepoolten Tiotropiumgruppen von 7 Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei COPD (3'282 Patienten) mit einer Behandlungsdauer von 4 Wochen bis zu einem Jahr, beobachtet wurden.
• -Bei den Häufigkeitsangaben zu den in den Studien beobachteten Ereignissen, die Tiotropium zugeordnet wurden, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
• -Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); Sehr selten (<1/10'000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Systemorganklasse/MedDRA-Terminologie Häufigkeit bei COPD
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Dehydrierung nicht bekannt
• -Störungen des Nervensystems
• -Schwindel gelegentlich
• -Kopfschmerzen gelegentlich
• -Insomnie selten
• -Augenerkrankungen
• -Glaukom selten
• -Erhöhter Augeninnendruck selten
• -Verschwommenes Sehen selten
• -Herzerkrankungen
• -Vorhofflimmern selten
• -Palpitationen selten
• -Supraventrikuläre Tachykardien selten
• -Tachykardie selten
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Husten gelegentlich
• -Pharyngitis gelegentlich
• -Dysphonie gelegentlich
• -Epistaxis selten
• -Bronchospasmus selten
• -Laryngitis selten
• -Sinusitis nicht bekannt
• -Gastro-intestinale Störungen
• -Mundtrockenheit häufig
• -Obstipation gelegentlich
• -Oropharyngeale Candidose gelegentlich
• -Dysphagie selten
• -Gastro-ösophagialer Reflux selten
• -Karies selten
• -Gingivitis selten
• -Glossitis selten
• -Stomatitis nicht bekannt
• -Intestinale Obstruktion, einschliesslich paralytischem Ileus nicht bekannt
• -Ãœbelkeit nicht bekannt
• -Störungen der Haut und des Unterhautgewebes, Störungen des Immunsystems
• -Hautausschlag (Rash) gelegentlich
• -Pruritus gelegentlich
• -Angioneurotisches Ödem selten
• -Urtikaria selten
• -Hautinfektionen, Hautulkus selten
• -Trockene Haut selten
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Reaktionen vom Soforttyp) nicht bekannt
• -Anaphylaktische Reaktion nicht bekannt
• -Muskelskelettsystem
• -Gelenkschwellung nicht bekannt
• -Störungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• -Harnverhalt gelegentlich
• -Dysurie gelegentlich
• -Harnwegsinfekte selten
• +Composition
• +Principe actif: Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• +Excipients: Conserv.: Benzalkonii chloridum. Excip. ad solut. pro dosi.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +La dose délivrée à chaque pulvérisation est de 2,5 microgrammes de tiotropium correspondant à 3,124 microgrammes de bromure de tiotropium monohydraté.
• +La dose délivrée correspond à la quantité de tiotropium délivré après le passage à travers l'embout buccal.
• +Solution à inhaler limpide et incolore
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Spiriva Respimat est indiqué en traitement bronchodilatateur continu des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le médicament est uniquement destiné à une administration par voie inhalée. La cartouche ne peut être mise en place et utilisée qu'avec l'inhalateur Spiriva Respimat (voir ci-dessous: Mode d'administration).
• +Ne pas dépasser la dose recommandée.
• +La dose recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes de tiotropium correspondant à 2 pulvérisations par l'inhalateur Respimat, devant être administrées une fois par jour, à la même heure.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Les patients âgés peuvent prendre le bromure de tiotropium à la dose recommandée.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent utiliser le tiotropium à la posologie recommandée.
• +En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min), voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
• +Insuffisance hépatique
• +La tolérance et l'efficacité du tiotropium n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, le tiotropium ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Enfants et adolescents
• +Spiriva Respimat n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Mode d'administration
• +Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel de santé devra s'assurer du bon usage de l'appareil par le patient. Le mode d'emploi exact de l'inhalateur Spiriva Respimat assorti d'illustrations figure dans l'information destinée au patient.
• +Contre-indications
• +Spiriva Respimat est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à l'un de ses dérivés, tels que p.ex. l'ipratropium ou l'oxitropium, ou à l'un des autres composants du médicament (voir «Composition: excipients»).
• +Mises en garde et précautions
• +Le bromure de tiotropium, un bronchodilatateur pour le traitement continu, administré en une prise par jour, ne doit pas être utilisé comme traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme ou pour le soulagement des symptômes aigus. En cas de crise aiguë, un bêta-2-agoniste à action rapide doit être utilisé.
• +Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont possibles après l'administration du bromure de tiotropium sous forme de solution à inhaler.
• +En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé uniquement avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d'hyperplasie de la prostate ou d'un rétrécissement du col vésical.
• +Les médicaments administrés par voie inhalée sont susceptibles de déclencher un bronchospasme induit par l'inhalation.
• +L'expérience clinique avec le tiotropium est limitée dans les situations suivantes: glaucome à angle fermé, hyperplasie symptomatique de la prostate, rétrécissement du col vésical, insuffisance de la fonction rénale avec des valeurs de la créatinine >176 µmol/l et/ou une clairance ≤50 ml/min, hépatopathie avec ASAT ou ALAT >80 UI/l, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement et insuffisance cardiaque nécessitant un traitement hospitalier.
• +Les patients présentant ces troubles ont été exclus des essais cliniques et les pathologies mentionnées peuvent être concernées par le mécanisme d'action anticholinergique.
• +La concentration plasmatique augmentant avec la diminution de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min.), le bromure de tiotropium ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. Il n'existe pas d'expérience à long terme chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients devront être mis en garde d'éviter la projection intraoculaire de solution à inhaler. Ils doivent être informés du fait que celle-ci peut provoquer ou aggraver un glaucome à angle fermé, une douleur ou une gêne oculaire, une vision floue transitoire, des halos visuels ou une perception modifiée des couleurs associés à une rougeur oculaire due à une congestion de la conjonctive ou à un Å“dème de la cornée. En cas d'apparition simultanée de deux ou plus des symptômes mentionnés, le traitement par le bromure de tiotropium doit être arrêté et un ophtalmologue doit être consulté au plus vite.
• +La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries.
• +Le bromure de tiotropium ne doit pas être administré plus d'une fois par jour (voir «Surdosage»).
• +L'administration de Spiriva Respimat n'est pas recommandée dans le traitement de la fibrose kystique (mucoviscidose). En cas d'utilisation chez des patients atteints de fibrose kystique, Spiriva Respimat peut potentialiser les symptômes de la fibrose kystique (p.ex. événements indésirables graves, exacerbations pulmonaires, infections des voies respiratoires).
• +Interactions
• +Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été effectuée, le bromure de tiotropium a été utilisé en association avec d'autres médicaments sans que des preuves cliniques d'interactions médicamenteuses n'aient été observées. Il s'agissait de bronchodilatateurs sympathomimétiques, de méthylxanthines, de corticostéroïdes oraux et inhalés qui sont habituellement utilisés dans le traitement de la BPCO.
• +Dans une étude portant sur la disponibilité systémique, l'exposition au tiotropium et au salmétérol à l'état d'équilibre était pratiquement identique chez les patients atteints de BPCO après administration en monothérapie de 18 mcg de tiotropium ou de 2 fois 50 mcg de salmétérol, sous forme de poudre sèche inhalée, et après un traitement par l'association libre.
• +L'utilisation concomitante de bromure de tiotropium avec d'autres anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est par conséquent pas recommandée.
• +On suppose que le tiotropium est éliminé activement par des transporteurs de cations non identifiés jusqu'ici. Des interactions avec des transporteurs de cations sont généralement décrites surtout avec la cimétidine, le triméthoprime et les inhibiteurs de protéase. Pour le tiotropium, il existe une étude d'interaction avec la cimétidine (concentrations thérapeutiques à l'état d'équilibre). La clairance du tiotropium (administration IV unique avec une dose quasi suprathérapeutique) a diminué d'environ 20% et l'exposition (ASC0-4h) a augmenté d'environ 20%. En revanche, aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les expériences sont très limitées jusqu'ici concernant l'utilisation du tiotropium chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal avec le tiotropium n'ont pas fourni d'indices suggérant des effets néfastes directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité sur la reproduction aux doses pertinentes du point de vue clinique (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de Spiriva Respimat doit être évitée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le bromure de tiotropium est excrété dans le lait maternel chez la femme. Les études réalisées chez les rongeurs ont montré que seule une faible quantité de bromure de tiotropium est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, Spiriva Respimat ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par Spiriva Respimat doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par Spiriva Respimat chez la mère allaitante.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude non clinique effectuée avec du tiotropium n'a pas révélé d'effets négatifs sur la fertilité (voir paragraphe «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets du médicament sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été menée. La survenue de vertiges et d'une vision trouble peut avoir des répercussions sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Parmi les effets secondaires mentionnés, nombreux sont ceux qui peuvent être dus aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.
• +Tableau résumé des effets secondaires
• +Les fréquences des effets secondaires mentionnés ci-dessous sont basées sur la survenue de ces effets indésirables observés dans les groupes traités par le tiotropium (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), regroupés à partir des données de 7 études cliniques dans la BPCO (3 282 patients) contrôlées contre placebo, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 1 an.
• +Les indications de fréquence des événements attribués au tiotropium observés pendant les études cliniques reposent sur les catégories suivantes:
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
• +Classe de systèmes d'organes/Terminologie MedDRA Fréquence dans la BPCO
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Déshydratation Fréquence inconnue
• +Troubles du système nerveux
• +Vertiges Occasionnels
• +Céphalées Occasionnels
• +Insomnie Rares
• +Affections oculaires
• +Glaucome Rares
• +Augmentation de la pression intraoculaire Rares
• +Vision trouble Rares
• +Affections cardiaques
• +Fibrillation auriculaire Rares
• +Palpitations Rares
• +Tachycardies supraventriculaires Rares
• +Tachycardie Rares
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Toux Occasionnels
• +Pharyngite Occasionnels
• +Dysphonie Occasionnels
• +Épistaxis Rares
• +Bronchospasme Rares
• +Laryngite Rares
• +Sinusite Fréquence inconnue
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Sécheresse buccale Fréquents
• +Constipation Occasionnels
• +Candidose oropharyngée Occasionnels
• +Dysphagie Rares
• +Reflux gastro-Å“sophagien Rares
• +Caries Rares
• +Gingivite Rares
• +Glossite Rares
• +Stomatite Fréquence inconnue
• +Occlusion intestinale, y compris iléus paralytique Fréquence inconnue
• +Nausées Fréquence inconnue
• +Troubles cutanés et du tissu sous-cutané, troubles du système immunitaire
• +Éruption cutanée (rash) Occasionnels
• +Prurit Occasionnels
• +Å’dème angioneurotique Rares
• +Urticaire Rares
• +Infections cutanées, ulcères cutanés Rares
• +Sécheresse cutanée Rares
• +Réactions d'hypersensibilité (y compris réactions de type immédiate) Fréquence inconnue
• +Réaction anaphylactique Fréquence inconnue
• +Système musculo-squelettique
• +Gonflement articulaire Fréquence inconnue
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Rétention urinaire Occasionnels
• +Dysurie Occasionnels
• +Infections urinaires Rares
• -Angaben zu ausgewählten Nebenwirkungen
• -In kontrollierten klinischen Prüfungen mit COPD-Patienten wurden unter den Nebenwirkungen am häufigsten anticholinerge Effekte beobachtet, wie z.B. Mundtrockenheit (bei ca. 2,9% der Patienten).
• -In 7 klinischen Prüfungen mit COPD-Patienten brachen 3 von 3'282 mit Tiotropium behandelten Patienten (0,1%) die Studie wegen Mundtrockenheit ab.
• -Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund des anticholinergen Effektes gehören Glaukom, Verstopfung und Darmobstruktion einschliesslich paralytischem Ileus, sowie Harnverhalt.
• -Besondere Patientengruppen
• -Mit fortgeschrittenem Alter ist eine Zunahme der anticholinergen Effekte möglich.
• -Ãœberdosierung
• -In hohen Dosen kann Tiotropiumbromid zu anticholinergen Symptomen führen.
• -Bei gesunden Probanden traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis zu 340 Mikrogramm Tiotropiumbromid auf. Bei einer Dosierung von bis zu 40 Mikrogramm Tiotropium Inhalationslösung über 14 Tage wurden bei den gesunden Probanden ausser Mund- und Rachentrockenheit sowie trockener Nasenschleimhaut (deutliche Reduzierung des Speichelflusses ab dem 7. Tag) keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R03BB04
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika;
• -Wirkmechanismus
• -Tiotropium ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Es weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Atemwegen bindet Tiotropiumbromid kompetitiv und antagonistisch reversibel an den M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur; antagonisiert dort die cholinerge (bronchokonstriktive) Wirkung von Acetylcholin, was zu einer Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Die Wirkung war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Tiotropium handelt es sich primär um eine direkte Wirkung am Wirkungsort und nicht um eine systemische Wirkung.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Tiotropium dissoziiert insbesondere von M3-Rezeptoren langsam und weist eine signifikant längere Dissoziationshalbwertszeit als Ipratropium auf. Die Dissoziation von M2-Rezeptoren ist schneller als die von M3-Rezeptoren, was sich in in-vitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorsubtypenselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei COPD
• -Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm umfasste zwei 1-jährige, zwei 12-wöchige und zwei 4-wöchige randomisierte, doppelblinde Studien an 2'901 COPD-Patienten (von denen 1'038 eine Dosis von 5 Mikrogramm Tiotropium erhielten). Die 1-Jahres-Programme bestanden aus zwei Placebo-kontrollierten Prüfungen. Die beiden 12-Wochen-Studien waren sowohl aktiv (Ipratropium-) als auch Placebo-kontrolliert. In allen sechs Studien wurde die Lungenfunktion untersucht. Zusätzlich wurden in den beiden 1-jährigen Studien die Entwicklung von Dyspnoe, gesundheitsbezogener Lebensqualität und der Einfluss auf Exazerbationen untersucht.
• -Placebo-kontrollierte Studien
• -Lungenfunktion
• -Die einmal tägliche Anwendung von Tiotropium Inhalationslösung führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche FEV1-Verbesserung nach 30 Minuten: 0,113 l; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,102-0,125 l; p <0,0001). Diese hielt im Steady State für die Dauer von 24 Stunden an: durchschnittliche FEV1-Verbesserung im Vergleich zu Placebo 0,122 l; 95% KI: 0,106-0,138 l; p <0,0001.
• -Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb von einer Woche erreicht.
• -Spiriva Respimat verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (Peak Flow Wert) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche PEFR-Verbesserung: durchschnittliche Verbesserung am Morgen 22 L/min; 95% KI: 18 bis 55 L/min, p <0,0001; abends 26 L/min; 95% KI: 23 bis 30 L/min, p <0,0001). Die Anwendung von Spiriva Respimat führte im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion an bronchodilatatorischer Notfallmedikation (durchschnittliche Verbesserung in der Anwendung nach Bedarf um 0,66 Anwendungen pro Tag, 95% KI: 0,51 bis 0,81 Anwendungen pro Tag, p <0,0001).
• -Die bronchodilatatorische Wirkung von Spiriva Respimat blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über ein Jahr Anwendungsdauer bestehen.
• -Dyspnoe, gesundheitsbezogene Lebensqualität, COPD-Exazerbationen in Langzeitstudien über 1 Jahr
• -Dyspnoe
• -Spiriva Respimat verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnoea Index) im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche Verbesserung 1,05 Einheiten; 95% KI: 0,73-1,38 Einheiten, p <0,0001). Die Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraumes bestehen.
• -COPD-Exazerbationen
• -In drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 1-Jahres-Studien führte die Behandlung mit Spiriva Respimat zu einem signifikant reduzierten Risiko einer COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo. COPD-Exazerbationen wurden definiert als «ein Komplex bestehend aus mindestens zwei respiratorischen Ereignissen/Symptomen über eine Dauer von drei Tagen oder mehr, mit der Notwendigkeit einer Änderung der Behandlung (Verschreibung von Antibiotika und/oder systemischen Kortikosteroiden und/oder eine bedeutende Änderung der verschriebenen Atemwegsmedikamente)».
• -Die Behandlung mit Spiriva Respimat führte zu einem reduzierten Risiko einer Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation (signifikant in einer entsprechend gepowerten grossen Exazerbationsstudie).
• -Die gepoolte Analyse von zwei Phase-III-Studien und die separate Analyse einer zusätzlichen Exazerbationsstudie werden in Tabelle 1 gezeigt. Alle Atemwegsmedikamente ausser Anticholinergika und langwirksamen Beta-Agonisten waren als Begleitmedikation erlaubt, d.h. schnell wirksame Beta-Agonisten, inhalative Kortikosteroide und Xanthine. Langwirksame Beta-Agonisten waren in der Exazerbationsstudie zusätzlich erlaubt.
• -Tabelle 1: Statistische Analyse der COPD-Exazerbationen und der Hospitalisierungen aufgrund von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit mittelgradiger bis sehr schwerer COPD
• -Studie (NSpiriva, NPlacebo) Endpunkt Spiriva Respimat Placebo % Risikoreduktion (95% KI)a p-Wert
• -1-jährige Phase-III-Studien, gepoolte Analyse d (670, 653) Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation 160 a 86 a 29 (16 bis 40) b <0,0001b
• -Mittlere Inzidenzrate der Exazerbationen pro Patientenjahr 0,78 c 1,00 c 22 (8 bis 33) c 0,002c
• -Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation 25 (-16 bis 51) b 0,20 b
• -Mittlere Inzidenzrate der Hospitalisierungen aufgrund von Exazerbationen pro Patientenjahr 0,09 c 0,11 c 20 (-4 bis 38) c 0,096 c
• -1-jährige Phase-IIIb- Exazerbations-studie (1'939, 1'953) Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation 169 a 119 a 31 (23 bis 37) b <0,0001 b
• -Mittlere Inzidenzrate der Exazerbationen pro Patientenjahr 0,69 c 0,87 c 21 (13 bis 28) c <0,0001 c
• -Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation 27 (10 bis 41) b 0,003 b
• -Mittlere Inzidenzrate der Hospitalisierungen aufgrund von Exazerbationen pro Patientenjahr 0,12 c 0,15 c 19 (7 bis 30) c 0,004 c
• +Description de certains effets secondaires
• +Dans les essais cliniques contrôlés menés dans la BPCO, les effets secondaires les plus fréquemment observés étaient les effets de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale (survenue chez env. 2,9% des patients).
• +Dans 7 essais cliniques menés chez des patients atteints de BPCO, la sécheresse buccale a été à l'origine de 3 arrêts de traitement parmi 3 282 patients traités par le tiotropium (0,1% des patients traités).
• +Les effets secondaires graves liés aux effets anticholinergiques incluent glaucome, constipation et occlusion intestinale, y compris iléus paralytique et rétention urinaire.
• +Populations particulières
• +L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.
• +Surdosage
• +L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de symptômes anticholinergiques.
• +Cependant, aucun effet secondaire anticholinergique systémique n'a été observé chez des volontaires sains après inhalation d'une dose unique de bromure de tiotropium allant jusqu'à 340 microgrammes. Aucun effet secondaire significatif, hormis une sécheresse buccale, pharyngée et de la muqueuse nasale (réduction prononcée de la production de salive à partir du 7e jour), n'a été observé après 14 jours d'administration de doses atteignant au maximum 40 microgrammes de tiotropium solution à inhaler chez des volontaires sains.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R03BB04
• +Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques.
• +Mécanisme d'action
• +Le tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue montrant la même affinité pour les récepteurs muscariniques de sous-types M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet était dose-dépendant et persistait plus de 24 heures. La bronchodilatation consécutive à l'inhalation de tiotropium est principalement due à un effet direct localisé et non pas à un effet systémique.
• +Effets pharmacodynamiques
• +La dissociation du tiotropium des récepteurs M3 notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. La dissociation des récepteurs M2 est plus rapide que celle des récepteurs M3, montrant ainsi dans les études fonctionnelles in vitro une sélectivité cinétiquement contrôlée supérieure pour les sous-types de récepteurs M3 par rapport à M2.
• +Efficacité et sécurité clinique dans le traitement de la BPCO
• +Le programme de développement clinique de phase III comprenait plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2 901 patients atteints de BPCO (1 038 recevant une dose de 5 microgrammes de tiotropium). Le programme sur un an comprenait deux essais contrôlés contre placebo. Les 2 études de 12 semaines étaient contrôlées contre témoin actif (ipratropium) et contre placebo. L'ensemble des six études comportait des mesures de la fonction pulmonaire. Les deux études d'1 an incluaient, en outre, les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie relative à l'état de santé et l'effet sur les exacerbations.
• +Études contrôlées contre placebo
• +Fonction pulmonaire
• +L'administration de tiotropium solution à inhaler en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) dans les 30 minutes suivant la première dose par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS après 30 minutes: 0,113 l; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,102 à 0,125 l, p <0,0001). À l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures: amélioration moyenne du VEMS par rapport au placebo: 0,122 l; IC à 95%: 0,106 à 0,138 l, p <0,0001.
• +L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.
• +Spiriva Respimat a significativement amélioré, comparativement au placebo, le DEP (débit expiratoire de pointe) mesuré quotidiennement par les patients (amélioration moyenne du DEP le matin: 22 l/min; IC à 95%: 18 à 55 l/min, p <0,0001; le soir 26 l/min; IC à 95%: 23 à 30 l/min, p <0,0001). L'utilisation de Spiriva Respimat a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC à 95%: 0,51 à 0,81 prise par jour, p <0,0001).
• +L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat s'est maintenu pendant l'année complète d'administration sans signe de développement d'une tolérance.
• +Dyspnée, qualité de vie liée à la santé, exacerbations de la BPCO dans les études cliniques au long cours de plus de 1 an
• +Dyspnée
• +Spiriva Respimat a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités; IC à 95%: 0,73 à 1,38 unités, p <0,0001). Cette amélioration a été maintenue pendant toute la durée du traitement.
• +Exacerbations de BPCO
• +Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, en double aveugle, contrôlées contre placebo, le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies comme «l'association d'au moins deux événements/symptômes respiratoires persistants pendant au moins trois jours et ayant conduit à une modification du traitement (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire)».
• +Le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction du risque d'hospitalisation en lien avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude qui présente la puissance appropriée).
• +L'analyse combinée de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1. Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des bêta-agonistes à action longue, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en bêta-agonistes à action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les bêta-agonistes à action longue étaient autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.
• +Tableau 1: Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère
• +Étude (NSpiriva, NPlacebo) Critère d'évaluation Spiriva Respimat Placebo % de réduction du risque (IC à 95%)a Valeur p
• +Analyse combinée d'études de phase III d'un an d (670, 653) Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO 160 a 86 a 29 (16 à 40) b <0,0001b
• +Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année 0,78 c 1,00 c 22 (8 à 33) c 0,002c
• +Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation 25 (-16 à 51) b 0,20 b
• +Incidence moyenne d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année 0,09 c 0,11 c 20 (-4 à 38) c 0,096 c
• +Etude sur les exacerbations de phase III b d'un an (1 939, 1 953) Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO 169 a 119 a 31 (23 à 37) b <0,0001 b
• +Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année 0,69 c 0,87 c 21 (13 à 28) c <0,0001 c
• +Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation 27 (10 à 41) b 0,003 b
• +Incidence moyenne d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année 0,12 c 0,15 c 19 (7 à 30) c 0,004 c
• -a Zeit bis zum ersten Ereignis: Behandlungstage, nach denen bei 25% der Patienten mindestens eine COPD-Exazerbation/Hospitalisierung aufgrund einer Exazerbation auftrat.
• -In Studie A trat bei 25% der Placebo-Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 112 auf, während unter Spiriva Respimat bei 25% der Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 173 auftrat (p = 0,09).
• -In der Studie B trat bei 25% der Placebo-Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 74 auf, während unter Spiriva Respimat bei 25% der Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 149 auftrat (p <0,0001).
• -b Hazard Ratios wurden anhand eines Cox Proportional Hazard Modell geschätzt. Der Prozentsatz der Risikoreduktion beträgt 100 × (1 - Hazard Ratio).
• -c Poisson Regression. Risikoreduktion beträgt 100 × (1 - Rate Ratio).
• -d Das Poolen wurde beim Studiendesign spezifiziert. Die Exazerbationsendpunkte wurden in Einzelanalysen der beiden 1-Jahres-Studien signifikant verbessert.
• -Aktiv-kontrollierte Tiotropium-Langzeitstudie
• -Zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler wurde eine grosse randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie mit einer Beobachtungsdauer bis zu 3 Jahren durchgeführt. 5'711 Patienten erhielten Spiriva Respimat, 5'694 Patienten erhielten Spiriva HandiHaler. Die primären Endpunkte waren: Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, Zeit bis zum Tod (beliebiger Ursache), sowie in einer Substudie mit 906 Patienten die FEV1-Tiefstwerte vor der nächsten Anwendung.
• -Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war unter Spiriva Respimat und unter Spiriva HandiHaler numerisch vergleichbar (Hazard Ratio Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; 95% KI: 0,93-1,03). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug bei Spiriva Respimat 756 Tage und bei Spiriva HandiHaler 719 Tage.
• -Die bronchodilatatorische Wirkung von Spiriva Respimat hielt über 120 Wochen an, vergleichbar zum Spiriva HandiHaler. Der mittlere Unterschied im FEV1-Tiefstwert von Spiriva Respimat versus Spiriva HandiHaler betrug -0,010 l (95% KI: -0,038 bis +0,018 l).
• -In der Post-Marketing-Studie TIOSPIR zum Vergleich von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler war die Gesamtmortalität, einschliesslich Nachverfolgung des Vitalstatus, vergleichbar (Hazard Ratio Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; 95% KI: 0,84-1,09), bei einer Behandlungsdauer von 13'135 bzw. 13'050 Patientenjahren.
• -In den Placebo-kontrollierten Studien mit Nachverfolgung des Vitalstatus bis zum Ende der vorgesehenen Behandlungsperiode ergab sich unter der Therapie mit Spiriva Respimat eine numerische Zunahme der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo (Rate Ratio: 1,33; 95% KI: 0,93-1,92), bei einer Behandlungsdauer mit Spiriva Respimat von 2'574 Patientenjahren. Die erhöhte Mortalität wurde bei Patienten mit bekannter Herzrhythmusstörung beobachtet. Unter der Therapie mit Spiriva HandiHaler ergab sich eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 13% (Hazard Ratio Tiotropium/Placebo, einschliesslich Nachverfolgung des Vitalstatus: 0,87; 95% KI: 0,76-0,99), bei einer Behandlungsdauer mit Spiriva HandiHaler von 10'927 Patientenjahren. Weder in der Placebo-kontrollierten Studie mit Spiriva HandiHaler noch in der TIOSPIR-Studie zum Vergleich von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler wurde in der Subgruppe der Patienten mit bekannter Herzrhythmusstörung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko beobachtet.
• -Kinder und Jungendliche
• -Spririva Respimat wurde bei Jugendliche unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Pharmakokinetik
• -Tiotropiumbromid ist eine nicht chirale quartäre Ammonium-Verbindung und in Wasser nur schwer löslich. Tiotropiumbromid wird als Inhalationslösung mittels Respimat Inhalator angewendet. Annähernd 40% der inhalierten Dosis wird in der Lunge, dem Zielorgan, deponiert. Die verbleibende Dosis gelangt in den Gastrointestinaltrakt. Ein Teil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.
• +a Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25% des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO/soient hospitalisés pour exacerbation de BPCO.
• +Dans l'étude A, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 173 (p = 0,09).
• +Dans l'étude B, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 149 (p <0,0001).
• +b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante: 100 × (1 - risque relatif).
• +c Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec la formule suivante: 100 × (1 - rapport des taux).
• +d Le regroupement pour l'analyse des données a été spécifié dans le plan de l'étude. Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des deux études de 1 an.
• +Etude au long cours avec le tiotropium contrôlée contre témoin actif
• +Afin de comparer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, une vaste étude au long cours randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre témoin actif avec une durée d'observation maximale de 3 ans a été réalisée. 5711 patients ont reçu Spiriva Respimat, 5694 patients ont reçu Spiriva HandiHaler. Les critères d'évaluation principaux étaient: le délai jusqu'à la première exacerbation de BPCO, le délai jusqu'au décès (toutes causes confondues) et dans la sous-étude incluant 906 patients les valeurs minimales du VEMS avant l'administration suivante.
• +Les délais jusqu'à la première exacerbation de BPCO étaient avec Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler comparables du point de vue numérique (rapport de risque Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; IC à 95%: 0,93 à 1,03). Le nombre médian de jours jusqu'à la première exacerbation de BPCO était avec Spiriva Respimat de 756 jours et avec Spiriva HandiHaler de 719 jours.
• +L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat a persisté pendant 120 semaines, effet comparable à celui obtenu avec Spiriva HandiHaler. La différence moyenne de la valeur minimale du VEMS avec Spiriva Respimat versus Spiriva HandiHaler était de -0,010 l (IC à 95%: -0,038 à +0,018 l).
• +Dans l'étude post-commercialisation TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité globale, y compris le suivi du statut vital, était comparable (rapport de risque Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; IC à 95%: 0,84 à 1,09) pour une durée de traitement de 13'135 et 13'050 patients-années.
• +Dans les études contrôlées contre placebo comportant un suivi du statut vital jusqu'à la fin de la période de traitement prévue avec le traitement par Spiriva Respimat, une augmentation numérique de la mortalité globale a été mise en évidence, par comparaison avec le placebo (ratio de taux: 1,33; IC à 95%: 0,93 à 1,92), pour une durée de traitement avec Spiriva Respimat de 2574 années-patients. L'augmentation de la mortalité a été observée chez des patients présentant des troubles du rythme cardiaque avérés. Sous traitement par Spiriva HandiHaler, une diminution du risque de mortalité de 13% a été mise en évidence (rapport de risque tiotropium/placebo, y compris le suivi du statut vital: 0,87; IC à 95%: 0,76 à 0,99) pour une durée de traitement par Spiriva HandiHaler de 10'927 années-patients. Ni dans l'étude contrôlée contre placebo réalisée avec Spiriva HandiHaler ni dans l'étude TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, une augmentation du risque de mortalité n'a été observée dans le sous-groupe des patients présentant des troubles du rythme cardiaque avérés.
• +Enfants et adolescents
• +Spiriva Respimat n'a pas été étudié chez les adolescents de moins de 18 ans.
• +Pharmacocinétique
• +Le bromure de tiotropium est un dérivé d'ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Le bromure de tiotropium se présente sous forme de solution à inhaler administrée par l'intermédiaire de l'inhalateur Respimat. Approximativement 40% de la dose inhalée sont déposés dans les poumons, l'organe cible. Le reste de la dose délivrée se dépose dans le tractus gastro-intestinal. Une partie des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
• -Nach Inhalation durch junge gesunde Probanden zeigten Daten zur Urinausscheidung, dass annähernd 33% der mit dem Respimat inhalierten Dosis den systemischen Blutkreislauf erreichen. Orale Tiotropiumbromid-Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3% auf. Ein Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Resorption dieser quartären Ammonium-Verbindung ist nicht zu erwarten. Die maximale Tiotropium-Plasmakonzentration wurde 5-7 Minuten nach Inhalation beobachtet. Vergleichende Daten zur sytemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder dem HandiHaler ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Im Steady State wurde bei COPD-Patienten unter Behandlung mit 2 Hüben Respimat (5 mcg) ein Spitzen-Plasmaspiegel von Tiotropium von 10,5 pg/ml erreicht. Dieser Wert fiel einem Multikompartimentmodell folgend schnell ab. Die tiefste Plasmakonzentration im Steady State betrug 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12.9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1.71 pg/ml.
• -Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie bei COPD-Patienten gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler, während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31% höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss).
• +Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'excrétion urinaire mettent en évidence qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat atteignent la circulation systémique. Les solutions de bromure de tiotropium administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2 à 3%. L'ingestion d'aliments ne semble pas influencer la résorption de cet ammonium quaternaire. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium sont atteintes 5 à 7 minutes après inhalation. Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients atteints de BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de 2 pulvérisations par Respimat (5 mcg) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre était de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre était de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
• +Ces données d'exposition au tiotropium, mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence actuelle, indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre (C0.167,ss) et élimination urinaire de 31% plus élevée (Ae0-12,ss); étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
• -Die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffes beträgt 72%, das Verteilungsvolumen 32 l/kg. Örtliche Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in einem bedeutenden Masse passiert.
• -Metabolismus
• -Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich in der Tatsache, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropiumbromid wird nicht-enzymatisch zu Alkohol (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarinrezeptoren inaktiv sind.
• -Invitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (<20% der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom-P450 (CYP)-abhängige Oxidation und anschliessende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird.
• -Invitro-Untersuchungen an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP-2D6 (und 3A4)-Inhibitoren Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP 2D6 und 3A4 an einem Metabolisierungsweg beteiligt, der für die Eliminierung eines geringeren Teils der Dosis verantwortlich ist. Tiotropiumbromid hemmt auch in übertherapeutischen Dosen CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.
• +La liaison du principe actif aux protéines plasmatiques est de 72% et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales ne sont pas connues, mais le mode d'administration suggère une concentration beaucoup plus élevée dans les poumons. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme est faible puisque 74% d'une dose administrée par voie intraveineuse chez de jeunes volontaires sains sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale. L'ester de bromure de tiotropium est clivé de manière non enzymatique en alcool (N-méthylscopine) et en acide (acide dithiénylglycolique) qui sont inactifs sur les récepteurs muscariniques.
• +Des études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine suggèrent qu'une autre partie du médicament (<20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 suivie d'une conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à plusieurs métabolites de phase II.
• +Les études in vitro effectuées sur les microsomes hépatiques révèlent une inhibition du métabolisme enzymatique par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les CYP 2D6 et 3A4 sont, par conséquent, impliqués dans la voie métabolique responsable d'une petite partie de l'élimination de la dose. Le bromure de tiotropium, même à des concentrations suprathérapeutiques, n'inhibe pas les isoenzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur les microsomes hépatiques d'origine humaine.
• -Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium liegt bei gesunden Probanden und COPD-Patienten zwischen 27 und 45 Stunden nach Inhalation. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Anwendung bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min. Nach intravenöser Anwendung wird Tiotropium hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation der Lösung bis zum Steady State liegt die Urinausscheidung bei COPD-Patienten bei 18,6% der Dosis (0,93 μg), der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbiertem Arzneimittel im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Nach Inhalation der Lösung durch gesunde Probanden liegt die Urinausscheidung bei 20,1-29,4% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbiertem Arzneimittel im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Die Nierenclearance von Tiotropium liegt über der Creatinin-Clearance, was auf eine Ausscheidung in den Urin hinweist.
• -Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State spätestens nach 7 Tagen erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
• -Linearität/Nicht-Linearität: Unabhängig von der Darreichungsform zeigt Tiotropium im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging ein fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahre bis 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) einher. Dies führte jedoch nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder Cmax,ss-Werte.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 50-80 ml/min) zu leicht erhöhten AUC0-6,ss-Werten (1,8-30% höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten, verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance >80 ml/min).
• -Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von Tiotropium (82% höhere AUC0-4h und 52% höhere Cmax), verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde durch die Plasmakonzentrationen nach Pulverinhalation bestätigt
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Ein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium im Fall einer Leberfunktionsstörung ist nicht zu erwarten. Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.
• -Japanische COPD-Patienten
• -In einem Studienquervergleich war die mittlere Spitzen-Plasmakonzentration von Tiotropium, 10 Minuten nach Inhalation, im Steady State bei japanischen COPD-Patienten 20-70% höher als bei weissen COPD-Patienten. Für andere Ethnizitäten oder Rassen sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
• -Präklinische Daten
• -Viele der in den üblichen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholter Anwendung und zur Reproduktionstoxizität beobachteten Wirkungen lassen sich durch die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid erklären. Bei Tieren wurden typischerweise reduzierte Futteraufnahme, Hemmung der Gewichtszunahme, trockener Mund und Nase, verminderte Tränen- und Speichelsekretion, Mydriasis und Zunahme der Herzfrequenz beobachtet. Weitere wichtige Wirkungen, die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe beobachtet wurden, waren: leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Epitheländerungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes zeigten, sowie Prostatitis mit proteinreichen Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.
• -Bei jungen Ratten wurden nach Exposition vom 7. Lebenstag bis zur Geschlechtsreife die gleichen direkten und indirekten pharmakologischen Veränderungen beobachtet wie in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung, sowie auch Rhinitis. Es wurde keine systemische Toxizität festgestellt. Es gab keine toxikologisch relevanten Auswirkungen auf die Hauptentwicklungsparameter, auf die Entwicklung der Trachea und der Hauptorgane.
• -Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropiumbromid zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.
• -In einer Studie zur allgemeinen Reproduktion und Fertilität an Ratten ergaben sich bei keiner Dosierung Hinweise auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität oder das Paarungsverhalten, weder bei den behandelten Elterntieren noch bei ihren Nachkommen.
• -Die respiratorischen (Reizungen) und urogenitalen (Prostatitis) Veränderungen sowie reproduktionstoxischen Effekte wurden nach lokalen oder systemischen Dosen beobachtet, die mehr als das 5-fache der therapeutischen Dosis betrugen. Untersuchungen zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Siehe Patienteninformation
• -Zulassungsnummer
• +Chez les volontaires sains et chez les patients atteints de BPCO, la demi-vie effective du tiotropium est de 27 et 45 heures après inhalation. La clairance totale était de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, administré par voie intraveineuse, est principalement excrété par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la solution par les patients atteints de BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire est de 18,6% de la dose (0,93 μg), le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, puis éliminé dans les fèces. Après inhalation de la solution par des volontaires sains, l'excrétion urinaire est comprise entre 20,1 et 29,4% de la dose, le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, puis éliminé dans les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une élimination rénale.
• +Après inhalation chronique d'une dose par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après 7 jours, sans accumulation par la suite.
• +Linéarité/non-linéarité: la pharmacocinétique du tiotropium est linéaire aux doses thérapeutiques, quelle que soit la voie d'administration.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Comme cela est attendu avec tous les médicaments principalement excrétés par voie rénale, la clairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (347 ml/min chez des patients atteints de BPCO de moins de 65 ans, jusqu'à 275 ml/min chez des patients atteints de BPCO de 65 ans et plus). Ceci n'a cependant pas entraîné d'augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
• +Patients insuffisants rénaux
• +Chez des patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 ml/min), l'inhalation de tiotropium une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre a entraîné une ASC0-6,ss plus élevée (de 1,8% à 30% plus élevée) et une Cmax,ss comparable par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min).
• +Chez des patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), l'exposition totale a doublé après administration intraveineuse de tiotropium (82% d'augmentation de l'ASC0-4h et Cmax de 52% plus élevée) par rapport aux patients atteints de BPCO présentant une fonction rénale normale, ce qui a également été confirmé après inhalation de poudre.
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du tiotropium en cas d'insuffisance hépatique. Le tiotropium est principalement excrété par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
• +Patients japonais atteints de BPCO
• +Dans une étude comparative chez des patients atteints de BPCO, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium étaient, 10 minutes après inhalation, à l'état d'équilibre, 20 à 70% plus élevées chez les japonais que chez les caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.
• +Relations entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres pharmacodynamiques
• +Il n'y a pas de lien direct entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du produit.
• +Données précliniques
• +De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de toxicité des fonctions de reproduction, peuvent s'expliquer par les propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium. Une diminution de l'ingestion de nourriture, une réduction de la prise de poids, une sécheresse buccale et nasale, une réduction de la sécrétion lacrymale et salivaire, une mydriase ainsi qu'une accélération du rythme cardiaque ont été observées de manière typique chez l'animal. D'autres effets notables ont été observés lors des études de toxicité en administration répétée: irritation légère des voies respiratoires chez le rat et la souris, se manifestant par des rhinites et des altérations épithéliales des fosses nasales et du larynx ainsi que prostatites liées à des dépôts riches en protéines et lithiases vésicales chez le rat.
• +Les mêmes modifications pharmacologiques directes et indirectes ainsi que des rhinites ont été observées dans les études de toxicité en doses répétées chez les jeunes rats exposés du 7e jour après la naissance jusqu'à leur maturité sexuelle. Aucune toxicité systémique et aucun effet toxicologique significatif sur les paramètres principaux du développement de la trachée ou des organes vitaux n'ont été constatés.
• +Des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fÅ“tal, la parturition ou le développement post-natal n'ont pu être mis en évidence qu'à des doses toxiques pour les mères. Le bromure de tiotropium n'a pas montré d'activité tératogène chez le rat ou le lapin.
• +Dans une étude générale sur les effets du tiotropium sur la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune des posologies examinées n'a mis en évidence d'effets négatifs sur la fertilité ou le comportement d'accouplement chez les deux parents traités ou leur progéniture.
• +Les altérations respiratoires (irritations) et urogénitales (prostatites) ainsi que les effets délétères sur la reproduction ont été observés après administration locale ou systémique de doses plus de 5 fois supérieures aux doses thérapeutiques. Des études de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'être humain.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Conservation après ouverture: 3 mois
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Voir l'information destinée au patient
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Einzelpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 1 Patrone; entspricht 60 Hüben (30 therapeutische Dosen) [B]
• -Dreifachpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 3 Patronen mit 60 Hüben (90 therapeutische Dosen) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 1 cartouche; correspond à 60 pulvérisations (30 doses thérapeutiques) [B]
• +Emballage triple: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 3 cartouches de 60 pulvérisations (90 doses thérapeutiques) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2019.